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Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecologa Vol. 58 No.

3 2007 (202-212)

A rtculo de revisin

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO,


RESPUESTA INMUNE Y CNCER CERVICAL:
UNA RELACIN COMPLEJA
Human papillomavirus, immune response and
cervical cancer: a complex relationship
Olga L. Rincn, BSc,* Luis Ren Pareja, M.D.**, Sergio Jaramillo, M.D.***,
Beatriz H. Aristizbal, MSc, PhD, PdF****
Recibido: marzo 15/07 - Revisado: agosto 13/07 - Aceptado: agosto 17/07

RESUMEN Palabras clave: virus del papiloma humano,


El cncer de cuello uterino se considera como un gra- inmunidad, infeccin cervical, cncer cervical,
ve problema de salud pblica con una alta incidencia queratinocitos.
en los pases en desarrollo. La infeccin, permanencia
y replicacin del virus de papiloma humano (HPV, SUMMARY
por sus siglas en ingls) de alto riesgo a nivel cervical Cervical cancer is considered to be a serious
estn relacionadas con el desarrollo del cncer de public health problem having a high incidence in
cuello uterino. En condiciones normales, el sistema developing countries. High-risk cervical human
inmune es capaz de controlar y eliminar la infeccin papillomavirus (HPV) infection, permanence and
por accin de la inmunidad innata, la activacin de replication are closely related to the development
una respuesta tipo celular y la creacin de anticuerpos of cervical cancer. The immune system is able
dirigidos principalmente a las protenas de la cpside to control and clear such infection in normal
del virin (L1 y L2). A pesar de toda la maquinaria conditions by innate immunity action, activating
de proteccin inmune del hospedero, el virus posee a cellular response and creating antibodies,
estrategias de evasin, conservando un nmero re- mainly directed against virion capsid proteins
ducido de copias en las clulas basales proliferantes y (L1 and L2). In spite of the hosts entire immune
aprovechando la corta vida natural del queratinocito. protection machinery, the virus can take evasion
En esta revisin se tratarn los diferentes mecanismos strategies, maintaining a reduced number of
inmunolgicos del hospedero en la respuesta a la copies in proliferating base cells and taking
infeccin por el HPV. advantage of the keratinocytes short natural life.
This review attempts to show the hosts different
* Laboratorio de Biologa Molecular.
** Gineclogo onclogo. immunological mechanisms elicited in response to
Unidad de Cancerologa Hospital Pablo Tobn Uribe. HPV infection.
*** Jefe de Laboratorio Clnico y de Patologa.
Laboratorio Clnico y de Patologa Hospital Pablo Tobn Uribe. Key words: human papillomavirus, natural and
**** Laboratorio de Biologa Molecular acquired immunity, cervical infection, cervical
Correspondencia: calle 78B # 69-240, Medelln.
Correo electrnico: baristizabal@hptu.org.co cancer, keratinocyte.
Virus del papiloma humano, respuesta inmune y cncer cervical: una relacin compleja 203

