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Impronta Genomica PDF
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Se denomina impronta genmica a la expresin diferente de tinto de cada alelo de un gen en funcin de su origen parental(4).
algunos genes en funcin del sexo del progenitor del que han si- El marcaje ocurre antes de la fertilizacin, tiene lugar durante
do heredados. La mitad del material gentico de cada individuo la produccin de las clulas germinales masculinas o femeni-
es de origen paterno y la otra mitad materno. Para el desarrollo nas(4), de modo que despus de la concepcin los genes no se
correcto es necesaria la presencia del DNA procedente de am- expresaran en el alelo que ste marcado (el paterno o el ma-
bos progenitores. El genoma heredado de la madre parece ser terno). Estos genes estarn marcados o no segn hayan sido he-
ms importante para el desarrollo fetal, mientras que el here- redados de la madre o del padre. La impronta puede borrarse,
dado del padre es ms importante para el desarrollo de los teji- ya que un mismo gen en unas generaciones puede ser hereda-
dos extraembrionarios. Esto se ha puesto de manifiesto en va- do del padre y en otras de la madre(3).
rios experimentos con ratones, en los cuales uno de los dos pro- La impronta o marcaje genmico no supone cambios en la
ncleos del zigoto era reemplazado por otro, haciendo que en secuencia de nucletidos del DNA en esos genes, sino que sta
unos casos todo el material gentico proviniera de progenito- se produce por la adicin de grupos metilos a los residuos de ci-
res varones y en otros casos de progenitores hembras. Aquellos tosina de los dinucletidos formados por citosina y guanina
zigotos que tenan dos proncleos maternales (zigotos ginoge- (CpGs). Los grupos metilos pueden crear una configuracin lo-
nticos) formaban embriones con un crecimiento relativamente cal de la cromatina que hace los genes inaccesibles y por ello
bueno, pero con placenta pequea. Sin embargo los zigotos cu- transcripcionalmente inactivos. En general, un alto nivel de me-
yo material gentico provena de dos progenitores masculinos tilacin de los genes se relaciona con un bajo nivel transcrip-
(zigotos androgenticos) tenan placentas relativamente norma- cional, aunque no siempre es as(5-7). Los genes que estn suje-
les, pero con un desarrollo embrionario pobre(1,2). La diferente tos al fenmeno de impronta genmica tienen sitios CpG que
contribucin al desarrollo del material gentico materno y pa- dependiendo del origen paterno o materno estn o no metilados.
terno tambin se evidencia en los zigotos triploides (69 cromo- Durante la embriognesis, en el perodo de preimplantacin, ocu-
somas). Cuando 46 cromosomas son de origen paterno y 23 de rre una desmetilacin general del genoma que tambin afecta a
origen materno tienen placentas sobredesarrolladas con molas los sitios CpG de los genes con impronta genmica, pero algu-
parciales y, ocasionalmente, fetos relativamente normales con nos sitios en estos genes retienen su metilacin. As, en el gen
microcefalia. Pero cuando los zigotos triploides contienen el do- H19, que es un gen sometidos al marcaje genmico, Tremblay
ble de cromosomas procedentes de la madre que procedentes del et al.(8) vieron que los sitios CpG de este gen estn metilados
padre la placenta es pequea y no qustica y el feto, cuando es- en el espermatozoide y no en el oocito, y esta metilacin se con-
t presente, tiene retraso en el crecimiento y macrocefalia(3). serva en el alelo paternal inactivo en el proceso de desmetila-
La mayora de los genes de nuestro genoma se expresan des- cin de la fase de preimplantacin.
de sus dos alelos, el materno y el paterno. Sin embargo, algu- Los genes con impronta genmica se organizan en dominios
nos genes se expresan exclusiva o predominantemente en slo cromosmicos donde se colocan unos muy cerca de otros lo que
uno de ellos, es decir, uno de sus alelos no se transcribe. Somos, sugiere que exista una regulacin comn para ellos.(9) Hay dos
por tanto, hemicigticos para esos genes, como ocurre con los regiones en el genoma humano en las que se han identificado
genes del cromosoma X en el varn que estn en una sola co- genes con impronta genmica, en el brazo largo del cromosoma
pia. Estos genes, que no se expresan, se dice que estn marca- 15 la regin q11-q13 y en el brazo corto del cromosoma 11 la
dos o improntados (imprinted) y a este fenmeno se le regin p15.5.(3) Muy recientemente se ha encontrado un gen im-
denomina impronta genmica o marcaje genmico (genomic prontado en una tercera regin cromosmica, 7q31-34.(10) En
imprinting). La impronta genmica es un mecanismo de re- la actualidad slo se han localizado estas regiones, pero deben
gulacin gentica por el cual existe un comportamiento dis- existir otras, ya que con varios cromosomas se produce patolo-
ga cuando los dos miembros de la pareja proceden de un slo
progenitor (disoma uniparental), como comentaremos ms ade-
Hospital 12 de Octubre. Servicio de Gentica. Madrid.
