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Fluoroquinolonas. Mecanismos de accin y


resistencia, estructura, sntesis y reacciones
fisicoqumicas...

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Socorro Leyva Elisa Leyva


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Bol. Soc. Qum. Mx. 2008, 2(1), 1-13
Revisin 2007, Sociedad Qumica de Mxico
ISSN 1870-1809

Fluoroquinolonas. Mecanismos de accin y resistencia, estructura, sntesis y


reacciones fisicoqumicas importantes para propiedades medicinales
Socorro Leyva* y Elisa Leyva

Centro de Investigacin y Estudios de Posgrado, Facultad de Ciencias Qumicas.


Universidad Autnoma de San Luis Potos. Avenida Dr. Nava No. 6. Zona Universitaria, C.P. 78210, San Luis Potos, S.L.P.
Telfono: 44 48 262440 al 46 ext 526. Fax: 44 48 262372. E-mail: sleyva@uaslp.mx

Resumen: Las fluoroquinolonas son agentes antimicrobianos sint- Abstract: Fluoroquinolones are synthetic antimicrobial agents that
ticos con un amplio espectro de actividad antibitica contra bacterias have a broad spectrum of antibiotic activity against Gram positive and
Gram-positivas y Gram-negativas que actan por la inhibicin de Gram negative bacteria and they act by inhibition of DNA gyrase or
ADN girasa o topoisomerasa IV. Estos compuestos son ampliamente topoisomerase IV. These compounds are extensively used in the clini-
usados en la prctica clnica en el tratamiento de infecciones bacte- cal practice for the treatment of bacterial infections including respira-
rianas que incluyen infecciones respiratorias y del tracto urinario. La tory or urinary tract infections. First generation quinolones started
primera generacin de quinolonas comenz a utilizarse a principios their use in the early 60s. Subsequent generations have been modified
de los aos 60. Las generaciones subsecuentes han sido modificadas to increase spectrum and potency, as well as to improve farmacokinet-
para incrementar potencia y rango, adems de mejorar el perfil far- ic properties. In this review, the basic structure of several quinolones
macocintico. En esta revisin, se presenta la estructura bsica de las used in the clinical practice and the metodologies to prepare them are
diferentes fluoroquinolonas que se utilizan en la prctica clnica as presented. Fluoroquinolones mechanisms of action against several
como la metodologa empleada para prepararlas. Tambin, se descri- pathogenic agents and the subsequent resistant mecanisms developed
ben los mecanismos de accin, de estas quinolonas, contra diferentes by these microorganisms are also presented. In the last part, a discus-
agentes patgenos y los mecanismos de resistencia desarrollados por sion of their physicochemical properties relevant to their medicinal
estos microorganismos. En la ltima parte, se discuten las propieda- applications as well as their studies on the structure-activity relation
des fisicoqumicas relevantes para las aplicaciones medicinales de las is given.
fluoroquinolonas y los estudios de relacin estructura-actividad. Key words: Fluoroquinolones, biological activity, antibacterials.
Palabras clave: Fluoroquinolonas, actividad biolgica, antibacterianos.

Introduccin El cido nalidxico 2 fue la primera quinolona utilizada


clnicamente, a principios de los aos 60, mostrando actividad
Las quinolonas son un grupo de agentes antimicrobianos contra la mayora de las bacterias Gram negativas causantes de
sintticos, numeroso y qumicamente muy heterogneo. infeccin urinaria, siendo ligeramente activo contra bacterias
Estructuralmente consisten de una parte A constituida por un Gram positivas y Pseudomonas; teniendo una vida til muy
cido 1-sustituido-1,4-dihidro-4-oxopiridin-3-carboxlico 1 reducida debido al incremento de resistencia [5]. Ms tarde,
combinado con un anillo aromtico o heteroaromtico B. En modificaciones en su estructura produjeron compuestos tales
conjunto, podemos definirlas como derivados de cido 3-car- como: el cido oxolnico 3, el cido pipemdico 4 y la cinoxa-
boxlico-4-oxo de una naftiridina 2, quinolina 3, piridopirimi- cina 5, los cuales representan a las quinolonas de la primera
dina 4 o cinolina 5 (Fig 1). En el caso de quinolonas policcli- generacin que, aunque superaban algunas de las limitaciones
cas existen posiciones de puente en N-1, C-8; N-1, C-2; C-2, del cido nalidxico, seguan siendo antimicrobianos para
C-3; C-6, C-7; N-1, C-8, C-2 (Fig. 2) [1-4]. infecciones de las vas urinarias (Fig. 1) [6].

