Está en la página 1de 4

ABSTRAK

Sel B memainkan peran penting dalam patogenesis sistemic lupus erythematosus


(SLE), sehingga keamanan dan aktivitas imunoterapi anti sel B dengan antibodi epratuzumab
anti-CD22 pada manusia yang dievaluasi pada pasien SLE. Studi dilakukan pada 14 pasien
yang aktif terjangkit SLE (Total British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) skor 6
sampai 12). Pasien menerima 360 mg / m2 epratuzumab intravena setiap 2 minggu untuk 4
dosis dengan analgesik / premedikasi antihistamin (tidak ada steroid). Evaluasi pada 6, 10, 18
dan 32 minggu (6 bulan pasca-perawatan) ditindak lanjuti termasuk dari segi keamanan,
aktivitas SLE (skor BILAG), kadar epratuzumab, sel B dan sel T, imunoglobulin, dan titer
antibodi anti-epratuzumab manusia (HAHA). Total skor BILAG menurun 50% pada 14
pasien di beberapa titik selama penelitian (termasuk 77% dengan penurunan 50% pada 6
minggu), dengan 92% terus mengalami penurunan dari berbagai jumlah minimal 18 minggu
(dimana 38 % menunjukkan penurunan 50%). Hampir semua pasien (93%) mengalami
perbaikan setidaknya satu tingkat BILAG yaitu B atau C pada aktivitas penyakit pada 6, 10
dan 18 minggu. Selain itu, 3 pasien dengan keterlibatan BILAG B pada awal telah benar-
benar menyelesaikan semua aktivitas pada penyakit tingkat B selama 18 minggu.
Epratuzumab ditoleransi dengan baik, dengan waktu infus rata-rata 32 menit. Serum obat
dapat diukur minimal 4 minggu pasca-perawatan dan terdeteksi pada sebagian besar sampel di
18 minggu. Sel B mengalami penurunan rata-rata 35% pada 18 minggu dan tetap tertekan
pada 6 bulan pasca perawatan. Dalam uji keselamatan laboratorium tidak ada bukti bahwa
terjadi perubahan imunogenisitas atau perubahan sel T, imunoglobulin, atau tingkat
autoantibodi secara signifikan. Pada pasien dengan lupus ringan sampai sedang telah
menoleransi baik 360 mg / m2 epratuzumab, dengan bukti perbaikan klinis setelah infus
pertama dan manfaat klinis tahan lama di sebagian sistem tubuh. Dengan demikian, studi
multicenter sedang dilakukan pada populasi pasien yang lebih luas.

INTRODUCTION

Sistemik lupus erythematosus (SLE) adalah penyakit autoimun prototypic yang dapat
melibatkan banyak sistem organ. Di Eropa dan Amerika Serikat, perkiraan jumlah individu
yang terkena berkisar 24-65 kasus per 100.000 orang. Perjalanan klinis SLE adalah episodik,
dengan aktivitas berulang yang menyebabkan meningkatnya kecacatan dan kerusakan organ.
Siklofosfamid, azathoprine, dan kortikosteroid penting untuk pengobatan jangka panjang dari
kebanyakan pasien yang memiliki penyakit, dan bahkan dalam remisi klinis.
Meskipun mengalami kemajuan menggunakan obat ini, terutama siklofosfamid, dalam
mengendalikan aktivitas penyakit lupus, masih memiliki sitotoksisitas yang cukup besar,
misalnya, depresi sumsum tulang, kegagalan ovarium, meningkatkan risiko kanker kandung
kemih, serta efek samping dari terapi kortikosteroid sistemik. Dengan demikian, dibutuhkan
target pengembangan terapi yang kurang beracun.

Autoantibodi spesifik terhadap inti sel, sitoplasma, dan membran antigen yang
menjadi ciri khas dari serologis SLE. Sementara pada limfopenia umum, ada peningkatan
dalam sel B yang diaktifkan dan perubahan karakteristik dari sub-populasi sel B yang
mungkin didorong oleh faktor-faktor ekstrinsik atau intrinsik. sel B tampaknya memiliki
peran penting dalam aktivasi sistem kekebalan tubuh, khususnya melalui produksi sitokin
sebagai Antigen Presenting Sel. Meskipun aktivasi sel B dapat terjadi secara independen dari
bantuan sel T pada lupus, sebagian besar sel B diaktifkan dengan cara bergantung pada sel T,
seperti yang ditunjukkan oleh peralihan isotip dan afinitas pematangan sel B dan ditingkatkan
akibat interaksi CD154-CD40. Patogenesis lupus telah diperoleh dengan menggunakan model
hewan. BMR / lpr tikus pada pengembangan spontan penyakit autoimun seperti lupus
tergantung pada produksi autoantibodi, arthritis, lesi kulit, dan nefritis berat, yang biasanya
menyebabkan kematian dini dari gagal ginjal. Ketika diberikan sel B, mereka tidak lagi
mengembangkan nefritis, infiltrat mononuklear tidak lagi terdeteksi di ginjal atau kulit,
berkurangnya jumlah sel T memori yang diaktifkan secara nyata, dan infus serum
dikumpulkan dari BMR/lpr tikus sakit yang menyebabkan deposisi antibodi glomerulus, tapi
tidak untuk pengembangan penyakit ginjal. Namun, ketika sel B direkonstitusi tidak mampu
mengeluarkan antibodi, mereka mengembangkan nefritis dan vaskulitis. Dengan demikian,
tampak bahwa sel B memainkan peran langsung dalam mengenalkan penyakit di luar
produksi autoantibodi.

