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Universidad Cristiana de Bolvia

UCEBOL
Carrera: Medicina

INMUNOALERGOLOGIA
Y REUMATOLOGIA

AlumnoS:Caio Julio De Araujo Nery Junior


Arnaldo Alves Pereira Filho
Bruna Braner
Choque Gutierrez

Grupo:F

Santa Cruz Bolvia

2016
TOCILIZUMAB
DESCRIPCION
El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado al receptor de la interleucina 6 (IL-6) de la
subclase Igg1k con la estructura polipeptdica tpica de la inmunoglobulina H2L2. La cadena ligera y la cadena pesada
constan de 214 y 448 aminocidos, respectivamente.

Mecanismo de accin: el tocilizumab se une especficamente a los receptores de IL-6 (sIL-6R y


mIL-6R) tanto solubles como unidos a la membrana, inhibiendo la sealizacin de la IL-6 mediada a travs de estos
receptores. La interleukina IL-6 es una de las citoquinas pleiotrpicas pro-inflamatorias producidas por una variedad de
tipos de clulas incluyendo las clulas T y las clulas B, linfocitos, monocitos y fibroblastos. La IL-6 se ha demostrado
estar involucrada en diversos procesos fisiolgicos tales como la activacin de clulas T, la induccin de la secrecin de
inmunoglobulina, la iniciacin de la sntesis heptica de protenas y la estimulacin de la proliferacin y diferenciacin de
clulas precursoras hematopoyticas. La IL-6 tambin es producida por las clulas sinoviales y endoteliales
acumulndose en las articulaciones afectadas por procesos inflamatorios tales como la artritis reumatoide.

Farmacocintica: la farmacocintica del tocilizumab ha sido estudiada en sujetos sanos y en


pacientes con artritis reumatoide (AR) siendo similar en ambas poblaciones. El aclaramiento del tocilizumab disminuye
con el aumento de dosis. Con una dosis nica de 10 mg/ kg en pacientes con AR, el aclaramiento medio es 0,29 0,10
ml/h/kg y la semi-vida terminal aparente (t ) es de 151 59 horas (6,3 das).

En pacientes con artritis reumatoide tratados con dosis de tocilizumab de 4 y 8 mg/kg cada 4 semanas durante 24
semanas se observaron concentraciones plasmticas mximas y AUCs que no eran proporcionales a las dosis. Despus de
la dosis de 8 mg/kg el AUC y la Cmax fueron 2.7 y 6.5 veces mayores con la dosis de 8 mg/kg

Para las dosis de tocilizumab de 4 mg/kg administradas cada 4 semanas, las AUC, Cmin y Cmax determinadas en
estado estacionario fueron 13.000 5.800 mg*h/mL, 1,49 2,13 mg/ml y 88,3 41,4 mg/ml, respectivamente. Se
alcanz el estado estacionario para las Cmax y AUC despus de la primera administracin y despus de 16 semanas para
la Cmin. Para las dosis de tocilizumab 8 mg/kg administradas cada 4 semanas, las AUC, Cmin y Cmax fueron de 35.000
15.500 ug*h/mL, 9.74 10,5 mg/ml, y 183 85,6 mg/ml, respectivamente. Las relaciones de acumulacin de AUC y
Cmax fueron 1,22 y 1,06, respectivamente.

Las AUC, Cmin y Cmax del tocilizumab aumentaron con el aumento de peso corporal. Con un peso corporal igual o
superior a 100 kg, la media estimada ( SD) de las AUC, Cmin y Cmax de tocilizumab en estado estacionario fueron
55.500 14.100 ug*h/mL 19,0 12,0 mg/ml, y 269 57 mg/ml , respectivamente, que son ms altos quelos valores de
exposicin para la poblacin media de pacientes. Por lo tanto, no se recomiendan dosis superiores a 800 mg por infusin.

Tras la administracin intravenosa, el tocilizumab experimenta una eliminacin bifsica. En pacientes con artritis
reumatoide el volumen central de distribucin es de 3,5 L y el volumen de distribucin perifrica es 2,9 L, lo que resulta
en un volumen de distribucin en estado estacionario de 6,4 L.

En los pacientes peditricos con poliartritis juvenil, el volumen central de distribucin es de 1,98 L, el volumen de
distribucin perifrica es 2,1 L, lo que resulta en un volumen de distribucin en estado estacionario de 4,08 L.
En los pacientes peditricos con artritis juvenil idioptica, el volumen central de distribucin es de 0,94 L, el
volumen de distribucin perifrica es de 1,60 L que resulta en un volumen de distribucin en estado estacionario de 2,54
L.

El aclaramiento total de tocilizumab es dependiente de la concentracin y es la suma de los aclaramientos lineal y no


lineal. El aclaramiento lineal se estim en 12,5 mL/h en la AR, en 5.8 mL/h en pacientes peditricos con poliartritis
juvenil y en 7.1 mL/ h en pacientes peditricos con artritis idioptica juvenil.

El t del tocilizumab es dependiente de la concentracin. La t aparente dependiente de la concentracin media es


de hasta 11 das despues de la dosis de 4 mg/kg y de hasta 13 das para 8 mg/kg administrados en ambos casos en
pacientes con AR

El t de tocilizumab en nios con poliartritis juvenil es de hasta 16 das para las dos categoras de peso corporal (8
mg/kg en los nios de peso corporal igual o superior a 30 kg o 10 mg/kg de peso corporal inferior a 30 kg), mientras que
en nios con artritis juvenil idioptica la t de tocilizumab es de hasta 23 das para las dos categoras de peso corporal a
la semana 12.