Fig. 1. Estructura general del anillo de las quinolonas.


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Fig. 2. Quinolonas policclicas.

Durante los aos ochentas, se introdujo un tomo de flor oftalmolgicas. El amplio uso de la fluoroquinolona dentro
en la posicin 6 y un anillo de piperazina en el carbono 7, de la prctica clnica se debe a que son antibiticos de amplio
originndose nuevas estructuras (ciprofloxacina, ofloxacina, espectro con actividad contra microorganismos Gram negati-
norfloxacina, etc), las cuales presentaron mejoras tanto en vos, Gram positivos, anaerobios y micobacterias [8]. Mucha
actividad biolgica como en propiedades farmacocinticas de la investigacin realizada en quinolonas ha sido aplicada
(buena absorcin oral y amplia distribucin tisular); convir- a estudiar las relaciones estructura-actividad (SAR) [9-11],
tiendo a esta generacin de quinolonas en frmacos de pri- mecanismo de accin [12] y reacciones adversas [13, 14].
mera lnea frente a numerosas infecciones y constituyendo un
nuevo grupo de agentes antimicrobianos llamados piperazinil
fluoroquinolonas o simplemente fluoroquinolonas [7]. Mecanismos de accin
El sustituyente flor en el C-6 increment tanto la pene-
tracin celular (1 a 70 veces) como la inhibicin a la ADN Las quinolonas son antibiticos cuyo blanco primario son la
girasa (2 a 17 veces) con respecto a los anlogos no sustitui- ADN girasa en organismos Gram negativos y la topoisomerasa
dos en C-6 siendo considerado un grupo ptimo. El sustitu- IV en organismos Gram positivos [15-17]. La ADN girasa es
yente en el C-7 tambin influye en la actividad inhibitoria de un heterotetrmero A2B2 (Fig. 4) con la subunidad A (Gyr A,
la ADN girasa, la potencia, la solubilidad y otras propiedades 97kDa) como responsable del enrollamiento del ADN, ruptura
fisicoqumicas [7-11]. Casi todas las fluoroquinolonas usadas y reunin de ADN; y la subunidad B (Gyr B, 90kDa) como la
clnicamente tienen una amina heterocclica en la posicin encargada de la hidrlisis de ATP y de la interaccin con Gyr
7. Piperazina, piperidina, morfolina, pirrol y pirrolidina son A y ATP. La ADN girasa introduce superenrollamientos nega-
algunos ejemplos de sustituyentes en el C-7 de las quinolonas. tivos en el ADN y libera la tensin torsional acumulada por
Sin embargo, existen algunas quinolonas donde se tiene un los procesos de replicacin y transcripcin; mientras que la
carbono con carcter sp2 como ligante (Fig. 3). topoisomerasa IV presenta una potente actividad decatenante.
Un considerable progreso en el uso teraputico de fluo- Ambas enzimas son esenciales para la replicacin y transcrip-
roquinolonas se ha realizado a partir del descubrimiento de cin del ADN donde la inhibicin de estas funciones conduce
la norfloxacina [7]. Su indicacin inicial en el tratamiento a una muerte celular [18-20]. La inhibicin de la ADN gira-
de infecciones urinarias se ha expandido a infecciones que sa puede categorizarse dentro de los cinco tipos siguientes:
incluyen tracto respiratorio superior e inferior, enfermedades Mecanismo especfico basado en la inhibicin de la Gyr A,
transmitidas sexualmente, osteomielitis, piel e infecciones mecanismo especfico basado en la inhibicin de la Gyr B,

Fig. 3. Fluoroquinolonas y naftiridina unidas a anillos aromticos.


Fluoroquinolonas. Mecanismos de accin y resistencia, estructura, sntesis y reacciones fisicoqumicas 

