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C 1 grupo de los opiáceos ha revestido es- farmacológica lo cual se evidencia al irse des-

pecial interés en los últimos años por su uso mantelando al retirar una porción de ella y obte-
endovenoso aunque la historia de su empleo ner el grupo de los benzomorfanos y, más aun,
se remonta a 1665 cuando Eisholtz intentó por al obtener sustitutos ya sea en orientación a o (3
primera vez obtener un estado de inconciencia en el carbono 14 correspondiente a la morfina
utilizando opio intravenoso. La morfina es el y lograr características de acción específica. Al
opiáceo prototipo cuya estructura química está retirar el puente metileno del benzomorfano, nos
constituida por cinco anillos entrelazados los queda la estructura esencial de la molécula de la
cuales llevan diversos grupos funcionales en su morfina, la estructura de la fenil-piperidina.
periferia y cuya modificación cambia las pro- La molécula se desdobla reorientando el
piedades farmacológicas y bioquímicas. anillo aromático ya sea hacia una posición
Parece esencial para la actividad narcótica el ecuatorial sobre el anillo de piperidina, o hacia
tener un grupo básico amino unido por una cadena una posición axial. Encontramos, entonces,
de etileno a un carbono cuaternario. La variación una' nueva subclase de opiáceos de los cuales
del grupo metilo unido al nitrógeno de la morfina
para crear una amina secundaria (normorfina), o
cuaternaria, da como resultado una amplia dismi-
nución de su actividad. Ahora bien, los antago-
nistas narcóticos se originan por una sustitución
del grupo metilo nitrogenado por ciertos grupos
alquilos de cadena corta, por ejemplo, alilo, ciclo-
propilmetilo, ciclobutilmetilo, etc.
Tales grupos poseen electrones en un estado
de energía elevado que les confiere suficiente
potencia para interactuar en un sitio determina-
do sobre el receptor opiáceo mediando su efecto
antagonista; algunos investigadores consideran
que estos antagonistas reorientan el par de elec-
trones solitarios del nitrógeno lejos del sitio ago-
nista (figura 8-1). Algunas partes de la molécula
de la morfina no se relacionan con su actividad FIGURA 8 - 1
"C Opiáceos

su prototipo es la meperidina. Estos compues- El calcio intracelular actúa por sí mismo y,


tos con diferente conformación que la morfina, también, después de unirse a proteínas regula-
interactúan con el receptor de forma similar doras, como la calmodulina, para mediar los
según diversos resultados publicados. Exis- procesos celulares esenciales, como la libera-
ten compuestos tipo morfina agonistas puros, ción de los neurotransmisores o la liberación
antagonistas agonistas y antagonistas puros. del potencial de acción.
En realidad, los que revisten mayor interés en La calmodulina es una proteína de bajo peso
la anestesia clínica son las supermorfinas, es molecular (del orden de 17.000), de pequeño ta-
decir, el fentanilo, el alfentanilo, el sufentanilo maño (148 aminoácidos), presente en el citosol
y el remifentanilo. de todas las células en donde interviene cada
vez que la concentración intracelular de calcio
aumenta captando los iones en exceso; la cal-
- Actividad celular y analgesia modulina es el receptor cálcico intracelular. El
complejo formado -tal como un mensajero- se
Los opiáceos son analgésicos ya que al- fija sobre uno o varios de los sistemas enzimá-
teran los patrones de comunicación entre las ticos cuya actividad sólo aparece en presencia
neuronas. El enlace de los receptores de los de calcio ionizado.
opiáceos desencadena un proceso comple- Cuando una célula nerviosa o muscular es
jo que inhibe selectivamente la liberación de estimulada, o cuando un huevo es fecundado,
transmisores de los impulsos de excitación de uno de los primeros fenómenos que se puede
las terminales de los nervios que conducen los medir es el aumento transitorio pero neto de la
estímulos dolorosos. concentración cálcica intracelular que la célula
A diferencia de la transmisión neuromuscu- integra y después expresa a través de una res-
lar, en la cual el receptor acetilcolina se aco- puesta apropiada: contracción muscular, libe-
pla directamente a un canal iónico, las señales ración de un mediador, reacción acrosómica,
opiáceas se transmiten por diversos mensajeros etc. De la misma manera, numerosas hormo-
secundarios. Hay indicios de la importancia del nas provocan un influjo cálcico en las células
calcio como mensajero secundario clave para blanco. En fin, el calcio interviene en activida-
las acciones opiáceas in vitro e in vivo. des tan diversas como la división celular, los
Los receptores opiáceos están acoplados movimientos de los cilios o de los flagelos, la
a la proteína G y de preferencia a la proteí-
na G,/G 0 , sensible a la toxina de Bordetella
pertussis, influyendo sobre una o más de las
vías de los tres segundos mensajeros: el cal-
cio libre citoplasmático (Ca++), el sistema Ca ++ Extracelular
fosfatidil inositol y el nucleótido AMPc (figu-
ra 8-2).
El acople entre el receptor opiáceo y el canal
de potasio parece ser a través de una proteína
reguladora nucleótido de guanina (G o N).
Las proteínas G son un sistema de segundo
mensajero ampliamente distribuido y de gran
importancia para el opiáceo y su acción neu-
rotransmisora. Las proteínas G son importan-
tes para las acciones del opiáceo en virtud de
su asociación con los canales iónicos y a que FIGURA 8 - 2 Receptores acoplados a la proteína G.
aumentan o disminuyen los niveles de 5-mono- El receptor R es un ligando unido a la membrana.
fosfato-adenosina cíclica intracelular (AMPc) El ligando L puede ser un péptido, un péptido no endóge-
al combinarse y regular la actividad de la subu- no, una hormona o un fármaco exógeno.
nidad catalítica de la adenilatociclasa. Dado La membrana receptora interactúa con la proteína G que
transduce ia señal desde ei receptor hacia el efector E.
que la forma activa de la adenilatociclasa es la
La energía derivada de ia hidrólisis de la GTP facilita a la
que se acopla al trifosfato de guanosina (GTP) protema G para que interactúe con ia molécula efectora
y la forma inactiva al difosfato de guanosina, cambiando la química intracelular y, por tanto, ocasionan-
cada una de las proteínas G es una GTPasa. do un efecto fisiológico.
QMír) -C ANESTESIA INTRAVENOSA J