INTRODUCCIN y replicacin viral, y dos genes de expresin tarda


En la ltima dcada, los estudios epidemiolgicos o late (L1, L2), cuya expresin genera las protenas
apoyados por tcnicas moleculares han confirmado para el ensamblaje de la cubierta viral, la cpside.
el papel causal de ciertos tipos de HPV, evidenciando Una regin de control, denominada long control region
la presencia de su cido desoxirribonucleico (ADN) (LCR), ser la encargada de controlar la expresin
en el 99,7% de los cnceres cervicales. Adems, se ha de los genes tempranos E6 y E7.5
definido un modelo molecular para la carcinognesis
inducida por el HPV.1 Clasificacin de los HPV y su
Los estudios sobre historia natural de la infeccin relacin con la patologa
por HPV demuestran que un nmero importante Segn su riesgo oncognico, se clasifican en dos
de mujeres jvenes se infecta en las edades de tipos: HPV de bajo riesgo (HPV-BR): 6, 11, 40, 42,
mayor actividad sexual (<30 aos para HPV de 43, 44, 54, 61, 70, 72 y 81; y HPV de alto riesgo
alto riesgo); la frecuencia de infeccin puede llegar (HPV AR): 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
hasta un 50% en las mujeres adolescentes y adultas 58, 59, 68, 73, y 82.6 Ciertos tipos virales pueden
jvenes que adquieren la infeccin en los primeros aparecer en lesiones cancerosas como resultado de
cuatro a cinco aos de comenzar su vida sexual. De una coinfeccin y no ser los agentes etiolgicos cau-
estas mujeres, hasta un 25% desarrollan lesiones sales de la transformacin tumoral. Como es lgico,
escamosas epiteliales de bajo grado (low squamous los estudios epidemiolgicos atribuyen variaciones
intraepitelial lesion, LSIL). No obstante, el 90-95% de poblacionales importantes en la prevalencia y rela-
las infecciones se resuelven espontneamente, sin cin causa-efecto de los diferentes tipos virales, sin
ningn tratamiento; al igual que el 95% de los casos embargo, es indudable la gran prevalencia o implica-
de LSIL que se detectan en mujeres jvenes.2,3 cin en las patologas de alto grado y carcinomas que
La persistencia del HPV ocurre en un 5% de las tienen los tipos 16, 18, 56 y la que los tipos 6 y 11
mujeres despus de los 35 a 40 aos. Este subgru- tienen en las patologas de tipo condilomatoso.6
po constituye el de mayor riesgo para desarrollar
lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado Inmunidad en la infeccin por HPV
(high squamous intraepitelial lesion, HSIL) y cncer La interrelacin entre HPV y hospedero es compleja
cervical.4 y variada. En el caso del papilomavirus, no se ha en-
El objetivo de esta revisin es mostrar la dinmi- contrado un receptor celular especfico que permita
ca de estos eventos moleculares que ocurren a nivel parar la infeccin por bloqueo del mismo. Tanto el
cervical y hacen posible que la infeccin por HPV reconocimiento de la infeccin viral por la clula
pueda progresar en cncer. hospedera como el tropismo especfico de cada tipo
viral van a determinar los efectos citopticos en los
Caracterizacin del virus tejidos especficos.7-9
Los papilomavirus humanos (HPV), miembros de Los HPV, al igual que otros virus, aprovechan
la familia Papovaviridae, son pequeos virus de la maquinaria celular para replicarse. En determi-
ADN circular encapsulado de escasamente 8.000 nadas circunstancias fisiolgicas de permisividad
pares de bases. Su estructura la comparten ms inmunolgica y tras un perodo de persistencia de
de 100 tipos secuenciados hasta la fecha. Estos la infeccin, generalmente largo, las partculas de
virus constan de varios genes u open reading frames ADN viral que se encuentran en forma episomal,
(ORF) de dos tipos diferentes: hasta ocho genes de sufren un proceso de integracin dentro del genoma
expresin temprana o early (E1-E8), cuya expresin celular y, con ello una serie de acontecimientos que
se traduce en protenas implicadas en la regulacin conducen a un bloqueo de protenas con funciones
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importantes en el ciclo celular (p53 y Rb) y, como innatas incluyen la produccin de un nmero de