ATPasa es estimulada por la presencia de ADN [26]. Las mol-


culas de quinolona, unidas en complejos tetramricos (Fig. 5),
se acoplan a las hebras de ADN y a determinados puntos de
las subunidades (A y B) de la girasa y estabilizan el complejo
ternario de girasa ADN-fluoroquinolona-ADN, impidiendo su
reversin y poniendo en marcha una serie de procesos, incluso
hoy todava desconocidos, que desembocan en la lisis celular.
Existen estudios estructurales para explicar la accin de
las quinolonas, donde se propone que se requiere una inte-
raccin directa entre la quinolona y el ADN de cadena doble
o sencilla. Uno de los modelos sugiere que el Mg2+ juega
un papel importante en la unin de la quinolona al complejo
ADN-girasa [27], existiendo una interaccin electrosttica y/o
covalente entre el ion Mg2+ y una molcula de quinolona junto
con los grupos fosfato y las bases del ADN. En otros estudios,
se sugiere tambin la presencia de puentes de hidrgeno y/o
Fig. 4. Modelo propuesto de la unin cooperativa entre el ADN y la atracciones electrostticas entre el flor del C-6 y el sustitu-
quinolona en la inhibicin de la ADN girasa [12]. yente del C-7 de la quinolona y el receptor o enzima particu-
larmente en algunos aminocidos como serina 83 y/o cido
asprtico 87. Tambin se propone este tipo de interacciones
intercalacin en el ADN, unin al hueco menor del ADN y con los grupos fosfatos del ADN. Adems existen interaccio-
quelacin no especfica. nes de apilamiento p-p e interacciones hidrofbicas entre los
La enzima ADN girasa acta a travs del enrollamiento ncleos heterocclicos de las quinolonas (Fig. 6) [28].
de la doble cadena del ADN alrededor de s mismo, ruptura En la literatura se reporta que hay una relacin entre la
del ADN en las dos hebras con la formacin de un segmento constante de asociacin del complejo ternario ADN-quinolona-
de apertura a travs del cual se pasa el ADN sin cortar y final- Mg2+ y la actividad txica de la girasa. Los autores no sugieren
mente reunin del ADN [21-23]. La unin de ATP a Gyr B un modelo estructural para el complejo ternario, indicando que
captura el segmento de ADN sin cortar y lo dirige a travs de los datos obtenidos no muestran un mecanismo de accin basa-
la apertura, seguido por la hidrlisis de ATP para permitir que do en una intercalacin por parte de la fluoroquinolona dentro
la enzima regrese a su conformacin inicial [24, 25]. En un del ADN [29]. Estos resultados concuerdan con las mediciones
ciclo de reaccin de superenrollamiento, la ADN girasa une e de dicrosmo circular y dicrosmo lineal de un sistema consti-
hidroliza dos molculas de ATP, con una velocidad intrnseca tuido por ADN-norfloxacina, donde la quinolona est signifi-
de hidrlisis de ATP generalmente baja, donde la actividad de cativamente inclinada con respecto al eje del ADN [30].

Fig. 5. Modelo propuesto de la interaccin de las quinolonas consigo mismas y con el sitio de unin
(ADN) [12].
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Fig. 6. Representacin esquemtica de la interaccin entre la fluoroquinolona con la enzima


ADN girasa y el ADN [28].