producción energética, etc. Se coloca al lado de Para los agonistas opiáceos K, estas acciones
los nucleótidos cíclicos en el centro de las vías pueden reflejar un enlace directo de los opioá-
de regulación metabólica intracelular. ceos hacia los mismos canales del calcio y aun
El ion calcio no actúa directamente en a un subtipo específico de canal del mismo cal-
forma libre. La calmodulina asegura el mante- cio. Por el contrario, los agonistas del tipo ¡x o
nimiento necesario para la vida de una concen- 8 tienen un efecto primario de incremento de
tración intracelular cálcica débil, y el control la conductancia del potasio acortando, por lo
de todas las funciones celulares "dependientes tanto, la duración del potencial de acción y dis-
del calcio" y, en particular, la activación de los minuyendo secundariamente la conductancia
microtúbulos implicados en el movimiento de del calcio. Hay también evidencia de que algu-
las células, los diferentes procesos de morfo- nos canales del Ca++ pueden ser inhibidos por
génesis, la cariocinesis, los movimientos de la los receptores opiáceos |x pero no por los 8.
membrana (exocitosis), el metabolismo de los Los canales del potasio acoplados a los re-
nucleótidos cíclicos, la síntesis y la liberación ceptores |A y 8 no parecen solamente ser idén-
de las hormonas, la producción energética y la ticos entre sí, sino que también se acoplan a
contracción de la musculatura lisa (figura 8-3). otros receptores de neurotransmisores para la
Esta proteína puede por sí misma actuar acetilcolina, la norepinefrina, la dopamina, la
sobre enzimas de estructura tan diversa como adenosina y la somatostatina.
las fosfodiestearasas, la adenilciclasa, diferen- Los efectos inhibitorios de los opiáceos
tes cinasas, la calcio ATPasa, la 5-triptófano sobre la producción neuronal de AMPc han
monooxigenasa, o la fosfolipasa A2 sido ampliamente estudiados utilizando una
Los opiáceos influyen no sólo sobre el in- línea de células nerviosas que contienen única-
flujo del calcio per se sino también sobre las mente receptores 8.
consecuencias de estos flujos, como en la acti-
vación de la calmodulina.
Los bloqueadores de los canales del calcio
in vivo potencian la analgesia opiácea produci-
• Esquema adenilciclasa
da por los fármacos y suprimen el síndrome de y opiáceos
abstinencia de la morfina.
Las acciones de los opioáceos son primor- Los opiáceos inhiben la adenilciclasa la
dialmente inhibitorias al cerrar el voltaje en de- cual convierte el trifosfato de adenosina a 3,5-
terminados canales del calcio y abrir los canales monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) dis-
del potasio; todo esto ocasiona hiperpolarización minuyendo la concentración del trifosfato de
y reducción de la excitabilidad neuronal. adenosina. Los cambios en ésta pueden ser los

OPIACEOS

Acción
—•

Adenosintrifosforilasa

Interferencia con el flujo del Ca+-

Fosfodiestearasa
Calmodulina
Adenilciclasa

Proteinacinasa

FIGURA 8-3 Reducción de la actividad del calcio.


