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Ethics Committee Guide Spanish PDF
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Editores
Johan PE Karlberg y Marjorie A Speers
Centro de ensayos clnicos, Universidad de Hong Kong
Hong Kong SAR, RP de China
Editores
Johan PE Karlberg y Marjorie A Speers
Centro de ensayos clnicos, Universidad de Hong Kong
Hong Kong SAR, RP de China
ISBN 978-988-19041-1-9
ndice
ndice _______________________________________________________________________ 1
Prlogo _____________________________________________________________________ 5
Colaboradores _______________________________________________________________ 7
Comentarios de los colaboradores ______________________________________________ 8
Condiciones de uso __________________________________________________________ 11
Abreviaturas _______________________________________________________________ 13
Captulo 1. Introduccin ______________________________________________________ 15
1.1 tica y biotica _______________________________________________________________ 15
Cdigos de tica: la declaracin de Helsinki ___________________________________________________ 15
Cdigos de tica: la norma de BPC de la ICH ___________________________________________________ 15
Cdigos de tica: Comit de tica ____________________________________________________________ 16
No existe un Cdigo de tica universal para los comits de tica __________________________________ 17
Definicin del comit de tica _______________________________________________________________ 18
Prlogo
La idea de este manual surgi de Pfizer en los EE. UU., que proporcion al Centro de Ensayos Clnicos
de la Universidad de Hong Kong (Hong Kong SAR, RP de China) una beca no vinculante para su
desarrollo. El protocolo general de diagramacin del proyecto fue aceptado por Pfizer en julio de
2009. Pfizer no ha interferido de ninguna manera con el proyecto, salvo aportando comentarios no
vinculantes sobre el producto final.
Todo el texto de este manual fue escrito por Johan PE Karlberg. Marjorie A Speers aport
comentarios considerables y esenciales acerca de los contenidos, el primer borrador y las siguientes
versiones. Un grupo de expertos internacionales en la proteccin de los seres humanos en la
investigacin que en su mayora trabajan en instituciones u organizaciones sin fines de lucro (ver la
seccin de Colaboradores para ms detalles) revis y proporcion importantes comentarios acerca
de los contenidos y el borrador final. Fue creado con la nica intencin de fomentar la proteccin de
los seres humanos en la investigacin para los participantes en ensayos clnicos.
Este manual ser traducido a numerosos idiomas y se lo puede obtener de manera gratuita como
archivo electrnico en la Internet (http://www.ClinicalTrialMagnifier.com), o en versin impresa
por una tarifa. El objetivo ms all de este proyecto es establecer actividades educativas,
desarrolladas en relacin con el manual, y organizadas en conjunto con instituciones acadmicas
lderes de todo el mundo.
Marc B Wilenzick Abogado general auxiliar en leyes regulatorias y polticas para ensayos clnicos,
Pfizer Ltd., Nueva York, EE. UU. contact a Johan PE Karlberg en mayo de 2009 y propuso el
proyecto de una gua de tica. La primera pregunta que se realiz fue: "Por qu acercarse a la
Universidad de Hong Kong y no a una institucin mdica lder en los EE. UU. o Europa?" La respuesta
fue: "Por el boletn informativo mensual que ustedes realizan, el boletn Clinical Trial Magnifier"
(http://www.ClinicalTrialMagnifier.com), que puede ser un razn vlida, despus de todo. El
proyecto ha sido un gran desafo, pero tambin un gran honor. El producto final se ajusta bien a la
misin del Centro de Ensayos Clnicos como una de las organizaciones de investigacin acadmica
lderes en Asia, coherente con la misin de la Asociacin de Acreditacin de los Programas de
Proteccin para la Investigacin en Seres Humanos (Association for the Accreditation of Human
Research Protection Programs, Inc., Washington, DC), la nica organizacin sin fines de lucro para la
acreditacin de investigaciones en seres humanos en los EE. UU.
Una vez que acordamos considerar la invitacin, concertamos una conferencia telefnica con diez
miembros de alto rango del personal de Pfizer en el mundo para debatir el objetivo general del
proyecto. Qued en claro que haba una gran demanda mundial de educacin para los miembros de
los comits de tica acerca de cmo revisar los protocolos de ensayos clnicos, especialmente en
organizaciones sanitarias ajenas a las principales instituciones acadmicas en las regiones
emergentes para ensayos clnicos, como Brasil, China, India y Rusia, pero tambin en otras regiones
emergentes como Argentina, Bulgaria, Chile, Colombia, Croacia, la Repblica Checa, Estonia, Hong
Kong, Hungra, Letonia, Lituania, Malasia, Mxico, Per, las Filipinas, Polonia, Rumania, Serbia,
Singapur, Eslovaquia, Sudfrica, Corea del Sur, Taiwn, Tailandia, Turqua y Ucrania. En 2009,
alrededor del 25% de todos los centros participantes en ensayos clnicos patrocinados por la
industria estaban ubicados en pases emergentes, lo que equivale a 12.500 centros por ao, o a 50
revisiones de ensayos clnicos por parte de comits de tica por da hbil.
Aunque la publicacin recibe el ttulo de Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica,
se la desarroll teniendo en cuenta que fuera relevante y til tambin para todas las dems
categoras de profesionales que ingresan al rea de la investigacin en ensayos clnicos.
Recomendamos sumamente el estudio de este manual a todo aqul que desee aprender ms acerca
de los conceptos modernos bsicos de la tica en las investigaciones en seres humanos y la
metodologa de investigacin en ensayos clnicos, ya sea novato en el rea de la investigacin en
ensayos clnicos o cuente con experiencia. El manual est dirigido igualmente a profesionales que
actan como investigadores, enfermeras de investigacin, personal de apoyo en la investigacin,
administradores de comits de tica, personal administrativo de desarrollo de presupuestos y
contratos, monitores, gerentes de proyectos, bioestadsticos, gerentes de datos clnicos, reguladores
o inspectores.
6
Debemos sealar que nada de lo expresado en este manual invalida las leyes, normas y guas locales.
Fue desarrollado con la intencin de proporcionar un marco terico general sobre los ensayos
clnicos siguiendo los principios descritos en la Declaracin de Helsinki y la Norma E6 de BPC de la
ICH. El captulo final incluye alrededor de 50 ejemplos sobre las tareas del comit de tica que
abarcan la mayora de las reas ticas en la investigacin en seres humanos. Muchos de esos
ejemplos han sido utilizados en actividades educativas para miembros de comits de tica y han
demostrado ser excepcionalmente tiles para aplicar la teora a la prctica, en especial para
profesionales novatos en la investigacin en ensayos clnicos.
Agradecemos a los asesores por sus valiosos comentarios y sus crticas positivas acerca de la versin
final del manual, y al Sr. Marc B Wilenzick, de Pfizer Ltd., por su participacin como representante
del patrocinador, y tambin como impulsor del proyecto. Los colaboradores que participaron
individualmente no representan a la institucin, organizacin o empresa para la que trabajan.
Si bien todos los asesores estuvieron de acuerdo con el contenido general de esta Gua, en ocasiones
algunos de ellos disintieron con contenidos especficos. Cada asesor se reserva el derecho de dar a
conocer pblicamente esas diferencias de opinin en cualquier momento.
Marzo de 2010
Hong Kong SAR, RP de China, y Washington, DC, Estados Unidos
Johan PE Karlberg y Marjorie A Speers
7
Colaboradores
Editores
Johan PE Karlberg, Mdico, Dr., Diplomado en ciencias, Profesor, Director, Centro de ensayos clnicos,
Facultad de medicina de Li Ka Shing, Universidad de Hong Kong, Hong Kong SAR, RP de China
Marjorie A Speers, Dra., Presidenta, CEO, Asociacin de Acreditacin de los Programas de Proteccin
para la Investigacin en Seres Humanos, Washington, DC, EE. UU.
Autor
Johan PE Karlberg, Mdico, Dr., Diplomado en ciencias, Profesor, Director, Centro de ensayos clnicos,
Facultad de medicina de Li Ka Shing, Universidad de Hong Kong, Hong Kong SAR, RP de China
Asesores internacionales
Mark Barnes, Doctor en leyes, Magster en leyes, Abogado, Asesor superior del Rectorado en asuntos
de investigacin y Jefe de cumplimiento de las normas en la investigacin para la Universidad de
Harvard, Facultad de leyes y Facultad de salud pblica, Universidad de Harvard, Boston,
Massachussets, EE. UU.
Ames Dhai, Licenciada en medicina y ciruga, Miembro del Colegio de Obstetricia y Ginecologa, ,
Magster en leyes, Profesora, Directora, Centro de Biotica Steve Biko, Universidad de
Witwatersrand, Johannesburgo, Sudfrica
David G Forster, Doctor en leyes, Licenciado, Profesional certificado de JRI, Vicepresidente, Oficina
de cumplimiento de normas, Junta de Revisin Institucional Occidental, Olympia, Washington,
EE. UU.
Edwin C Hui, Mdico, Dr., Profesor, Director, Unidad de tica mdica, Facultad de Medicina de Li Ka
Shing, Universidad de Hong Kong, Hong Kong SAR, RP de China
Juntra Karbwang, Mdica, Diplomada en medicina tropical e higiene, Dra., Programa especial para la
investigacin y capacitacin en enfermedades tropicales (TDR, por la sigla en ingls), Organizacin
Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza
Boleslav L Lichterman, Mdico, Dr., Investigador superior, Centro de historia de la medicina,
Academia Rusa de Ciencias Mdicas, Mosc, Rusia
Ulf Malmqvist, Mdico, Dr., Director, Centro de ensayos e investigaciones clnicas, Hospital
universitario de Lund, Lund, Suecia
Carlo Petrini, Dr., Investigador adjunto, Responsable de la unidad de biotica, Oficina presidencial,
Instituto nacional de salud, Roma, Italia
Mildred Z Solomon, Dra. en educacin, Profesora clnica adjunta de tica mdica, Facultad de
medicina de Harvard, y Vicepresidente, Centro de desarrollo educativo, Newton, Massachussets,
EE. UU.
John R Williams, Dra., Profesora adjunta, Departamento de Medicina, Universidad de Ottawa, Canad
Recomiendo profundamente este Manual. Es exhaustivo, fcil de leer, y ofrece ejemplos de casos que
tambin pueden ser muy tiles para comits de tica con poca experiencia en la revisin de
investigaciones."
Condiciones de uso
El editor ("EDITOR") es el dueo de este manual. Al leer este manual, acepta todos los trminos y
condiciones de este Acuerdo de condiciones de uso. Si no est de acuerdo, por favor no lea el manual.
Aceptacin
La informacin proporcionada en el manual es para fines educativos e informativos generales. Al
leer y utilizar el manual, acepta estar sujeto a y cumplir todos los trminos y condiciones de este
Acuerdo de condiciones de uso.
Derechos de autor
Todos los contenidos de este manual gozan de protecciones de derechos de autor. Puede mostrar o
copiar informacin de este manual slo con fines no comerciales. Ningn contenido de este manual,
incluso, entre otros, la informacin, los textos, las tablas y los diagramas, puede ser copiado,
mostrado, distribuido, modificado, reproducido, republicado o transmitido en ningn medio
electrnico ni en copias en papel, con fines comerciales o pblicos, sin la expresa autorizacin previa
por escrito del EDITOR. Nada de lo contenido en la presente ser interpretado como un
otorgamiento implcito o de otra naturaleza de ninguna licencia o derecho sobre los derechos de
autor del EDITOR o cualquier otra parte.
Abreviaturas
RAF Reaccin adversa al frmaco
EA Evento adverso
AIC Asociado de investigacin clnica
CIC Coordinador de investigacin clnica
FIC Formulario(s) de informe de casos
OIC Organizacin de investigacin clnica
CMSD Comit de monitoreo y seguridad de datos
CE Comit de tica
EMEA Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency)
JRE Junta de revisin tica
FDA Administracin de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (Food
and Drug Administration)
BPC Buenas prcticas clnicas
BPL Buenas prcticas de laboratorio
BPF Buenas prcticas de fabricacin
PPIH Programas de proteccin para la investigacin en seres humanos
ICH Conferencia Internacional sobre Armonizacin de Requisitos Tcnicos
para el Registro de Frmacos para Uso en Humanos (International
Conference on Harmonisation)
ICH BPC Norma E6 de Buenas Prcticas Clnicas de la ICH
ICMJE Comit Internacional de Editores de Publicaciones Mdicas
(International Committee of Medical Journal Editors)
CIMD Comit independiente de monitoreo de datos
CEI Comit de tica independiente
NFI Solicitud de nuevo frmaco de investigacin
JRI Junta de revisin institucional
SNF Solicitud de nuevo frmaco
CV Calidad de vida
CEenI Comit de tica en la investigacin
EAS Evento adverso serio
POE Procedimientos operativos estndares
AMM Asociacin Mdica Mundial
14
Captulo 1. Introduccin 15
Captulo 1. Introduccin
Este captulo introductorio presenta el panorama de los ensayos clnicos con una breve perspectiva
general de la tica y la biotica, la presentacin de los cdigos de tica reconocidos y aplicados
internacionalmente en la actualidad, una definicin del comit de tica, la posicin en la que se
ubican los ensayos clnicos dentro de la investigacin biomdica, una introduccin a los riegos
relacionados con la participacin en ensayos clnicos y una presentacin de los diversos actores que
participan en los ensayos clnicos. Los siguientes captulos brindan una explicacin ms profunda de
los asuntos relacionados con los ensayos clnicos. Para aclarar algunos puntos: la tica y la biotica
representan grandes campos por s mismas, tanto terica como prcticamente, y tienen una larga
trayectoria. No entramos en detalles, sino que solamente presentamos unos pocos asuntos ticos
prcticos y vlidos en la actualidad sobre la investigacin en seres humanos.
Actualmente, existen dos lineamientos reconocidos internacionalmente para la investigacin en
seres humanos que forman la base para la realizacin de ensayos clnicos ticos. Hemos elegido
utilizar el trmino Cdigos de tica en lugar de Lineamientos de tica, dado que los consideramos
ms que simples lineamientos. Un cdigo de prctica define las reglas profesionales segn las que se
espera que se comporten las personas de una profesin determinada. Durante el siglo pasado han
surgido otros lineamientos o cdigos de prctica acerca de la investigacin en seres humanos, como
el Cdigo de Nuremberg: una serie de principios ticos de investigacin para la experimentacin en
seres humanos establecidos como consecuencia de los Juicios de Nuremberg del fin de la Segunda
Guerra Mundial. Los principios de ese cdigo y los lineamientos anteriores se tratan en los dos
cdigos de tica de aplicacin internacional en la actualidad, como se los presenta en este captulo.
La ICH BPC proporciona lineamientos acerca de bienestar general de los sujetos que
cmo debe operar un CE y describe las participan en el ensayo son las
responsabilidades del comit. Se ocupa de temas consideraciones ms importantes y deben
tales como la composicin, la funcin, el prevalecer sobre los intereses de la
funcionamiento, los procedimientos, las ciencia y la sociedad.
responsabilidades, la gestin de archivos, los 2.4 La informacin clnica y no clnica
contenidos de los consentimientos informados, y disponible acerca de un producto de
los informes sobre eventos adversos. Basndose en investigacin debe avalar adecuadamente
la ICH BPC, el CE debe desarrollar por escrito su el ensayo clnico propuesto.
propio procedimiento operativo estndar (POE). 2.5 Los ensayos clnicos deben ser slidos
Los POE de los CE suelen hacer referencia a la ICH desde el punto de vista cientfico, y deben
BPC, al igual que a las normas y los requisitos estar descriptos en un protocolo claro y
legales locales. detallado.
2.6 Cada ensayo debe realizarse segn el
No existe un Cdigo de tica universal para protocolo que ha recibido la aprobacin u
los comits de tica opinin favorable previa de la junta de
revisin institucional (JRI) o el comit de
En la revisin tica de los proyectos de tica independiente (CEI).
investigacin en seres humanos y la realizacin de
2.7 La atencin mdica brindada a los
las investigaciones, los investigadores y los
sujetos, y las decisiones mdicas tomadas
miembros del CE deben tener en cuenta tanto los en representacin de ellos, siempre deben
requisitos institucionales como las leyes ser responsabilidad de un mdico
pertinentes. Las normas legales y los principios calificado o, cuando corresponda, de un
ticos no siempre coinciden, y ambos difieren dentista calificado.
ampliamente en las distintas jurisdicciones. 2.8 Cada persona que participe en la
Ninguna gua para la tica en la investigacin en realizacin de un ensayo clnico debe
seres humanos puede proporcionar respuestas estar calificada por su educacin,
universales para todos los asuntos ticos de las capacitacin y experiencia para realizar
investigaciones en las que participan seres humaos la(s) tarea(s) que le corresponda(n).
o reflejar la amplia diversidad de los requisitos 2.9 Se debe obtener un consentimiento
legales en todo el mundo. El objetivo de esta Gua es informado otorgado libremente de cada
sealar los pilares para el diseo, la realizacin y la sujeto antes de su participacin en el
supervisin de las investigaciones en seres ensayo clnico.
humanos de manera tica, centrndose en los 2.10 Toda la informacin del ensayo
ensayos clnicos. Ningn punto mencionado en esta clnico debe registrarse, gestionarse y
Gua debe invalidar las leyes, las inquietudes o los almacenarse de manera que pueda ser
conceptos ticos locales. En algunos momentos, informada, interpretada y verificada con
haremos referencia a normas o documentos legales precisin.
especficos a modo de ejemplo, especialmente a 2.11 Debe protegerse la confidencialidad
algunas de las guas regulatorias ms reconocidas. de los registros que puedan identificar a
Sin embargo, la intencin no es de ninguna manera los sujetos, respetando la privacidad y las
avalar ciertos documentos en contraposicin a normas de confidencialidad en
otros. cumplimiento de los requisitos
regulatorios pertinentes.
Todo CE debe conocer todos los detalles de las leyes
y los requisitos locales. Los lineamientos, las 2.12 Los productos de investigacin deben
fabricarse, gestionarse y almacenarse de
normas y las leyes locales ms pertinentes para las
manera coherente con las buenas
protecciones en las investigaciones en seres prcticas de fabr icacin (BPF)
humanos se incluyen en la edicin de 2010 del pertinentes. Se los debe utilizar segn el
compilado internacional de normas de proteccin protocolo aprobado.
para la investigacin en seres humanos
2.13 Se deben implementar sistemas con
(International Compilation of Human Research procedimientos que aseguren la calidad de
Protections) realizado por la Oficina para la cada aspecto del ensayo.
Proteccin de los Seres Humanos en la
Investigacin del Departamento de Salud y
Servicios Humanos de los EE. UU. Brinda una lista
de aproximadamente 1,100 leyes, normas y
18 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
Investigacin biomdica
bioqumica, biologa celular, inmunologa,
microbiologa, biologa molecular, neurociencia,
farmacologa y fisiologa. La investigacin preclnica
puede contribuir al descubrimiento de nuevos
tratamientos mdicos. Investigacin preclnica
que generalmente se
considera que los ensayos Confirmatorio
presentacin de una solicitud para un frmaco nuevo en los EE. UU. El registro de ensayos de los
EE. UU. incluye ms ensayos iniciados por investigadores que patrocinados por la industria, aunque
los primeros son registrados principalmente por investigadores de los EE. UU. A nivel mundial,
existen muchos ms ensayos clnicos iniciados por investigadores que patrocinados por la industria.