Mecanismos de resistencia de microorganismos aparecen con frecuencia relativamente baja en cepas clnicas,
a quinolonas fluoradas originando adems incrementos de resistencia moderados.
Una mutacin en Gyr B es cido asprtico 426 por
Las mejoras tanto en actividad biolgica como en propiedades asparagina, confiriendo resistencia tanto a quinolonas cidas
farmacocinticas aportadas por modificaciones en la estructu- como anfotricas. Otra mutacin es lisina 447 por cido glu-
ra del cido nalidxico, convirtieron a la segunda generacin tmico, que confiere resistencia a quinolonas cidas y una
de quinolonas (ciprofloxacina, ofloxacina, etc) en frmacos ligera hipersensibilidad a quinolonas anfotricas [43, 44].
de primera lnea frente a numerosas infecciones. Sin embargo, Una posible explicacin de la sensibilidad hacia la quinolona
su amplio espectro, gran actividad y buena tolerabilidad pro- puede ser que las mutaciones cambian la conformacin de
piciaron una amplia difusin de su uso, originndose la apari- QRDR indirectamente a travs de la cadena de pptidos o a
cin de resistencia tanto en microorganismos Gram negativos, travs de efectos en el ciclo de reaccin de la enzima, exis-
especialmente en P. aeruginosa o E. coli, y en microorganis- tiendo tambin la posibilidad de que estos residuos de Gyr
mos Gram positivos como S. aureus [31-36]. B estn directamente involucrados en la cavidad de unin de
Un punto clave en la resistencia hacia la accin de fluoro- la quinolona, incluyendo tambin la regin de QRDR de Gyr
quinolonas est relacionado con la ADN girasa, particularmen- A [45-47]. No obstante, cada vez se da ms importancia a la
te en su subunidad A. Mutaciones en los genes codificadores presencia de un mecanismo de flujo activo capaz de expul-
de las subunidades A de la girasa o, en menor medida, del sar el antimicrobiano de la clula bacteriana, impidindose
rea clave de unin en las subunidades B, alteran su estructura de este modo alcanzar las concentraciones suficientes para
y disminuyen su afinidad con el frmaco [37, 38]. De este daar irreversiblemente su ADN [48-51]. Se ha demostrado
modo, sern necesarias mayores concentraciones de frmaco como un mecanismo de gran importancia en microorganismos
para conseguir un mismo efecto sobre la bacteria. La resis- Gram positivos que afecta de forma muy distinta a diversas
tencia a quinolonas en microorganismos Gram negativos est fluoroquinolonas, en funcin de su grado de hidrofobicidad o
bsicamente vinculada a determinadas mutaciones en el gen de su estructura molecular.
Gyr A, que codifica la subunidad A de la girasa en una rea Los principales mecanismos de resistencia en microorga-
conocida como QRDR (regin determinante de resistencia a nismos son cinco: alteracin de la Gyr A, alteracin de la Gyr
la quinolona). Aunque se han descrito numerosas mutaciones B, alteracin de la topoisomerasa IV [52], dificultad de paso
con diferente repercusin en la disminucin de la sensibilidad del antibitico a travs de la pared bacteriana y exceso de sali-
a las quinolonas, hay dos mutaciones bsicas implicadas en da por alteracin de los mecanismos de flujo externo. Todos
la resistencia: serina 83 por triptfano y cido asprtico 87 ellos, por mutaciones de los distintos genes que codifican la
por asparagina en E. coli, o en las posiciones equivalentes en estructura o funcin correspondiente, que reciben el nombre
otros microorganismos [39, 40]. En cepas con alto grado de de la estructura modificada, o de los selectores con que se han
resistencia se ha observado que se tienen mutaciones en otros detectado (Gyr A, Gyr B, parC y parE para las topoisomerasas;
puntos de Gyr A, adicionales a la mutaciones iniciales (Ser- norC, nalB, nalD, nfxB, nfxC, marA y sox para las alteraciones
83 y Asp-87), en diversas posiciones en la topoisomerasa IV de las protenas de membrana externa como ompF y ompC; y
(bsicamente en Ser-80 y Glu-84) o con frecuencia en ambas mexA, mexB, mexC, mexD, oprK, oprM y norA para las alte-
localizaciones [41, 42]. Las mutaciones en las subunidades B raciones en el flujo externo).
Fluoroquinolonas. Mecanismos de accin y resistencia, estructura, sntesis y reacciones fisicoqumicas 