consecuencia, alteraciones en el crecimiento normal citoquinas y quimoquinas que juegan un papel cla-
y diferenciacin del epitelio cervical, seguidas de ve en la induccin de inmunidad adaptativa y en la
una acumulacin de errores genticos (clastogne- regulacin del linfocito Th1.20
sis), base de la transformacin tumoral.2, 5, 6, 10-12 La La infeccin viral de los queratinocitos contri-
prolongacin de la respuesta inmune en el tiempo y buye a la inmunodeficiencia local mediante la inhi-
la proteccin frente a futuras infecciones requieren, bicin de la produccin de molculas solubles y de
sin duda, mecanismos de inmunidad especfica.13 La membrana, importantes para la migracin y funcin
inmunidad protectora resulta de la interaccin entre de las clulas presentadoras de antgenos.21-23
la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. Las clulas NK inducen la apoptosis de las clulas
infectadas por el virus y de las clulas tumorales,
Respuesta inmune innata gracias a los activadores e inhibidores de los recep-
A escala cervical, como defensa, tras la primera tores killer (KIR). As se da la unin entre KIR y
infeccin de las clulas del epitelio por HPV, se el alelo especfico de HLA clase I, complejo que es
desencadena una serie de respuestas inespecficas reconocido y que regula la inmunidad mediada por
acompaadas de procesos inflamatorios, quimioa- las NK. Las clulas normales que expresan abundan-
traccin de neutrfilos, activacin de macrfagos, tes molculas de HLA clase I son reconocidas por
intervencin de clulas asesinas naturales (NK), KIR e inhiben la activacin de las NK; en clulas
de anticuerpos naturales, e incluso del sistema del infectadas por virus y clulas tumorales la expresin
complemento, que formarn una primera barrera del HLA disminuye, llevando a la activacin de las
defensiva de inmunidad inespecfica. Las clulas clulas NK y a la citlisis.24-28
reticulares de Langerhans (LC), y algunos quera- Las LC son clulas dendrticas inmaduras de
tinocitos funcionan como clulas presentadoras origen mieloide que residen en el epitelio escamoso,
de antgenos (APC). Estas clulas fagocitan las incluyendo piel y mucosa genital. Las LC reconocen
partculas virales para digerirlas en endosomas y agentes patgenos, capturan antgenos por micro-
comenzar un proceso de activacin, que incluye la pinocitosis o receptores de manosa, procesan las
presentacin en superficie de cadenas polipeptdi- protenas capturadas y las transforman en pptidos
cas del antgeno junto con HLA clase II, CD40 y inmunognicos, migran del tejido a los ndulos
B7, as como la migracin a los ganglios linfticos linfticos y presentan los pptidos en el contexto
locales.14,15 Las LC junto con el HLA, molculas co- de molculas del complejo mayor de histocompati-
estimuladoras (CD80, CD86 y CD40), y citoquinas bilidad a los linfocitos T, iniciando as la respuesta
como IL-12 o IL-10, activan los LT nativos y dirigen inmune antgeno especfica.16 Figura 1
su diferenciacin hacia clulas efectoras.16 La infor-
macin adquirida por las clulas dendrticas (DC) Citoquinas
dirige la inmunidad mediada por LT ayudadores o Cuando se produce dao en el tejido, el sistema
citotxicos, Th1 o Th2.17-19 inmune innato enva molculas seales que no se
Las DC emplean un patrn de reconocimiento encuentran normalmente, como estructuras ricas
por medio de receptores tales como los de la familia en manosa y protenas de choque trmico que, junto
toll-like receptor (TLR), que detectan la infeccin. con las clulas dendrticas (DC), inician la coordina-
Adems, ellas juegan un papel crtico en la induccin cin de clulas efectoras del sistema inmune como
natural de la respuesta inmune adaptativa. Los TLR monocitos, macrfagos, polimorfonucleares (PMN)
sealan principalmente la va de adaptador MyD88 y clulas NK para la proteccin del tejido mucoso.
para activar respuestas innatas. Estas respuestas Su activacin induce la produccin de molculas
Virus del papiloma humano, respuesta inmune y cncer cervical: una relacin compleja 205