El objetivo general de una empresa comercial dedicada a las ciencias de la vida que realiza ensayos
clnicos en un producto medicinal es el de recopilar informacin acerca de la seguridad y eficacia del
producto en participantes
humanos, es decir, llevar el
artculo en estudio desde el
descubrimiento y las pruebas El desarrollo de nuevos productos medicinales generalmente incluye en promedio
seis aos de investigaciones preclnicas y seis aos de investigaciones clnicas. En
preclnicas al uso (ver ilustracin). la fase de pruebas clnicas pueden necesitarse 30 ensayos clnicos para un slo
La informacin recopilada y compuesto en estudio.
analizada de los ensayos Desde la investigacin
finalmente representa un corpus preclnica a travs de los
ensayos clnicos al uso
de informacin importante y clnico.
obligatorio para la solicitud ante
una autoridad regulatoria de Descubrimient Ensayos
o y pruebas clnicos n=30 Utilizacin
frmacos gubernamental para la preclnicos
aceptacin del producto para el
mercado. Por lo tanto, la empresa
comercial se preocupa por que el
ensayo cumpla con las normas
internacionales y locales desde el
punto de vista cientfico, tico y de garanta de la calidad para que se pueda lograr la aprobacin
gubernamental para el lanzamiento al mercado puntualmente y sin objeciones. El objetivo principal
en esos casos es, entonces, fundamentalmente comercial.
Por el contrario, es posible que un investigador que acta como patrocinador de un ensayo clnico lo
haga principalmente por razones acadmicas, en lugar de para llevar un nuevo producto medicinal al
mercado. Con frecuencia, el mvil del investigador es el logro acadmico, que lleva a la publicacin
de los hallazgos, avances en el conocimiento entre colegas y, muchas veces, tambin mejoras en la
atencin a pacientes, la atencin mdica o la salud de la poblacin. Esos ensayos pueden comparar
nuevos procedimientos quirrgicos, programas de intervencin en la salud o herramientas de
diagnstico clnico. Tambin es posible que analicen terapias de combinacin o nuevas indicaciones
para productos medicinales comerciales ya aprobados. Un nmero ms pequeo de ensayos
iniciados por investigadores prueban nuevos productos mdicos que ha inventado el investigador o
una institucin, con un objetivo principal comercial.
Ya sea que el patrocinador de un ensayo clnico sea un organismo comercial o no comercial, deben
aplicarse los mismos estndares cientficos, ticos y de calidad, y el proceso de revisin del CE debe
ser idntico. Los protocolos de ensayos patrocinados por la industria comnmente han estado
sujetos a revisiones por parte de terceros debido a que las autoridades regulatorias de frmacos
monitorean constantemente el plan de desarrollo clnico de productos. Los ensayos iniciados por
investigadores, por el contrario, puede no ser revisados por un tercero independiente antes de que
se los presente al CE. El CE puede solicitar detalles de la revisin hecha por terceros y del equipo de
desarrollo del protocolo.
Ms all de quin pueda ser el patrocinador, los protocolos de los ensayos clnicos deben detallar los
mismos aspectos: los fundamentos cientficos del producto, los fundamentos del diseo del ensayo y
el tamao de la muestra, el enmascaramiento del tratamiento, el equilibrio de riesgos y beneficios, la
compensacin para los participantes, el consentimiento informado, el seguro/la indemnidad,
cualquier conflicto de intereses que pudiera influenciar la recopilacin de datos o resultados, y las
medidas esenciales de garanta de calidad.
Captulo 1. Introduccin 23
Patrocinador
El patrocinador de un ensayo clnico es una persona, empresa, institucin u organizacin que se
responsabiliza por la iniciacin, la gestin y el financiamiento de un ensayo clnico. Un patrocinador
puede ser una empresa farmacutica o biotecnolgica, una organizacin sin fines de lucro como un
fondo de investigacin, una organizacin gubernamental o una institucin en la que se llevar a cabo
el ensayo, o un investigador individual. El patrocinador inicia el ensayo clnico y tiene una cierta
cantidad de responsabilidades tales como el desarrollo del protocolo, el financiamiento del ensayo y
la garanta de la calidad. El patrocinador buscar el permiso para la iniciacin del ensayo de la
autoridad (o las autoridades, en caso de que haya ms de un pas que participe en la realizacin del
ensayo) de regulacin de frmacos.
Un gerente de proyectos de ensayos clnicos acta como coordinador entre las actividades de los
ensayos clnicos, por ej., desarrollo del protocolo, solicitudes regulatorias, auditorias, gestin de los
datos clnicos, pruebas de laboratorio, transporte con servicios de mensajera, y gestin de los
monitores.
Un monitor del ensayo (monitor), o asociado de investigacin clnica (AIC), es una persona empleada
por un patrocinador o por una organizacin de investigacin clnica (OIC; ver pginas 26 a 27) que
acta en representacin del patrocinador y monitorea el progreso de los lugares de investigacin
que participan en un ensayo clnico. El monitor interacta regularmente con el investigador y los
miembros de su equipo, mientras monitorea el proceso de consentimiento informado de los
participantes, el ritmo de seleccin de participantes, la presencia del frmaco en estudio, el
cumplimiento del protocolo y los cronogramas de pago. El monitor visita el lugar del ensayo
aproximadamente cada mes e informa los hallazgos al gerente de proyectos que coordina el ensayo.
Responsabilidades del patrocinador (ejemplos):
Presentar un plan para el ensayo clnico a la autoridad regulatoria para su aprobacin.
Proporcionar informacin completa a los investigadores acerca del artculo en estudio, su
seguridad y las instrucciones para su uso correcto, como tambin asegurar que haya
capacitacin adecuada para el personal y que estn disponibles las instalaciones apropiadas.
Asegurar que el protocolo del ensayo sea adecuadamente revisado por un CE.
Monitorear el ensayo para asegurar que se est siguiendo el protocolo, que la recopilacin de
datos sea adecuada, que se revisen e informen los eventos adversos y que se cumplan todas
las normas.
Investigador
Con frecuencia, existe un equipo de investigacin, formado por el investigador (investigador
principal), uno o varios coinvestigadores, uno o varios enfermeros para el estudio (coordinadores de
investigacin clnica, CIC) y, en caso de ser necesario, dems personal de apoyo para el estudio. El
equipo de investigacin puede pertenecer a centros mdicos acadmicos, hospitales pblicos o
clnicas para pacientes externos, organizaciones de atencin mdica privadas, consultorios privados
o instalaciones de investigacin comercial. El patrocinador identifica un posible investigador
principal para el ensayo y se comunica con el equipo de investigacin durante todo el transcurso de
ste, generalmente a travs de un gerente de proyectos y un monitor del ensayo. En un ensayo que
no fue iniciado comercialmente, el investigador, la institucin gubernamental o la organizacin que
proporciona el financiamiento asumen el rol y las responsabilidades del patrocinador.
Un investigador es una persona responsable de la conduccin de un ensayo clnico en el lugar en el
que se lo lleva a cabo. Si en una instalacin el ensayo es realizado por un equipo de personas, el
investigador es el lder responsable del equipo. Una definicin ms formal del investigador es "la
persona bajo cuya instruccin inmediata se administra, dispensa o utiliza un artculo en estudio que
involucra a un participante, o, en caso de una investigacin realizada por un equipo de personas, el
lder responsable del equipo".
Un coinvestigador o subinvestigador es cualquier miembro del equipo del ensayo clnico como un
socio, residente o colega en la investigacin designado y supervisado por el investigador en el lugar
en el que se lleva a cabo el ensayo para realizar procedimientos crticos y/o tomar decisiones
Captulo 1. Introduccin 25
Comit de tica
La responsabilidad del CE es asegurar la proteccin de los derechos, la seguridad y el bienestar de
los posibles participantes, como tambin de los participantes que ya formen parte del ensayo. El CE
proporciona una garanta pblica de esa proteccin, entre otras cosas, evaluando y aprobando o
rechazando del protocolo y asegurando que el investigador o los investigadores sean aptos para la
conduccin del ensayo, que las instalaciones sean adecuadas y que los mtodos y materiales que se
utilizarn para obtener y documentar el consentimiento informado de los participantes en el ensayo
sean apropiados.
La condicin legal, la composicin, la funcin, el funcionamiento y los requisitos regulatorios
pertenecientes a los CE independientes difieren segn el pas, pero deben permitir que el CE acte
segn las BPC.
Responsabilidades del CE (ejemplos):
Resguardar los derechos, la seguridad y el bienestar de todos los participantes del ensayo; se
debe prestar especial atencin a los ensayos que puedan incluir participantes vulnerables,
como nios y participantes que tal vez tengan la capacidad de tomar una decisin pero no
puedan utilizar esa capacidad, porque no se pudo obtener consentimiento previo en una
situacin de emergencia.
Revisar el protocolo y los documentos asociados para proporcionar opiniones dentro de un
tiempo razonable, documentando sus puntos de vista por escrito puntualmente.
Considerar las calificaciones del investigador para el ensayo propuesto, como estn
documentadas en un currculum vitae actual y/o en cualquier otra documentacin
pertinente que el CE solicite.
Realizar una evaluacin continua de cada ensayo en curso en intervalos apropiados segn el
nivel de riesgo para los participantes humanos, pero al menos una vez por ao.
Revisar ciertos tipos de eventos adversos y cualquier dao que ocurra como resultado del
ensayo.
Durante una reunin del CE es importante que el presidente lleve el mando, asegurando que todos
los miembros tengan la posibilidad de expresar sus puntos de vista e inquietudes, que se resuman
todas las opiniones y que todas las posibles opiniones discrepantes se presenten claramente para la
votacin. Algunos CE votan las acciones mientras que otros utilizan el consenso para determinar su
accin.
Se han sealado muchas veces ciertos problemas respecto de la toma de decisiones por consenso.
Puede implicar darle a una minora que se fija en sus propios intereses el poder de veto sobre las
26 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
decisiones, puede llevar un tiempo extremadamente largo y puede alentar al pensamiento grupal, en
el que los miembros modifican sus opiniones para que reflejen lo que ellos creen que otras personas
quieren que piensen. Tambin puede llevar a que unas pocas personas dominantes tomen todas las
decisiones, y puede incluso fallar por completo en una situacin en la que simplemente no es posible
llegar a un acuerdo y en la que los intereses son irreconciliables.
La membresa del CE debera estar formada por uno o ms miembros institucionales, uno o ms
miembros que representen el punto de vista de los participantes, uno o ms miembros que no
tengan pericia cientfica, y uno o ms miembros que tengan pericia cientfica. Para las
investigaciones que involucren a participantes vulnerables, debe haber uno o ms miembros que
tengan conocimientos o experiencia en trabajo con dichos participantes. La diversidad de
conocimientos y experiencia en los miembros del CE es importante para asegurar una revisin
exhaustiva por parte del CE.
Participante en el ensayo
La mayora de los ensayos clnicos incluyen participantes con una enfermedad especfica a la que
apunta el frmaco, dispositivo o herramienta de diagnstico en estudio, como cncer o alergias. Los
participantes generalmente se seleccionan del grupo comn de pacientes del lugar del ensayo, pero
algunas veces se lo hace por derivaciones desde otras clnicas o a travs de anuncios locales. La
participacin en los ensayos es voluntaria, y los participantes normalmente no tienen que pagar
ningn gasto de hospital durante la duracin del ensayo.
Sin embargo, algunos ensayos clnicos se realizan en participantes o voluntarios sanos. Algunos
ejemplos son los estudios en productos medicinales preventivos como las vacunas, o cuando un
producto se prueba por primera vez en participantes humanos, para determinar la seguridad y
dosificacin del frmaco. Los voluntarios sanos generalmente reciben un pago por su participacin
dado que no reciben ningn beneficio directo, y es posible que deban tomar licencias de su trabajo
habitual durante el ensayo. Adems, algunos procedimientos pueden ocasionar molestias y dolores.
razones principales para utilizar un slo laboratorio central, en lugar de laboratorios locales, para el
mismo ensayo. Un laboratorio puede estandarizar los procedimientos de procesamiento o lectura,
para que los resultados sean confiables y reproducibles. Adems, los resultados pueden procesarse
en cualquier momento, porque un laboratorio central generalmente funciona las 24 horas del da, y
tal vez ms importante, porque las pruebas tales como las muestras de sangre y los ECG constituyen
medidas de seguridad importantes cuando se administran artculos en estudio con efectos
secundarios desconocidos a voluntarios sanos o pacientes. Dado que los resultados de todas las
instalaciones del mismo ensayo se almacenan en una computadora centralizada, con una base datos
que se actualiza varias veces por da, la informacin puede analizarse continuamente para detectar
los efectos secundarios de todos los lugares en los que se realiza el estudio.
A primera vista, la metodologa de 25.000 20.000 15.000 10.000 5.000 000 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0
investigacin con ensayos clnicos no es 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000
Number of RCT
Nmero de ECA (n)(n)
0.0
0 0.5
Proportion
1.0
Proporcinofde
all
1.5
todas
PubMed
2.0 2.5
las publications
publicaciones
3.0
(%)
complicada, pero hay muchos factores de PubMed (%)
falso positivo), o (II) llegamos a la conclusin de que no haba ninguna diferencia entre los dos
grupos de tratamiento cuando, en realidad, s haba una diferencia (resultado falso negativo). El
objetivo es identificar el diseo de ensayo ptimo con el fin de reducir la probabilidad de resultados
falsos; ste depende de muchos factores, como los objetivos del ensayo, el rea teraputica, la
comparacin de tratamientos y la fase de pruebas clnicas.
La bioestadstica es una ciencia importante de los ensayos clnicos, dado que proporciona un clculo
de las probabilidades de llegar a alguna de esas dos conclusiones falsas. Por ejemplo: cuando se echa
una moneda a la suerte 100 veces, se espera que caiga 50 veces de cara y 50 veces de cruz, pero
tambin podemos obtener otros resultados, como 60 y 40. En los ensayos clnicos surge la misma
variacin porque la seleccin de participantes al azar generalmente lleva a que se asignen un mayor
nmero de participantes fciles o difciles a un tratamiento que al otro. El tratamiento A, que tiene
una tasa real de xito en el tratamiento de por ejemplo 50%, poda mostrar 30 casos exitosos en 100
participantes, mientras que el tratamiento B, que tiene una tasa real de por ejemplo 40%, podra
mostrar 50 casos exitosos en 100 participantes. Segn nuestra muestra total combinada de 200
casos, podramos llegar a la conclusin errnea de que el tratamiento B es mejor que el tratamiento
A (un resultado falso).
El problema bsico es que las caractersticas importantes de la muestra tomada al azar pueden o no
concordar con la realidad del mundo, es decir, de la poblacin entera de participantes. Y rara vez
sabemos cun representativa del mundo real es una submuestra. El propsito de la interpretacin y
el diseo de ensayos clnicos es controlar el riesgo de cometer un error para descubrir la verdad.
Debemos decidir qu nivel de riesgo podemos tolerar y justificar racionalmente. Cabe sealar que un
resultado falso negativo de un ensayo en la prctica hara que se finalizara un determinado programa
de desarrollo. Eso es costoso no slo para el patrocinador del ensayo, sino tambin para la sociedad,
que pierde la posibilidad de encontrar un tratamiento que podra ser til.
Se pueden hacer cuatro interpretaciones distintas de un ensayo clnico: ya sean los dos errores
mencionados anteriormente o las interpretaciones correctas que reflejan la realidad, es decir que el
tratamiento es eficaz o ineficaz (ver ilustracin), donde un resultado falso positivo se denomina error
de tipo I y un resultado falso negativo se denomina error de tipo II. El nivel de riesgo que estamos
dispuestos a tomar de llegar a conclusin errnea tambin puede medirse segn el costo del ensayo.
Si podemos afrontar los costos de una muestra muy grande, por ejemplo 10.000 participantes en
lugar de 10, el riesgo de cometer errores de tipo I y II se reducir a una fraccin muy pequea. Sin
embargo, el costo de llevar a cabo el ensayo se multiplicar por 1.000. Desde el punto de vista de la
tica en la investigacin, es posible que adems pongamos en riesgo a una gran cantidad de
participantes en el ensayo aumentando el tamao de la muestra sin realizar una evaluacin
adecuada de los riesgos.
Entonces el principal objetivo del diseo de un ensayo clnico es brindar a quienes toman las
decisiones una medicin de las probabilidades para tomar ciertos riesgos, comparadas con el costo
financiero que se debe invertir para disminuir el riesgo. El CE debe contar con esa informacin para
estar en posicin de aprobar o rechazar un protocolo de un ensayo clnico.
32 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
Equiponderacin clnica
La equiponderacin puede definirse como "equilibrio" o "ecuanimidad en la distribucin". En el
contexto de los ensayos clnicos, la "equiponderacin clnica" se relaciona con el estado de
incertidumbre respecto de si una de las alternativas de intervencin de, por ejemplo, dos ramas de
tratamiento en estudio llevar a un resultado ms favorable que la otra. Bajo el principio de
equiponderacin, slo se debe inscribir a un participante en un ensayo controlado aleatorizado si
hay una incertidumbre considerable acerca de qu intervencin probablemente beneficiar ms al
participante que otra(s). La equiponderacin clnica es una parte del proceso de revisin del CE,
porque es de suma importancia para el diseo de la investigacin: por ejemplo, al establecer la
hiptesis de investigacin y las pruebas estadsticas y, tal vez, el nmero de participantes que se
seleccionarn para un grupo de tratamiento. Es posible que sea tambin el fundamento para el
anlisis de datos intermedio durante el curso del ensayo, para identificar los hallazgos que puedan
cambiar el panorama de equiponderacin clnica.
principales que hacen posible el diseo de ensayos adaptativos son, por ejemplo, la captura
electrnica de datos en tiempo real a travs de Internet a una base de datos central.
La sensacin general es que el uso de diseos de ensayos clnicos adaptativos se har ms y ms
popular. Los CE tendrn un papel crucial en ese proceso, dado que debern responder dentro de un
plazo de tiempo muy corto a los cambios en el diseo para que los ensayos puedan ajustarse en
tiempo real. Eso hace necesario que los CE tambin se vuelvan adaptables a los cambios. El diseo de
ensayos adaptativos todava est dando sus primeros pasos y es posible obtenga aceptacin general
en el futuro.
comparado con el de otro tratamiento. Tambin hacen posible distinguir entre los efectos adversos
ocasionados por el frmaco y por la enfermedad subyacente. Los ensayos controlados por placebo
pueden detectar los efectos para el tratamiento con una muestra de menor tamao (ver el ejemplo a
continuacin). Sin embargo, tambin se puede sostener que representan un ambiente artificial, por lo
que producen resultados diferentes a los efectos reales. Tambin se debe sealar que proporcionan
poca informacin til acerca de la eficacia comparativa del tratamiento de referencia.
El placebo y el tamao de la muestra:
Supongamos que la recuperacin "normal" de
la gripe, sin ningn tratamiento especfico para Frmaco Activo / De Placebo
en estudio referencia
la gripe, lleva en promedio 5,0 das (ver
ilustracin). Sin embargo, cuando se utiliza el Efecto medio en el tratamiento: das para la
tratamiento de referencia, la duracin media recuperacin tras un episodio de gripe
para la recuperacin de los sntomas es de 4,5
das. Una empresa farmacutica ha
Placebo
desarrollado un frmaco nuevo prometedor
contra la gripe y desea proceder con un ensayo
por primera vez en humanos, exploratorio, de 5,0
prueba de concepto, de fase II. En teora, el 4,0 69+69 = 138
das
nuevo artculo en estudio es ms eficaz, ya que das participantes para
puede reducir el nmero promedio de das probar una diferencia
para la recuperacin a 4,0 das. Si la en el tratamiento
comparacin se hace con el tratamiento de
referencia, para mostrar una diferencia
estadstica entre los dos grupos de Tratamiento de referencia
tratamiento, necesitamos seleccionar 274
participantes para cada uno (el clculo se basa
4,5
en ciertas suposiciones que no se describirn 4,0 274+274 = 548
das
en detalle). Pero slo se necesitan 69 das participantes para
probar una diferencia
participantes por grupo si usa la falta de en el tratamiento
tratamiento placebo para la comparacin.