La mayora de las resistencias a ciertos microorganis- para dar un intermediario 35 que puede entonces ser ciclado e
mos, E. coli, Salmonella, K. pneumoniae, P. aeruginosa, C. hidrolizado a la fluoroquinolona 39.
jejuni y N. Gonorrhoeae, se deben a alteraciones de la Gyr A pesar de la gran importancia en medicina que tienen
A, siendo secundarios los otros mecanismos, aunque pueden las fluoroquinolonas solamente se han desarrollado algunas
coexistir ms de uno y ser mltiples. En el caso de S. aureus metodologas para prepararlas. En esta revisin se describen
y S. pneumoniae son ms importantes las alteraciones en la los procedimientos ms utilizados para sintetizar las quino-
topoisomerasa IV, mientras que para P. aeruginosa, S. aureus lonas que tienen aplicacin en la prctica clnica. Algunas
y C. jejuni tambin es importante un aumento del flujo exter- quinolonas tricclicas se han sintetizado utilizando las mismas
no [53-55]. metodologas antes descritas, partiendo de una estructura que
ya contiene el anillo extra o construyendo el anillo de quino-
lona con sustituyentes que puedan llevar a cabo reacciones de
Sntesis de fluoroquinolonas ciclacin (Fig. 12) [71-76].
Existen muchos reportes en la literatura sobre la sntesis
Las primeras sntesis de quinolonas se realizaron usando la de fluoroquinolonas, sin embargo, en la gran mayora solo se
reaccin de Gould-Jacobs utilizando como materia prima una
anilina clorada [56, 57]. Ms adelante se report la aplicacin
de esta reaccin a la sntesis de fluoroquinolonas partiendo
de anilinas fluoradas [7, 58]. En esta sntesis (Fig. 7) se hace
reaccionar una anilina sustituida con etoximetilenmalonato de
dietilo y esto resulta en una secuencia de adicin y elimina-
cin para generar un acrilato 17 que al calentarse a elevadas
temperaturas produce una hidroxiquinolina cclica 18. Este
compuesto se hace reaccionar con un agente alquilante y
posteriormente se hidroliza fcilmente para producir el cido
correspondiente. Existen en la literatura una gran cantidad de
reportes en donde se utiliza esta secuencia para preparar fluo-
roquinolonas con diferentes sustituyentes [59-61].
En la metodologa descrita por Grohe y Zeiler (Fig. 8) [62]
se parte de un cido benzoico sustituido 22 que se transforma
fcilmente al benzoilacetato de etilo 24 y se hace reaccionar
con ortoformiato de trietilo para producir el etoxialqueno Fig. 7. Sntesis reportada por Koga [7].
correspondiente 25 donde es posible sustituir el grupo etoxi por
un grupo amino para producir el intermediario 26 que puede ser
ciclado con una base fuerte generando el anillo de quinolona
27. Este procedimiento fue originalmente propuesto por inves-
tigadores de industrias Bayer y permite la construccin de una
gran variedad de fluoroquinolonas con N-sustituyentes de tipo
arilo, alquilo y clicloalquilo. Por esto, contina siendo vigente y
ampliamente utilizado an en nuestros das [63-66].
Una modificacin descrita por Grohe y Heitzer (Fig. 9)
[67] simplifica esta metodologa y permite la conversin de
la enamina 29 al intermediario 30 de una manera ms fcil y
rpida.
Existen algunos reportes en la literatura sobre la sntesis
de fluoroquinolonas utilizando un proceso de ciclacin carbo-
nilativa (Fig. 10) [68] en presencia de catalizadores como Pd,
donde se genera un intermediario acil-Paladio 32 que reaccio- Fig. 8. Sntesis reportada por Grohe y Zeiler [62].
na con nuclefilos dbiles para producir el correspondiente
cetoster 33. Por medio de esta metodologa se pueden generar
fluoroquinolonas sustituidas en la posicin dos, las cuales no
se obtienen por otras metodologas.
Es posible preparar quinolonas por el procedimiento
reportado por Miyamoto y cols (Fig. 11) [69, 70]. El anillo
heterocclico de piridina tiene la propiedad que los tomos de
hlogenos en las posiciones 2 y 6 son muy reactivos. En este
caso, se reacciona 2,6-dicloropiridina con una amina cclica Fig. 9. Sntesis reportada por Grohe y Heitzer [67].
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reporta la sustitucin nucleoflica de tomos de halgenos en


el anillo de la quinolona, por aminas cclicas [77-81].

Reacciones qumicas importantes para las


propiedades medicinales de las quinolonas

Quelacin

Las estructuras de cidos carboxlicos forman quelatos con


iones metlicos, en soluciones que van de condiciones neutras
a bsicas [82, 83]. La proximidad del grupo carbonilo en la
Fig. 10. Sntesis reportada por Torii [68]. posicin 4, origina una fuerte donacin electrnica que permite
la formacin de un anillo (Fig. 13). La quelacin ocurre con
iones metlicos como: aluminio (III), magnesio (II), calcio (II),
hierro (II y III) y cobre (II), originndose complejos insolubles
en agua, que pueden interferir con los niveles en sangre del fr-
maco cuando se ha administrado oralmente. Esto no solamente
produce inconvenientes para la formulacin, si no que tambin
se forman interacciones frmaco-alimento o interacciones
frmaco-frmaco, que llevan a niveles pobres de quinolona en
sangre, particularmente cuando se administra la fluoroquinolo-
na junto con anticidos, siendo este problema aligerado cuando
la administracin del medicamento es en un medio cido.

Fig. 11. Sntesis reportada por Miyamoto y cols. [69, 70].

Fig. 13. Quelato de fluroquinolona con metales [82].