— < - 249~

responsables de la modulación de la liberación a las proteínas G. Las cinasas de proteínas son.


del neurotransmisor (sustancia P). por lo tanto, efectores celulares regulados por
El AMPc activa y regula, también, la proteí- segundos mensajeros e influenciados por los opa-
na cinasa C la cual altera la producción de genes ceos entre muchos otros fármacos y hormonas.
primitivos intermedios tales como el c-fos; éste Las funciones de una multitud de mole ; olas
es un marcador de actividad en las neuronas biológicas clave, en particular, proteínas exc:
que están asociadas con la percepción del dolor bles de membrana, son alteradas y, por lo tan:
y su producción se deprime por la morfina. reguladas por la fosforilación dependiente de .a
Aunque la exposición aguda de las células a cinasa de proteína. Una proteína cinasa mak:-
los opiáceos disminuye la actividad de la adeni- funcional (proteína cinasa C) está ampliamente
lato ciclasa y los niveles del AMPC, éstos retor- distribuida en todos los tejidos enriquec
nan a la normalidad con la exposición continua con membranas sinápticas cerebrales y su ac-
del fármaco para exceder los valores normales tivación provoca el enlace del medícame:::: s
únicamente durante la suspensión del medica- hormona al receptor a través de otro segunda
mento, siendo otro posible modelo de depen- mensajero importante, el sistema de la mem-
dencia opiácea. brana fosfolipídica.
Los opiáceos tienen también efectos de El enlace de muchos neurotransmisc-rei -
excitación que comprenden la desinhibición sus receptores activa rápidamente una ios fe-
de las interneuronas y la excitación directa de pasa específica (fosfato de inositol) por medí:
las mismas neuronas. Las concentraciones na- de una protema G o un intermediario similar.
nomolares actúan por vía de las proteínas G 5 La fosfolipasa ocasiona la descomposieu n
estimulando la actividad de la adenilciclasa en del 4,5,bifosfatofosfatidil de inositol en i.2 dia-
ciertas neuronas. Esta puede ser la causa de al- cil glicerol (DAG), e 1,4,5 trifosfato de mo-..
gunas respuestas a los opiáceos, como la hipe- (IP3). Ambos, DAG e ÍP3 son segundes men-
ralgesia paradójica y el prurito. sajeros con acciones fisiológicas. El DAG per-
Otro efecto estimulante importante es el in- manece dentro de la membrana para activar la
cremento transitorio en el C a ^ libre citoplasmá- proteína cinasa C mientras que el IP ; libera los
tico secundario al influjo del Ca ++ por apertura iones calcio a partir de los depósitos intracel ala-
de su propio canal, como también la moviliza- res los cuales, a su vez, promueven la trans :x
ción del Ca++ a partir de los depósitos intracelu- ción de la proteína cinasa C desde el citoplasma
lares sensibles de trifosfato de inositol. hacia la membrana. Puede fosforilar pr .._•
Además, los agonistas ¡a pueden estimular específicas y modular la actividad de la prote:n
la entrada del Ca++ por vía de la activación del cinasa C, se pueden deducir de algunos datos : a;
acople de la proteína G con la fosfolipasa C tienen acciones análogas a las de los opiácec
para aumentar la producción del trifosfato de Es posible que la acción primaria de los
inositol secundario al influjo del Ca++ mediado opiáceos consista en aumentar la concerní a n : _:
por vía de la apertura de sus canales. intracelular del calcio provocando hiperpoia-
Los cambios en el C a ^ pueden contribuir a rización presináptica y postsináptica con una
la inhibición inducida por el opiáceo de la li- disminución de la permeabilidad para los cari >
beración a partir de las terminales periféricas nes sodio y un aumento selectivo para los iones
y centrales de las aferencias primarias de las más pequeños (potasio y cloruro); se constitu-
sustancias excitadoras responsables de la mo- ye, entonces, un potencial postsináptico inhibi-
dulación de la percepción del dolor, como la torio. Inhiben, además, los aumentos inducido-:
sustancia P y el glutamato. por las prostaglandinas del 3-5 monofosfato de
Los cambios inducidos por los opiáceos adenosina (AMP cíclico) que, a su vez. depen-
sobre el Ca++ son, posiblemente, un componen- de de la presencia del trifosfato de guanosina e
te del mecanismo fundamental de la anestesia cual - c o m o se sabe- es una proteína regulado-
con opiáceos. ra responsable de la activación del componente
Los cambios en los niveles del AMPc intra- catalítico de la adenilciclasa.
celular, del monofosfato cíclico de guanina, del De acuerdo con los coeficientes de difusic-r.
calcio o la calmodulina activan diversas cinasas partición, los opiáceos tienen mayor o menor
de proteínas, las cuales son enzimas que fos- actividad sobre el sistema nerivioso central
forilan los substratos extendiéndose desde los como, también, según las propiedades de mayor
receptores hormonales por los canales iónicos o menor carga que los convierten en elementos
c ANESTESIA INTRAVENOSA

polares hidrófilos; la morfina, por ejemplo, se La analgesia y la hipnosis -y, eventual-