En ese caso, cuando se utiliza el tratamiento de Placebo y tamao de la muestra: el tamao de la muestra de un ensayo
referencia como comparacin, se ponen 410 est influenciado por el tipo de comparacin. Aqu se ejemplifica que
un diseo con un grupo de tratamiento con placebo necesitara 138
participantes adicionales en riesgo de dao. Y participantes en el estudio en total, comparados con los 548 necesarios
sin embargo en realidad no sabemos si el cuando se utiliza un grupo de control con el tratamiento de referencia.
artculo en estudio tiene algn efecto o si es
seguro drselo a los participantes. Entonces se
pone en riesgo de dao a tres veces ms
participantes, y el presupuesto del ensayo puede aumentar a US$4 millones.
ensayo clnico. La informacin se utiliza para describir el perfil de seguridad del tratamiento
en estudio. Los eventos adversos pueden ser leves, como reacciones locales a corto plazo y
dolores de cabeza, o serios, como un accidente cerebrovascular o la muerte.
La medicin generalmente denominada calidad de vida (CV) en los ensayos clnicos es ahora
un trmino bien establecido. La CV incluye el bienestar fsico, mental y social, y no slo la
ausencia de enfermedad. Existen mediciones amplias de la CV que no son muy especficas
para una enfermedad o afeccin bienestar general, y hay otros cuestionarios especficos
para una enfermedad que son ms sensibles a las influencias de las enfermedades y el
tratamiento. Todos los cuestionarios se deben validar adecuadamente antes utilizarlos como
criterios de valoracin vlidos en un ensayo.
Los participantes en ensayos suelen ser evaluados por lo menos en tres momentos diferentes (ver
ilustracin):
Seleccin: Normalmente se Seleccin Visita inicial Fin
participante ha alcanzado el Secuencia tpica de visitas durante un ensayo clnico: primero se identifica
criterio de inclusin/exclusin, se a los participantes del ensayo y se los informa acerca de los detalles del
registra el valor inicial del criterio ensayo; los participantes que estn de acuerdo en participar concurren a
una consulta de seleccin; los participantes que cumplen los requisitos van
de valoracin. La visita inicial es a una visita inicial, en la que se registran los valores iniciales para el
el momento en el que empieza el ensayo; los criterios de valoracin del ensayo se miden al final del ensayo;
las visitas adicionales son para la entrega de frmacos y su observancia,
ensayo, justo antes del comienzo exmenes, evaluacin de los criterios de valoracin y registro de los
del tratamiento. eventos adversos, por ejemplo.
Fin del ensayo: La medicin del
criterio de valoracin del ensayo
se repite al final del ensayo. Con frecuencia el equipo de investigacin compara los valores
iniciales del criterio de valoracin con los tomados al final del ensayo para averiguar cun
bien ha funcionado el tratamiento.
Un criterio de valoracin de un ensayo generalmente se calcula como la diferencia entre los valores
inicial y final de la medicin del criterio de valoracin; en algunos ensayos, los participantes
continan recibiendo seguimiento tras la visita del final del tratamiento. Por ejemplo, el dimetro del
tumor se midi en 1,5 cm en la visita inicial y 0,8 cm al final del ensayo (ver ilustracin). El dimetro
del cncer disminuy, entonces, 0,7 cm. Los participantes visitarn el centro de estudio varias veces
durante el transcurso del ensayo para buscar los medicamentos del ensayo u otros medicamentos,
por ejemplo, o para que se les realicen exmenes fsicos o pruebas de seguimiento (ver ilustracin).
La informacin sobre los eventos adversos efectos secundarios y la entrega u observancia del
artculo en estudio generalmente se acumula continuamente durante todo el ensayo, mediante
anlisis de laboratorio, por ejemplo, o libros de registro en el hogar. Esa informacin acumulada
normalmente se usa en el anlisis estadstico final de la seguridad. Los criterios de valoracin
primarios y secundarios (ver a continuacin) generalmente se registran o evalan tambin en todas o
algunas de las visitas adicionales al lugar donde se realiza el ensayo. Uno de los motivos es que si un
participante desiste durante el perodo de ensayo activo, todava se pueden utilizar los datos para
algunos de los anlisis estadsticos de los criterios de valoracin. Todos los detalles de los criterios
de valoracin del ensayo cmo se los evala, en qu momentos, cmo se los analiza, etc. deben
estar explicados con claridad en el protocolo del ensayo clnico.
Captulo 2. Caractersticas de los ensayos clnicos 39
Objetivo: determinar si el
frmaco XX es seguro y eficaz
en el tratamiento de la hipertensin poco controlada.
Diseo del ensayo: ensayo de seguridad y eficacia de tratamiento, aleatorizado, doble ciego,
controlado por placebo, de asignacin paralela.
Criterio de valoracin primario: cambio desde la visita inicial en la tensin arterial sistlica
tras 8 semanas de tratamiento en los participantes con poco control de la hipertensin.
Criterio de valoracin secundario: cambio desde la visita inicial en la tensin arterial
diastlica tras 8 semanas; cambios desde la visita inicial en la actividad de la oxido-ntrico
40 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
sintasa endotelial (eNOS, por la sigla en ingls) y la disfuncin endotelial tras 8 semanas y
evaluaciones de seguridad.
Ejemplo 2: cncer colorrectal; confirmatorio de fase III; tamao de la muestra: 102 (51 por grupo);
39 centros de estudio
Objetivo: comparar la supervivencia general en participantes con cncer colorrectal tratado
anteriormente, metastsico, con receptores del factor de crecimiento epitelial (EGFR, por la
sigla en ingls), tratado con los frmacos XX1+XX2+XX3 y slo con los frmacos XX1+XX3.
Diseo del ensayo: ensayo de seguridad y eficacia de tratamiento, aleatorizado, abierto, de
control activo, de asignacin paralela.
Criterio de valoracin primario: comparar la supervivencia general entre los dos grupos de
tratamiento.
Criterio de valoracin secundario: comparar
las tasas de respuesta; comparar la Informe de prensa, 2008: "La FDA de los
EE. UU. est considerando la posibilidad de
supervivencia sin progresin; medir el
exigir que los frmacos para la diabetes
tiempo para la respuesta; comparar los demuestren eficacia en la seguridad
perfiles de seguridad; comparar la CV; cardiovascular y un aumento en la esperanza
realizar una evaluacin financiera de vida en lugar del control de la glucemia.
comparando la utilizacin de recursos Los pacientes con diabetes finalmente
fallecern por complicaciones
sanitarios. cardiovasculares, y por lo tanto la FDA est
considerando la posibilidad de insistir en
Criterio de valoracin clnico o indirecto medidas clnicas ms directas para el
beneficio del paciente en lugar de confiar en
Un criterio de valoracin de un ensayo clnico debe los criterios de valoracin indirectos tales
cumplir tres criterios: (1) poder ser medido e como el control de la glucemia. Por ejemplo,
interpretado, (2) ser sensible al objetivo del ensayo, un frmaco que se aprob teniendo en cuenta
indicadores indirectos en realidad se ha
y (3) tener relevancia clnica. El criterio de vinculado a un aumento del riesgo de infarto
valoracin puede ser clnico o indirecto. de miocardio."
Un criterio de valoracin clnico mide
directamente un beneficio clnico sustancial para los participantes, por ejemplo la
supervivencia o la reduccin del efecto de una enfermedad.
Un criterio de valoracin indirecto es una medicin de laboratorio o un signo fsico que se
utiliza como sustituto de un criterio de valoracin clnicamente significativo que mide
directamente cmo se siente, funciona o sobrevive un participante. Se espera que los
cambios inducidos por una terapia en un criterio de valoracin indirecto reflejen los cambios
en un criterio de valoracin clnicamente importante: es decir que debera haber una
relacin entre la respuesta de las medidas indirectas y la respuesta de los criterios de
valoracin clnicos.
Los criterios de valoracin indirectos se utilizan porque pueden medirse antes, son cmodos o
menos invasivos, pueden medirse con ms frecuencia y pueden acelerar el proceso de aprobacin.
Otras ventajas son que es muy posible que su uso reduzca el tamao de la muestra en los ensayos
clnicos, acorte su duracin y, as, reduzca los costos. El uso de criterios de valoracin indirectos
tambin pone a menos participantes del ensayo en riesgo de reacciones adversas al artculo en
estudio.
Captulo 2. Caractersticas de los ensayos clnicos 41
Existen diversos
ejemplos de criterios
de valoracin Camino causal de Progresin de la Criterio de
Enfermedad
clnicos e indirectos la enfermedad enfermedad valoracin clnico
en ensayos clnicos
(ver ilustracin). Por
ejemplo, en los
ensayos
cardiovasculares, la Criterio de
tensin arterial y los valoracin
indirecto
niveles de colesterol
se usan comnmente
como mediciones
indirectas, mientras Enfermedad Criterios de valoracin indirectos Criterios de valoracin clnicos
que los verdaderos Hipertensin
Cncer
Tensin arterial
Tamao del tumor
Eventos cardiovasculares
Muerte
criterios de VIH ADN DE VIH (CD4) SIDA/muerte
valoracin clnicos Diabetes Glucosa en sangre Eventos cardiovasculares
Enfermedad de Alzheimer Imgenes cerebrales Evaluacin funcional/muerte
son el infarto de Osteoporosis Densidad sea Fractura sea
miocardio y la Vacuna Respuesta serolgica Proteccin contra la enfermedad
muerte. Baja estatur Aumento de estatura Estatura final en la adultez
En general, el criterio Arriba se detallan ejemplos de criterios de valoracin clnicos e indirectos de ensayos clnicos
especficos para una enfermedad. Los criterios de valoracin clnicos miden la progresin de una
de valoracin clnico enfermedad y directamente el beneficio clnico para el paciente, como la supervivencia o la cura de una
se adopta en el enfermedad. Un criterio de valoracin indirecto es un indicador del camino causal de la enfermedad y
se supone que refleja y tiene relacin con los criterios de valoracin clnicos.
ensayo final
confirmatorio a gran
escala (fase III) de una nueva terapia mdica, mientras que en los ensayos iniciales exploratorios
(fase II) del artculo en estudio es ms comn el uso de criterios de valoracin indirectos. La
autoridad regulatoria de frmacos puede exigir el uso de un criterio de valoracin clnico, en lugar de
uno indirecto, como el indicador de salud ms importante en un ensayo clnico para una
determinada enfermedad. Pero dichos eventos son poco frecuentes, y es necesario estudiar a
muchos participantes en ensayos confirmatorios. Sin embargo, en las primeras fases, exploratorias,
de una nueva terapia, es comn el uso de criterios de valoracin indirectos. Eso reduce el tamao de
la muestra y la duracin del ensayo.
criterios de valoracin indirectos es que el indicador sustituto no tiene un papel crucial en el camino
del efecto de la intervencin. Por ejemplo, es posible que una intervencin tenga un efecto en el
criterio de valoracin indirecto, pero no en el criterio de valoracin clnico. En ltima instancia, la
aprobacin de artculos en estudio basada en un indicador sustituto se relaciona con una
extrapolacin de la experiencia con los productos existentes a un artculo en estudio no probado. Ha
habido muchos casos en los que se demostr que tratamientos que mostraban un efecto altamente
positivo en un indicador sustituto propuesto finalmente eran perjudiciales para el desenlace del
criterio de valoracin clnico de los participantes. Por el contrario, existen casos de tratamientos que
brindan un beneficio clnico sin un impacto apreciable en los indicadores sustitutos propuestos.
participantes a dos o varios grupos de tratamiento. Esos ensayos se simplifican al realizarse, por
ejemplo, en clnicas para pacientes externos o clnicas de atencin mdica general establecidas,
utilizando criterios de valoracin simples y susceptibles de ser medidos. La preocupacin principal
no es la calidad de los datos, sino ms bien la representatividad de la poblacin a la que se apunta.
Por ejemplo, un gran ensayo simple puede utilizarse para comparar la supervivencia de los pacientes
con VIH/SIDA que reciben distintos tipos de terapias antirretrovirales. El ensayo requiere un gran
nmero de pacientes y debe ser realizado en un mbito de atencin primaria de la comunidad. Los
datos de la visita inicial pueden comunicarse por telfono o la Internet, y lo mismo sucede con la
aleatorizacin y la asignacin de tratamientos. Los frmacos en estudio pueden enviarse por correo
de un da para el otro al mdico a cargo. El seguimiento est limitado a las muertes, y, nuevamente,
cualquier evento adverso serio se informa por telfono o la Internet.
2.5 Aleatorizacin
Existen muchas maneras en las que se pueden sesgar los resultados de un ensayo clnico a favor de
uno u otro rgimen de tratamiento en estudio. Las tcnicas de diseo ms importantes para evitar el
sesgo son la aleatorizacin y el enmascaramiento, que generalmente se presentan juntos durante la
preparacin del ensayo. La mayora de los ensayos siguen un enfoque de doble ciego con los
participantes y el investigador cegados, en el que los tratamientos son empaquetados previamente,
por ejemplo, por un farmacutico, siguiendo el cronograma de aleatorizacin. El artculo en estudio
que se entrega al centro de estudio slo est rotulado con un nmero de participante y un perodo de
tratamiento, y su apariencia es idntica para todos los grupos de tratamiento. De esa forma,
entonces, el personal del centro de estudio desconoce el tratamiento especfico asignado a cualquier
participante en particular.
La lista de aleatorizacin se prepara durante la etapa de planificacin del ensayo y se entrega a la
persona responsable de preparar el artculo en estudio. El artculo en estudio se enva, generalmente
mediante encomienda, a los centros donde se realiza el estudio, y se lo guarda en la farmacia del
hospital, una farmacia especial de investigacin institucional o un casillero ubicado en el centro de
estudio. Cuando un nuevo participante se ha inscripto y ha firmado el documento de consentimiento
informado, recibe la siguiente secuencia de nmero de participante y el artculo en estudio
etiquetado con el nmero de participante correspondiente. Ese procedimiento de entrega del
artculo en estudio suele repetirse varias veces para cada participante durante el transcurso del
ensayo.
La aleatorizacin de los participantes Seleccin
Consentimiento
del ensayo reduce el sesgo de
seleccin, que es un resultado de la Visita inicial Fin
inscripcin preferencial de Elegibilidad para el estudio
participantes especficos en un grupo Asignacin aleatoria al
tratamiento
de tratamiento sobre el otro. Por
ejemplo, es ms probable que se Bloques de 6
Tratamiento con el
asignen los participantes ms sanos al frmaco en estudio (B)
nuevo tratamiento. Es posible que
slo se inscriba a los participante con
menos probabilidad de respuesta Tratamiento
cuando se sabe que el prximo con placebo (A)
tratamiento que se asignar ser el de
control. La aleatorizacin es un Aleatorizacin en bloques de seis
mtodo para asignar a los Bloque 1. AABABB
Bloque 2. BABABA
participantes a varios grupos o ramas Sujeto 1. A Bloque 3. BAABBA
del ensayo por azar. Eso hace que los
grupos sean en general comparables La asignacin aleatoria a un grupo de tratamiento se realiza despus que se ha
y minimiza el sesgo. En la mayora de firmado el documento de consentimiento informado y de que se ha confirmado el
cumplimiento de los requisitos de seleccin en la visita inicial. Aqu usamos dos
los ensayos, los participantes tienen bloques de seis, asignando a los participantes a uno de los dos brazos de tratamiento.
iguales probabilidades, 50%, de El primer participante que ingresa al estudio (sujeto 1) recibe tratamiento con
placebo; el segundo, placebo; el tercero, el frmaco en estudio; el cuarto, placebo; y
recibir el tratamiento activo que el de los ltimos dos participantes del primer bloque se unen el grupo que recibe el
control (ver ilustracin). La frmaco en estudio.
44 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
aleatorizacin habitualmente se genera por computadora antes del inicio del ensayo, por ejemplo, en
bloques de seis. Cuando se utilizan bloques de seis, tres participantes se asignan al grupo de
tratamiento activo y tres al grupo de control. Ese procedimiento asegura un nmero equilibrado de
participantes entre los dos grupos.
La aleatorizacin debe ser realizada por un tercero no involucrado en la conduccin del ensayo o el
monitoreo de los datos de origen y los formularios de informe de casos. La lista de aleatorizacin se
mantiene oculta a todas las partes durante el ensayo completo, con la excepcin de la persona
responsable de preparar los frmacos para el ensayo y el CMSD (en caso de eventos adversos). Debe
haber una copia disponible del cdigo de tratamiento en todo momento por si fuera necesario
descifrar el cdigo de un participante, por ejemplo, abriendo un sobre sellado o a travs de un
procedimiento de desciframiento electrnico realizado por telfono.
La aleatorizacin puede realizarse de diversas maneras; por ejemplo, asignando un nmero desigual
de participantes a los distintos grupos de tratamiento, asegurando que las caractersticas
importantes sean similares en cada grupo. La aleatorizacin estratificada es un mtodo que se utiliza
para asegurar que el nmero de hombres y mujeres sea similar en los grupos, o que el nmero de
participantes en una cierta etapa de la enfermedad sea similar en todos los grupos del ensayo.
2.6 Enmascaramiento
El trmino enmascaramiento se refiere a no informar a los participantes, investigadores o
evaluadores de un ensayo acerca de la intervencin asignada. El enmascaramiento debe mantenerse
durante todo el transcurso del ensayo; por lo tanto, los tratamiento que se administran no deben
poder distinguirse. Es posible que haya dificultades para lograr un entorno doble ciego: los
tratamientos pueden variar, como la ciruga o la terapia con frmacos; dos frmacos pueden tener
formulaciones distintas; el patrn de administracin diaria de dos tratamientos puede ser distinto; y
puede haber diversos efectos inducidos por el tratamiento. En esos casos, se puede mejorar el
enmascaramiento cegando al personal del centro de estudio a los resultados de ciertas pruebas.
Slo se debe considerar descifrar el cdigo de un participante en particular cuando el mdico del
participante estima que conocer la asignacin del tratamiento es esencial para la atencin del
participante. Todo desciframiento intencional o inintencional del enmascaramiento debe informarse
y explicarse al final del ensayo, ms all de la razn por la que haya sucedido. Sin embargo, es posible
que algunos profesionales del ensayo clnico estn al tanto del tratamiento real que se la administra
a cada participante, como el farmacutico que prepara los tratamientos o los miembros de un CMSD.
Existen diferentes niveles de enmascaramiento:
El trmino simple ciego generalmente significa que una de las tres categoras de personas
permanece sin estar al tanto de la asignacin de la intervencin durante todo el ensayo.
En un ensayo doble ciego, tanto los participantes como los investigadores y evaluadores por
lo general permanecen sin estar al tanto de la asignacin de la intervencin durante todo el
ensayo. Sin embargo, en la investigacin mdica, el investigador muchas veces tambin
realiza evaluaciones, por lo que en ese caso, el trmino hace referencia de manera precisa a
dos categoras.
Triple ciego generalmente significa un ensayo doble ciego que adems mantiene un anlisis
ciego de los datos.
por lo menos 5 mmHg de tensin arterial entre los dos grupos de tratamiento, el tamao estimado
de la muestra debe ajustarse (aumentarse) para cualquier posible desercin de participantes, p. ej.,
5% o 10%.