Carcter cido-base

An cuando la primera generacin de quinolonas fueron ci-


das con un amplio carcter hidrofbico, en el presente un gran
nmero de quinolonas utilizadas como medicamentos son sus-
tancias anfotricas que tienen una mejora en su hidrofilicidad.
La presencia de dos sitios susceptibles de ser protonados en la
estructura qumica de la ciprofloxacina, influye en las propie-
dades fisicoqumicas de las quinolonas, como son la solubili-
dad y el coeficiente de particin del frmaco bajo diferentes
condiciones de pH [84].
En la Fig. 14 se muestra a la ciprofloxacina 51, donde se
observa que a pH alcalino, la quinolona se encuentra en forma
de carboxilato 50, mientras que a pH cido se protona el grupo
amino 48, permitiendo en ambos casos presentar una razona-
ble solubilidad en agua. A pH neutro cercano a su punto iso-
elctrico, la quinolona muestra dos estructuras en equilibrio.
Una es la forma zwitterin 49, estructura que es responsable
Fig. 12. Sntesis de anlogos tricclicos de fluoroquinolonas [71]. de la solubilidad que el compuesto puede presentar bajo esas
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membrana de fosfolpido teniendo un log P en un intervalo


de 0.3 a 1.8, mientras que bajo condiciones cidas asume un
cierto carcter hidroflico que resulta en una baja penetracin a
travs de la membrana. A bajo pH no es posible la formacin
del complejo con Mg2+ debido a que se encuentra protonado
el grupo carboxilato. Como resultado, el frmaco no puede
difundirse a travs de los canales porina. Existiendo en el inte-
rior de la membrana una mayor concentracin de iones Mg,2+
que evita que exista un retorno del frmaco hacia afuera de
ella, permitiendo una acumulacin de ofloxacina en el interior
de la membrana.

Fotoqumica
Fig. 14. Especies predominantes de ciprofloxacina en solucin al
cambiar el pH [84].
Las fluoroquinolonas presentan un cierto riesgo de provocar
reacciones de fototoxicidad, lo que hace recomendable evitar
la exposicin al sol de los pacientes tratados durante pero-
condiciones y la forma no ionizada 51, que es la estructura que dos largos [88-90]. Las primeras quinolonas utilizadas en la
es mejor absorbida. prctica clnica, como el cido nalidxico no contienen un
La relevancia de las estructuras mencionadas es que las tomo de halgeno en C-6 y una amina heterocclica en el C-7,
quinolonas entran a los tejidos y a casi todas las clulas bacte- experimentan reacciones como descarboxilacin, oxidacin
rianas a travs de una combinacin de absorcin pasiva y cana- y/o dimerizacin [91]. Muchas quinolonas, particularmente
les de flujo [85-87]. Es decir, las fluoroquinolonas deben de aquellas con sustituyentes halgenos, absorben luz en la regin
cruzar a travs de las membranas citoplasmticas para alcanzar de 350 a 425 nm y son transformadas en estados singuletes o
su objetivo que es la topoisomerasa. En la Fig. 15 [85] se tripletes. La distribucin de productos en la fotodescomposi-
observa que cuando la ofloxacina se encuentra a un pH 7.5 el cin depende de las caractersticas del medio y de la estructura
compuesto muestra su ms alta permeabilidad a travs de la molecular de la fluoroquinolona (Fig. 16).

Fig. 15. Esquematizacin del mecanismo de entrada a las clulas de la ofloxacina


[85].
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Para casos como la ofloxacina 54, levofloxacina y moxi-


floxacina que tienen un grupo electrodonador unido al C-8, la
reaccin ms importante de la fotlisis es la ruptura oxidativa
del anillo de piperazina, estando favorecida esta reaccin en
condiciones cidas (Fig. 16) [92].
Tambin se puede generar un carbeno en el C-8, a travs
de la ruptura heteroltica del enlace C-F, que puede originar la
prdida total del sustituyente C-8 (Fig. 17). Adems se pueden
formar radicales en el C-8 por la ruptura homoltica del enlace
C-F que reaccionan con el sustituyente N-1, originando la for-
macin de un anillo carbocclico [93]. El flor del C-6 o C-8
Fig. 16. Fotoqumica del cido nalidxico y la ofloxacina [92]. puede ser reemplazado por un grupo hidroxilo o un hidrgeno.