La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina inferior a 80 ml por minuto y por encima de 50 ml por
minuto) no afect la farmacocintica de tocilizumab. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal
leve.

Toxicidad: No se han realizado estudios en animales a largo plazo para establecer la posible carcinogenicidad de
tocilizumab. El tocilizumab fue negativo en el ensayo bacteriano in vitro en de Ames de mutacin inversa y en el ensayo
de aberraciones cromosmicas en linfocitos de sangre perifrica humana.

Los estudios de fertilidad realizados en ratones machos y hembras con un anlogo murino de tocilizumab mostraron
ninguna alteracin de la fertilidad.

INDICACIONES Y POSOLOGA
Tratamiento de pacientes adultos con artritis moderada a severamente activa que han tenido una respuesta inadecuada
a uno o ms de los frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad.

Administracin intravenosa:

Adultos: la dosis recomendada de tocilizumab es de 4 mg/kg cada 4 semanas como una infusin por goteo
intravenosonica de 60 minutos, seguida por un aumento a 8 mg/kg cada 4 semanas en funcin de la respuesta clnica. El
tocilizumab puede ser utilizado como monoterapia o de forma concomitante con metotrexato u otros frmacos. Si se
producen efectos secundarios (p.ej enzimas hepticas elevadas) se recomienda una reduccin de la dosis de 8 mg por kg a
4 mg por kg. No se recomiendas dosis superiores a 800 mg en los pacientes con artritis reumatoide.

El tocilizumab puede ser utilizado como monoterapia o concomitantemente con metotrexato u otros frmacos

Tratamiento de la artritis idioptica juvenil poliarticular (PJIA) en pacientes de 2 aos de edad y mayores

Administracin intravenosa
Nios de > 2 aos: La dosis recomendada de tocilizumab en pacientes con PJIA, administrada una vez cada 4
semanas en infusin por goteo intravenoso nico de 60 minutos es:

Los pacientes de menos de 30 kg de peso 10 mg por kg

Los pacientes iguales o superiores a 30 kg de peso 8 mg por kg

Artritis idioptica juvenil sistmica (SJIA)


Administracin intravenosa

Nios de > 2 aos: la dosis recomendada de tocilizumab en pacientes SJIA, administrada una vez cada 2 semanas
como infusin por goteo intravenoso nica de 60 minutos es:

Los pacientes de menos de 30 kg de peso 12 mg por kg

Los pacientes iguales o superiores a 30 kg de peso 8 mg por kg

El tocilizumab puede ser utilizado solo o en combinacin con metotrexato

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
El tocilizumab no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad conocida al frmaco o a cualquiera de los
componentes de su formulacin.

Se han descrito infecciones graves y a veces fatales debido a bacterias micobacterias, hongos patgenos, virus,
protozoos u otros microorganismos oportunistas en pacientes tratados con frmacos inmunosupresores, incluyendo el
tocilizumab en la artritis reumatoide. Las infecciones graves ms frecuentes son la neumona, las infecciones del tracto
urinario, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, y sepsis bacteriana. Entre las infecciones oportunistas, se
reportado en el caso del tocilizumab tuberculosi, aspergilosis, candidiasis y neumocistosis. Los pacientes presentaban
infecciones diseminadas y a menudo estaban siendo tratados con inmunosupresores concomitantes tales como
metotrexato o corticosteroides.

El tocilizumab no debe administrarse en pacientes con una infeccin activa, incluyendo infecciones localizadas. Los
riesgos y beneficios del tratamiento deben ser considerados antes de iniciar el tocilizumab en pacientes:

con infeccin crnica o recurrente;

que han estado expuestos a la tuberculosis;

con una historia de graves o una infeccin oportunista;

que han residido o viajado a zonas de tuberculosis o micosis endmicas, o

con condiciones subyacentes que puedan predisponer a la infeccin.


Los pacientes deben ser estrechamente vigilados para comprobar el desarrollo de los signos y sntomas de una
infeccin durante y despus del tratamiento con tocilizumab. El tocilizumab debe interrumpirse si un paciente desarrolla
una infeccin grave, una infeccin oportunista o sepsis. Si un paciente desarrolla una nueva infeccin durante el
tratamiento con tocilizumab debe someterse a una adecuada evaluacin diagnstica rpida y completa para una
comprobar su inmunodeficiencia y comenzar un tratamiento con los antimicrobianos ms adecuados

Los pacientes deben ser evaluados para determinar los factores de riesgo de tuberculosis llevndose a cabo la prueba
de latencia de la infeccin antes de iniciar el tocilizumab.

Debe considerarse la terapia anti-tuberculosis antes de iniciar el tocilizumab en pacientes con antecedentes de
tuberculosis latente o activa. Se recomienda consultar con un mdico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis
para ayudar en la decisin de si la terapia anti-tuberculosa es adecuada para un paciente individual.

Se han reportado casos de reactivacin viral cuando se utilizan terapias biolgicas inmunusupresoras. En el caso del
tocilizumab se observaron exacerbaciones de infecciones por herpes zoster. Se desconoce si esta reactivacin puede
ocurrir con el virus de la hepatitis ya que en los estudios clnicos no se reclutaron pacientes con hepatitis.

El tratamiento con tocilizumab se ha asociado con una mayor incidencia de neutropenia, si bien las infecciones
asociadas a este estado no fueron muy frecuentes No se recomienda iniciar el tratamiento con tocilizumab en pacientes
con una cuenta baja de neutrfilos, es decir, con menos de 2.000 neutrfilos por mm . En los pacientes que desarrollan un
recuento absoluto de neutrfilos de menos de 500 por mm no se recomienda seguir el tratamiento. Los neutrfilos deben
ser controlados cada 4 a 8 semanas

Igualmente, el tratamiento con con tocilizumab se ha asociado con una reduccin en los recuentos de plaquetas, si
bien esta reduccin no se asoci a episodios hemorrgicos graves. No se recomienda iniciar el tratamiento con
tocilizumab en pacientes con un recuento de plaquetas por debajo de 100.000 por mm . En los pacientes que desarrollan
un recuento de plaquetas de menos de 50.000/ mm no se recomienda seguir el tratamiento., Las plaquetas deben ser
controladas cada 4 a 8 semanas.