El clculo del tamao de la muestra es esencial en la etapa de planificacin de un ensayo ya que
constituye la base para el clculo del costo de un ensayo y el nmero de centros necesarios para
completar el ensayo dentro de un cierto perodo de tiempo. No es deseable que el nmero de
participantes de un ensayo sea insuficiente para llegar a una interpretacin concluyente de los
resultados, pero tampoco es deseable gastar recursos innecesarios o poner a un nmero
innecesariamente alto de participantes en riesgo de dao. El mtodo para calcular el tamao de la
muestra debe indicarse en el protocolo, junto con todas las suposiciones que se hayan hecho, para
que cualquiera que lo desee
pueda volver a calcular y
Mean changed
Tensin arterialsystolic
sistlicablood
mediapressure
modificada (mmHg)(mmHg)
confirmar el tamao de la 0 Mean changed systolic blood pressure over 8 weeks of treatment
muestra. Tensin arterial sistlica media modificada a lo largo de 8 semanas de tratamiento
with the 95% confidence interval for the mean for each of the
con un intervalo de confianza de 95% promedio para cada uno de los dos grupos de
Se presenta un ejemplo two treatment groups.
tratamiento.
hipottico (ver ilustracin).
-5 No estadsticamente ignificativo Estadsticamente significativo
Con una muestra de 10 o 30 p>0,05 p<0,05
participantes para cada uno de
los dos grupos, la diferencia -8.9
-8,9
participantes y el de 60 -20
10 30 60 200 500
participantes. Sin embargo, de
los otros tres ensayos Tamao de la muestra para cada
Sample size for each groupgrupo (n)
(n)
hipotticos con muestras ms Este es un ejemplo de cmo el tamao de la muestra puede influenciar la conclusin del
grandes, todos avalan la ensayo. A un grupo se le administra un nuevo artculo en estudio contra la hipertensin y
interpretacin de que la al otro se le administra el tratamiento de referencia. El ejemplo incluye cinco estudios
hipotticos diferentes que asignan 10, 30, 60, 200 y 500 participantes del estudio,
diferencia en el tratamiento es respectivamente, a cada rama de tratamiento. Aqu se supone que el cambio medio en la
estadsticamente diferente tensin arterial sistlica a lo largo de las 8 semanas de tratamiento es el mismo para todos
los cincos ejemplos: -12,0 mmHg en un grupo y -150 mmHg en los otros grupos. La
entre los dos grupos. El tamao diferencia media modificada en la tensin arterial no es estadsticamente significativa
total de la muestra es muy para ninguno de los dos ensayos ms pequeos. Conclusin: ningn efecto en el
distinto, variando desde 120 a tratamiento entre los dos grupos. La diferencia media modificada en la tensin arterial es
estadsticamente significativa para cada uno de los tres ensayos ms grandes.
1.000 participantes.
El clculo del tamao de la
muestra podr identificar el
tamao de muestra ptimo o casi ptimo para el panorama de "que una reduccin adicional en la
tensin arterial sistlica de al menos 3 mmHg se considera clnicamente significativa por tener un
impacto en el riesgo de obtener eventos adversos ocasionados por la hipertensin". El tamao estimado
de la muestra necesario para llegar a una diferencia en el tratamiento estadsticamente significativa
entonces sera de alrededor de 60 por cada grupo.
la etapa preclnica a la etapa clnica con tres fases de ensayos clnicos. La cuarta y ltima fase
representa la investigacin posterior a la comercializacin.
Un ensayo clnico es una de las etapas finales de un largo y meticuloso proceso de investigacin. La
bsqueda de nuevos tratamiento comienza en el laboratorio, donde los cientficos desarrollan y
prueban por primera vez las nuevas ideas. El siguiente paso es probar un artculo en estudio
molculas, vacunas o dispositivos mdicos en animales para ver qu efecto tiene, por ejemplo, en el
cncer en un ser viviente y si tiene efectos nocivos. Durante el desarrollo preclnico de frmacos, un
patrocinador evala los efectos farmacolgicos y txicos del artculo en estudio a travs de tcnicas
in vitro (en latn significa dentro del vidrio), como las pruebas en tubos de ensayo, e in vivo (en latn
significa dentro del ser vivo), como las pruebas en animales. Incluye las investigaciones acerca del
metabolismo y la absorcin del frmaco, la toxicidad de los metabolitos del frmaco, y la velocidad a
la que el frmaco y sus metabolitos se eliminan del cuerpo.
En la etapa preclnica, la autoridad regulatoria generalmente pedir que el patrocinador:
Desarrolle un perfil farmacolgico del frmaco.
Determine la toxicidad aguda del frmaco en al menos dos especies de animales.
Realice estudios de toxicidad a corto plazo que abarquen entre 2 semanas y 3 meses,
dependiendo de la duracin propuesta de uso de la sustancia en los ensayos clnicos
propuestos.
caractersticas de las ltimas fases: el tipo de ensayo confirmatorio que apunta a comparar el
artculo en estudio con el tratamiento de referencia. Dichos ensayos tienen con frecuencia otros
objetivos, como la farmacologa humana y la investigacin exploratoria en grupos de nuevas edades
o enfermedades. Tambin es posible que se ocupen del uso teraputico basndose en criterios de
valoracin de seguridad, el mejoramiento de la calidad de vida y las comparaciones econmicas con
los tratamientos de referencia disponibles.
Ensayos de fase 0
En los ltimos aos, ha surgido un nuevo trmino
respecto de las fases de ensayo: el llamado ensayo Informe de prensa, 2006 : Hay buenas
de fase 0 (cero) o de microdosificacin (ver noticias para los investigadores, ya que la
ilustracin). Todava no se los utiliza con frecuencia, FDA ha aprobado la realizacin de
pero es posible que se conviertan en una pruebas con pequeas cantidades de
herramienta importante para el estudio de algunos frmacos experimentales en seres
elementos esenciales de la farmacologa humana humanos. La aprobacin de ensayos
hacia la ltima parte de la fase de desarrollo clnicos con pequeas cantidades de
preclnico de frmacos. Dichos estudios preceden, frmacos ser muy til para los
investigadores para comprender el camino
por lo tanto, a los ensayos tradicionales de
del frmaco en el cuerpo y su eficacia. Si
farmacologa humana de fase I de aumento de dosis, se demuestra que el artculo en estudio es
seguridad y tolerancia que normalmente inician un eficaz en pequeas cantidades, los
programa de desarrollo de un frmaco clnico. El investigadores pueden continuar con un
concepto de los ensayos de fase 0 es que son un ensayo clnico de fase I."
paso intermedio entre la investigacin preclnica y
los estudios de fase I, en los que un pequeo
nmero de voluntarios humanos utiliza pequeas dosis de un artculo experimental en estudio para
que haya un bajo riesgo de toxicidad. Un ensayo de fase 0 no tienen ninguna intencin teraputica; el
objetivo es la farmacologa humana, ms que identificar cualquier efecto txico. Como los
participantes reciben dosis por debajo de las teraputicas, su riesgo de dao es mucho menor que en
los ensayos convencionales de fase I, pero de todas maneras es necesario un cuidadoso monitoreo.
El fundamento cientfico de los
ensayos de fase 0 es descubrir si el
nuevo frmaco es capaz de modular Solicitud de Nuevo
su objetivo deseado en humanos, frmaco (SNF)
identificando su distribucin en el
Fase
cuerpo, o describiendo el IV
metabolismo de un frmaco. Ese Fase
III
conocimiento es muchas veces crtico
Fase
en el desarrollo de frmacos y puede Solicitud de nuevo
frmaco de II
evitar ensayos ms grandes de fase I y investigacin (NFI) Fase
II en frmacos que han mostrado I
Fase
propiedades farmacolgicas Uso teraputico 0
desfavorables. Sin embargo, los
Confirmacin teraputica
resultados de los ensayos de fase 0 no
siempre predicen la farmacologa Exploracin teraputica
humana para la dosis a la que se
Farmacologa humana
apunta. Probablemente esa es la razn
principal por la que la En los ltimos aos, se ha incorporado una nueva fase de ensayos clnicos. Los
microdosificacin todava no se ha ensayos de fase 0 (cero) o microdosificacin se realizan entre la fase de desarrollo
vuelto muy popular, dado que puede preclnico y clnico.
comparados con los ensayos de fase I, por lo hay ventajas tanto desde el punto de vista tico como
desde el financiero.
Dado el diseo y propsito de los ensayos de fase 0, puede haber pocas expectativas de beneficios
directos o indirectos a partir de ellos, como en el caso de los ensayos de fase I. Los ensayos de fase 0
deben ser revisados por expertos en farmacologa clnica y toxicologa. Adems, deben ser realizados
slo en unidades de investigacin especiales para eso y experimentadas, como unidades de
internacin de fase I de alta calidad.
La ICH ha lanzado recientemente (junio de 2009) una norma M3(R2) que tambin fue aceptada
por la Unin Europea. Incluye algunos lineamientos acerca de los ensayos con microdosificacin,
describiendo que el objetivo de la microdosificacin, o ms bien de los "ensayos exploratorios", es
recopilar datos en seres humanos en la primera parte del desarrollo, al igual que informacin acerca
de las caractersticas del posible compuesto. Esos estudios no buscan investigar los efectos
teraputicos o la seguridad, y la dosificacin debe limitar la exposicin de los seres humanos,
concretamente menos de 100 g o menos de 1/100 de la dosis farmacolgica activa.
primera vez en humanos, seis voluntarios sanos recibieron simultneamente dosis del frmaco en
estudio y en el transcurso de unos minutos todos experimentaron un respuesta inflamatoria
sistmica. Todos sufrieron insuficiencias de mltiples rganos y necesitaron asistencia mecnica.
Afortunadamente, todos se recuperaron por completo o con secuelas tras algunas semanas de
atencin hospitalaria. La revisin del incidente revel que el patrocinador y el proveedor de la
unidad comercial de fase I haban seguido todas las normas en el momento respecto de las pruebas
preclnicas y la realizacin de ensayos de fase I. Los efectos secundarios no podran haberse previsto,
y no se identific ninguna mala conducta que pudiera haber causado el evento. El evento provoc
una gran cobertura por parte de los medios de comunicacin y finalmente tambin llev a la
creacin de nuevas normas en Europa para la realizacin de ensayos de fase I. Las nuevas normas
hacen hincapi en la dosificacin consecutiva, es decir, comenzar la dosificacin en un slo
participante. Tambin insiste en el uso de una guardia hospitalaria o unidad de cuidados intensivos
(UCI) especial para ensayos de fase I con un muy alto riesgo de dao.
El incidente de Londres fue muy poco habitual. La mayora de las unidades de pruebas de fase I
establecidas no experimentan efectos adversos serios (EAS) que necesiten la atencin mdica de los
participantes del ensayo en una UCI. Sin embargo, dado que siempre hay riesgos imprevistos
durante la fase inicial de pruebas clnicas, el CE debe asegurarse de que se cuente con todos los
aspectos de seguridad posibles por si sucede una reaccin inesperada con EAS.
Gestin del riesgo clnico: La Asociacin de la Industria Farmacutica Britnica (ABPI, por las
siglas en ingls) public una norma para los ensayos clnicos de fase I en 2007, que incluye
lineamientos detallados para la gestin de diversos aspectos de los ensayos. Algunos de esos
aspectos son, entre otros:
Dosis inicial, aumentos en la dosis, administracin de las dosis.
Registros de seguridad de los ensayos de fase I.
Requisitos de un protocolo.
Procedimientos del ensayo.
Asuntos administrativos tales como los contratos entre el patrocinador y el investigador.
Ubicacin, construccin, espacio, instalaciones y personal.
52 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
Asuntos relacionados con los participantes del ensayo: captacin, obtencin del
consentimiento informado, seleccin.
Adems de la Norma de la ABPI, se deben tener en cuenta algunos otros asuntos de gestin de
riesgos, como:
El patrocinador debe establecer un comit independiente de monitoreo y seguridad de datos
para que evale en intervalos los datos de seguridad y recomiende al patrocinador continuar,
modificar o detener el ensayo.
El primer participante debe recibir la prueba en una guardia hospitalaria cercana a la UCI.
La dosificacin debe hacerse generalmente por la maana, p. ej., 8:00 a.m.
Un mdico debe permanecer en la guardia hospitalaria o unidad de fase I durante las
primeras 24 horas desde el comienzo de cada ensayo.
Debe haber personal disponible que cubra los turnos nocturnos del equipo de resucitacin
en la guardia hospitalaria o unidad de fase I. El equipo de resucitacin debe prever
estabilizar al participante antes del traslado a la UCI.
Luego del incidente de fase I en Londres, la Agencia Europea de Medicamentos desarroll una norma
para los ensayos de fase I (EMEA/CHMP/SWP/294648/2007). Dicha gua trata la esencia de la fase I.
"Identifica factores que influencian los riesgos de nuevos productos medicinales de investigacin y
considera aspectos de la calidad, estrategias de pruebas clnicas y no clnicas, y diseos para ensayos
realizados por primera vez en humanos. Se proporcionan las estrategias para mitigar y gestionar los
riesgos, incluso el clculo de la dosis inicial que se usar en seres humanos, el aumento subsiguiente de
la dosis, y la realizacin del ensayo clnico." "Los aspectos principales del ensayo deben estar diseados
para mitigar esos factores de riesgo, incluyendo:la poblacin del estudio, el lugar en el que se realiza el
ensayo, la va y el ritmo de administracin de la primera dosis, el nmero de participantes por
incremento de dosis (cohorte), la secuencia y el intervalo entre la dosificacin de participantes dentro
del mismo cohorte, los incrementos de aumento de la dosis, el cohorte de transicin a la siguiente dosis,
las normas para la detencin del ensayo, la asignacin de responsabilidades respecto de las decisiones
acerca de la dosificacin de los sujetos y el aumento de las dosis."
criterios de valoracin del ensayo, los rgimenes Informe de prensa, 2009: Array Bio
teraputicos, los medicamentos concomitantes, y Pharma Inc. ha anunciado hoy su anlisis
las poblaciones a las que se apunta, p. ej., por edad, preliminar de los resultados de un anlisis
sexo y etapa o grado de la enfermedad. que examin un inhibidor de la MEK en un
ensayo clnico de fase II de 12 semanas
Segn 3.295 ensayos clnicos de fase II patrocinados con 201 participantes. Los participantes
por la industria registrados en el registro de tenan artritis reumatoidea activa que no
ensayos clnicos de los EE. UU. (octubre de 2005 a responda completamente al metotrexato.
julio de 2009), el tamao medio de la muestra fue Dicho estudio incluy un grupo de placebo
de 179,1 participantes, el promedio de centros de y tres grupos con dosis diferentes del
16,2 y el promedio de pases participantes de 2,7 frmaco en estudio, todos con
(ver ilustracin). Un 72,6% de todos los ensayos de antecedentes estables de metotrexato.
fase II adopt la aleatorizacin, el 55,9% fue doble Ninguno de los grupos de tratamiento
demostr una tasa de respuesta
ciego, y el 66,5% se estudi tanto la seguridad como estadsticamente significativa en
la eficacia. En el 31,8% de los ensayos se us un comparacin con el grupo de placebo en
grupo de control con placebo, y en el 13,8% un 12 semanas."
grupo de control activo. Aproximadamente un
Informe de prensa, 2009: Auxilium
tercio de los ensayos no brindaron informacin
Pharmaceuticals, Inc. anunci hoy que The
acerca del diseo del ensayo, pero se incluyeron al New England Journal of Medicine (NEJM)
calcular los porcentajes mencionados. ha publicado el ensayo clnico
fundamental de fase III de lo s tendones I
de la Empresa de un novedoso tratamiento
biolgico nico en su clase para tratar la
contractura de Dupuytren sin intervencin
quirrgica. El estudio de tendones I es el
ensayo clnico prospectivo ms grande
realizado hasta ahora en el campo de la
contractura de Dupuytren. El tratamiento
en estudio redujo significativamente el
ngulo de contractura en los
participantes con contractura de
Dupuytren tanto en sus articulaciones
metacarpofalngicas como en las
interfalngicas proximales, con respues tas
clnicamente significativas tanto en las
contracturas ms serias como en las
menos serias."
Un tpico ensayo de exploracin teraputica/de fase II
patrocinado por la industria: aleatorizado, doble ciego, con
criterios de valoracin tanto de eficacia como de seguridad, en
tres pases, con 16 centros y 11 participantes por centro.
Nota: ste es slo un ejemplo y no es de ningn modo
representativo de todos los ensayos de fase II.
Los ensayos de uso teraputico no son necesarios para la aprobacin, pero se los considera
importante para optimizar el uso del frmaco. Algunos ejemplos son los estudios de interacciones
adicionales entre frmacos, los estudios de seguridad o de respuesta a la dosis, y los estudios
diseados para avalar el uso bajo la indicacin aprobada, p. ej., estudios de morbimortalidad.
Los ensayos posteriores a la comercializacin tambin pueden ser sumamente importantes para
explorar nuevos usos de una terapia, como tambin para comprender completamente la capacidad y
los usos de un frmaco. Tras la aprobacin inicial, el desarrollo del frmaco puede continuar con
estudios de indicaciones nuevas o modificadas, nuevos rgimenes de dosificacin y nuevas rutas de
administracin o poblaciones adicionales de pacientes. Si se estudia una nueva dosis, formulacin o
combinacin, es posible que se indiquen nuevos estudios de farmacologa humana, para lo que sera
necesario un nuevo plan de desarrollo. Esos nuevos estudios teraputicos de un frmaco aprobado
son responsabilidad de la autoridad regulatoria de frmacos, igual que los ensayos de fase II o III
previos a la comercializacin.
Segn 1.221 ensayos clnicos de fase IV
patrocinados por la industria registrados en el
registro de ensayos clnicos de los EE. UU.
(octubre de 2005 a julio de 2009), el tamao
medio de la muestra fue de 605,7 participantes, el
promedio de centros de 18,7 y el promedio de
pases participantes de 2,3 (ver ilustracin). Un
64,8% de ellos adopt la aleatorizacin , el 35,6%
fue doble ciego, y en el 54,5% estudi tanto la
seguridad como la eficacia. En el 14,9% de los
ensayos se us un grupo de control con placebo, y
en el 24,2% un grupo de control activo.
Aproximadamente un tercio de los ensayos no
tenan informacin acerca del diseo del ensayo,
pero se incluyeron al calcular las estadsticas
Un tpico ensayo de exploracin teraputica/de fase IV patrocinado
mencionadas. Cabe destacar que no todos los por la industria: aleatorizado, doble ciego, con criterios de
ensayos de fase IV estaban registrados, lo cual valoracin tanto de eficacia como de seguridad, en dos pases, con
deja algunas dudas acerca de la validez de los 19 centros y 32 participantes por centro.
Nota: ste es slo un ejemplo y no es de ningn modo
datos presentados en este prrafo. representativo de todos los ensayos de fase IV.
estudio de protocolo multicntrico. Los ensayos Esta ilustracin representa en general el nmero de centros de
patrocinados por la industria usan ms centros estudio que habitualmente participan en un estudio multicntrico.
Los ensayos patrocinados por la industria utilizan ms sitios que
que los no patrocinados por la industria; un los ensayos no patrocinados por la industria.
59,4% de todos los ensayos de fase III (%)
(%)
56 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
supervisados por la industria tienen al menos once centros o ms, comparados con el 42,6%, 33,4%
y 9,3% para los ensayos de fase IV, II y I, respectivamente. Las cifras correspondientes para los
ensayos no patrocinados por la industria son 26,7% para los ensayos de fase III, y 4,8%, 6,2% y 8,8%
para los ensayos de fase IV, II y I, respectivamente (segn la informacin del registro de ensayos de
los EE. UU. entre octubre de 2005 y julio de 2009).
Para que un ensayo multicntrico sea significativo, debe realizarse de la misma manera en todos los
centros de estudio. Se deben normalizar los procedimiento, al igual que los criterios de evaluacin. La
seleccin de los investigadores, las reuniones de los investigadores, la capacitacin del personal de
los centros y el monitoreo son las herramientas para asegurar el cumplimiento del protocolo y la
normalizacin de la realizacin del ensayo. El protocolo del ensayo debe ser diseado con ese
contexto en mente, y el CE debe comprender cmo se encara esa importante cuestin de garanta de
la calidad y que puede ser difcil alterar los parmetros del protocolo o el diseo del ensayo. Sin
embargo, el CE todava puede rechazar el protocolo.