APC APC APC


APC APC APC

LB Anticuerpos

TLR, receptor de manosa

NK Apoptosis de clulas
infectadas
APC APC

PMN Produccin
quimioquinas
IFN, TGF, TNF, IL6, IL-10,
IL-12, IL-15 Activacin de la cascada del
s
fectada

complemento
lulas in

LT
s de c

MH C II
Citlisi

APC
A TCR LTh
APC
B CD4
CD28
B7 coestimulador

B2 microglobulina

IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10


MH CI
LTc Respuesta Th1
CD8

TNF-, IL-2, IFN-G

Cel. plasmtica LB Respuesta Th2

Figura 1. Respuesta inmune en la infeccin por HPV.

coestimuladoras como las defensinas, interleuqui- amplio espectro. HD1, HD3 y HD5 son potentes
nas (IL), interferones (IFN), factor de crecimiento antagonistas de la infeccin por los HPV cutneos
transformante (TGF) y factor de necrosis tumoral y mucosos. Por el contrario, las beta defensinas
(TNF), los cuales ejercen un control directo sobre humanas 1 y 2 tienen una pobre o nula actividad
las clulas infectadas.29, 30 anti-HPV.31
Las alfa defensinas humanas 1-3 (HD1-HD3), Los linfocitos T CD4+ activados evolucionarn
conocidas como pptidos de neutrfilos humanos hacia linfocitos T ayudadores (Th) en el contexto
(HNP) y la alfa defensina humana 5 (HD5), estn local de expresin de ciertas IL, de modo que si
presentes en el tracto genital femenino en niveles predomina la de tipo IL-12, se promover la diferen-
capaces de inhibir el HPV in vitro, sugiriendo que ciacin hacia una va Th1 que inducir la activacin
pueden servir como barrera natural para la trans- y proliferacin de los linfocitos T CD8+ citotxicos
misin sexual del HPV y como microbicidas de especficos (CTL+8) y la produccin de IL-2 e
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Interfern- fundamentalmente; por el contrario, si ligando y B7 mediante CD28. Una vez activados,
en el contexto local no se expresa IL-12, se promo- los linfocitos T y B debern reconocer a las clulas
ver la va Th2 que inducir la activacin y expansin infectadas, ahora en el contexto del HLA clase I,
de linfocitos B, los cuales evolucionarn, diferen- de lo contrario, no se producir el proceso de ex-
cindose, hacia clulas plasmticas productoras de pansin clonal necesario para la elaboracin de una
anticuerpos (Ac) frente a las protenas virales; por respuesta inmunolgica eficaz. Los CTL+8 tendrn
otra parte, se inducir expresin de interleuquinas la capacidad de actuar frente a la infeccin viral
del tipo IL4, IL5, IL6, IL10. Figura 1 establecida, mientras que las clulas B plasmticas
La IL-10, citoquina del tipo Th2, tiene efecto producirn anticuerpos contra las sucesivas infec-
supresor en la inmunidad mediada por clulas. La ciones por HPV.16, 17 Figura 1
resistencia a la apoptosis a travs de la va del Fas La mayor parte de linfocitos T (LT) en el epitelio
podra incapacitar muchos tipos de cncer para cervical pertenecen al subgrupo de supresor/ci-
escapar del sistema inmune.32 totxico CD8 y, en menor cantidad, al subgrupo
El TGF-, TNF, y los IFN tipo I ( y interfe- de ayudante/inductor CD4, ambos se pueden en-
rn), son productos de varios tipos de clulas epite- contrar en las capas bsicas del epitelio escamoso
liales y tienen capacidad para inhibir la proliferacin y tambin pueden estar en grandes nmeros en la
de los queratinocitos normales e infectados con zona de transformacin ectocervical. La expresin
HPV, as como tambin tienen la capacidad de in- de la molcula CD25 (receptor de IL-2) es un signo
hibir la expresin de los genes E6 y E7 del HPV.33 conocido de activacin celular.
TGF-1 puede ser un regulador autocrino de la En mujeres sanas, el estmulo de los linfocitos
expresin gnica del HPV de las clulas epiteliales. perifricos es dado por los fragmentos de los ant-
TNF producido por los queratinocitos puede tener genos tempranos E6, E7, y por los antgenos tardos
efecto antiproliferativo en las clulas infectadas por L1 del HPV que inducen la proliferacin de clulas
HPV bloqueando el crecimiento en G0 y G1 del especficas, sobre todo clulas de memoria.21, 22
ciclo celular. Los receptores solubles tipo I y II de Una infiltracin celular, dada esencialmente por
TNF en suero se encuentran elevados en pacientes CD4 a la porcin C terminal de E2 y macrfagos,
infectados con HPV 16 HPV 18 asociados a car- con frecuencia se encuentra en condilomas bajo la
cinoma cervical.33 Figura 1 regresin espontnea,18 mientras en pacientes con
La expresin molecular de HLA es sobrerregu- inmunodeficiencia celular adquirida o iatrognica
lada generalmente por las citoquinas asociadas al se observa un mayor predominio de lesiones rela-
proceso inflamatorio. Sin embargo, la gentica de cionadas con HPV, as como una mayor progresin