El tratamiento con tocilizumab se asoci con una mayor incidencia de elevaciones de las transaminasas. Estas
elevaciones no dieron lugar a lesiones permanentes o clnicamente evidentes. Se observ un aumento de la frecuencia y
de la magnitud de estas elevaciones cuando se utilizaron frmacos potencialmente hepatotxicos (por ejemplo,
metotrexato) en combinacin con el tocilizumab.

No se recomienda iniciar el tratamiento con tocilizumab en pacientes con elevacin de las transaminasas ALT o AST
superior a 1,5 x ULN. En los pacientes que presenten elevacin de ALT o AST superiores a 5x ULN no recomienda
continuar el tratamiento. Los niveles de ALT y AST deben ser controlados cada 4 a 8 semanas. Cuando est clnicamente
indicado, deben considerarse otras pruebas de funcin heptica, como la bilirrubina.

El tratamiento con tocilizumab no est recomendado en pacientes con enfermedad heptica activa o insuficiencia
heptica

El tratamiento con tocilizumab se asoci con aumentos de los lpidos (colesterol total, triglicridos, LDLs y HDLs).
Se debe realizar una evaluacin de los lpidos unas 4 a 8 semanas despus de la iniciacin de la terapia con tocilizumab y,
a continuacin, a intervalos de aproximadamente 24 semanas.

El impacto del tratamiento con tocilizumab en los trastornos desmielinizantes es desconocido pero se han detectado
algunos casos raros de esclerosis mltiple y polineuropata desmielinizante inflamatoria crnica. Los pacientes deben ser
estrechamente monitorizados para detectar signos y sntomas indicativos de trastornos desmielinizantes. Los mdicos
deben tener precaucin al considerar el uso de tocilizumab en pacientes con trastornos desmielinizantes preexistentes o de
reciente aparicin.

Las vacunas vivas no deben administrarse simultneamente con tocilizumab. No se dispone de datos sobre la
transmisin secundaria de la infeccin a partir de personas que reciben vacunas vivas a pacientes que reciben tocilizumab.
Tampoco hay datos disponibles sobre la eficacia de la vacunacin en los pacientes tratados con tocilizumab. Debido a
que la inhibicin de IL-6 puede interferir con la normal respuesta inmune a nuevos antgenos, se recomienda que todos
los pacientes, especialmente los pacientes peditricos sean vacunados segn las directrices usuales antes de iniciar el
tratamiento con tocilizumab. El intervalo de tiempo que debe transcurrir entre las vacunas vivas e iniciacin de la terapia
con tocilizumab debe estar de acuerdo con las directrices actuales de vacunacin respecto a los agentes inmunosupresores.

El tocilizumab se clasifica dentro de la categora C de riesgo en el embarazo. No existen estudios adecuados y bien
controlados en mujeres embarazadas, por lo que el tocilizumab debe utilizarse durante el embarazo slo si el beneficio
potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

En un estudio de toxicidad sobre desarrollo embrionario y fetal en el que los monas cynomolgus embarazadas fueron
tratados por va intravenosa con tocilizumab (dosis diarias de 2, 10, o 50 mg por kg de 20-50 das de gestacin) durante la
organognesis, no hubo evidencia de un efecto teratgeno o dismrfico. Sin embargo el tocilizumab produjo un aumento
en la incidencia de abortos y muertes embriofetales en dosis de 10 mg/kg y 50 mg/kg.

Un estudio con un anlogo murino del tocilizumab en ratones no mostr ninguna evidencia de dao a la
descendencia durante la fase de pre-y postnatal de desarrollo cuando se administr en dosis de 50 mg/kg por va
intravenosa cada tres das desde la implantacin hasta el da 21 despus del parto (destete). No hubo evidencia de
alteraciones funcionales del desarrollo, del comportamiento, de la capacidad de aprendizaje, de la competencia
inmunolgica y de la fertilidad de la descendencia.

No se sabe si el tocilizumab se excreta en la leche humana o se absorbe sistmicamente despus de su


ingestin. Debido a que muchos frmacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas
graves en los lactantes, debe decidirse si se suspende la lactancia o el frmaco, teniendo en cuenta la importancia del
medicamento para la madre.

INTERACCIONES
Los datos in vitro sugieren que la IL-6 reduce la expresin del mRNA para varias isoenzimas CYP450, incluyendo
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, y esta reduccin de la expresin se invierte por la co-
incubacin con tocilizumab en concentraciones clnicamente relevantes. Por consiguiente, la inhibicin de sealizacin de
IL-6 en los pacientes con AR tratados con tocilizumab puede restaurar las actividades de la CYP450 niveles ms altos que
en ausencia de tocilizumab, lo que conduce a un aumento del metabolismo de frmacos que son sustratos de la CYP450.
Este efecto es clnicamente relevante para sustratos de CYP450 con un ndice teraputico estrecho, donde la dosis se
ajusta individualmente. Al inicio de un tratamiento con tocilizumab en pacientes en tratamiento con este tipo de
medicamentos, es necesario monitorizar el efecto teraputico(por ejemplo, warfarina) o la concentracin de frmaco (por
ejemplo, ciclosporina o teofilina) y la dosis individual del medicamento se debe ajustar segn sea necesario.