Con la rpida globalizacin de los ensayos clnicos, tambin deben tenerse en cuenta otros factores al
disear un protocolo de un ensayo. El nivel de diversidad en la atencin mdica de referencia y
diversidad en la prctica mdica se est haciendo cada vez ms importante.
La ilustracin que se muestra a la derecha
brinda una idea general del nmero de pases
Trial
Fase phase and type
del ensayo y tipoofdesponsor
patrocinador
que normalmente participan en un ensayo Non-industry
No la industria
multicntrico. Los ensayos patrocinados por la I
industria son de naturaleza ms multinacional
II
que los ensayos que no son patrocinados por
III
la industria; el 44,6% de todos los ensayos de Country
Pas n=1n=1
IV
fase III patrocinados por la industria son Countries n=2-5
Pases n=2-5
multinacionales, llevndose a cabo en al Countries n=6-10
Pases n=6-10
Industria
Industry Countries n=11-20
menos dos pases, comparados con el 34,7%,
Pases n=11-20
I Countries
Pases n>20
n>20
29,6% y 17,5% para los ensayos patrocinados
II
por la industria de fase IV, II y I,
III
respectivamente. Las cifras correspondientes
IV
para los ensayos no patrocinados por la
0% 20% 40% 60% 80% 100%
industria son 11,3% para los ensayos de fase
Number of countries
Nmero with
de pases conatalleast
menosoneunstudy site
centro de(%)
estudio (%)
III, y 1,9%, 4,2% y 2,1% para los ensayos de
fase IV, II y I, respectivamente (segn la Esta ilustracin brinda una idea general del nmero de pases que normalmente
informacin del registro de ensayos de los participan en un ensayo multicntrico. Los ensayos patrocinados por la industria son
de naturaleza ms multinacional que los ensayos no patrocinados por la industria.
EE. UU. entre octubre de 2005 y julio de
2009).
Captulo 2. Caractersticas de los ensayos clnicos 57
Toda la informacin recopilada durante un ensayo clnico debe estar libre de errores, ya que se la
utilizar como un importante corpus de evidencia cuando una autoridad regulatoria de frmacos
gubernamental evale un nuevo producto medicinal. Antes de que un producto pueda utilizarse en la
atencin mdica, la autoridad regulatoria revisa los resultados de todos los ensayos del producto.
Tras el otorgamiento de la aprobacin, el producto se administrar a una gran poblacin de
pacientes. Por lo tanto, la autoridad regulatoria debe asegurarse de que toda la informacin de aval
incluida en el archivo de solicitud del nuevo frmaco sea confiable y fidedigna, para que se pueda
establecer con precisin el perfil de eficacia y seguridad del producto. Es por eso que la garanta de
la calidad es un asunto importante en los ensayos clnicos.
Un CE debe estar constituido por miembros con diversas reas de especialidad para que los
protocolos de ensayo puedan revisarse cientficamente desde diversas perspectivas. Los miembros
del CE deben identificar y debatir de manera conjunta los aspectos cientficos principales de cada
ensayo clnico que se revisar. En la prxima pgina se mencionan algunos de los aspectos cientficos
Captulo 3. Ciencia, tica y garanta de calidad en los ensayos clnicos 63
bsicos (aunque no todos) que deben ponerse en claro antes de que un CE tome una decisin final de
aprobacin o rechazo de una solicitud para un ensayo clnico.
Desarrollo del protocolo: Se brindan los nombres de las personas que participaron en el
desarrollo del protocolo, sus calificaciones y responsabilidades?
Fabricacin del artculo en estudio: El producto aparentemente se fabrica segn las BPF?
Fundamentos clnicos: Cul o cules son los beneficios previstos del artculo en
estudio en la atencin clnica normal?
Diseo del estudio tratamiento: Si se usa una comparacin con placebo en lugar del mejor
tratamiento de referencia, cul es la justificacin?
Diseo del estudio aleatorizacin: El ensayo asigna los grupos de tratamiento de manera
aleatoria?
Si es as, cmo se realiza la aleatorizacin?
Diseo del estudio enmascaramiento: El investigador, los participantes o el evaluador del criterio de
valoracin del ensayo estn cegados?
Si se usa enmascaramiento, cmo se lo garantiza?
Diseo del estudio tamao de la muestra: Se ha realizado un clculo adecuado del tamao de la muestra?
Es inevitable que los ensayos clnicos tengan incertidumbres tanto acerca de los riesgos como de los
posibles beneficios. Debe destacarse que los posibles beneficios son siempre para el bien de la
sociedad y el avance del conocimiento. Un nuevo producto medicinal bajo pruebas clnicas es un
artculo en estudio, no un tratamiento mdico reconocido, por lo que el verdadero valor para los
participantes es incierto. La mayora de las personas que participan en ensayos clnicos lo hacen
porque necesitan tratamiento, mientras que otros participan porque suponen que hay un valor
teraputico. El CE debe asegurar que los procedimientos de captacin y consentimiento informado
destaquen las diferencias entre la atencin clnica durante la investigacin y la atencin clnica
habitual que los participantes pudieran recibir por lo dems. Los participantes pueden beneficiarse,
por ejemplo, por ser examinados y recibir seguimiento con mayor frecuencia que de otra manera, lo
que es especialmente beneficioso para quienes estn ubicados en zonas con escasez de atencin
mdica pblica. Sin embargo, se deben evaluar cuidadosamente dichos ensayos en cuanto a los
riesgos, dado que las personas pueden ser coaccionadas o influenciadas en exceso para inscribirse
por los beneficios de los exmenes gratuitos.
Equilibrio entre riesgos y beneficios en ensayos de fase I: El mayor equilibrio entre riesgos y
beneficios surge en los ensayos de fase I, en los que no hay prcticamente ningn beneficio para los
participantes, ya sean voluntarios sanos o pacientes. No hay casi ningn incentivo relacionado con la
salud para participar, dado que se desconoce cualquier posible efecto en el tratamiento y todava no
se ha definido la dosis curativa del artculo en estudio. Adems, el tratamiento suele ser corto slo
por unos pocos das o semanas, por lo que cualquier beneficio teraputico objetivo ser menos que
mnimo.
Por otra parte, en los ensayos de fase I es ms probable llegar al conocimiento ms importante. Por
eso, se dice que la sociedad se beneficia enormemente con esos ensayos, ya que son de suma
importancia para el desarrollo de nuevas terapias mdicas seguras y eficaces.
En la actualidad, alrededor del 80% de los participantes de los ensayos de fase I son voluntarios
sanos que, por definicin, no reciben ningn beneficio teraputico por su participacin en el ensayo.
Sin embargo, tanto los voluntarios sanos como los pacientes inscriptos en ensayos de fase I pueden
recibir un estipendio basado en el nivel de incomodidad y la duracin del ensayo.
La principal inquietud en cuanto a la seguridad en los ensayos de fase I es la aparicin de reacciones
adversas serias inmediatas tras la dosificacin, como un choque anafilctico o una arritmia cardaca.
Un CE de que revise ensayos de fase I debe contar con un panel de especialistas, dado que el riesgo
de dao depende en gran medida del tipo de compuesto, los resultados de los ensayos preclnicos y
el entorno de las pruebas clnicas. Para la revisin de ensayos de fase I por parte de un CE, la
institucin mdica debe entonces consultar a su propio subcomit de especialistas o buscar la
opinin de especialistas externos.
Para predecir las posibles reacciones adversas serias para el primer uso en seres humanos de un
artculo de ensayo es necesario identificar los factores de riesgo. Pueden surgir inquietudes a partir
de algo sabido o de la falta de conocimiento acerca de: (1) la dosis propuesta, (2) el modo de accin,
(3) la naturaleza del objetivo al que se apunta, o (4) la relevancia de los modelos en animales. La
estimacin de la primera dosis en seres humanos es un elemento importante para proteger a los
participantes en esos estudios. La dosificacin puede realizarse de manera secuencial,
administrando la dosis a un participante el primer da, y a los dems participantes consecutivamente
tras una revisin y una decisin de continuar de un comit de monitoreo y seguridad de datos.
Los ensayos de fase I deben realizarse en instalaciones clnicas adecuadas y ser llevados a cabo por
investigadores capacitados con la pericia y experiencia necesarias en la realizacin de ensayos de las
primeras fases, junto con personal mdico que cuente con la capacitacin adecuada y experiencia
previa en atencin en estudios de fase I en seres humanos. Todas las personas relacionadas con el
ensayo deben comprender el artculo en estudio, su objetivo y su mecanismo de accin (Agencia
Europea de Medicamentos, 2007).
Razn riesgo-beneficio en ensayos de fase II y III: A los ensayos clnicos iniciales de farmacologa
humana, realizados mayormente en voluntarios sanos, siguen los ensayos de exploracin en los que
el artculo en estudio se administra a los pacientes de los grupos a los que se apunta por primera vez.
La reaccin de dichos participantes, que en ocasiones estn gravemente enfermos, puede diferir de
Captulo 3. Ciencia, tica y garanta de calidad en los ensayos clnicos 67
la de los voluntarios sanos, por lo que estos ensayos realizados por primera vez en pacientes tambin
se consideran de alto riesgo. Sin embargo, una vez que se ha expuesto al primer grupo de
participantes al artculo en estudio, se hace ms sencillo predecir cualquier riesgo o beneficio
relacionado con el tratamiento.
Es importante destacar que a las pruebas
Curva de riesgos
clnicas de productos medicinales que son
ineficaces o tienen efectos secundarios
irrazonables se les pone fin tempranamente.
Eso significa que los ensayos clnicos
exploratorios (fase II) y confirmatorios (fase
III) ms tardos se realizan con una
submuestra de productos que se supone con
cierta seguridad tendrn un riesgo de
provocar efectos secundarios Desercin temprana
razonablemente bajo en relacin con el Desercin tarda
efecto para el tratamiento, dado que el perfil
de seguridad es aceptable (ver ilustracin).
Es posible que la poblacin de pacientes a la xito
que se apunta influencie la evaluacin del
riesgo de un producto medicinal. Por
ejemplo, las enfermedades que ponen en
riesgo la vida, como el cncer, pueden
requerir artculos en estudio ms fuertes y
por lo tanto posiblemente ms txicos, con
una aceptacin de riesgos distinta, por
Fase I Fase II Fase III
ejemplo, a la de los productos de tratamiento
contra la gripe. Asimismo, los nios pueden Los ensayos clnicos exploratorios y confirmatorios ms tardos se
tener un riesgo ms alto de efectos realizan con una submuestra de productos que se supone con cierta
secundarios que los adultos, debido a que seguridad tendrn un riesgo de provocar efectos secundarios
razonablemente bajo en relacin con el efecto para el tratamiento,
sus rganos estn en crecimiento y al dado que el perfil de seguridad es aceptable.
desarrollo funcional del cuerpo en los
primeros aos de vida. Los pacientes que
necesitan tratamientos con varios productos, como los pacientes psiquitricos o toxicmanos,
pueden tener un riesgo por la interaccin entre los frmacos, con un nivel de riesgo ms alto que
para los participantes a los que slo se les administra el artculo en estudio.
Una vez que el artculo en estudio ingresa en los ensayos de fase II y III, existen algunos beneficios
claros por la participacin en el ensayo. La atencin mdica habitual se mejora, dado que para un
ensayo por lo general se necesitan ms exmenes mdicos e investigaciones clnicas. Adems, la
atencin mdica proporcionada en un ensayo debe ser por principio gratuita, lo que constituye un
incentivo adicional, especialmente en pases con escasez o falta de atencin mdica pblica.
Con el proceso continuo de globalizacin de los ensayos clnicos patrocinados por la industria, hay
ms incentivos para la participacin en ensayos. Por ejemplo, un fuerte incentivo en los pases en
desarrollo es el acceso a la atencin mdica. Muchos pases en desarrollo no disponen de un sector
de salud pblico eficaz, y un gran porcentaje de la poblacin no puede costear la atencin mdica
privada. Por lo tanto, los ensayos clnicos ofrecen acceso a servicios de atencin mdica que de otra
manera no existiran.
68 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
Participantes vulnerables
La cuestin principal respecto de la vulnerabilidad es
evaluar la capacidad mental de los posibles
Qu es lo que hace que un
participantes para brindar el consentimiento. Existen
diversos tipos de vulnerabilidad (ver cuadro de participante sea vulnerable?
texto). La que interesa a los CE es la vulnerabilidad a La definicin de los participantes
la coaccin o a influencias indebidas. Ese tipo de vulnerables segn la ICH BPC es la
vulnerabilidad ocurre cuando la capacidad mental de siguiente: Personas cuya disposicin
para participar como voluntarios en un
los participantes para otorgar el consentimiento est
ensayo clnico pueda estar influenciada
disminuida, como en el caso de los adultos que sufren
indebidamente por la expectativa, sea o
de demencia o los nios. Otras personas que tienen no justificada, de beneficios
una capacidad limitada para otorgar el relacionados con la participacin, o de
consentimiento son los estudiantes, los prisioneros, una respuesta en represalia por parte
las mujeres en algunas culturas, y los empleados. de personas de jerarqua supe rior en
Cabe destacar que las mujeres embarazadas no son caso de negarse a participar. Entre los
vulnerables de por s salvo que el ensayo suceda ejemplos se encuentran los miembros de
durante el trabajo de parto o el parto; la grupos con estructuras jerrquicas,
vulnerabilidad es del feto. como los estudiantes de medicina,
farmacia, odontologa y enfermera, el
El CE tiene un papel importante en la supervisin de personal subordinado de hospitales y
los ensayos clnicos: asegurar que se protejan los laboratorios, los empleados de la
derechos, la seguridad y el bienestar de los industria farmacutica, los miembros de
participantes, especialmente en el caso de los las fuerzas armadas, y las personas
participantes vulnerables, que son quienes ms detenidas. Otros sujetos vulnerables son
los participantes con enfermedades
necesitan dicha proteccin. La implementacin local
incurables, las personas que viven en
de la funcin protectora de los CE se realiza a travs residencias de ancianos, las personas
de sus procedimientos operativos, que por lo general desempleadas o en la pobreza, quienes
son propios de cada institucin. Dado que los ensayos estn en situaciones de emergencia, los
clnicos se estn realizando con ms frecuencia en grupos de minoras tnicas, las personas
regiones emergentes para los ensayos clnicos, todos sin hogar, los nmades, los refugiados,
los interesados deben estar al tanto de los nuevos los menores, y quienes no tienen la
desafos, y de las soluciones que puedan mejorar la capacidad de otorgar el
proteccin de las personas vulnerables en todo el consentimiento."
mundo.
Los ensayos clnicos que se realizan en regiones
emergentes enfrentan un problema nico en comn, a diferencia de los ensayos realizados en
regiones establecidas: se trata de la escasez relativa de investigadores clnicos experimentados para
la conformacin de un CE. Sumado a altas tasas de analfabetismo y una escasez en los servicios
pblicos de atencin mdica, eso crea un mbito particularmente delicado para las personas
vulnerables. Por ejemplo, no se debera permitir la participacin de personas analfabetas en
ensayos clnicos, o se debera alterar el proceso de consentimiento informado? Las limitaciones o la
imposibilidad de acceder a la atencin mdica pblica aumentan los incentivos para la participacin
Captulo 3. Ciencia, tica y garanta de calidad en los ensayos clnicos 73
en ensayos, debido a la falta de un tratamiento alternativo. Eso tambin genera un dilema tico para
los participantes que viven con una enfermedad crnica, dado que los tratamientos de estudio
suelen retirarse una vez que el ensayo se completa. La definicin y la proteccin de los participantes
vulnerables son asuntos manejados por las leyes y normas locales, y eso constituye sin dudas una
importante y creciente inquietud respecto de los ensayos realizados en zonas emergentes. Aqu las
regiones emergentes para ensayos clnicos se definen como las regiones o pases fuera de Amrica
del Norte y la antigua Europa Oriental, salvo algunos pases ya establecidos como Israel, Sudfrica,
Australia, Nueva Zelanda y Japn.
Un conflicto: Actualmente, las autoridades regulatorias desean tanto proteger como incluir a los
participantes vulnerables en los ensayos clnicos, lo que pone al CE bajo cierta presin. Por ejemplo,
los nios se consideran una poblacin vulnerable para los ensayos, ya que pueden no comprender
totalmente el concepto de los riegos, beneficios y responsabilidades de la participacin en los
ensayos; por eso, tambin pueden ser ms vulnerables a diversos tipos de presiones externas. Por el
otro lado, muy pocos productos medicinales se prueban en nios, lo que hace que los productos
medicinales se rotulen segn los ensayos en poblaciones de adultos.
Privacidad y confidencialidad
La privacidad implica estar libres de la interferencia de otros, especialmente en relacin con la
informacin personal, los pensamientos y las opiniones, y las comunicaciones personales con otros.
La confidencialidad incluye la responsabilidad de proteger dicha informacin personal del acceso, el
uso, la divulgacin, la modificacin, la prdida o el robo no autorizados. Los investigadores deben
mantener la confidencialidad de la informacin personal de los participantes y deben describir los
procedimientos utilizados para cumplir las obligaciones de confidencialidad en todas las etapas del
ciclo de investigacin. Al utilizar datos individuales ya recopilados para un nuevo proyecto de
investigacin secundario, se necesita obtener la aprobacin de un CE, y es posible que tambin sea
necesario el consentimiento informado de los participantes correspondientes, segn lo indique el CE.
Monitoreo de la seguridad
El CE debe asegurar que el ensayo clnico incorpore un plan para evaluar la seguridad de los
participantes. El CE debe tener y seguir polticas y procedimientos escritos para la revisin del plan y
determinar que el plan de monitoreo de los datos y la seguridad proporcione una proteccin
adecuada para los participantes. El CE puede sugerir que inicialmente se inscriban unos pocos
participantes al ensayo, tras lo cual se realiza una recopilacin de datos a cargo de un monitor
independiente. Luego se procede a una revisin de los datos a cargo de un bioestadstico, antes de
que se contine con el resto del ensayo. Para los ensayos complejos o de alto riesgo, puede que se
necesite establecer un comit institucional multidisciplinario o externo de monitoreo y seguridad de
datos (CMSD). Un CMSD debe ser autnomo en el ensayo, y el CE debe recibir copias de todos los
informes y recomendaciones que realice el CMSD. Habitualmente, el CMSD informa sus hallazgos al
patrocinador y debe realizar recomendaciones de suspender o finalizar el ensayo si surgen
inquietudes serias acerca de la seguridad. Sin embargo, la decisin final depende del patrocinador.
Aunque se recomienda que se considere la posibilidad de contar con un CMSD para todos los
ensayos clnicos, hay unos pocos casos en los que no es necesario. Los ensayos clnicos pueden ser de
diferentes naturalezas; algunos ensayos clnicos pueden tener altos riesgos previstos, mientras que
otros ensayos continan por un largo perodo de tiempo.
74 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
Por lo tanto, puede que sea deseable que se La ICH BPC y los CMSD
monitoreen permanentemente diversos aspectos de
En la Norma de BPC de la ICH, el comit
dichos ensayos, tanto por motivos de seguridad de monitoreo y seguridad de datos
como por otras razones (ver cuadro de texto). (CMSD), formalmente mencionado
Un CMSD independiente es representado por un como el comit independiente de
grupo de expertos externos al ensayo que revisa los monitoreo de datos (CIMD), se describe
como:
datos acumulados de un ensayo clnico que est en
curso. Habitualmente, el monitoreo de la seguridad Un comit independiente de monitoreo
es la principal preocupacin del CMSD, pero otros de datos que puede ser establecido por
aspectos de un ensayo clnico, como el diseo del el patrocinador para evaluar en
intervalos el progreso de un ensayo
ensayo, pueden ser tambin su responsabilidad. Ese
clnico, los datos de seguridad y los
trabajo de monitoreo suele realizarse sobre los datos criterios de valoracin de la eficacia
enmascarados acumulados del tratamiento de un ms importantes, y para recomendar al
ensayo clnico en curso. Ocasionalmente, el CMSD patrocinador continuar, modificar o
puede necesitar tambin tener acceso a informacin detener un ensayo".
no enmascarada acerca del tratamiento. Si es as, es
importante asegurar la integridad cientfica del
ensayo para que, por ejemplo, la informacin
descifrada se mantenga dentro del CMSD.