une a la molécula de agua constituyendo el ion mente, la relajación muscular- son la base de
hidronio, a diferencia de las supermorfinas que la anestesia general. Los agonistas opiáceos ¡x
son elementos eléctricamente simétricos y que puros son únicos en su capacidad de producir
tienden a formar uniones hidrofóbicas no cova- una potente analgesia dependiente de la dosis.
lentes que pueden pasar, por lo tanto, más fácil- Puede obtenerse un control total de la respuesta
mente la barrera hematoencefálica para fijarse al estrés con estos agentes. Mientras que otros
en los diferentes receptores fx, 8, k, etc. fármacos anestésicos como los agentes inha-
La fijación sobre dichos receptores bien lados pueden impedir la respuesta al estrés en
puede ser en la sustancia gelatinosa, supliendo presencia de depresión hemodinámica signifi-
la acción o estimulando algunos endopéptidos cativa, los opiáceos pueden usarse en altas dosis
(endorfinas), o inhibiendo la sustancia P, o bien sin comprometer la contractilidad miocárdica.
más rostralmente en la sustancia gris alrededor La ausencia de reacciones alérgicas, hiper-
del acueducto sobre los diversos núcleos inte- termia maligna o toxicidad orgánica, son otras
grantes de las vías espino-bulbares secretoras características que hacen atractivos a los opiá-
de 5-hidroxitriptamina y noradrenalina y facili- ceos. Pueden, también, usarse para la sedación
tando su acción antálgica. durante anestesia local o regional brindando
ansiólisis y analgesia adicional con mínimos
efectos hipnóticos o amnésicos cuando se titula
• Propiedades generales cuidadosamente la dosis.
Los opiáceos potentes agonistas p tienen
La morfina y todos los agonistas puros pro- efectos colaterales que pueden limitar su uso:
ducen un síndrome opiáceo cualitativamente depresión respiratoria, prurito, náuseas y vómi-
similar, en el que se encuentran efectos depre- to. La acción sedante de los opiáceos es com-
sores y estimulantes. Importa mucho notar que pleja: aun a concentraciones muy elevadas, la
los opiáceos ejercen sus efectos mediante ac- inconciencia no es segura y la anestesia con un
ciones selectivas sobre poblaciones neuronales solo opiáceo tiene un alto riesgo de vigilia.
específicas. La morfina, por ejemplo, estimula Por todo esto, no son usuales como agentes
los núcleos del nervio vago y la zona iniciadora inductores únicos. Además, la administración du-
de los quimiorreceptores, a la vez que depri- rante la inducción reduce la necesidad del hipnó-
me los centros bulbares próximos respiratorio tico y facilita la intubación aun sin usar relajantes.
y vasomotor. En la mayoría de los pacientes, los opiáceos brin-
Los opiáceos en dosis no tóxicas no produ- dan sedación y pueden causar retardo significati-
cen la depresión cortical general ni los efectos de vo en el proceso de recuperación. La calidad de la
membrana que se observan con los barbitúricos, sedación es mucho menos predecible, comparada
el alcohol o los anestésicos volátiles. Los efectos con la producida por los agentes hipnóticos clási-
opiáceos específicos son mediados por receptores cos como los barbitúricos o las benzodiacepinas.
y, por definición, son contrarrestados completa- Algunos pacientes pueden presentar disfo-
mente por la naloxona. ria después de la administración del opiáceo.
Los efectos de los opiáceos sobre el sueño
incluyen, también, supresión de la fase REM
Efectos d e p r e s o r e s que puede ocasionar un fenómeno de rebote y
trastorno de la calidad del sueño durante va-
Sistema respiratorio
rios días después de descontinuar su adminis-
Deprimen la amplitud y frecuencia por baja tración. Por lo tanto, mientras que los opiáceos
del metabolismo neuronal con disminución de tienen muchas características únicas muy útiles
la eficacia de los centros por trastornos inespe- durante la anestesia general, su uso en grandes
cíficos, elevándose considerablemente el um- dosis se ha limitado por el temor de los efectos
bral de los centros respiratorios inferiores para colaterales postoperatorios. Este fenómeno ha
sus estímulos. llevado a una estrategia anestésica en la cual la
Las enfermedades pulmonares que producen dosis del opiáceo se mantiene frecuentemente
retención de C0 2 pueden producir alteraciones tan baja como sea posible y se combina con
en la cinética de los fentanilos a consecuencia de altas dosis de hipnóticos como el propofol o de
una expansión del volumen de dilución inicial. agentes inhalados o ambos.
"C Opiáceos