El efecto del tocilizumab sobre la CYP2C8 o los transportadores (por ejemplo, P-gp) es desconocido.
La simvastatina es un sustrato de las CYP3A4 y OATP1B1. En 12 pacientes con AR tratados con tocilizumab,
recibiendo 40 mg de simvastatina, la exposicin a simvastatina y a su metabolito fue de 4 a 10 veces y 2 veces mayor,
respectivamente, que las exposiciones observadas en sujetos sanos. Una semana despus de la administracin de una sola
infusin de tocilizumab (10 mg/kg), la exposicin a simvastatina y a su metabolito cido se redujo en 57% y 39%,
respectivamente. La exposicin de simvastatina y simvastatina cida aumentaron tras la retirada del tocilizumab. Las
dosis de simvastatina en pacientes con AR debern tener en cuenta las exposiciones ms bajas que pueden resultar al
comenzar el tratamiento con tocilizumab o exposiciones ms altas al interrumpir el tratamiento.

El omeprazol es un sustrato para las CYP2C19 y CYP3A4. En los pacientes con AR que reciben 10 mg de
omeprazol, la exposicin al omeprazol es de aproximadamente 2 veces ms alta que la observada en sujetos sanos debido
a la inhibicin de su metabolismo por la IL-6. En los pacientes con AR que reciben 10 mg de omeprazol, este efecto es
revertido por el tocilizumab. Despues de la infusin (8 mg/kg) el tocilizumab, el AUC del omeprazol disminuy en un
12% para los metabolizadores pobres y en 28% para los metabolizadores rpidos y fueron ligeramente superiores a las
observadas en sujetos sanos.

Algo parecido ocurre con el dextrometorfano que es un sustrato de para las CYP2D6 y CYP3A4. En pacientes con
AR tratados con 30 mg de dextrometorfano, la exposicin al dextrometorfano es comparable a la de los sujetos sanos,
pero la exposicin a su metabolito, dextrorfano (un sustrato de CYP3A4), es una fraccin de la observada en sujetos
sanos. Una semana despus de la administracin de una sola infusin de tocilizumab (8 mg por kg), la exposicin
dextrometorfano se redujo en aproximadamente un 5%, observndose una disminucin mayor (29%) en los niveles de
dextrorfano despus de la infusin de tocilizumab.

REACCIONES ADVERSAS
Dado que los estudios clnicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de las reacciones adversas
observadas en los estudios clnicos de un frmaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios
clnicos de otro frmaco.

Las reacciones adversas ms comunes que se producen en al menos un 5% de los pacientes tratados con tocilizumab
en monoterapia o en combinacin con otros frmacos son las infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis,
dolor de cabeza, hipertensin y aumento de la ALT.

La proporcin de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas durante los estudios doble
ciego, controlados con placebo, fue del 5% para los pacientes tratados con tocilizumab y el 3% para los pacientes tratados
con placebo. Las reacciones adversas ms comunes que hicieron necesaria la interrupcin de tocilizumab fueron el
aumento de los valores de las transaminasas y las infecciones graves. Las infecciones ms comunes (5% a 8% de los
pacientes) fueron infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis. Otras infecciones fueron las infecciones del
tracto urinario, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis y sepsis.

Los casos de perforacin intestinal fueron, en su mayora, complicaciones de la diverticulitis incluyendo peritonitis
purulenta generalizada, perforacin gastrointestinal inferior, fstulas y abscesos. La mayora de los pacientes que
desarrollaron perforaciones gastrointestinales estaban tomando medicacin concomitante con medicamentos
antiinflamatorios no esteroides (AINES), corticosteroides o metotrexato.

Los eventos adversos asociados con la infusin (que se producen durante o dentro de las 24 horas del inicio de la
infusin) se presentaron en el 8% y el 7% de los pacientes tratados con 4 mg/kg y 8 mg /kg de tocilizumab adicionado de
otros frmacos anti-inflamatoriosm respectivamente, en comparacin con el 5% de los pacientes en el grupo de placebo
ms otros frmacos El caso ms frecuente ocurrido durante la infusin fue la hipertensin (1% para ambas dosis),
mientras que el efecto adverso ms frecuente ocurriso en las 24 horas despus de terminar la infusin fueron dolor de
cabeza (1% para los ambas dosis) y reacciones cutneas (1% para ambas dosis), incluyendo erupcin cutnea, prurito y
urticaria. Estos eventos no fueron limitantes del tratamiento.

Sobre un total de 2.876 paciente en los que se determinaron en la semana 24 los anticuerpos anti-tocilizumab,
cuarenta y seis pacientes (2%) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab positivos. De estos, 5 mostraron un reaccin de
hipersensibilidad asociada, mdicamente significativa que oblig a la retirada del frmaco. Treinta pacientes (1%)
desarrollaron anticuerpos neutralizantes.

Al final de semana 24, se diagnosticaron 15 neoplasias malignas en los pacientes tratados con tocilizumab, en
comparacin con 8 tumores malignos en los pacientes de los grupos de control. Sin embargo, la Incidencia ajustada a la
exposicin fue similar en los grupos de tocilizumab 1,32 acontecimientos por 100 pacientes-ao) y en el grupo de placebo
ms frmacos anti-inflamatorios. (1,37 eventos por 100 pacientes-ao).