Entidades externas que supervisan los ensayos clnicos: En la prctica, suele haber ms de una
entidad externa que monitorea el progreso de un ensayo clnico, aunque la responsabilidad final por
su realizacin corresponde al patrocinador y el investigador. El CE y el CMSD son ejemplos de
entidades externas que monitorean diversos aspectos de un ensayo clnico. Algunos ensayos
tambin cuentan con un comit de conduccin, especialmente los grandes ensayos multicntricos.
Dicho comit por lo general supervisa reas como el valor cientfico del protocolo, la garanta de la
calidad y la calidad cientfica del informe final del ensayo.
Creacin de un CMSD: En ensayos de enfermedades que ponen en riesgo la vida es habitual tener
un CMSD en primer lugar desde el punto de vista tico. Adems de las inquietudes ticas y de
seguridad, hay otros factores que pueden llevar a la creacin de un CMSD, como la necesidad de
detener tempranamente el ensayo en los anlisis intermedios planificados con anterioridad o la
necesidad de modificar el diseo del ensayo segn el anlisis intermedio de datos descifrados para
los diseos de ensayos adoptivos, que suelen ser ms complejos (ver pgina 34). Sin embargo, para
las modificaciones considerables del diseo se necesitan el asesoramiento de la autoridad
regulatoria y la revisin y aceptacin del CE.
La creacin de un CMSD debe completarse durante la fase de planificacin del ensayo, y el CMSD
debe funcionar plenamente antes del comienzo del ensayo. Se deben considerar la composicin del
CMSD y las calificaciones e independencia de los miembros. Dentro del comit, se necesitan por lo
menos un mdico clnico idneo, un estadstico mdico y un experto en tica. Por razones prcticas,
el nmero de miembros de un CMSD debe ser limitado.
Para evitar los conflictos de intereses, los miembros del CMSD no deben, por ejemplo, ser empleados
del patrocinador ni participar como autores de ninguna produccin cientfica subsiguiente del
ensayo. El CMSD no es en general totalmente independiente del patrocinador, ya que el patrocinador
es responsable de la creacin del comit y financia su funcionamiento. Los miembros del CMSD
actan ms bien como consultores independientes del patrocinador.
Responsabilidad del CMSD: El patrocinador y los investigadores deben proporcionar
puntualmente al CMSD la informacin necesaria para el monitoreo del ensayo, documentada por
escrito antes del comienzo del ensayo. Un punto sumamente importante del trabajo del CMSD es
asegurar la integridad del ensayo en curso, y el patrocinador debe contar con polticas adecuadas
para asegurar dicha integridad.
El CMSD es responsable de la adecuada comunicacin de sus recomendaciones. Si el CMSD
recomienda algn cambio en la realizacin del ensayo, se debe proporcionar suficiente informacin
para que el patrocinador pueda decidir si pondr en prctica dichas recomendaciones y cmo lo
Captulo 3. Ciencia, tica y garanta de calidad en los ensayos clnicos 75
Cualquier afirmacin implcita o expresa de que la investigacin est aprobada por una
autoridad regulatoria.
El trmino nuevo/a salvo que se lo califique, es decir, nuevo medicamento de investigacin,
nuevo medicamento investigado.
El nombre del compuesto.
Se debe tener precaucin para asegurar que las publicidades no promocionen de ninguna
manera el medicamento en cuestin.
Un ensayo clnico patrocinado por la industria debe en general contar con un seguro para ensayos
clnicos, y es posible que el CE solicite que se le proporcione una copia de la pliza de seguro vlida
salvo que el patrocinador sea una gran empresa capaz de garantizar la cobertura. Algunos CE no
revisarn una solicitud sin tener una copia del seguro o indemnizacin para el ensayo clnico. La
cobertura del seguro normalmente se otorgar slo una vez que el CE haya revisado y aceptado la
solicitud como corresponda.
Para los ensayos clnicos no patrocinados por la industria, la institucin o cualquier otro
patrocinador sin fines de lucro ser responsable de la indemnizacin o cobertura de seguro. El
seguro para ensayos clnicos o la garanta de indemnizacin del patrocinador protege a la institucin
de la responsabilidad legal de pagar compensaciones o daos resultantes de cualquier reclamo
realizado por los participantes por lesiones corporales ocasionadas por cualquier acto, error u
omisin relacionado con los ensayos clnicos aprobados por el CE. Las lesiones ocasionadas por la
mala conducta de las instituciones pueden no estar cubiertas por el seguro o la garanta del
patrocinador. Sin embargo, hay excepciones en las que los patrocinadores que no pertenecen a la
industria se niegan a asumir la responsabilidad por la indemnizacin, lo cual debe tratarse en el
consentimiento informado.
En algunas regiones como la Unin Europea y Australia, hay un requisito bsico que no permite
realizar ningn ensayo clnico sin proporcionar tanto un seguro como una indemnizacin para
cubrir la responsabilidad del investigador y el patrocinador. Pero eso no es as en otros lugares. En
algunos pases, el CE puede exigir una responsabilidad tan alta que muchas aseguradoras se niegan a
asumirla, y en otros el patrocinador es responsable por cualquier dao, incluso si no es su culpa.
El principio bsico es que se debe contar con un seguro/indemnizacin para ensayos clnicos ms
all de que se trate de un patrocinador de la industria o externo a sta, pero existe una gran
variacin geogrfica y local en los requisitos, las leyes y las plizas de seguro/indemnizacin.
Elementos de la pliza de seguro: Es posible que se solicite que se presente al CE una copia
original o certificada de la pliza original, junto con la traduccin certificada en caso de ser
necesaria. El seguro puede ser especfico para un ensayo o cubrir ms de uno. Los siguientes puntos
deben por lo general especificarse explcitamente en una pliza de seguro para ensayos clnicos para
su presentacin ante el CE:
Nombre, apellido, nombre comercial y direccin de la compaa de seguros.
Riesgos cubiertos para los gastos de tratamiento, enfermedades, discapacidad y muerte.
Fecha de comienzo y terminacin de la cobertura.
Lmite de responsabilidad, por persona y en total.
Monto de las primas, fechas de vencimiento y lugar de pago.
Fecha de emisin de la pliza.
Firma original.
Condiciones especiales.
Cualquier cobertura adicional.
Pases para los que la pliza proporciona cobertura.
Deducibles o la existencia de coseguros.
80 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
Las autoridades regulatorias y el registro de ensayos: Desde fines de la dcada de 1990, las
autoridades reguladoras de frmacos han puesto ms nfasis en la necesidad de publicar la
informacin esencial acerca de los ensayos clnicos en curso en registros de ensayos abiertos al
pblico. Eso ha sido una inquietud explcita para quienes sufren enfermedades que ponen en riesgo
la vida, como el VIH/SIDA y el cncer, ya que aumentara la posibilidad de los pacientes de identificar
ensayos para su participacin. Desde 2007, la FDA de los EE. UU. ha hecho obligatorio por ley el
registro de todo ensayo de fase II y III aunque no de los ensayos de fase I dado que est planificado
el uso de los datos recopilados en la solicitud de nuevos frmacos. Cada ensayo debe registrarse
antes de su comienzo, y se estableci un sistema para penar los incumplimientos.
Las jurisdicciones fuera de los EE. UU. tambin han adoptado procedimientos y requisitos de registro
de ensayos, y el panorama de registro de ensayos est cambiando rpidamente. Un CE debe estar al
tanto de los requisitos locales para el registro de ensayos clnicos e incluirlos en sus procedimientos
operativos.
Las publicaciones cientficas y el registro de ensayos: Desde 2004, el Comit Internacional de
Editores de Publicaciones Mdicas (ICMJE, por las siglas en ingls) ha establecido una poltica que
impone el registro de los ensayos de intervencin fases II a IV en un registro pblico aceptado de
ensayos para que se los pueda considerar para la inclusin en sus publicaciones. La poltica se hizo
obligatoria en Julio de 2005, y el registro debe realizarse antes del inicio de la inscripcin de
pacientes. Esa poltica se ha ampliado para incluir a los ensayos de fase I. La poltica acepta
solamente unos pocos registros de ensayos especficos acreditados por la Organizacin Mundial de
la Salud (OMS). La razn principal por la que se introdujo esa poltica est relacionada con el
denominado fenmeno del sesgo de publicacin; los ensayos clnicos exitosos tienen una
probabilidad mucho mayor de ser incluidos en una publicacin cientfica que los ensayos que no
fueron exitosos. El impacto del sesgo de publicacin es que la literatura cientfica est demasiado
representada por "historias exitosas", lo que genera un panorama distorsionado. Los registros de
ensayos, por lo tanto, permiten la identificacin de todos los ensayos, incluso aquellos que nunca se
publicaron.
La consecuencia de esa poltica de publicacin de los ensayos en un registro es que es posible que se
rechace el manuscrito de un investigador por no haber sido registrado correctamente antes del
comienzo del ensayo. Es una responsabilidad fundamental del investigador adherir a la poltica de
publicacin. Sin embargo, cabe mencionar que slo unas pocas publicaciones han adoptado dicha
poltica. La mayora de las publicaciones mdicas no mencionan la poltica en sus instrucciones para
autores. Slo unas pocas exigen el uso de los pocos registros acreditados por la OMS. Cada CE debe
consultar los lineamientos institucionales y las reglas locales acerca del registro de ensayos, ya que
stos determinan el papel del CE en el monitoreo del cumplimiento del registro del ensayo.
ICH BPC/Declaracin de Helsinki y registro de ensayos: La Norma de BPC de la ICH no aborda
este tema, pero una breve oracin agregada a la versin de 2008 de la Declaracin de Helsinki
establece que: "Todo ensayo clnico debe estar registrado en una base de datos accesible al pblico
antes de la captacin del primer sujeto".
Registro de ensayos y prcticas actuales: Prcticamente todos los patrocinadores con fines de
lucro registran sus ensayos de fase II y III en el registro nacional de ensayos de los EE. UU.
(http://www.clinicaltrials.gov) sin importar el pas en el que est ubicada la sede principal, sea
Israel, Japn, Europa o Amrica del Norte, por ejemplo. Algunos patrocinadores registran los
ensayos de fase IV, mientras que otros no lo hacen. El registro de ensayos de los EE. UU. se ha
convertido en el registro preferido por las industrias farmacutica y biotecnolgica multinacionales
por las referencias legales de la FDA de los EE. UU. para el registro y el hecho de que el mercado de
las ciencias de la vida de los EE. UU. es el ms grande a nivel mundial.
Los ensayos clnicos iniciados por investigadores en los que el patrocinador principal es una
organizacin sin fines de lucro superan el nmero de ensayos patrocinados por la industria.
Muchos, aunque no todos, de los ensayos iniciados por investigadores estn sujetos a revisiones de
la FDA de los EE. UU., y dichos ensayos deben estar registrados en el registro nacional de ensayos de
los EE. UU. Un ensayo iniciado por un investigador que est sujeto a revisiones de la FDA de los
EE. UU. se denomina ensayo de "patrocinador-investigador". Muchos pases y regiones han
82 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
establecido sus propios registros de ensayos, que pueden ser preferidos por algunos investigadores.
Por ejemplo, hay registros de ensayos locales en China, Australia y Nueva Zelanda, Alemania, Hong
Kong, los Pases Bajos, Irn, Japn, Panfrica y Sri Lanka.
Algunos de esos registros han pasado a formar parte del Registro Primario de la OMS, fusionado
peridicamente en una sola base de datos de ensayos: la llamada Plataforma de Registros
Internacionales de Ensayos Clnicos (http://www.who.int/ictrp/en/). Sin embargo, hay registros
que no estn incluidos en el Registro Primario de la OMS, y por lo tanto no se los incluye en la
Plataforma de Registros de Ensayos de la OMS.
Las normas nacionales y/o los requisitos institucionales exigen que los informes sobre el progreso
de los ensayos clnicos tambin llamados informes de progreso anual, o estudios de reaprobacin o
renovacin de la investigacin sean aprobados por el CE. La renovacin debe describir la
inscripcin hasta el momento, la inscripcin en curso, los eventos adversos, las deserciones, el
progreso del ensayo y cualquier enmienda o cambio (ver cuadro de texto).
La revisin para decidir si el diseo de un ensayo clnico es apropiado incluye varios aspectos, y se
los debe evaluar como una amalgama en lugar de aislados, como se explica en una seccin especial
de este captulo.
Enmiendas al ensayo
Tras la aprobacin del protocolo de un ensayo clnico por el CE, es responsabilidad del investigador
principal informar al CE cualquier cambio propuesto realizado al proyecto, es decir, enmiendas. Hay
dos tipos de posibles enmiendas: grandes y menores.
Grandes enmiendas: Las grandes enmiendas son todo cambio que afecte la seguridad o la
integridad fsica o mental de los participantes para la realizacin o gestin del ensayo. Algunos
ejemplos de grandes enmiendas son los cambios en el objetivo o el diseo de un ensayo; los cambios
sustanciales en los procedimientos utilizados; los cambios en la poblacin del ensayo, como el
nmero previsto, el rango de edad y los criterios de inclusin y exclusin; un cambio de investigador
principal; y los cambios en la documentacin del ensayo, como las planillas de informacin de los
participantes o los formularios de consentimiento. Cuando se va a introducir una enmienda grande
al ensayo, debe ser aprobada por el CE antes de la implementacin.
Enmiendas menores: Las enmiendas menores son todo cambio que no implique un riesgo ms que
mnimo para los participantes o la realizacin del ensayo. Algunos ejemplos de enmiendas menores
son la correccin de errores tipogrficos, las clarificaciones menores del protocolo, etc. Cuando se va
a incorporar una enmienda menor, es posible que haya requisitos locales para la notificacin al CE.
El CE debe revisar todas las enmiendas realizadas a un protocolo aprobado anteriormente, segn lo
cual los cambios no pueden aplicarse hasta que el CE haya otorgado su aprobacin. Una enmienda
sustancial es una enmienda a los trminos de la solicitud, al protocolo o a cualquier otra informacin
de aval que posiblemente afecte en gran medida al ensayo, es decir, a la seguridad o integridad fsica
o mental de los participantes del ensayo; al valor cientfico del ensayo; a la realizacin o la gestin
del ensayo; o a la calidad o seguridad de cualquier artculo en estudio utilizado en el ensayo. Ante
cualquier duda, el investigador y el patrocinador deben buscar el asesoramiento del CE. El concepto
de "riesgo mnimo" tambin brinda la base para una revisin proporcional de una enmienda al
protocolo, es decir, para decidir si el CE debe adoptar una revisin rpida o completa.
Revisin completa de las enmiendas menores: Algunos patrocinadores la industria o las
entidades autorizantes exigen una revisin completa del CE para las enmiendas. Los investigadores
deben ponerse al tanto de los requisitos del patrocinador para asegurar que se realice una revisin
adecuada. Las grandes enmiendas al diseo del ensayo, los criterios de inclusin y exclusin o las
intervenciones del ensayo que implican un riesgo adicional para los participantes del ensayo por lo
general necesitan una revisin completa del CE. El presidente del CE tomar la decisin final acerca
de si se necesita una revisin completa o no por parte del CE.
pueden considerarse experiencias adversas serias con el artculo en estudio cuando, segn el criterio
mdico, pueden poner en peligro al participante y pueden requerir intervencin mdica o quirrgica
para evitar alguno de los desenlaces mencionados en la definicin.
Clasificacin y atribucin de los eventos adversos: Los investigadores locales tienen la
responsabilidad principal por la identificacin, documentacin, clasificacin y asignacin de la
atribucin de los EA. La clasificacin incluye seis categoras: ningn EA, EA leve, EA moderado, EA
serio e indeseado, EA que pone en riesgo la vida o incapacita, y EA fatal. La atribucin de un EA
relacin con el artculo en estudio se define como no relacionada, poco probable, posible, probable
y definitiva.
Notificacin de los EA al CE: Slo algunos eventos adversos deben ser informados al CE: los EA que
puedan representar problemas imprevistos con riesgos para los participantes u otras personas (ver
ilustracin). La definicin de los EA y EAS que deben ser informados al CE vara. Por ejemplo, algunos
CE exigen que se les proporcione un informe para todos los EAS, mientras que otros solicitan
informes para todos los EA y los EAS
que son imprevistos (no definidos
El EA fue imprevisto? El investigador local
previamente) y estn relacionados con No,
evala el EA
la investigacin. Detencin
Problemas imprevistos
Una cuestin acerca de la proteccin de los participantes a la que no se le suele prestar atencin es la
forma en la que los investigadores identifican y atienden los problemas que se desarrollan durante el
transcurso de un ensayo que son imprevistos, estn relacionados con la investigacin e implican
riesgos para los participantes. Los investigadores y los CE identifican muy bien los problemas
previstos, como los eventos adversos y los eventos adversos serios, pero en esos casos se trata de
eventos previstos y conocidos. Tener conocimiento de los eventos adversos u otros problemas
imprevistos puede cambiar el equilibrio entre los riesgos y beneficios de un ensayo. Por lo tanto, los
CE deben especificar los tipos de problemas que los investigadores deben notificar al CE. Por
ejemplo, en lugar de informar los eventos adversos conocidos y previstos, se deberan informar los
eventos adversos imprevistos relacionados con la investigacin que impliquen mayores riesgos. se
sera un subconjunto de todos los eventos adversos. Adems, pueden ocurrir otros tipos de
problemas imprevistos, como errores en la rotulacin de tubos de ensayo, violaciones de la
confidencialidad, o administraciones de dosis incorrectas, incluso si no causan daos a los
participantes. El CE debe contar con polticas y procedimientos por escrito para identificar,
gestionar y notificar como se deba esos tipos de problemas imprevistos.
Reclamos
Aunque los ensayos estn diseados para tener en cuenta los intereses y la seguridad de los
participantes en la investigacin, en ocasiones los participantes no estn satisfechos y desean
presentar un reclamo. Para asegurar que los investigadores atiendan los reclamos de los
participantes, los CE deben contar con un mecanismo separado del investigador para que los
participantes puedan manifestar sus inquietudes o reclamos y proporcionar aportes acerca del
ensayo.
Apelaciones
Cuando un CE reprueba una parte del ensayo o el ensayo entero, notifica al investigador la
reprobacin y explica los motivos. Adems, el CE debe contar con un proceso para que el
investigador pueda realizar una apelacin ante el CE. En ltima instancia, el CE tiene la autoridad
final para aprobar o reprobar un ensayo, pero debe estar dispuesto a escuchar el punto de vista del
investigador. En algunos pases, las leyes establecen que los procesos de apelacin establecidos
deben ser independientes del CE. En esas situaciones, la institucin debe asegurar que el proceso de
apelacin no quite autoridad al CE o lo someta a influencias indebidas.
Falta de cumplimiento
Una vez que el CE aprueba el protocolo de un ensayo clnico, es responsabilidad del investigador y el
personal de investigacin llevar a cabo el ensayo segn los trminos de referencia del protocolo y las
determinaciones del CE. Sin embargo, eso no siempre sucede. El CE debe contar con mecanismos
para identificar las faltas de cumplimiento, por ejemplo a travs de notificaciones de los
investigadores y el personal de investigacin, informes de los monitores del patrocinador y
auditoras internas. Cuando se detecta una falta de cumplimiento, se la debe evaluar, y se deben
tomar las medidas necesarias para evitar las faltas de cumplimiento a fin de asegurar que los
participantes en la investigacin estn protegidos. Segn algunas leyes, las faltas de cumplimiento
serias o reiteradas deben informarse a las autoridades regulatorias.