Correspondencia: Marta Moreno Garca. Glorieta Santa M de la cabe- lante. Sin embargo, la localizacin exacta de regiones con im-
za, 9, 10 Dcha. 28045 Madrid pronta genmica dentro de estos cromosomas an no se ha lo-
* Mutacin en el CI; PM= metilacin biparental = sano; P*M y PM*= metilacin biparental pero portador de mutacin en el CI;
MM*= metilacin uniparetal materna = SPW; PP* = metilacin uniparental paterna = SA
res.(3) Esto ocurre porque la delecin afecta al gen P, su hom- rrencia en futuros hijos de las microdeleciones y de la DUP es
logo en ratones se ha visto que produce alteraciones en la pig- menor del 1%, el riesgo en la descendencia de un progenitor por-
mentacin.(24) Los pacientes con DUP no presentan esta hipo- tador sano de una mutacin de imprinting es bien del 50%
pigmentacin, porque tienen dos copias funcionales del gen P, de hijos enfermos o bien del 50% de hijos portadores, segn el
ya que este gen no est improntado. Por ello, cuando un pa- sexo del progenitor y el origen paterno o materno del cromo-
ciente presenta hipopigmentacin indica que la causa de su SPW soma en el que porta la mutacin (Tabla I). Los padres con la
o SA es una microdelecin. mutacin en el cromosoma heredado de su madre y las madres
El SPW es el resultado de la prdida de gen(es) que se ex- con mutacin en el cromosoma heredado de su padre tienen un
presan slo en el cromosoma heredado del padre y el SA de la 50% de riesgo de hijos afectos de SPW en el primer caso y de
prdida de gen(es) que se expresan slo en el cromosoma he- SA en el segundo. Los padres portadores de la mutacin en el
redado de la madre. Estos genes se pierden en el 65-75% de cromosoma heredado de su padre y las madres con la muta-
los casos por una microdelecin en esa regin cromosmica, si cin en el cromosoma heredado de su madre tienen un 50% de
es en el cromosoma paterno el paciente tendr un SPW, si en riesgo de hijos portadores, que podrn transmitir, a su vez, la en-
el materno un SA. En otras ocasiones la ausencia de esos ge- fermedad a sus hijos. En el caso de una mutacin de novo en la
nes es debida a DUP, la DUP materna ocurre en aproximada- lnea germinal, o en la embriognesis temprana, el riesgo para
mente un 25% de los pacientes con SPW (ambos cromosomas l y para sus sucesivas generaciones depende del sexo del abue-
15 son maternos faltando, por ello, los genes paternos cuya au- lo del que proviene el cromosoma en el que est la mutacin y
sencia causa el SPW).(25) La DUP paterna es responsable del 1- del sexo del paciente.(33)
5% de los SA.(26,27) El resto de los pacientes (en torno a un 5% Un 15-25% de los SA no tienen ni microdelecin, ni DUP,
de pacientes con SPW y a un 25% con SA) no presenta ni mi- ni patrn de metilacin alterado, se cree que son debidos a mu-
crodelecin, ni DUP, en algunos de estos casos se han visto pa- taciones en el gen responsable del sndrome, que an no ha si-
trones de metilacin alterados, por lo que se piensa que podran do identificado.(31,32) No ocurre lo mismo en el SPW, por lo que
ser causados por mutaciones en un centro de improntacin o se piensa que al menos dos genes distintos deben estar impli-
marcaje (CI) (imprinting center), que controla el borrado de la cados la completa expresin de su fenotipo.(33)
impronta en las clulas germinales para todos los genes con im- Por ltimo, raramente, reordenamientos cromosmicos que
pronta genmica en la regin 15q11-q13.(27) Estas mutaciones implican a la regin q11-13 del cromosoma 15 pueden ser res-
impediran que se produjese el mecanismo de borrado de la im- ponsables de SPW y SA.(34) En ocasiones son debidas a una mal-
pronta durante la gametognesis. Mutaciones paternas en el CI segregacin de una translocacin balanceada paterna que da lu-
en pacientes con SPW y maternas en el SA produciran una me- gar a sujetos con monosomas para la regin 15q11-13.(35-39) Otras
tilacin del DNA uniparental y una expresin gnica uniparen- veces translocaciones aparentemente balanceadas, con puntos
tal en loci heredados biparentalmente. Por tanto, a pesar de que de rotura en esta regin, son responsables del SPW.(40,41)
el individuo ha heredado sus dos cromosomas 15 uno del pa- Los genes del SPW y del SA an no han sido identifica-
dre y otro de la madre, presentan metilacin del DNA unipa- dos. En 15q11-q13 se han encontrado varios genes que se ex-
rental en 15q11-13. Estas mutaciones se llaman mutaciones de presan slo en el cromosoma heredado del padre: SNRPN, (42)
imprinting, mutaciones de impronta o de metilacin (28,29) y IPW(43) y ZNF127(44) y adems dos transcritos annimos que tam-
se asocian a un alto riesgo de recurrencia.(30) Es, por tanto, muy bin se expresan slo en el cromosoma paterno, PAR-1 y PAR-
importante conocer por cual de las posibles causas se ha produ- 2. Cada uno de ellos son candidatos a ser los genes implicados
cidos el SPW o el SA, ya que mientras que el riesgo de recu- en el SPW, se piensa que la prdida de expresin de ms de un