HLA puede tambin influir en la susceptibilidad a hacia lesiones preinvasivas.
la infeccin o la capacidad de eliminar el HPV y de A nivel de crvix un infiltrado leucocitario a
evitar as la persistencia, que es el factor de riesgo expensas de CD4 favorece la regresin, pero si el
dominante para la progresin.6, 24, 25 predominio es de CD8 puede significar persistencia
y la progresin de la infeccin viral.13, 34, 35
Inmunidad celular Las respuestas generadas por la clula T, despus
Una vez las APC estn activadas, son reconocidas de la infeccin, podran desempear un papel de
por linfocitos T CD4+ (CD4+T) que sern activados, proteccin contra la progresin de la infeccin y
nicamente, si existe reconocimiento de todas y lesiones tempranas. Debera entonces considerarse
cada una de las molculas de superficie implicadas: el desarrollo de inmunoterapias que vayan dirigidas
HLA clase II a travs del propio CD4, el polipptido a la estimulacin de los linfocitos T CD4+ para el
viral mediante el TCR, CD40 a travs de CD40- manejo de la enfermedad preinvasiva.36
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Las clulas T activadas inicialmente al contacto primaria,47 solamente algunas personas infectadas
con el Ag pueden controlar el reto inicial del virus, permanecen seronegativas. Parece que la serocon-
pero estas mueren y hay una diferenciacin de sub- versin es lenta y que la exposicin antignica con-
clases (memoria), las cuales conforman la respuesta duce el proceso, puesto que se asocia a una carga y
inmune tarda.37 a una persistencia viral ms altas de la infeccin.49
Se cree que el reconocimiento de los antgenos Otros estudios demostraron que los anticuerpos
blanco de HPV por las clulas T ser la clave para cpside-especficos de HPV, generados por la infec-
investigar sobre la resolucin completa de la infec- cin natural, no son protectores en infecciones sub-
cin.34 La investigacin de la respuesta de los LT secuentes, puesto que la seropositividad no se asocia
frente a los oncogenes de HPV en neoplasia cervical, a un riesgo disminuido de la reinfeccin con el tipo
se ha centrado en gran parte en la actividad de los LT homlogo o los tipos genticamente relacionados de
en sangre perifrica.36, 38 As, LTh,37, 39, 40 LT citotxi- HPV.50 Los anticuerpos especficos para E7 aparecen
cos (CTL),21, 41, 42 interfern y el HLA43 demuestran solamente con el desarrollo del cncer, aunque E7
actividad de E7 en bajos niveles en pacientes con se exprese en las clulas preneoplsicas.51
lesiones o cnceres HPV-persistentes. Los LTC son
ms abundantes en el sitio de la exposicin al Ag44 Estrategias virales de evasin
y tienen un papel crtico en la respuesta y evolucin. inmune
Hay algunas evidencias que muestran el papel de El largo perodo de latencia desde la infeccin hasta
clulas T citotxicas contra oncogenes virales en la la resolucin de la enfermedad indica que el HPV ha
inmunidad del tumor de HPV.45 evolucionado para escapar a la respuesta inmune.
Cuando el HPV llega al epitelio cervical se
Inmunidad humoral ubica en la zona de trasformacin, all es posible
Existe una asociacin positiva entre la deteccin de definir una poblacin viral no productiva, en la
los anticuerpos HPV (principalmente para HPV 16) cual se mantiene la replicacin del ADN viral en
y el riesgo de neoplasia cervical, considerndose la un nmero de copias bajo (30-50 copias por clula
deteccin de anticuerpos HPV como un marcador de infectada), en forma extracromosmica, llamados
infeccin activa o de exposicin pasada a HPV.46, 47 episomas que se estructuran con base en histonas
Los anticuerpos contra HPV son altamente espe- y material gentico.52 Se postula que durante esta
cficos. Estos anticuerpos, particularmente los que etapa se asegura que el ADN viral se distribuya
tienen como diana las protenas de la cpside del difusamente por las clulas basales proliferantes y
virin (L1 y L2), pueden ser efectivos para prevenir que al mantener un nmero reducido de copias se
la infeccin, es comnmente aceptado que estos impida la activacin de la respuesta inmune.53 Las
anticuerpos no tienen efectos importantes de re- clulas basales proliferantes ascienden a los estratos
gresin sobre las infecciones establecidas o lesiones parabasal y espinoso, amplificndose la expresin
cervicales. Menos claro es si los anticuerpos contra de genes virales tempranos a travs de la regin no
un tipo de HPV protegen contra la nueva infeccin codificante (URR), los cuales permiten producir
con el mismo u otro tipo de HPV estrechamente ADN a cientos de copias por clula, a esta etapa en