Pengosongan sel B dengan antibodi monoklonal anti-CD20 telah muncul sebagai


strategi terapi baru yang berpotensi untuk penyakit autoimun tertentu. Antibodi monoklonal
chimeric rituximab mengosongkan sel B dengan menargetkan permukaan sel pan-B antigen
CD20. Rituximab telah efektif pada sekitar 100 pasien dengan SLE dan penyakit autoimun
lainnya.

Karena peran sentral sel B dalam patogenesis penyakit autoimun tertentu, ditargetkan
immunoterapi anti sel B diharapkan untuk menawarkan nilai terapeutik dalam pengaturan
SLE. Selain CD20, target lain adalah CD22, 135 kDa glikoprotein yang merupakan anggota
limfosit B terbatas pada superfamili imunoglobulin, dan molekul adhesi anggota famili
sialoadhesin yang mengatur aktivasi sel B dan interaksi dengan sel T. CD22 memiliki tujuh
domain ekstraseluler dan cepat diinternalisasi ketika silang dengan ligan alami, menghasilkan
sinyal costimulator dalam sel B primer. Fungsi CD22 dalam sel yaitu untuk memberikan
sinyal enam tirosin dan tiga urutan domain yang menghambat sitoplasma intraselular ekor.
Penghambatan domain terfosforilasi oleh nonreseptor kinase Lyn pada reseptor antigen sel B
(BCR) yang diaktivasi oleh IgM ligasi, yang mengarah ke aktivasi dan pengambilan SHP-1
fosfatase. SHP-1 adalah tirosin fosfatase yang negatif mengatur beberapa jalur sinyal
intraseluler, termasuk jalur kalsium, melalui defosforilasi intermediet sinyal, seperti Lyn dan
Syk. CD22 pertama dinyatakan dalam sitoplasma sel pro-B dan pra-B, dan pada permukaan
sel B saat sudah matang, dan berhenti saat diferensiasi sel B menjadi sel plasma. Studi pada
tikus yang kekurangan CD22 dan dalam sel yang negatif CD22 telah menunjukkan
peningkatan respon kalsium untuk BCR ligasi, menunjukkan bahwa penghambatan CD22 dari
BCR signaling dicapai melalui mekanisme pengendalian kalsium pada sel B. Telah dilaporkan
bahwa efek dari CD22 dimediasi oleh potensiasi dari membran plasma kalsium ATPase dan
membutuhkan SHP-1. Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa CD22 memainkan peran
kunci dalam pengembangan sel B dan kelangsungan hidup, dengan tikus yang kekurangan
CD22 menurunkan kematangan sel B di sumsum tulang dan sirkulasi, dan sel B juga memiliki
kesempatan hidup lebih pendek sehingga meningkatkan apoptosis.

Oleh karena itu, CD22 merupakan target molekul yang menarik untuk terapi karena
ekspresi yang dibatasi; tidak terkena pada sel induk atau embrio pra-B, tidak normal dari
permukaan bantalan antigen sel. Awalnya, sebuah antibodi monoklonal tikus (mLL2,
sebelumnya EPB-2) dikembangkan dan ditandai yang secara khusus mengikat domain ketiga
CD22. evaluasi Immunohistological mengungkapkan bahwa diakui sel B dalam limpa dan
kelenjar getah bening, namun tidak bereaksi dengan antigen yang tidak terkait dengan sel B
dan spesimen jaringan tumor, dan aliran cytometry tidak menunjukkan reaktivitas dengan
trombosit, sel darah merah, monosit, dan granulosit dalam darah perifer normal. Penetapan
daerah mLL2 saling melengkapi yang kemudian dicangkokkan ke backbone genetik IgG1
manusia. Epratuzumab 90% sampai 95% berasal dari manusia, sehingga sangat mengurangi
potensi imunogenisitas. Epratuzumab telah terbukti untuk menengahi sitotoksisitas sel
antibodi-dependent in vitro.

Dalam uji klinis, lebih dari 400 pasien dengan limfoma non-Hodgkin (NHL) atau
keganasan sel B lainnya telah menerima epratuzumab diberikan sebagai 4 infus mingguan
berturut-turut selama sekitar 60 menit. Tahap awal I / II studi diberikan dosis hingga 1.000 mg
/ m2, dengan pasien premedikasi setiap minggu dengan acetaminophen oral dan
diphenhydramine untuk meminimalkan reaksi infus potensial. Toksisitas Epratuzumab ringan
sampai sedang sementara terkait infus selama infus pertama, dan hanya satu pasien dengan
reseksi paru kanan sebelumnya terjadi abses jamur serius, yang diobati dengan obat
parenteral. Berdasarkan catatan ini aman, terbukti dari respon tumor, dan penurunan sirkulasi
sel B, 4 dosis mingguan berturut-turut dari 360 mg / m2 epratuzumab terpilih sebagai
pengobatan rejimen cukup aman dan manjur untuk menjamin pengembangan klinis lebih
lanjut. Sebuah analisis farmakokinetik dosis mingguan selanjutnya menunjukkan bahwa pasca
perawatan serum epratuzumab pada pasien NHL adalah 19 sampai 25 hari, konsisten dengan
waktu paruh dari IgG1 manusia. Dengan demikian, telah ditunjukkan interval yang lebih
panjang antar dosis, dan jadwal dosis dua mingguan telah dipilih untuk studi awal pada SLE.
Maka dilaporkan pengalaman pertama mengobati penyakit autoimun dengan antibodi CD22
yaitu epratuzumab.