Segn el registro de ensayos de los EE. UU., hubo 9.878 ensayos patrocinados por la industria
completados o detenidos durante un perodo de cuatro aos, para los ensayos registrados entre
2006 y 2009; 109 fueron suspendidos, 990 finalizados y 142 revisados, representando entre todos el
12,7% del total de dichos ensayos. En comparacin, el 18,0% de todos los ensayos no patrocinados
por la industria no se completaron como se haba planificado.
Una suspensin en un ensayo clnico puede estar relacionada con eventos imprevistos tales como la
muerte de un participante; un cambio no aceptado en la duracin, seriedad o frecuencia de los EA; o
la falta de cumplimiento del investigador. Dichas suspensiones deben tomar en cuenta una revisin
de toda la informacin cientfica, adems de la seguridad y el bienestar de los participantes
inscriptos en el ensayo.
Existen muchos factores que tambin pueden influenciar la decisin de finalizar anticipadamente un
ensayo clnico en curso, como inquietudes ticas, alteraciones en la prctica clnica habitual, o el
alcance de un criterio de valoracin estadstico positivo o negativo antes de lo previsto. La
finalizacin de un ensayo puede ser inducida por el investigador, el patrocinador, o ambos. Se puede
llegar a esa decisin con o sin la influencia de un CMSD. La finalizacin de un ensayo tambin puede
deberse a motivos financieros, como un cambio en la prioridad del compuesto inicial del
patrocinador o la disminucin de los recursos financieros, incluso la quiebra. Un centro de estudio en
particular tambin puede finalizar su participacin en el ensayo, por factores tales como una baja
tasa de captacin, un cambio en el personal del centro, un cambio en los intereses de la
investigacin, o quizs asuntos financieros o contractuales.
Sin embargo, los dos requisitos mencionados no definen qu debe saber un investigador clnico
idneo, y dejan que cada organizacin determine su propia definicin de las cuestiones de
procedimiento. Las actividades educativas obligatorias para los investigadores, el personal y los
miembros del CE tambin son difciles de implementar, debido a la falta de requisitos normalizados,
o de hecho de imposiciones legales.
La garanta de la calidad (QA, por las siglas en ingls) es un aspecto importante de los ensayos
clnicos, dado que los datos recopilados deben ser vlidos y estar libres de errores, y la realizacin
del ensayo debe cumplir el protocolo. Se pretende que los datos sean utilizados como un importante
corpus de evidencia cuando un nuevo producto medicinal o artculo en estudio es revisado por una
autoridad regulatoria gubernamental. En esta sesin y algunas prximas, se describirn los pasos
ms importantes de QA para los ensayos clnicos patrocinados por la industria, exigidas por diversas
entidades independientes, desde las inspecciones de autoridades regulatorias de los laboratorios de
pruebas preclnicas hasta las inspecciones de los centros de ensayos clnicos. Si dichas autoridades
identifican deficiencias en la calidad durante el transcurso del desarrollo del producto, es muy
posible que se rechace la solicitud, o que parte de la informacin recopilada no se considere
suficientemente buena, y sea eliminada del corpus de evidencia. La industria es absolutamente clara
acerca de esa condicin y cumple con los pasos de garanta de la calidad regulados para asegurar que
la aprobacin para la comercializacin se otorgue puntualmente y sin objeciones.
Por el otro lado, los ensayos clnicos no patrocinados por la industria no suelen estar sujetos a
monitoreos, auditoras de terceros o inspecciones, dado que es menos frecuente que la informacin
avale una solicitud para un nuevo producto mdico que requiera la aprobacin regulatoria. Sin
embargo, muchos ensayos no patrocinados por la industria proporcionan conocimientos
importantes acerca de la seguridad y eficacia de un producto medicinal existente aprobado en
pacientes con otras enfermedades o grupos de distintas edades que para las que se ha rotulado y
aprobado el producto. Muchos de esos ensayos estudian las terapias de combinacin de frmacos
aprobados, la modificacin de pruebas de laboratorio de diagnstico o prognosis, o dispositivos
mdicos como el ultrasonido y las radiografas. Varios procedimientos mdicos, por ejemplo las
intervenciones quirrgicas, tambin se someten a ensayos clnicos. Los ensayos iniciados por
investigadores pueden no ser analizados de la misma manera que los ensayos patrocinados por la
industria, pero en algunas regiones se ha prestado atencin a dicha cuestin. Por ejemplo., la
Directiva para Ensayos Clnicos de 2004 de la Unin Europea (UE) deja en claro que todo
patrocinador de un ensayo clnico debe adherir por ley a los principios de la ICH BPC. La directiva
especifica que un slo "patrocinador" ya sea una persona, empresa u organizacin debe asumir la
responsabilidad general por la iniciacin, la gestin y el financiamiento de un ensayo, adems de
todos los aspectos de garanta de la calidad de los datos. La FDA de los EE. UU. tiene una norma
similar. Sin embargo, se trata de normas europeas o estadounidenses y, por lo tanto, no son
aplicables a nivel internacional.
Garanta en general
Las siguientes pginas abarcan varios pasos esenciales para la garanta de la calidad que deberan
utilizarse en el desarrollo de productos medicinales. Hay algunas diferencias en ese respecto entre
los frmacos, vacunas, dispositivos mdicos y herramientas de diagnstico/prognosis, pero las
cuestiones principales son similares. Dado que los frmacos son el tipo de producto predominante
desarrollado por la industria, son el centro de atencin aqu. Las autoridades regulatorias
gubernamentales tienen una gran participacin en el programa de desarrollo de frmacos, tanto
preclnica como clnicamente, a travs de una revisin continua de cada paso de las pruebas, y
tambin proporcionando asesoramiento y permisos para los siguientes pasos de los estudios.
Captulo 3. Ciencia, tica y garanta de calidad en los ensayos clnicos 91
alta captacin de participantes, una alta rotacin del personal y/o un nmero anormal de eventos
adversos (alto/bajo).
Para ser un buen monitor, es importante desarrollar un criterio para saber qu se debe monitorear
en cada centro y cunta atencin se debe prestar a cada actividad. Es til estar al tanto de dnde es
ms probable que surjan los problemas durante la realizacin de un ensayo. Los siguientes
elementos muestran las mayores deficiencias durante las auditoras e inspecciones a los centros:
falta de seguimiento del protocolo; falta de mantenimiento adecuado y preciso de los registros;
problemas con el formulario de consentimiento informado; falta de notificacin de los eventos
adversos segn lo indicado por la ley, las normas o el patrocinador; e incapacidad de justificar el uso
de los frmacos del estudio. La mayora de los patrocinadores han desarrollado una serie de POE de
monitoreo genricos. Sin embargo, adems, el protocolo dicta la realizacin del estudio
estableciendo los procedimientos a los que los participantes deben someterse y un cronograma de
evaluaciones. Cuantas ms actividades se deban realizar en una visita de estudio, ms monitoreo se
necesitar y ms probable ser que el monitor encuentre deficiencias.
Las visitas de monitoreo del centro se realizan de forma peridica, desde a diario para los ensayos de
fase I a mensualmente o con menos frecuencia para ensayos simples como los de fase II y III de
vacunas. El monitor termina un informe tras cada visita, y cada informe se presenta a los
supervisores del monitor por lo general, un gerente de proyectos del patrocinador o OIC y al
investigador. Segn una tendencia reciente, la institucin pide al patrocinador que proporcione al CE
una copia de cada informe de monitoreo de los centros de investigacin de la institucin cuando los
hallazgos del monitor pueden afectar la seguridad de los participantes del ensayo o la realizacin del
ensayo. Algunas instituciones han agregado ese pedido al acuerdo de ensayos clnicos, ya que forma
parte de las polticas de garanta de calidad de la institucin u organizacin.
Captulo 3. Ciencia, tica y garanta de calidad en los ensayos clnicos 95
Prcticamente todos los puntos tratados por el son vulnerables a la coaccin o las influencias
esquema de acreditacin de la AAHRPP se han indebidas y participan en investigaciones.
Elemento II.4.A. La JRI o el CE tiene y sigue
desarrollado en otros captulos de esta Gua, y polticas y procedimientos por escrito para
muchos se tratan en la Norma de BPC de la ICH. determinar los riesgos a los posibles
participantes que son vulnerables a
Eso pone un gran nfasis en el hecho de que el coaccin o influencias indebidas y asegurar
CE debe contar con procedimientos operativos que se brinden protecciones adicionales
por escrito que abarquen los elementos segn lo establecido por las leyes, normas,
cdigos y guas pertinentes.
esenciales de la proteccin de los participantes Elemento II.4.B. La JRI o e l CE tiene y sigue
en investigaciones, segn lo definido tanto por la polticas y procedimientos por escrito que
AAHRPP como por muchas otras normas locales exigen protecciones adecuadas para los
posibles participantes que no pueden
o nacionales acerca de la gobernabilidad, el brindar el consentimiento o cuya capacidad
funcionamiento y las responsabilidades de los de toma de decisin se cuestione.
Elemento II.4.C. La JRI o el CE tiene y sigue
CE. La organizacin es, sin embargo, responsable polticas y procedimientos por escrito para
de asegurarse de que los procedimientos las excepciones a los requisitos de
operativos escritos del CE cumplan con las consentimiento para investigacin
planificada de emergencia , y revisa dichas
normas y guas institucionales, locales e excepciones segn las leyes, normas,
internacionales acerca de la investigacin en cdigos y guas pertinentes.
seres humanos. La organizacin debe tambin Estndar II.5: La JRI o el CE mantiene
garantizar por ejemplo, mediante auditoras documentacin de sus actividades.
internas que el CE cumpla totalmente sus Elemento II.5.A. La JRI o el CE mantiene un
conjunto completo de materiales relevantes
procedimientos operativos escritos. para la revisin del protocolo o plan de
investigacin durante un perodo de tiempo
suficiente para cumplir los requisitos
Investigador y personal legales y regulatorios, los requisitos del
Patrocinador, y los procedimientos y
El entorno en el que los investigadores y el polticas organizativas.
personal llevan a cabo las investigaciones y el Elemento II.5.B. La JRI o el CE documenta
tipo de investigacin que realizan influencian los debates y las decisiones acerca de las
actividades y los estudios de investigacin
sus roles y responsabilidades. Los investigadores segn los requisitos legales y regulatorios,
y miembros del personal competentes, los requisitos del Patrocinador, si los
informados, concienzudos, compasivos y hubiera, y los procedimientos y polticas de
la Organizacin.
responsables brindan la mejor proteccin
posible para los participantes humanos. Este
dominio de estndares establece los requisitos Estndares de acreditacin de la
para los investigadores y el personal relacionado AAHRPP
con las investigaciones en participantes
Dominio III: Investigador y
humanos (ver cuadros de texto). Como parte de
su PPIH, una organizacin puede mejorar su Personal de investigacin
proteccin de los participantes si toma Estndar III.1: Adems de seguir las leyes y
disposiciones para determinar y mejorar la normas pertinentes, los Investigadores y el
Personal de investigacin adhieren a los
competencia de los investigadores y el personal. principios y estndares ticos adecuados para
su disciplina. Al disear y realizar estudi os de
Comentario: En resumen, los estndares de investigacin, los Investigadores y el Personal
acreditacin de la AAHRPP detallan claramente de investigacin tienen como principal
que el INVESTIGADOR y el PERSONAL deben preocupacin la proteccin de los derechos y
el bienestar de los participantes en la
actuar segn todos los aspectos de los investigacin.
procedimientos de los programas de proteccin Elemento III.1.A. Los Investigadores y el
para la investigacin en seres humanos. Personal de investiga cin saben qu
actividades de las que realizan estn
supervisadas por el Programa de proteccin
para la investigacin en seres humanos, y
buscan asesoramiento cuando es
pertinente.
Elemento III.1.B. Los Investigadores y el
Personal de investigacin identi fican y
divulgan los intereses financieros segn las
polticas de la Organizacin y los requisitos
regulatorios y, con la Organizacin,
atienden, minimizan y eliminan los
conflictos de intereses financieros.
Elemento III.1.C. Los Investigadores
emplean un diseo slido para los estudios
Captulo 3. Ciencia, tica y garanta de calidad en los ensayos clnicos 101
aprobada por el CE. Es posible que los participantes no quieran disgustar al mdico y por
lo tanto no realicen ninguna pregunta difcil, ni se nieguen a participar". El Dr. Wang se
muestra satisfecho y se seala la cabeza con el dedo: "Entendi de qu se trata, pero
entendi mal mi nombre: es Dr. Wang, no Dr. Wong. El CE tiene poca o ninguna posibilidad
de asegurar un proceso de consentimiento informado justo en la prctica. Me podran dar
sugerencias de cmo abordar este problema tan delicado? El Dr. Wang se sienta en el
silln del CE en la punta de la mesa de conferencias y estira los brazos por sobre su
cabeza. Ninguna propuesta? Probablemente los sorprenda diciendo que preferira que
cualquier otra persona que no sea el investigador solicite el consentimiento de los posibles
participantes. Eso es lo que yo siempre pongo en prctica en mis propias investigaciones,
ya que en el pasado yo mismo he cometido ese error, el de apurar el proceso de
consentimiento informado. Hoy, siempre delego el proceso de consentimiento informado a
mi enfermera de investigacin, ya que los posibles participantes la ven ms como amiga, y
saben que pueden hacer las preguntas tontas' que de otra manera no escucharamos".
Nota: Suele ser ms adecuado que un miembro del equipo de investigacin que no sea el
investigador se ocupe del proceso de consentimiento informado. Sin embargo, algunos
pases han establecido por ley que slo un mdico calificado puede obtener el
consentimiento informado.
"Slo quedan 10 minutos en este taller, as que les pido que me hagan una o dos preguntas,
de a uno por vez", dice el Dr. Wang. Uno de los asistentes, que estuvo jugando con su
telfono celular durante todo el taller, se despierta y pregunta: Qu pasa con los
posibles participantes que no logran entender la informacin del consentimiento?
Simplemente no comprenden qu es un artculo en estudio o qu es un consentimiento
informado. Podemos simplemente pasar por alto el proceso de consentimiento informado
para esas persona y, sin perder tiempo, simplemente inscribirlos en el ensayo?" El Dr.
Wang reflexiona acerca de la pregunta sin mostrar ningn signo de enojo. "Algunas
personas nunca lo entienden", rezonga. "Cuando un posible participante no puede
comprender los contenidos del consentimiento informado, es necesario buscar la
participacin en todo el proceso de consentimiento de un representante del posible
participante. Los nios y los participantes con una disminucin en su capacidad de toma
de decisiones son ejemplos de posibles participantes que necesitan tener a un
representante: un padre, familiar o tutor, por ejemplo. El proceso de consentimiento
informado en esos ensayos debe ser supervisado en detalle por el CE, para tener la total
seguridad de que cada participante tenga un representante que haya participado en el
consentimiento informado, y que luego tome la decisin de participar, o no".
Nota: Para el consentimiento informado de posibles participantes vulnerables, debe
haber un representante presente que debe participar en todo el proceso de
consentimiento.
Finalmente, el Dr. Wang declara: "Se acab el tiempo. Por favor, firmen la lista de
participacin en el taller, y les enviaremos un certificado de participacin, necesario para
los miembros nuevos del CE y los investigadores sin experiencia".
Proceso de consentimiento informado: caso 1
Se puede cobrar algn cargo a los participantes durante el transcurso de un ensayo?
El Dr. Olle Bo es cirujano especialista en un hospital universitario. Una de sus reas de
especialidad es el tratamiento quirrgico de los ronquidos. Algunos dispositivos
antirronquidos pueden ser muy simples, pero otros son muy complejos. La mayora de
los dispositivos similares se pueden obtener en las farmacias o por correo directo. Sin
embargo, los ronquidos serios pueden llevar a la aparicin de problemas respiratorios
en los pacientes, convirtindolos entonces en buenos candidatos para procedimientos
quirrgicos. En el hospital en el que trabaja el Dr. Bo, el participante tiene que cubrir
algunos de los costos de la intervencin quirrgica de colocacin del dispositivo para los
ronquidos: US$700 por parte del costo de la ciruga, y US$500 por el costo total del
110 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
Limited", dice con simpata. "Somos una empresa biotecnolgica internacional con
nuestra sede central de investigacin en Carolina del Norte, en los EE. UU. Me preguntaba
si le interesara llevar a cabo un ensayo clnico para nosotros como investigadora". "Por
favor, cunteme un poco ms acerca del estudio", respondi la Dra. Higgins. El Dr. Lewis
pas a describir el ensayo: Bsicamente, queremos examinar la sangre de grupos de
participantes personas ancianas con demencia senil leve extrayndoles una pequea
cantidad de sangre y luego analizndola en bsqueda de marcadores genticos
relacionados con la demencia y dos rgimenes de tratamiento. Le enviar una copia del
protocolo que hemos redactado y tambin la documentacin del consentimiento
informado". Gracias, lo estar esperando", respondi la Dra. Higgins. Ms tarde recibe
los documentos de la empresa de biotecnologa y est muy interesada en llevar a cabo el
ensayo, as que, lgicamente, presenta una solicitud ante su CE.
Comentarios del caso 1 acerca de los participantes vulnerables
El Dr. Markantonis ser el investigador en un ensayo de una vacuna en el que
participarn nios de entre 12 y 18 meses de edad. En la revisin del CE, los miembros
del comit inicialmente debaten los aspectos ticos de la realizacin de ensayos de
vacunas en nios pequeos, no adultos. Uno de los miembros del CE es especialista en
enfermedades infecciosas y deja en claro que los ensayos en vacunas se realizan con
mayor frecuencia en bebs o nios ya que constituyen la poblacin a la que se apunta.
Por lo tanto, sera un problema tico no incluir bebs o nios en dichos en esos ensayos
de vacunas. La segunda cuestin que se trata tiene que ver con la vulnerabilidad de los
participantes y el proceso de consentimiento informado. El presidente del CE lee lo
siguiente del procedimiento operativo estndar del CE:
Dado que los nios no pueden legalmente otorgar su propio consentimiento para
investigaciones, se debe obtener el permiso de al menos uno de los padres o un tutor legal
antes de la inscripcin de un menor en un estudio de investigacin: (1) para las
investigaciones que no implican ms que un riesgo mnimo, se necesita el permiso de al
menos uno de los padres (o un tutor); (2) para las investigaciones que implican ms que
un riesgo mnimo pero presentan la perspectiva de un beneficio directo para cada uno de
los participantes, se necesita el permiso de al menos uno de los padres (o un tutor); (3)
para las investigaciones que implican ms que un riesgo mnimo y no presentan la
perspectiva de un beneficio directo para cada uno de los participantes, pero s de un
conocimiento generalizable (beneficio para la sociedad), se necesita el permiso de ambos
padres; (4) para las investigaciones que presentan una oportunidad para comprender,
prevenir o aliviar un problema serio que afecta la salud o el bienestar de los nios pero NO
brindan un beneficio directo para el sujeto o la sociedad (beneficio indirecto), se necesita
el permiso de ambos padres."
El CE decide aprobar la solicitud. Dado que todos los miembros concuerdan en que la
investigacin en cuestin implica ms que un riesgo mnimo, pero presenta la
perspectiva de un beneficio directo para cada uno de los participantes, el CE determina
queel permiso de al menos uno de los padres o un tutor es suficiente.
Nota: Los nios son considerados una poblacin vulnerable para las investigaciones
debido a que sus capacidades intelectuales y emocionales son limitadas, y por lo tanto
son legalmente incompetentes para otorgar un consentimiento informado vlido.