Protección del estrés Estos resultados con antagonistas contra-


dicen la probabilidad bien reconocida de la
La agresión quirúrgica capaz de provocar hipotensión después de la administración de
una respuesta endocrina secretora exagerada morfina a pacientes o animales con tono sim-
puede ser contrarrestada por dosis elevadas de pático elevado de reposo. El circuito neural que
opiáceos con un bloqueo selectivo de los estí- mantiene estos efectos (inhibición o excitación
mulos sobre los receptores opiáceos endógenos de la neurotransmision) refleja esta presencia no
localizados en el hipotálamo, lo cual impide el sólo en el miocardio inervado sino también en
disparo sobre la corteza suprarrenal y frena la muchas sinapsis en las cuales, por ejemplo, los
respuesta endocrina. opiáceos inhiben la liberación de la sustancia P
en el cuerno dorsal de la médula espinal, la de
Sistema cardiovascular dopamina en el tálamo y los ganglios basales y
Los compuestos tipo morfina actúan sobre la de norepinefrina en el locus coeruleus.
el centro vagal cardioinhibidor y éste, a su vez, Los reflejos cardiovasculares opiáceos
sobre las terminado nes nerviosas miocárdicas, sensibles participan en la función circulatoria
lo cual resulta en un efecto de cronotropismo normal y son cruciales durante la exploración
negativo que favorece la acción muscarínica hemodinámica, la tensión de los grandes vasos
de la acetilcolina al impedir su hidrólisis; hay, y cámaras cardiacas, la presión arterial o los ín-
además, una acción vasodilatadora capilar con dices indirectos de perfusión tales como el pH
disminución de la presión arterial y con au- sistémico. Sus productos son autónomos, neu-
mento de la amplitud del pulso. Las supermor- rales u hormonales. Un reflejo prototipo de gran
finas potentes no son cardiodepresoras a dosis importancia clínica es el reflejo barorreceptor;
elevadas, pero en dosis masivas tienen impor- este reflejo recibe impulsos barorreceptores
tantes acciones simpáticas y metabólicas. Los que entran a través del nervio vago y responden
compuestos tipo morfina débiles son cardio- a elevaciones de la tensión arterial disminuyen-
depresores y poseen un nivel convulsivo bajo do el paso eferente simpático e incrementando
a diferencia de los potentes, que presentan un el parasimpatico y, por lo tanto, disminuye la
gran índice de seguridad metabólica paralelo a frecuencia cardiaca. Las concentraciones de los
su potencia, e igual sucede con las dosis equia- receptores opiáceos, especialmente tipo ¡x y K,
nalgésicas de los antídotos opiáceos agonistas. son relativamente altas dentro de los núcleos
vagales y la vagotonía reversible con la naloxo-
Los sistemas reguladores cardiovasculares
na que los opiáceos ocasionan diariamente en la
y del dolor están estrechamente acoplados y la
sala quirúrgica se explica bien por sus enlaces
activación de cualquiera de ellos produce cam-
a estos sitios para amplificar el flujo del reflejo
bios en el otro a través de vías neuroquímicas y
parasimpático dependiente del barorreceptor.
anatómicas que coinciden. En experiencias con
preparaciones en las cuales se preserva la iner- Varios estudios determinan un uso clínico
vación cardiaca, los opiáceos inhiben la con- correlacionado con el barorreceptor estable-
tractilidad y el cronotropismo inducidos por la cido por inducción opiácea y es la protección
catecolamina tal como ocurre normalmente en contra la fibrilación ventricular. Este efecto de
presencia del isoproterenol. la morfina se pierde después de la administra-
Al observar las acciones opiáceas sobre ción de atropina o la vagotomía. El fentanilo
neuronas aisladas, estos efectos miocárdicos es protector en forma similar y más durante el
inhibitorios se asocian con una reducción en estrés que bajo condiciones basales; su efecto
el influjo del calcio a través de las membranas también se pierde después de la vagotomía.
miocíticas que siguen ordinariamente a la ex- Contrario a la morfina, la acción del fentani-
posición a las catecolaminas. lo depende del tráfico aferente del vago, refle-
Los antagonistas opiáceos, tales como la na- jo del efecto profibrilatorio de la naloxona y,
loxona o el nalmefene, incrementan en forma también, de acuerdo con la mejoría del reflejo
aguda la inotropia y el cronotropismo, parti- barorreceptor por otros agentes protectores. Si
cularmente cuando la línea basal de la presión la presión arterial, las presiones de llenado o
sanguínea se mantiene por el flujo simpático, el gasto cardiaco disminuyen, entonces, en vez
por ejemplo, después de una oclusión aguda bi- de la facilitación del flujo parasimpático del
lateral de la arteria carótida o en una falla car- barorreceptor, sucede un incremento del tono
diaca congestiva. simpático. Esto se manifiesta por elevación de
'\2S2j — (' ANESTESIA INTRAVENOSA D