Otras reacciones adversas poco frecuentes y mdicamente relevantes que ocurren con una incidencia de menos de
2% en pacientes con artritis reumatoide tratados con tocilizumab en ensayos controlados fueron:

Infecciones e infestaciones: herpes simples oral


Trastornos gastrointestinales: estomatitis, lcera gstrica
Exploraciones complementarias: aumento de peso, aumento de la bilirrubina total
La sangre y los trastornos del sistema linftico: leucopenia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin: edema perifrico
Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: disnea, tos
Trastornos oculares: conjuntivitis
Trastornos renales: nefrolitiasis
Trastornos endocrinos: hipotiroidismo

PRESENTACION
ACTEMRA sol. inyectable 20 mg/ml
LEFLUNOMIDA

DESCRIPCION
La leflunomida es un inhibidor de la sntesis de pirimidina que inhibe al enzima dihidroorotato
deshidrogenasa humana y ejerce una actividad antiproliferativa. Se utiliza en la artritis reumtica como "agente
modificador de la enfermedad".

Mecanismo de accin: la leflunomida bloquea la formacin de cido desoxiribonucleico


(ADN) al impedir la sntesis de novo de la pirimidina. El ADN es importante para las clulas en crecimiento,
como las del sistema inmunolgico, de modo que la leflunomioda es antiproliferativa. La leflunomida es
eficaz tanto en los modelos animales de artritis como en los de otras enfermedades autoinmunes y de
trasplantes, principalmente si se administra durante la fase de sensibilizacin. Los mejores efectos protectores
de la leflunomida en modelos de
enfermedad autoinmune en animales se obtienen si se administra en las fases iniciales de la evolucin
(progresin) de la enfermedad.
Farmacocintica: tras su administracin oral, la leflunomida se metaboliza a un
metabolito activo A77 1726 (M1), que es responsable de prcticamente la totalidad de su actividad in vivo.
Esta tranformacin tiene lugar mediante un metabolismo heptico de primer paso. Ocasionalmente se
detectan niveles plasmticos de leflunomida en niveles muy bajos. La farmacocintica de la leflunomida ha
examinado principalmente las concentraciones plasmticas de este metabolito activo.

Despus de la administracin oral, los niveles pico del metabolito activo M1, ocurrieron entre 6 - 12
horas despus de la administrracin Debido a la semi-vida muy larga de M1 (~ 2 semanas), una dosis de
carga de 100 mg durante 3 das fue utilizada en los estudios clnicos para facilitar la rpida obtencin de los
niveles de M1 en estado estacionario. Sin una dosis de carga, se estima que el conseguir las concentraciones
plasmticas en estado estacionario requerira casi dos meses Las concentraciones plasmticas resultantes
siguientes dos dosis de carga y continu la dosificacin clnica indican que los niveles plasmticos M1 son
proporcionales a la dosis.

Parmetros farmacocinticos de M1 despus de la administracin de leflunomida en dosis de 5, 10 y 25


mg/da durante 24 semanas a pacientes (n = 54) con artritis reumatoide (media DE)

Dosis de mantenimiento (o dosis de carga)

Parmetro 5 mg (50 mg) 10 mg (100 mg) 25 mg (100 mg)

C24 (Da 1)(mg/ml) * 4,0 0,6 8,4 2,1 18,5 2,2

C24 (ss)(mg /m) ** 8,8 2,9 18 9,6 63 36

t (das) 15 3 14 5 18 9

* Concentracin a las 24 horas despus de la dosis de carga


**Concentracin a las 24 horas despus de la dosis de mantenimiento en estado estacionario

Los parmetros farmacocinticos de M1 fueron lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg. El efecto


clnico de la leflunomida se relaciona con las concentraciones plasmaticas de M1 y con la dosis diaria de
leflunomida. Con una dosis de 20 mg/dia, las concentraciones plasmticas medias de M1 en el estado
estacionario son de aproximadamente 35 mg/ml. En el estado estacionario, los niveles plasmticos son entre
33 a 35 veces los obtenidos con la dosis unica.

En comparacin con una solucin oral, los comprimidos son leflunomida son 80% biodisponibles. La
administracin concomitante de leflunomida con una comida rica en grasas no tiene un impacto significativo
en los niveles plasmticos M1.

El M1 tiene un bajo volumen de distribucin (Vss = 0.13 L / kg) y se une extensamente ( > 99,3%) a la
albmina en sujetos sanos. La unin a protenas es lineal a concentraciones teraputicas. La fraccin libre de
M1 es ligeramente mayor en los pacientes con artritis reumatoide y aproximadamente el doble en pacientes
con insuficiencia renal crnica; el mecanismo y el significado de estos aumentos son desconocido s.
La leflunomida se metaboliza a un metabolito primario (M1) y a muchos otros metabolitos menores. De
estos metabolitos menores, slo la 4-trifluorometilanilina es cuantificable, ocasionando niveles bajos en el
plasma de algunos pacientes. El compuesto original, leflunomida, es raramente detectable en el plasma. El
sitio especfico del metabolismo de leflunomida es desconocido. Los estudios in vivo e in vitro sugieren un
papel tanto para la pared gastrointestinal y como el hgado en el metabolismo de este frmaco. No se ha
identificado ninguna enzima especfica como la principal va de metabolismo de leflunomida. Los estudios de
interaccin con cimetidina (inhibidor no especfico del citocromo P450) y rifampicina (inductor no especfico
del citocromo P450), indican que, in vivo, los enzimas CYP estn involucrados en el metabolismo de
leflunomida solamente en una pequea parte

El metabolito activo M1 se elimina mediante un metabolismo adicional y una excrecin renal posterior,
as como por una excrecin biliar directa. En un estudio de 28 das de eliminacin del frmaco usando una
dosis nica de compuesto radiomarcado, aproximadamente el 43% de la radiactividad total fue eliminado en
la orina y el 48% fue eliminado en las heces. El anlisis de las muestras revel que los metabolitos urinarios
principales eran glucurnidos de leflunomida y un derivado de cido oxalnico de M1. El metabolito fecal
primario fue M1. De estas dos vas de eliminacin, la eliminacin renal es ms significativa en las primeras
96 horas, despus de lo cual la eliminacin fecal comienza a predominar. Cuando la leflunomida se
administra por va intravenosa, el aclaramiento de M1, se estima en 31 ml/hr.