Variaciones estructurales y actividad biolgica

Los estudios de SAR indican que la potencia antibacteriana


esta fuertemente influenciada por el tamao, propiedades
electrnicas y espaciales del sustituyente de la posicin 1 de la
fluoroquinolona (Fig. 18) [94]. Estudios de relaciones estruc-
tura-actividad realizados con un grupo de derivados alqulicos
R en N-1 sugieren que una longitud ptima para el sustituyente
alqulico es de 4.2 , siendo para el grupo etilo de 4.1 . Sin
embargo, existen otros factores como donacin electrnica p o
habilidad de conjugacin que tambin influyen en la actividad
biolgica de las quinolonas.
En general, los sustituyentes encontrados en el nitrgeno
del anillo quinlonico son: etilo [95], ciclopropilo [96], p-fluo-
rofenil o p-hidroxifenil. Observndose que el mejor sustituyen-
te dentro del grupo de los alifticos es el etilo. Incremento de la
cadena, ramificaciones y grupos polares ocasionan una dismi-
nucin en la actividad biolgica. En general, las quinolonas con
un grupo N-etilo son ligeramente ms potentes que aquellas que
contienen grupos como: N-CH2-CH2F o N-NHCH3 o N-OCH3.
Fig. 17. Fotlisis de esparfloxacina y quinolonas N-etiladas [93]. Dentro de las quinolonas N-1 aril, los compuestos ms activos
contienen un grupo fenil sustituido por un tomo de flor en la
posicin 4 o dos tomos de flor en las posiciones 2 y 4 .
Los estudios de relacin estructura-actividad realizados
en las fluoroquinolonas han indicado el gran impacto en
potencia, espectro, solubilidad y farmacocintica que tiene
la naturaleza del sustituyente de la posicin 7. En general,
quinolonas que tienen un grupo lineal o pequeo (H, Cl,
CH3, NHCH2CH2NH2, NHCH3) no tienen actividad biolgica
[97]. Fluoroquinolonas con anillos heterocclicos de 4, 5 o 6
miembros sustituidos o no sustituidos son antibacterianos muy
potentes. La gran mayora de las quinolonas utilizadas clnica-
mente poseen ciclos de piperazina o pirrolidina sustituida o no
sustituida.
Se ha encontrado que en la serie de compuestos contenien-
do N-1 4-fluorofenil o N-1 24-difluorofenil, la actividad con-
tra microorganismos Gram negativos incrementa en el orden
4-metilpiperazinil piperazinil < 3-aminopirrolidinil, mientras
que la actividad frente a Gram positivos sigue la secuencia
piperazinil 4-metilpiperazinil < 3-aminopirrolidinil [98].
Fig. 18. Actividad antibacteriana (CMI, g/mL) de quinolonas con Los compuestos que contienen el grupo 3-aminopirroli-
diferentes sustituyentes en la posicin N-1 [94]. dina en la posicin 7 son ms potentes contra bacterias Gram
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positivas comparados a los anlogos de piperazina, existiendo