los niveles circulantes de catecolaminas y reni- actúan allí elevan el umbral de la percepción
na, y aumento de la resistencia vascular y de la dolorosa y deprimen las reacciones psicoafec-
contractilidad miocárdica. tivas, neurovegetativas y motrices que lo acom-
Estas respuestas, a su vez, reflejan la activa- pañan, creando un estado de indiferencia a la
ción del núcleo paraventricular del hipotálamo sensación dolorosa (figura 8-4).
(un sitio clave para la integración de la res- Los fentanilos no aumentan el volumen del
puesta neuroendocrina y autónoma) y el locus líquido cefalorraquídeo y permiten que éste
coeruleus pontino, donde se origina la mayoría disminuya como respuesta a la expansión del
de las proyecciones noradrenérgicas centrales y volumen sanguíneo cerebral o del volumen ti-
en las cuales muchos de los estudios definieron sular, bajando la resistencia a su reabsorción
los flujos de potasio iónico inducidos en los re- sin interferir con su formación. Disminuyen,
ceptores (x. Ambos sitios anatómicos son ricos también, el flujo sanguíneo cerebral en grado
en receptores opiáceos y su ocupación lleva a menor que el tiopental, pero más que los ha-
la simpaticólisis, a diferencia de la vagotomía logenados y la ketamina, e igualmente dismi-
que sigue del enlace opiáceo al núcleo vagal. nuyen el volumen sanguíneo cerebral en 7% a
En esta forma, como se mencionó inicialmen- 10%; en cambio, los anteriores lo aumentan.
te, los opiáceos disminuyen la tensión arterial Durante la hipocapnia, la mayor reexpansión
cuando el tono simpático está elevado. del volumen sanguíneo cerebral se presenta
En individuos sanos sin premedicación y con el halotano y, la menor, con el fentanilo.
en reposo, la morfina produce taquicardia e Por lo tanto, los fentanilos son ideales para
incremento de la contractilidad ventricular por la cirugía intracraneana por ocasionar disminu-
medio de un efecto simpaticomimético que se ción de la masa cerebral, de la presión intracra-
puede prevenir por bloqueo (3 adrenérgico. El neaba y de la rata metabólica cerebral.
efecto de excitación de la morfina en los in-
dividuos normales sin estrés puede reflejar la Opiáceos y temperatura
liberación central aguda del factor liberador Todos los anestésicos generales inhiben sig-
de corticotropina, el cual se sabe que produce nificativamente el control termorregulador. Los
activación central simpática o efectos sobre las anestésicos volátiles, el propofol y los fentanilos
neuronas simpáticas espinales. producen patrones similares de este trastorno.
En vista de la diversidad del sistema opiá-
ceo, no es sorprendente que diferentes tipos de Electroencefalograma
receptores opiáceos tengan efectos específicos El trazado electroencefalográfico de los
en el estado de choque y también bajo condi- opiáceos al producir sueño es similar al de los
ciones basales. barbitúricos: ondas lentas y amplias de sincroni-
Como regla, las acciones cardiovasculares zación marcada. Los opiáceos tienen un efecto
de los opiáceos y sus funciones en otros pro-
cesos complejos -desde la termorregulación
hasta la homeostasis endocrina- son siempre
factibles de descomponer en una serie de res-
puestas moduladoras reflejas preexistentes in-
OPIÁCEOS
hibitorias o, en ocasiones, facilitadoras.
Algunas veces estas acciones modulado-
ras no se evidencian bajo condiciones basales Umbral de la percepción dolorosa
puesto que sus substratos pueden ser reflejos
que emergen solamente durante el estrés.
_ Motrices
Sistema nervioso central Deprimen reacciones ^ Neurovegetativas
Las formaciones límbicas y amigdalianas, Psicoafectivas
estrechamente sometidas al control de la cor-
teza frontal, regulan las respuestas más ele-
mentales del comportamiento a los estímulos i
indiferencia a la reacción dolorosa
de percepción del dolor y, por intermedio de
sus proyecciones hipotalámicas, las reaccio-
nes vegetativas y endocrinas. Los opiáceos que
--( Opiáceos <253;

neuroexcitador que en los animales culmina en del fármaco al modificar su concentración en