La administracin de una suspensin oral de carbn activo en polvo o de colestiramina produce un


aumento rpido y significativo de la tasa de eliminacin y disminucin de las concentraciones plasmticas de
M1. Se considera que esto puede deberse a un mecanismo de dilisis gastrointestinal y/o a la interrupcin del
ciclo enteroheptico.

La insuficiencia renal crnica que requiere dilisis peritoneal ambulatoria crnica (CAPD) o
hemodilisis, no tuvo un impacto significativo sobre los niveles circulantes de M1. La fraccin libre de M1
casi se duplic, pero el mecanismo de este aumento no se conoce. Se debe tener precaucin cuando la
leflunomida es administrada a estos pacientes .

Insuficiencia heptica: No se han realizado estudios sobre el efecto de la insuficiencia heptica en la


farmacocintica del M1 no se han realizado. Sin embargo, dado que la leflunomida es metabolizada en el
hgado al metabolito activo, el posible riesgo de aumento de la toxicidad heptica, no se recomienda el uso
dee este frmaco e en pacientes con insuficiencia heptica.

Toxicidad: La administracin repetida de la leflunomida por va oral a ratones durante un


periodo de hasta 3 meses, a ratas y a perros hasta 6 meses y a monos hasta 1 mes, revel que los rganos
diana principales en cuanto a la toxicidad, fueron la mdula sea, sangre, tracto gastrointestinal, piel, bazo,
timo y ndulos linfticos. Los efectos adversos ms importantes fueron anemia, leucopenia, disminucin del
nmero de plaquetas y panmielopata, y reflejan el modo bsico de accin del compuesto (inhibicin de la
sntesis de ADN). En ratas y perros, se encontraron cuerpos de Heinz y Howell-Jolly. Se observaron otros
efectos adversos en el corazn, hgado, crnea y tracto respiratorio que podran explicarse como infecciones
debidas a la inmunosupresin. La toxicidad en animales se encontr a dosis equivalentes a las dosis
teraputicas humanas.
Leflunomida no fue mutagnica. Sin embargo, el metabolito menor TFMA (4-trifluorometilanilina)
caus clastogenicidad y mutaciones puntuales in vitro, aunque no se dispone de suficiente informacin para
conocer la posibilidad de que este efecto aparezca in vivo.

En un estudio de carcinognesis en rata, la leflunomida no mostr potencial carcinognico. En un


estudio de carcinognesis en ratn, se observ un aumento en la incidencia de linfomas malignos en los
machos del grupo que reciba la dosis ms alta, que se consider producido por la actividad inmunosupresora
de la leflunomida. En el ratn hembra se observ un aumento dosis-dependiente en la incidencia de adenomas
bronquiolo-alveolares y de carcinomas de pulmn. La relevancia de estos hallazgos en el ratn respecto al
uso clnico de leflunomida es incierta.

La leflunomida no fue antignica en modelos animales. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la


leflunomida result embriotxica y teratognica a dosis en el rango teraputico humano en ratas y conejos,
tambin se observ que produce reacciones adversas en los rganos reproductores masculinos. La fertilidad
no se redujo.

INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento de la artritis reumatoide activa:
Administracin oral

Adultos: el tratamiento con leflunomida se inicia normalmente con una dosis de carga de 100 mg una
vez al da durante 3 das. La omisin de la dosis de carga puede disminuir el riesgo de reacciones adversas.
La dosis de mantenimiento recomendada es de 10 mg a 20 mg de leflunomida una vez al da dependiendo de
la actividad de la enfermedad

Nios < 18 aos: no se ha establecido la eficacia y la seguridad en la artritis reumatoide juvenil (ARJ)

Tratamiento de la artritis psorisica:

Administracin oral

Adultos: el tratamiento con leflunomida se inicia con una dosis de carga de 100 mg una vez al da
durante 3 das. La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg de leflunomida una vez al da.

Tratamiento de la sarcoidosis:
Administracin oral:

Adultos: se han utilizado dosis de 20 mg/da de leflunomida durante ms de 6 meses en casos de


sarcoidosis refractarios a tacrolimus, hidroxicloroquina, talidomida, y metotrexato

El efecto teraputico normalmente empieza despus de 4 6 semanas y puede mejorar posteriormente


hasta los 4 6 meses.

No se requiere realizar un ajuste de la dosis en los pacientes con edad superior a 65 aos.
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Se han descrito serias lesiones hepticas, incluyendo insuficiencia heptica fatal en algunos pacientes
tratados con leflunomida. Los pacientes con antecedentes de enfermedades hepticas agudas o crnicas o
aquellos que se presenten con un valor de la alanina aminotransferasa (ALT) > 2 x limite superior normal
(ULN) no deben ser tratados con leflunomida.

Se recomienda monitorizar los niveles de la ALT mensualmente al menos duramte los 6 primeros meses
de tratamiento con leflunomida y despus cada 6-8 semanas. Si se produjeran elevaciones de la ALT > 3
veces la ULN, el tratamiento debe ser discontinuado. Se debe considerar un tratamiento con colestiramina
hasta normalizar la funcin heptica.