la posibilidad que las diferencias en actividad biolgica entre
anillos de cinco y seis miembros sea debido a diferencias
conformacionales, ya que la pirrolidina tiene varios grados de
libertad de rotacin en comparacin al nitrgeno de la pipera-
zina [98].
Las actividades antibacterianas in vitro de fluoroqui-
nolonas conteniendo 4N-alquilpiperazinil en la posicin 7,
generalmente decrecen conforme el tamao del sustituyente
alqulico aumenta [99]. En general, el reemplazo del nitrgeno
bsico de la piperazina por un tomo no bsico resulta en un
incremento en actividad contra bacterias Gram positivas y una
Fig. 19. Estructura de la serie de fluoroquinolonas conteniendo un
ligera disminucin contra bacterias Gram negativas; existen
alquiloxima en el anillo de pirrolidina [100, 101].
ejemplos de morfolina, tiomorfolina y piperidina. Tambin, se
han sintetizado y evaluado las actividades antibacterianas de
fluoroquinolonas conteniendo un anillo de piperazina o pirroli-
dina con una oxima u oxima substituida (Fig. 19) [100, 101]. mayor que el anlogo metxi, y la del anlogo del trifluorometil
Estos compuestos presentaron una fuerte actividad contra es superior a la del anlogo del difluorometxi (Fig. 21) [104].
bacterias Gram positivas como S. aureus, S. epidermis, B. sub- La introduccin de un sustituyente arlico dentro del anillo de
tilis, con valores de CMI cercanos o menores de 0.016 g/mL. la piperazina induce que la fluoroquinolona presente actividad
En particular, ellos fueron altamente potentes contra S. aureus antiviral (Fig. 22) [105], la potencia anti-HIV depende del sus-
resistente a meticilina (MRSA, con un incremento de 4 a 256 tituyente del anillo aromtico, ya que el compuesto fenilo 70e
veces comparado a la ciprofloxacina) y S. epidermis resistente es ms activo que los compuestos piridnico 72 y pirimdico 71,
a meticilina (MRSE, con un incremento de 8 a 256 veces com- respectivamente, por tener un bajo nivel de citotoxicidad.
parado a ciprofloxacina).
En la literatura se ha descrito la preparacin y evaluacin
de ciertos derivados de norfloxacina con un grupo 4-hidroxia-
minoalquil en la piperazina. Muchos de estos compuestos pre-
sentaron mejor actividad frente a S. aureus, resistente a metici-
lina, que la norfloxacina y tuvieron una citotoxicidad selectiva
contra lneas celulares de cncer renal [102].
Para contrarrestar la resistencia presentada por cepas de
S. aureus ocasionada por el sobreexpresamiento de Nor A y la
mutacin en la regin QRDR de la topoisomerasa IV, se han
preparado nuevos antibiticos que son dmeros de fluoroqui-
nolonas unidos por la piperazina (Fig. 20) [103].
La comparacin en actividad biolgica con los monmeros
indic que tanto el ligante como el monmero utilizado modu-
lan la actividad antibacteriana de los dmeros, las cepas utiliza-
das presentaron diferentes niveles de resistencia a fluoroquino-
lonas. Los dmeros simtricos de ciprofloxacina y norfloxacina
mantuvieron su actividad biolgica tanto con SA 1199-3 como
SA 1199B, lo cual indic que los dmeros no son sustratos
para Nor A y no son afectados por la substitucin A116E en la
topoisomerasa IV. La comparacin directa de la ciprofloxacina y
la norfloxacina a sus dmeros simtricos contra la cepa silvestre
SA 1199 muestra que la potencia antibacteriana es mayor para
el dmero de ciprofloxacina conteniendo el ligante trans-butenil
mientras que el ligante p-xilenil ocasiona que el dmero de nor-
floxacina sea ms potente. Recientemente se ha reportado que
varias arilpiperazinilfluoroquinolonas exhiben actividad inhibi-
toria contra la replicacin del HIV-1. Las relaciones estructura-
actividad revelan que la hidrofobicidad del sustituyente de la
posicin del C-8 de las arilpiperazinilfluoroquinolonas, juega
un papel importante para la potencia antiviral; por ejemplo, la Fig. 20. Actividad antibacteriana de dmeros simtricos y asimtricos
actividad inhibitoria del anlogo de difluorometxi es mucho contra cepas de S. aureus resistentes a la fluoroquinolona [103].
10 Bol. Soc. Qum. Mx. 2008, 2(1) Socorro Leyva y Elisa Leyva

Fig. 21. Comparacin de actividades anti-HIV entre los anlogos de trifluorometil y difluorometxi
de arilpiperazinil fluoroquinolonas [104].

La introduccin de un tomo de cloro en la posicin 4 del estrico o la naturaleza electrosttica de los sustituyentes.
anillo fenlico resulta en una significante disminucin en la Resulta interesante observar que el compuesto con el grupo
potencia, pero para el caso del flor esto no sucede. Tendencias orto 67c es ms potente que los compuestos con los grupos en
similares son observadas para el compuesto con el sustituyente las posiciones para 70b o meta 70a.
metxido 70b y su regio-ismero 70a. Esta reduccin en la Las actividades antibacterianas de fluoroquinolonas aco-
potencia inhibitoria puede ser ocasionada por impedimento pladas a estructuras biofosfonatadas han sido investigadas
[106], debido a que los biofosfonatos se unen a iones metlicos
y son absorbidos por los huesos. Este tipo de compuestos han
sido usados para el tratamiento de osteoporosis y para reducir
metstasis en el tratamiento de cncer de seno. La ciprofloxa-
cina presenta una amplia actividad bactericida que incluye
patgenos como S. aureus y P. aeruginosa, ambas asociadas
con osteomielitis.
Las nuevas fluoroquinolonas modificadas presentan un
carbono localizado entre el nitrgeno de la piperazina y el
carbn del biofosfonato. En la Fig. 23 se muestra la actividad
antibacteriana de la ciprofloxacina junto con sus derivados
biofosfonato ster y el cido biofosfnico; ambos derivados
retienen una buena actividad contra muchas bacterias Gram
negativas, pero no contra bacterias Gram positivas.

Conclusiones

Los estudios sobre fluoroquinolonas se han enfocado al des-


Fig. 22. Actividades inhibitorias de los compuestos 67c, 70-74 [105]. cubrimiento de compuestos con mayor actividad antimicro-
Fluoroquinolonas. Mecanismos de accin y resistencia, estructura, sntesis y reacciones fisicoqumicas 11

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