relacionado y, si es as, si esta proteccin es relacio- el ciclo viral se le conoce como la fase vegetante,
nada con subconjuntos de anticuerpos especficos, proliferante o productiva.53
por ejemplo, IgG y subclases e IgA.48 El HPV aprovecha la corta vida natural del que-
Los anticuerpos especficos para la protena prin- ratinocito para la replicacin viral y as la infeccin
cipal de la cpside L1 de HPV 16 se detectan entre pasa desapercibida por el sistema inmune. La clula
cuatro meses y cinco aos despus de la infeccin muere y aun estando infectada no se generan seales
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de peligro por dao o muerte celular que activen clulas epiteliales infectadas activan su mecanismo
los procesos de inflamacin.54 de defensa celular consistente en una revisin de la
Otros mecanismos de evasin pueden ocurrir secuencia del ADN antes de dividirse. Este proce-
cuando en ciertos casos los virus presentan ant- so ocurre durante una fase del ciclo celular y est
genos de superficie muy variables que conducen dirigido por una cascada de protenas entre las que
a la sntesis de un exceso de anticuerpos, no neu- se destacan la p53 y la protena Rb.1 Cuando la
tralizantes, que pueden llegar a interferir con los clula localiza el ADN viral, en un proceso perfec-
que s tienen esa capacidad de neutralizacin, o tamente regulado, intenta reparar el error y dado
mediante la deplecin de la expresin de molculas que este ADN es excesivamente grande como para
del complejo mayor de histocompatibilidad, lo cual ser eliminado, p53 y Rb dirigen la clula infectada
permite que pasen desapercibidos por el sistema a una muerte celular programada por apoptosis,
inmune.55, 56 evitando as que esta clula sirva de propagadora
Muchas infecciones vricas toman como blanco a de la infeccin. Los genes E6 y E7 transcriben un
clulas inmunocompetentes como CD4+T y clulas producto cuya traduccin resultar en la produccin
de Langerhans, comprometiendo as la eliminacin de las protenas E6 y E7 que respectivamente sern
de la infeccin por alteracin de los mediadores en el capaces de bloquear a p53 y Rb del ciclo celular y
montaje de la respuesta inmune o con la induccin protegerse de la muerte de la clula por apoptosis,
de alteraciones funcionales en las LC. pudiendo de este modo seguir utilizndola como
La protena E7 del HPV16 inhibe la induccin centro de produccin de partculas virales. Por esto
de INF, de este modo interfiere con la elimina- E6 y E7 deben considerarse, en todos los efectos,
cin efectiva del HPV y logra completar su ciclo oncogenes virales. Parece claro que el mecanismo de
de vida. oncognesis por HPV comienza con la expresin de
La divergencia de los residuos expuestos en la E6 y E7. Las infecciones con alta carga viral, tienen
superficie de L1 se relaciona con una evasin de un riesgo ms alto de transformacin neoplsica. Sin
la respuesta inmune por alteracin de los eptopes embargo, ciertas infecciones persistentes con baja
neutralizantes. Igualmente los altos niveles de muta- carga viral generan un fenotipo tumoral efectivo,
ciones de la cpside del virus escapan a la respuesta en la mayora de los casos una porcin del ADN
de las clulas dendrticas del sistema inmune innato viral se fragmentaba por la regin E2 perdiendo su
en el cncer cervical.53, 54 capacidad de actuar sobre la regin reguladora URR
La persistencia viral, progresin de la enferme- y dando la orden de que esta mantenga reprimida la
dad y transformacin maligna pueden deberse a expresin de E6 y E7, de esta forma, una pequea
mecanismos de evasin de citoquinas (TGF-, TNF, cantidad de virus estar desregulada y producir
IL-1, IFN tipo I, IFN-) usados por el virus. grandes cantidades de protena E6 y E7 que ini-
La activacin del fosfoinositol 3-kinasa define ciarn el proceso de bloqueo de p53 y Rb de modo
el mecanismo de escape usado por el HPV, y su altamente efectivo.53
inhibicin podra servir como un blanco efectivo El desarrollo de las tcnicas de biologa molecu-
para realzar la respuesta inmune.57 lar y su amplio uso en estudios epidemiolgicos han
permitido estimar que entre un 2 y un 20% de la
Mecanismos de oncognesis poblacin femenina mundial es portadora del HPV
Los HPV infectan las clulas basales del epitelio en el cuello uterino. Adems, bajo ciertas condicio-
cervical y aprovechan el proceso de diferenciacin nes estas infecciones por HPV pueden convertirse
del epitelio para sintetizar las protenas que les en persistentes con capacidad de inducir o aumentar
permitirn ensamblar nuevas partculas vricas. Las el riesgo de cncer de crvix.
Virus del papiloma humano, respuesta inmune y cncer cervical: una relacin compleja 209