La leflunomida est contraindicada en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al principio


activo (especialmente con historial previo de sindrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidrmica toxica,
eritema multiforme) o a alguno de los componentes de su formulacin. Antes de iniciar un tratamiento con
leflunomida, debe realizarse un recuento hemtico completo, incluyendo recuento diferencial de leucocitos y
plaquetas, as como cada 2 semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, cada 8
semanas.

En pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia preexistente, as como en pacientes con la
funcin alterada de la mdula sea o aquellos con riesgo de supresin de la mdula sea, es mayor el riesgo
de aparicin de alteraciones hematolgicas. En estos casos, se debe considerar un procedimiento de lavado
para reducir los niveles plasmticos de M1. En el caso de que se produzcan reacciones hematolgicas graves,
incluyendo pancitopenia, se debe suspender el tratamiento con leflunomida o con cualquier tratamiento
concomitante mielosupresor e iniciar un procedimiento de lavado del frmaco.

Se han notificado casos de psoriaris pustular y empeoramiento de psoriasis despus del uso de
leflunomida. Podr considerarse la retirada del tratamiento teniendo en cuenta la enfermedad y los
antecedentes del paciente. En caso de estomatitis ulcerativa deber suspenderse la administracin de
leflunomida.

Los frmacos con propiedades inmunosupresoras, incluyendo la leflunomida pueden hacer que los
pacientes sean ms susceptibles a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. . En caso de que se
presentara una infeccin grave no controlada, podra ser necesario interrumpir el tratamiento con
leflunomida,

Raramente se han notificado casos de Leucoencefalopata Progresiva Multifocal (LPM) en pacientes que
reciben leflunomida entre otros inmunosupresores.

El riesgo de desrdenes linfoproliferativos aumenta con el uso de medicaciones inmunosupresoras


includa la leflunomida. Aunque no se observ un aumento de la incidencia de estos desrdenes en los
estudios clbocs, no puede descartarse que puedan ocurrir. Se deben tomar precauciones

Durante el tratamiento con leflunomida se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial , en


particular en pacientes con antecedentes de la enfermedad. La enfermedad pulmonar intersticial es una
alteracin potencialmente mortal, que puede aparecer de forma aguda durante la terapia. La aparicin de
sntomas pulmonares, como tos y disnea pueden ser una razn para interrumpir el tratamiento.

La leflunomida se clasifica dentro de la categora X de riesgo en el embarazo. La leflunomida puede


causar dao fetal cuando se administra a mujeres embaradas. La Leflunomida, adminustrrada por va oral a
ratas durante el perodo de organogenesis en dosis de 15 mg/kg, fue teratognica produciendo anoftalma o
microoftalma e hidrocfalo interno. Esta dosis fue aproximadamentre 1/10 de la utilizada en el ser humano.
Con esta dosis la leflunomida caus un descenso del peso corporal materno, una aumento de la mortalidad
embrionaria y una disminucion de peso de los fetos supervivientes. En el conejo, el tratamiento con dosis de
10 mg/kg durante el perodo de organogenesis ocasion esternones displsicos y fusionados. Las dosis de 1
mg/kg no fueron teratognicas para las ratas ni para los conejos.

Cuando las ratas hembra fueron tratadas con 1.25 mg/kg de leflunomida a partir de 14 das antes del
apareamiento y continuando hasta el final de la lactancia, la descendencia mostrado una marcada (mayor que
90%) disminucin de la supervivencia postnatal. El nivel de exposicin sistmica a 1,25 mg / kg fue de
aproximadamente 1/100 el nivel de exposicin en humanos basada en el AUC.

La leflunomida contraindicada en mujeres que estn o puedan estar embarazadas. Las mujeres en edad
de procrear deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento y hasta dos aos despus
del mismo. Si se utiliza este frmaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras est
tomando este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Los estudios en animales indican que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. Por
tanto, las mujeres en perodo de lactancia, no deben recibir tratamiento con leflunomida.

Se han descrito casos de neuropata perifrica en pacientes tratados con leflunomida. La mayora de las
veces la neuropata desapareci al disocntinuar la medicacin, pero algunos pacientes mostraron sntomas
persistentes. Los pacientes de ms de 60 aos, los tratados con frmacos neurotxicos y los diabticos tinenen
un mayor riesgo de desarrollar neuropata. Si esto ocurriera, el tratamiento con leflunomida debe ser
discontinuado.

INTERACCIONES
La administracin de colestiramina o carbn activo resulta en un descenso rpido y significativo de las
concentraciones de M1 el plasma M1 (el metabolito activo de la leflunomida) . Esta propiedad se utiliza para
neutralizar la leflunomida en caso de sobredosis.

Puede producirse un aumento de los efectos secundarios cuando leflunomida se administra de forma
concomitante con sustancias hepatotxicas. En un pequeo estudio de la asociacin de leflunomida con
metotrexato, se observ en 5 de 30 pacientes una elevacin de 2 a 3 veces en las enzimas hepticass. Todas
las elevaciones se resolvieron, con la continuacin de ambos frmacos en dos casos y tras la interrupcin del
tratamiento con leflunomida en los otros 3.

En estudios in vitro, se observ que M1 puede causar aumentos que van desde 13 hasta 50% en la
fraccin libre del diclofenaco y del ibuprofeno cuando se utilizan concentraciones en el rango clnico. La
importancia clnica de este hallazgo es desconocida; sin embargo, el uso concomitante de AINEs en los
ensayos clnicos no gener interacciones significativas

El M1 puede causar aumentos que van desde 13 hasta 50% en la fraccin libre de la tolbutamida en
concentraciones dentro del rango clnico. La importancia clnica de este hallazgo es desconocida.