Comentarios del caso 2 acerca de los participantes vulnerables
La Dra. Dupont, oncloga, planea actuar como investigadora en un ensayo de fase I de
un nuevo frmaco para el tratamiento de pacientes terminales con carcinoma pulmonar
de clulas pequeas. Aunque la poblacin del ensayo es vulnerable porque los pacientes
son enfermos terminales, la revisin del CE llega a la conclusin de que es importante
permitir a los pacientes terminantemente enfermos participar en ensayos clnicos
relevantes, incluso si la posibilidad de recibir un tratamiento curativo es nula, o casi
nula. El fundamento cientfico de este ensayo se considera aceptable, dado que los
frmacos para el cncer son demasiado txicos para administrarlos a voluntarios sanos;
114 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
no hay ninguna otra opcin para aumentar el conocimiento para encontrar mejores
tratamientos para futuros pacientes con cncer.
Nota: Las poblaciones vulnerables no deben quedar excluidas automticamente de la
invitacin a participar en ensayos clnicos. La decisin final siempre quedar en manos
del participante y, en este caso, tambin del (o de los) padre(s) o el representante legal
autorizado.
Comentarios del caso 3 acerca de los participantes vulnerables
La Dra. Higgins es una psiquiatra de interconsulta que se especializa en el tratamiento
de pacientes con enfermedades psiquitricas, especialmente demencia. Se la ha invitado
a participar en un ensayo que busca examinar la sangre de ancianos con demencia senil
leve, para buscar marcadores genticos relacionados con la enfermedad, como tambin
para examinar dos rgimenes de tratamiento establecidos. El CE identifica rpidamente
la posible vulnerabilidad de la poblacin del ensayo, pero tambin considera que el
ensayo es slido desde el punto de vista cientfico y tiene un riesgo bajo. El protocolo ha
abordado el proceso de consentimiento informado para la toma de muestras de tejidos
y los marcadores genticos, por los que esos asuntos no son preocupantes. Sin embargo,
el documento del consentimiento informado slo ser firmado por los participantes, no
por un tercero que los represente. El CE aceptara el protocolo con la condicin de que
al menos un representante legal autorizado firme el formulario de consentimiento
informado junto con el participante, para asegurar que la participacin en el ensayo sea
voluntaria.
Nota: El diagnstico de demencia no incapacita automticamente para tomar decisiones
a las personas afectadas. Especialmente en las primeras etapas de la demencia, muchas
personas continan siendo capaces de tomar una gran variedad de decisiones, incluso la
decisin de si desean participar en la investigacin. Las opiniones acerca del proceso de
consentimiento informado en este ensayo sobre la demencia son diversas.
Captulo 4. Ejemplos de revisin del Comit de tica 115
"Utilizarn mi ADN con otros fines?" Respuesta: "Su ADN puede ser utilizado por la Dra.
Lucia o los dems cientficos para otras investigaciones".
La Dra. Maria Lucia sigue esas palabras con exactitud al redactar el formulario de
consentimiento informado y lo presenta junto con los dems documentos al CE local. En
la carta de respuesta, el presidente del CE afirma que la informacin del consentimiento
informado est perfecta y que se invita a la Dra. Lucia al siguiente taller educativo
institucional acerca de la tica en la investigacin para hacer una presentacin breve
sobre cmo se debe informar a los participantes de un estudio de ADN.
Nota: Existen lineamientos locales detallados acerca de los estudios de ADN, y se los
debe consultar para una mejor comprensin. Por ejemplo, algunos pases piden una
revisin del CE para cada estudio gentico cuando se conocen las identidades de los
participantes.
Captulo 4. Ejemplos de revisin del Comit de tica 117
Para mayor informacin, comunquese con: Dra. Kim, telfono 2020 2345.
Refrescos gratuitos.
Consultas mdicas gratuitas con un mdico calificado.
Para mayor informacin acerca del ensayo, comunquese con el profesor Barash al 2345
6789.
Procedimientos de captacin de participantes: caso 3
El Dr. Tommy Norman, una eminencia en hepatologa, es actualmente el investigador
para un ensayo internacional de un nuevo frmaco para el tratamiento de pacientes con
hepatitis B crnica. Hasta la fecha, ha podido captar a slo seis pacientes para un ensayo
para el cual se comprometi a captar a 20. El Dr. Norman est muy interesado en captar
a los 20 participantes, porque se fue el nmero que haba aceptado captar para el
patrocinador, una gran empresa farmacutica multinacional. Adems, sabe que si capta
a los 20 participantes, eso lo ayudar a asegurar que se le pida que sea el investigador
principal de otro ensayo de la misma empresa. El Dr. Norman decide que la mejor forma
de encontrar participantes adecuados es realizar publicidades dirigidas a ellos, y por lo
tanto disea e imprime un aviso publicitario que podra usarse en carteles, que se
colocarn en diversas partes del hospital en el que trabaja. El Dr. Norman compila la
siguiente publicidad y la enva al CE de su hospital como enmienda para que lo
aprueben:
El DR. T. Norman BUSCA PACIENTES CON HEPATITIS B CRNICA
Si tiene hepatitis crnica y su edad es de 18 aos o ms, puede que cumpla los requisitos
para participar en un ensayo clnico que durar 18 meses de un frmaco para el
tratamiento de la hepatitis B crnica. Si participa en el ensayo, recibir los siguientes
beneficios:
Exmenes mdicos gratuitos realizados por el Dr. Tommy Norman.
Reembolso de los costos por viticos hacia y desde el hospital.
Se le informar a su mdico que est participando en este ensayo clnico.
El presente aviso ha sido aprobado por el comit de tica en las investigaciones clnicas
del General Hospital de West East.
Para ms informacin, comunquese con el Dr. Tommy Norman, en el General Hospital
de West East, al telfono: 2876 0000.
Comentarios del caso 1 acerca de procedimientos de captacin de
participantes
Tras pensarlo un poco, la Dra. Kim imagina que no va a poder captar suficientes
pacientes de su clnica para un ensayo de un nuevo y prometedor artculo en estudio
para la gripe. Sin embargo, est muy interesada en el ensayo ya que es posible que sea
un buen candidato para una posterior publicacin. La Dra. Kim es una coleccionista seria
de publicaciones acadmicas, ya que est muy concentrada en su carrera acadmica. La
Dra. Kim redacta una publicidad para un peridico local y la enva al CE de su hospital.
Unos das ms tarde, el presidente del CE informa a la Dra. Kim por correo electrnico
que no est permitido utilizar una frase como "un prometedor frmaco nuevo" en un
aviso para la captacin de participantes para un ensayo. No se permiten palabras tales
como "prometedor" o "nuevo", ya que se trata de un artculo en estudio. No se sabe si el
frmaco ser "prometedor", y no es "nuevo" hasta que haya recibido la aprobacin de las
autoridades regulatorias. El presidente del CE tambin manifiesta que no tiene ms
comentarios acerca de los contenidos del aviso publicitario y que con mucho gusto
acelerar la revisin despus de que la Dra. Kim presente una publicidad adecuada.
Nota: Este aviso publicitario intenta atraer la atencin de los posibles participantes
utilizando frases inadecuadas e imprecisas como "un prometedor frmaco nuevo".
120 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
un da que quedar en el recuerdo", piensa el Dr. Bend cuando le pide a su secretaria que
enve la solicitud a su CE junto con un formulario de conflictos de intereses del
investigador.
Comentarios del caso 1 acerca de conflictos de intereses
El profesor Hanson es propietario de la patente de un procedimiento de diagnstico que
ser probado por el personal mdico subalterno de su departamento. Los miembros del
CE identificaron una posibilidad remota de que los datos o resultados del ensayo se
vean afectados por el hecho de que la patente es propiedad del profesor Hanson. Uno de
los miembros del CE explic: Los miembros del personal subalterno de hecho dependen
en gran medida del profesor Hanson ya que, como jefe del departamento, l toma las
decisiones principales relacionadas con el trabajo, el ascenso y el salario de dicho personal.
Los mdicos subalternos pueden por lo tanto estar tentados de no informar cualquier
problema con el procedimiento de diagnstico. Hay un posible riesgo de que se alteren los
datos del ensayo para que reflejen mejores resultados. Sugiero que el CE debe asegurarse
de que la evaluacin del procedimiento de diagnstico se haga con enmascaramiento o
sugerir que se la realice en otro departamento, o quizs en otro hospital".
Nota: Un conflicto de intereses no necesariamente implica que el informe de un ensayo
sea engaoso, pero puede llevar a la conclusin de que dicho informe no puede
considerarse confiable.
Comentarios del caso 2 acerca de conflictos de intereses
El Dr. James King no slo es un hombre con suerte en la pista de carreras de caballos;
fuera de la pista, es tambin un investigador de ensayos clnicos muy solicitado. El Dr.
King invirti los US$ 100.000 ganados gracias al caballo marrn nmero 7 al que haba
apostado en PCure, una empresa farmacutica con gran futuro. Ahora, tres aos
despus, ha recibido un ofrecimiento para ser el investigador principal global para un
ensayo de PCure. El presidente del CE pregunt a los miembros del CE: "Existe la
posibilidad del riesgo de que el Dr. James altere los datos para que el ensayo del frmaco
sea un xito y que, a la larga, el valor de sus acciones crezca? En mi opinin, es muy poco
probable. No es probable que el valor de las acciones aumente debido a los resultados
positivos de un slo ensayo. Quizs el valor aumentar cuando el artculo en estudio sea
aprobado para su distribucin y comercializacin, decisin que se basar en los resultados
de muchos otros ensayos en los que el Dr. King no ha tenido la posibilidad de ejercer
ninguna influencia".
Nota: Una empresa internacional desarroll un frmaco que se convirti en el lder de
ventas durante varios aos. Los resultados iniciales de los ensayos clnicos se
publicaron en 1985-1986, pero no fue hasta despus de varios aos y muchos ensayos
adicionales que el frmaco recibi la aprobacin para la comercializacin en los EE. UU.
y las acciones de la empresa aumentaron su valor.
Comentarios del caso 3 acerca de conflictos de intereses
El Dr. Raymond Ronaldo puede tener un conflicto de intereses ya que es miembro de
una junta de de desarrollo de una gran empresa farmacutica de la que hace algunos
aos recibi una beca de investigacin bastante considerable de US$150.000. Ahora, esa
situacin no es inusual y puede que no se la considere un problema de conflicto de
intereses siempre que el Dr. Ronaldo divulgue esa relacin adecuadamente, por
ejemplo, en presentaciones en conferencias cientficas o cuando presente manuscritos
para publicaciones cientficas. Sin embargo, en este caso, el Dr. Ronaldo tambin ser el
investigador principal para un nuevo frmaco propiedad de la misma empresa, y el CE
tiene que decidir su hay circunstancias cuestionables de conflictos de intereses que
deban evitarse. El CE decide entrevistar al Dr. Ronaldo para averiguar ms detalles
acerca de si l espera apoyo financiero adicional de la empresa y cul ser su rol como
investigador principal, es decir, si hay alguna posibilidad de riesgos de que los datos
sean alterados o manipulados.
Captulo 4. Ejemplos de revisin del Comit de tica 125
Nota: La tendencia actual es que ese tipo de informacin debe hacerse pblica. En
algunos pases, es un requisito legal.
Comentarios del caso 4 acerca de conflictos de intereses
El Dr. Bend ha trabajado durante una dcada para desarrollar un dispositivo mdico
para la escoliosis propiedad de l y de su universidad. Al actuar como investigador
principal en el primer ensayo clnico en cinco pacientes, el Dr. Bend puede sin duda
enfrentar una difcil situacin de conflicto de intereses. El Dr. Bend tiene un gran inters
financiero en el dispositivo, y cualquier resultado negativo del ensayo puede por lo
tanto ignorarse y no ser informado. El CE decide no permitirle ser el investigador
principal, sugiriendo en cambio a un cirujano ortopdico "neutral".
Nota: La forma de mitigar los aparentes conflictos de intereses es evitarlos por
completo cuando sea posible.
126 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
Nota: Este caso plantea un posible asunto tico nuevo en relacin con el registro de
ensayos clnicos. La informacin publicada en registros de ensayos es slo un requisito
regulatorio o de polticas de publicacin, o funciona tambin como una publicidad para
la captacin de participantes para el ensayo?
Comentarios del caso 2 acerca del registro de ensayos clnicos
El Dr. Swan, presidente interino del CE, ha sido contactado por la Dra. Paula Editora de
la revista Journal of Scientific Insight. La Dra. Editora desea confirmar que el nmero de
identificacin y la fecha de aprobacin de una solicitud ante el CE publicados en un
registro coincidan con los archivos del CE. El motivo es que dicha revista est evaluando
un manuscrito basado en los resultados de ese ensayo. El Dr. Swan llama al secretario
del CE, Svennis, y le solicita su ayuda en el asunto. El Dr. Swan especula: "Qu debera
hacer si pareciera que el ensayo no fue aprobado por nuestro CE o que la fecha o el
nmero de identificacin de la solicitud ante el CE son incorrectos? En ese caso, debo
esperar hasta que vuelva el presidente titular del CE la semana que viene". Svennis vuelve
a llamar para confirmar que los detalles del ensayo registrado coincidan con los
archivos del CE. Unos pocos minutos despus, la Dra. Editora recibe una llamada del Dr.
Swan.
Nota: La informacin de los registros de ensayos clnicos puede utilizarse para
confirmar importantes detalles de un ensayo, como se muestra en este caso. Pero el caso
tambin genera inquietudes. La identidad de la persona que solicita la informacin es
confiable? Qu tipo de informacin puede proporcionar un CE a un tercero sin infringir
su obligacin de confidencialidad para con el investigador?
132 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
Reclamos: ejemplos
La siguiente pgina incluye un ejemplo acerca de reclamos de un participante de un ensayo. Qu
medidas debe tomar el CE? Escriba sus comentarios, y vea los nuestros.
Reclamos: caso 1
La Dra. Bernadette Schumann es la investigadora principal en un ensayo que compara la
seguridad y eficacia de un compresor nasal de presin positiva continua en las vas
areas (CPAP, por las siglas en ingls) para el tratamiento de pacientes con apnea
obstructiva del sueo. El patrocinador le ha pedido a la Dra. Schumann que capte seis
participantes diagnosticados con apnea obstructiva del sueo para el ensayo. Tras una
evaluacin, cada paciente recibir un nuevo compresor de CPAP como prstamo
temporario por la duracin del ensayo. Los participantes luego sern evaluados para
detectar mejoras en sus sntomas de ronquidos y en la calidad de vida. El Sr. Gerard
Brcker, que no estaba registrado en el ensayo, ha sido paciente de la Dra. Schumann
durante varios aos y tambin ha tenido apnea obstructiva del sueo. Cuando se la
diagnosticaron por primera vez, la Dra. Schumann le dijo que tendra que comprar su
propio compresor nasal de CPAP para tratar los sntomas, ya que el hospital no lo
proporcionaba sin cargo a los pacientes. El Sr. Brcker ms tarde descubre que la Dra.
Schumann ha proporcionado a un amigo que l conoci en la clnica un nuevo aparato
para el tratamiento de sus problemas de apnea del sueo, y se enoja mucho. El Sr.
Brcker escribe una carta de reclamo al gerente ejecutivo del hospital y al peridico
local, quejndose de que la Dra. Schumann ha mostrado favoritismo con algunos
pacientes proporcionndoles el compresor de CPAP de manera gratuita. El gerente
ejecutivo del hospital proporciona una copia de la carta a la Dra. Schumann, quien a su
vez informa el asunto a su CE en su informe continuo de progreso.
Comentarios del caso 1 acerca de los reclamos
La Dra. Schumann ha recibido un reclamo de un paciente, el Sr. Brcker, por mostrar
favoritismo a un participante en un ensayo proporcionndole equipamiento de manera
gratuita, mientras que el reclamante, el Sr. Brcker, que es un paciente comn, tuvo que
pagar por el mismo dispositivo. La Dra. Schumann informa el incidente en el informe
continuo del progreso ante el CE. El presidente del CE ignora el evento informado
durante el proceso de revisin rpida, ya que no tiene nada que ver con la tica en la
investigacin. Sin embargo, el presidente del CE considera de todas maneras que
corresponder incluir esos eventos de menos importancia en el informe continuo de
progreso, dado que se lo ha hecho llegar a los medios de comunicacin y puede haber
ms "ruido" en el futuro.
Nota: Las instituciones deben desarrollar un procedimiento para atender los reclamos
de los participantes en ensayos incluyendo el nombre y los datos de contacto de un
representante de los participantes, independiente del centro del ensayo, en el
formulario escrito de consentimiento informado.
148 Revisin de ensayos clnicos: una gua para el Comit de tica
Apelaciones: ejemplos
Esta pgina incluye un ejemplo acerca de las apelaciones. Qu medidas debe tomar el CE? Escriba
sus comentarios, y vea los nuestros.
Apelaciones: caso 1
La Dra. Svetlana Zhivago estaba muy molesta, o ms bien furiosa, cuando lleg a su casa
desde la universidad a travs del Central Park. Acababa de recibir la noticia de que su
solicitud ante el CE haba sido rechazada con el fundamento de que el ensayo tena muy
pocos sujetos y que no era slido desde el punto de vista cientfico. La Dra. Zhivago y sus
colegas produjeron una hormona de crecimiento de ADN recombinado en el laboratorio
de su universidad. Un ensayo de fase I en voluntarios sanos mostr que la hormona era
segura. El equipo de investigacin ahora espera probar la hormona en un grupo de 20
nios petisos de un ao; 10 recibirn el tratamiento activo con la hormona de
tratamiento, y 10 sern parte del grupo de placebo. Segn muchos ensayos publicados
anteriormente, est bien documentado que la hormona de crecimiento en promedio
aumentar el crecimiento de los nios petisos en por lo menos 4.0 cm durante un ao de
tratamiento, en comparacin con los nios petisos que no reciben tratamiento. El
bioestadstico de la universidad realiz un clculo del tamao de la muestra basado en
esa suposicin y result que apenas cinco participantes pero grupo de estudio seran
suficientes. El equipo de investigacin decidi captar 10 participantes para cada grupo
de todas maneras, slo para estar seguros, en caso de que la tasa de desercin fuera alta.
Antes de entrar en su departamento, la Dra. Zhivago golpea la puerta de su vecino, el Sr.
Nikitin, que es el asesor legal de su universidad. El Sr. Nikitin abre la puerta. Diez
minutos ms tarde, la Dra. Zhivago se va a su casa con una sonrisa. El Sr. Nikitin le ha
informado que la universidad tiene un comit de apelaciones para or las apelaciones u
objeciones contra las solicitudes ante el CE. El comit, que tambin se ocupa de los casos
de fraude y mala conducta, se rene una vez cada dos meses, y la prxima reunin est
planificada para maana. Como jefe del comit, el Sr. Nikitin invit a la Dra. Zhivago a
acercarse a su oficina a las 11 a.m. del da siguiente para explicar el caso a los miembros
del comit.
Comentarios del caso 1 acerca de las apelaciones
El Sr. Nikitin se sienta frente a la computadora de su casa y se conecta a la biblioteca de
la universidad. Es muy sencillo encontrar informacin acerca de los ensayos de
tratamiento con hormona de crecimiento en nios pequeos: tal vez unas 50
publicaciones o ms. La informacin que la Dra. Zhivago ha proporcionado es
aparentemente correcta. El Sr. Nikitin espera con ansias la reunin de maana, ya que
ste es el primer caso para su comit de apelaciones al CE.
Nota: Un CE debe contar con procedimientos escritos para que cualquier decisin
desfavorable pueda ser apelada y gestionada de forma adecuada. Sin embargo, el CE
institucional debe al final aprobar o no denegar cualquier solicitud ante el CE.
Captulo 4. Ejemplos de revisin del Comit de tica 149