HPV como causa etiolgica puesta es compleja y est basada en un sinnmero


necesaria del cncer de crvix de seales que activan una o varias vas de rechazo
La asociacin entre HPV y cncer de crvix se con- y ataque al agente externo. Cuando la integridad de
sidera causal. La naturaleza causal de esta asociacin dicha respuesta no est comprometida, el xito es
se basa en: 1) La deteccin regular de ADN viral en seguro y el organismo no ve afectada su funcin.
las clulas neoplsicas de los tumores; 2) La demos- La infeccin por virus de papiloma, en la mayora
tracin de la expresin oncognica viral (genes E6 de las mujeres jvenes sin ningn compromiso in-
y E7) en tejido tumoral pero no en tejido sano; 3) mune, pasa desapercibida. La respuesta dada por el
Las propiedades de transformacin de los genes E6 LT CD4+ al reconocer el polipptido viral mediante
y E7; 4) El requerimiento de la expresin de E6 y E7 el TCR, la activacin y proliferacin de los LT CD8+,
para mantener el fenotipo maligno de lneas celula- la produccin citoquinas y por ltimo la generacin
res de carcinoma cervical; 5) La interaccin de las de anticuerpos logran limitar la infeccin por el
oncoprotenas virales con las protenas reguladoras virus. Sin embargo, este cuenta con estrategias de
del crecimiento de las clulas hospederas; y 6) Los evasin como lo son las protenas virales tempranas
resultados de mltiples estudios epidemiolgicos E6 y E7 capaces de bloquear la apoptosis celular,
realizados en distintas poblaciones, con distintos el hecho de mantener una poblacin viral no pro-
diseos, demuestran de forma coherente e inequ- ductiva con ndices de replicacin de ADN bajos y
voca que las infecciones por ciertos tipos de HPV la utilizacin de los queratinocitos que al tener un
son el principal factor de riesgo para el desarrollo perodo de vida corto y al infectarse por el virus no
de cncer cervical. desencadenan una respuesta inflamatoria que alerte
Estudios ms potentes, en los que se han utili- al sistema inmune.
zado tcnicas de amplificacin, indican que la pre- La confrontacin entre el sistema inmune y la
valencia de ADN de HPV en el cncer de crvix es infeccin por HPV es compleja, los dos poseen me-
sistemticamente superior al 98%, con varias series canismos altamente efectivos para sobreponerse al
que encuentran secuencias virales en la totalidad de
otro y la ms mnima ventaja o defecto en el sistema
los casos, mientras que la deteccin en los controles
inmune es aprovechada por el virus para replicarse
es sumamente menor (5 al 20%). Se estima que el
y desarrollar todo su potencial oncognico e inducir
nmero de mujeres a escala mundial con ADN-HPV
el cncer.
es de 291 millones, y alrededor de 105 millones de
mujeres han tenido infeccin por lo menos una vez
REFERENCIAS
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Conflicto de intereses: este trabajo fue realizado con el apoyo del Hospital Pablo Tobn Uribe.

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