Despus de la administracin concomitante de una dosis nica de leflunomida a sujetos tratados con
dosis mltiples de rifampicina, se observaron niveles mximos de M1 mas elevados (~ 40%) que cuando se
administr solo la leflunomida. Se debe tener precaucin si los pacientes han de recibir tanto leflunomida y
rifampicina.

Estudios in vitro indican que el M1 inhibe la actividad de la isoenzima CYP2C9 del citocromo. En los
ensayos clnicos, no se observaron reacciones adversas cuando se administraron concomitantemente
leflunomida y AINEs metabolizados por CYP2C9. Se recomienda precaucin en la administracin de
leflunomida junto con otros frmacos metabolizados por CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitona,
warfarina, fenprocumon y tolbutamida.

En raras ocasiones se ha comunicado un aumento de INR (International Normalized Ratio) cuando la


leflunomida y la warfarina se administraron conjuntamente-

No se dispone de datos clnicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento
de leflunomida. Por tanto, no se recomienda la vacunacin con vacunas vivas atenuada s.

REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas notificadas frecuentemente (> 1/100 a <1/10) durante el tratamiento con
leflunomida son: aumento leve de la presin arterial, leucopenia, parestesia, cefalea, mareo,diarrea, nuseas,
vmitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, lcerasbucales), dolor abdominal,
aumento de la cada de cabello, eczema, erupcin cutnea (incluyendo erupcin maculopapular), prurito,
sequedad de piel, tenosinovitis, incremento de creatinfosfoquinasa (CPK), anorexia, prdida de peso
(normalmente insignificante), y astenia.

Las reacciones adversas enumeradas en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia han sido:

Infecciones e infestaciones: Raras: infecciones graves, incluyendo sepsis que puede ser mortal.

Trastornos de la sangre y del sistema linftico: frecuentes: leucopenia (leucocitos > 2 G/l); Poco
frecuentes: anemia, trombocitopenia leve (plaquetas < 100 G/l); raras: pancitopenia (probablemente mediada
por un mecanismo antiproliferativo), leucopenia (leucocitos < 2 G/l), eosinofilia; Muy raras: agranulocitosis

Trastornos del sistema inmunolgico: frecuentes: reacciones alrgicas leves; muy raras: reacciones
anafilcticas/anafilactoides graves, vasculitis, incluyendo vasculitis necrotizante cutnea

Trastornos del metabolismo y de la nutricin: Frecuentes: incremento de CPK; Poco


frecuentes:hipopotasemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia; raras: incremento de LDH; Frecuencia no
conocida: hipouricemia
Trastornos psiquitricos: poco frecuentes: ansiedad.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: parestesia, cefalea, mareo, neuropata perifrica.

Trastornos cardiacos: frecuentes: leve aumento de la presin arterial; raras: aumento pronunciado de la
presin arterial

Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: raras: enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo


pneumonitis intersticial) que puede llegar a ser mortal

Trastornos gastrointestinales: frecuentes: diarrea, nuseas, vmitos, trastornos de la mucosa oral (por
ejemplo, estomatitisaftosa, lceras bucales), dolor abdominal; Poco frecuentes: alteraciones del gusto; muy
raras: pancreatitis

Trastornos hepatobiliares: frecuentes: elevacin de los parmetros hepticos (transaminasas


(especialmente ALT); menos frecuente gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina): raras: hepatitis,
ictericia/colestasis; muy raras: dao heptico grave, tal como insuficiencia heptica y necrosis heptica aguda
que pueden llegar a ser mortales

Trastornos de la piel y del tejido subcutneo; frecuentes: aumento de la cada de cabello, eczema,
erupcin cutnea (incluyendo erupcin maculopapular), prurito, sequedad de piel; Poco
frecuentes:urticaria; muy raras: necrlisis epidrmica txica, sndrome de Stevens-Johnson, eritema
multiforme; frecuencia no conocida: lupus eritematoso cutneo, psoriasis pustular o empeoramiento de
psoriasis, erupcin medicamentosa con eosinofilia y sntomas sistmicos (Sndrome DRESS).

Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: tenosinovitis; poco frecuentes:rotura


de tendn

Trastornos renales y urinarios: frecuencia no conocida: fallo renal

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: frecuencia no conocida: leve disminucin (reversible)
de la concentracin de esperma, recuento total de esperma y de la motilidad progresiva rpida

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin: frecuentes: anorexia, prdida de peso


(normalmente insignificante), astenia

Se han notificado casos de sobredosis crnica en pacientes en tratamiento con una dosis diaria de hasta 5
veces la dosis diaria recomendada de leflunomida y casos de sobredosis aguda en adultos y nios. En la
mayora de los casos no se observaron reacciones adversas. Las reacciones adversas fueron dolor abdominal,
nuseas,diarrea, elevacin de las enzimas hepticas, anemia, leucopenia, prurito y erupcin cutnea.

En caso de sobredosis o toxicidad, se recomienda administrar colestiramina o carbn activo para acelerar la
eliminacin. La colestiramina administrada por va oral a tres voluntarios sanos, a dosis de 8 g tres veces al
da durante 24 horas, disminuy los niveles plasmticos de M1 aproximadamente en un 40% en 24 horas, y
en un 49 % a 65% en 48 horas.
La administracin de carbn activo (polvo para suspensin), por va oral o intubacin nasogstrica (50 g
cada 6 horas durante 24 horas), ha demostrado que reduce las concentraciones plasmticas del metabolito
activo M1 en un 37% en 24 horas y en un 48% en 48 horas. Estos procedimientos de lavado se podran
repetir si fuera clnicamente necesario.

PRESENTACION
ARAVA, comp 10, 20 y 100 mg de leflunomida

Leflunomida Normon, comp. 10 y 20 mg.

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