convulsiones; los sitios de dichas convulsiones los puntos de acción. Pero, además, el efecto
se han localizado en áreas subcorticales del hi- puede alterarse al aumentar o disminuir la sen-
pocampo y otras partes del sistema límbico; a la sibilidad de los receptores; esto es, se puede
vez, se conoce una respuesta bimodal a la dosis: producir una respuesta mayor o menor que la
a dosis muy bajas no sucede y a dosis elevadas normal frente a una misma concentración del
se suprime, aunque parece que en humanos este fármaco en su punto de acción. Es posible que
efecto neuroexcitador no ocurre, lo cual podría esta sensibilidad de los receptores sea distinta
deberse a una dosis insuficiente para producirlo. en los ancianos o que varíe como consecuencia
Hay muchas posibles explicaciones para esto: de procesos patológicos.
1. La droga puede producir diferentes efectos Por razones obvias, los cambios en la sensi-
en diferentes especies. bilidad de los receptores son de difícil, si no de
2. La dosis utilizada puede ser muy baja. imposible, medida y debido a esta limitación
3. Puede ser que el agente no se haya inyecta- se suele suponer que las variaciones en la far-
do con la suficiente rapidez como para pro- macocinética del fármaco corresponden con
ducir un nivel pico elevado. los cambios en el efecto del mismo; pero esto
puede ser ser cierto o no serlo pues, también, es
Una posibilidad más es que no se registren posible que un cambio en la sensibilidad del re-
las cosas correctas en el sitio correcto. Por ceptor haga variar la farmacocinética de aquél.
ejemplo, un agente puede producir convulsio- Igualmente, se suele suponer que la utilización
nes en áreas profundas dentro del cerebro, de del fármaco en la sangre corresponde con la
tal suerte que no podemos detectarlas con un utilización en el sitio donde actúa. Esto puede
electroencefalograma superficial, el cual única- ocurrir o puede no hacerlo y, por ejemplo, las
mente percibe unos pocos milímetros por deba- concentraciones de morfina en el cerebro no
jo de la superficie del cráneo. son las mismas que en el plasma, lo cual expli-
Así que no es fácil detectar la actividad ca la impresión clínica de que la duración de la
metabólica asociada con convulsiones cuando analgesia producida por la morfina es mayor de
éstas se presentan. lo que podría indicar su vida media.
Dos opiáceos son claramente convulsionantes: Además, es muy probable que el factor que
la codeína y la meperidina, aunque también la ma- más influya en la liberación del opiáceo a sus
yoría de los agentes inhalados (éteres, principal- puntos de acción en el cerebro sea la liposolu-
mente) producen convulsiones a dosis elevadas. bilidad. La petidina y el alfentanilo son mucho
Las acciones centrales de los opiáceos y las más liposolubles que la morfina, de ahí que
benzodiacepinas tienen muchos efectos conver- aquéllos sean absorbidos más rápidamente en
gentes. Aumentando los niveles GABA en el el cerebro y en mayores cantidades que esta
cerebro se aumenta la analgesia opiácea y, ade- última.
más, el mismo GABA tiene propiedades anal- La farmacocinética y la farmacodinamia
gésicas que no dependen del sistema opiáceo. están ambas sujetas, no sólo a la edad del
Hay también una relación entre las benzodiace- paciente, sino también a su estado físico y al
pinas y los mecanismos opiáceos endógenos. El modo de administración, y varían según la li-
tratamiento agudo se asocia con una liberación posolubilidad, la depuración, el coeficiente de
reversible con naloxona de encefalina estriatal ionización, la unión a las proteínas, etc.; estos
y algunos de los efectos del comportamiento factores vendrán a influir sobre el volumen de
de las benzodiacepinas son revertidos por los distribución y la fijación en el tejido graso, con-
antagonistas opiáceos. Los opiáceos producen diciones que varían en todos ellos: el alfenta-
comúnmente rigidez muscular y las benzodia- nilo es de acción más rápida pero más corta y,
cepinas pueden inhibir este efecto. en cambio, el sufentanilo es más poderoso en
analgesia que el fentanilo y tiene, a su vez, un
tiempo de eliminación más corto. La gran afini-
• Farmacocinética dad por las proteínas plasmáticas puede impri-
mir alguna restricción sobre la depuración de
yfarmacodinamia los opiáceos.
Los cambios en la farmacocinética pueden Todos los fentanilos tienen una dependencia
alterar la intensidad y la duración del efecto del pH para su enlace proteico y éste se favore-
( " 2 5 0 — C ANESTESIA INTRAVENOSA

ce con el incremento del pH, lo cual sugiere que ha demostrado al observar que la excreción uri-
las interacciones hidrofóbicas de la base con las naria de metabolitos de morfina y de fentanilo
proteínas contribuyen ampliamente a este pro- disminuye de modo espectacular en perros des-
ceso. El alfentanilo es diferente en cuanto que pués de la hepatectomía, lo cual indica que el
el cambio en el pH origina tan sólo un pequeño hígado es el lugar más importante de biotrans-
cambio clínico con los enlaces. formación de los opiáceos.
A pH fisiológico de 7,4 hay una importante El metabolismo del fármaco en el hígado
diferencia entre los fentanilos en relación con su se produce por dos vías fundamentales que
distribución en la sangre entre el agua plasmáti- reciben el nombre de fase 1 y fase 2. En las
ca, los eritrocitos y las proteínas. Esto se refleja transformaciones de la fase 1 los fármacos son
en su relación de concentración entre sangre y oxidados, reducidos o hidrolizados, procesos
plasma, la cual tiene una relación inversa con la que tienden a producir un compuesto más polar
fracción unida a las proteínas plasmáticas, pre- y menos liposoluble. Las transformaciones de
sentando una mayor avidez por la glicoproteína la fase 2 son de tipo sintético y en ellas, los
ácida ct[ y poca unión con las lipoproteínas. En substratos endógenos, como el glucurónido o el
común con otros fármacos básicos, la albúmina sulfato, se combinan con el fármaco para pro-
parece tener poca capacidad pero gran afinidad ducir compuestos muy polares y, generalmente,
para los fentanilos. inactivos.
También, la liposolubilidad de ácidos y de El fentanilo y la petidina, por ejemplo, son
bases débiles depende sobre todo del grado de inactivados por reacciones oxidativas de la fase
ionización. Esto es aplicable a los opiáceos, 1, mientras que la morfina es biotransformada
que son bases débiles, con valores de pK muy fundamentalmente por una reacción de con-
próximo al pH fisiológico. Para estos fármacos, jugación de la fase 2. Los metabolitos hepáti-
la proporción entre el no ionizado y el ioniza- cos de los tres opiáceos son excretados por la
do, es igual a 10(pH-Ka). orina.
Así, la alcalosis aumenta la cantidad de fár- Entonces, el metabolismo hepático es por
maco no ionizado y su liposolubilidad, mien- N-dealquilación oxidativa o por conjugación
tras que con la acidosis ocurre lo contrario. con ácido glucurónico y la eliminación es renal;
Este hecho puede explicar porqué las concen- además, puede encontrarse secreción del opiá-
traciones de fentanilo son más altas en el ce- ceo por vía biliar, lo cual remotamente explica-
rebro en perros hiperventilados. Sin embargo, ría en parte la depresión respiratoria tardía. La
ésta puede ser una visión demasiado simplista actividad de los opiáceos se puede prolongar en
de la situación, toda vez que los cambios de los pacientes con enfermedad hepática crónica,
la p C 0 2 y del pH afectan no sólo el grado de pues tienen una baja depuración; en cambio,
ionización del fármaco sino, también, el flujo los pacientes con enfermedad renal grave tie-
sanguíneo cerebral, el pH del tejido cerebral, nen una mayor depuración por presentar una
la capacidad de fijación del tejido cerebral y la disminución de la viscosidad sanguínea, lo cual
fijación a las proteínas plasmáticas. Por ello, ayuda a la depuración por aumento del flujo
no debe sorprender que las concentraciones de sanguíneo hepático.
morfina en el cerebro de perros sean más altas,
tanto en estado de hipercapnia o de hipocapnia
como en estado de normocapnia.
Todos estos parámetros han sido registrados
• Papel de ios analgésicos tipo
mediante modelos farmacocinéticos de dos y morfina en la anestesia
tres compartimentos y con las curvas plasmá-
ticas de concentración y tiempo. Los analgésicos tipo morfina ocupan un
papel importante como analgésicos intraveno-
sos en anestesia y, según algunos, se clasifi-
• Metabolismo can de acuerdo con su uso como: anestésicos
primarios, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y
La eliminación de un fármaco se refiere a remifentanilo; como anestésicos analgésicos,
los procesos de biotransformación y excreción. morfina, hidromorfona, oximorfona; y como
Para muchos fármacos, incluidos los opiáceos, analgésicos suplementarios, meperidina, butor-
el metabolismo precede a la excreción. Esto se fanol, nalbufina y buprenorfina.
"C O p i á c e o s

La dosificación depende de las necesidades manualmente. La rigidez también obedece al


intraoperatorias y las posibilidades de control efecto tónico sobre el músculo estriado.
postoperatorias. El espasmo del esfínter de Oddi durante la
Los más utilizados en la actualidad son los cirugía se ha atribuido a estos fármacos; esto
anestésicos primarios y sus principales dife- es correcto para opiáceos débiles y dosis bajas
rencias están en su potencia y la duración del pero no para las dosis corrientes de las super-
efecto analgésico. La liberación de histamina morfinas. Además, pueden aumentar la fre-
es poco frecuente y existe una gran estabili- cuencia de náuseas y vómito, pero éste no es el
dad cardiovascular y una analgesia postope- caso durante la anestesia analgésica corriente,
ratoria prolongada. Hay un incremento en la pues el centro del vómito se deprime con las
temperatura periférica y el pulsograma digi- dosis altas; sin embargo, las náuseas pueden
tal, de tal manera que el corazón puede traba- aparecer muchas horas después de la anestesia,
jar contra una resistencia vascular periférica en el momento en que las concentraciones plas-
reducida. máticas del opiáceo bajan y el centro del vó-
Se destaca la superioridad de las técnicas mito en la zona gatillo quimiorreceptora puede
analgésicas intravenosas sobre los anestésicos activarse por el dolor o por los movimientos
inhalados en cuanto al trabajo cardiaco; así, por con el correspondiente estímulo de los canales
ejemplo, el halotano puede provocar hipoten- semicirculares.
sión y depresión miocárdica, y, según Barach, Hay menor sensibilidad de los centros va-
el enfluorano, hipertensión y luego depresión somotor y respiratorio con depresión de la res-
ventricular izquierda, mientras que el fentanilo puesta al C0 2 .
puede reducir la tensión arterial discretamente Algunos pacientes pueden presentar una
y mantenerla normal o aumentar la contractili- resistencia anormal a los opiáceos, como los
dad del ventrículo izquierdo. Flake y Hug com- jóvenes musculosos, los fumadores y los dro-
pararon las ventajas de los fentanilos sobre la gadictos; en otros casos, la agresión quirúrgica
morfina y la meperidina en la anestesia analgé- puede ser tan intensa que aun los más potentes
sica; el producto de la frecuencia por la presión y en grandes dosis son insuficientes (esterno-
está en favor de los primeros; además, con ellos tomía). Entonces, son incapaces de impedir
las concentraciones de catecolaminas plasmáti- las reacciones hipercinéticas con hipertensión,
cas son más bajas. taquicardia y vasoconstricción periférica, es
Los estudios recientes establecen que la libe- decir, el síndrome de estrés por activación de
ración de histamina ocupa aún el primer puesto la formación reticular que estimula el sistema
de las muertes en anestesia, pero dicho riesgo cromafínico en la glandula pituitaria, lo cual
es supremamente bajo con las supermorfinas. conduce a un aumento general de diversas hor-
Otra ventaja con el uso de éstas en anestesia es monas y del metabolismo. Sin embargo, hay
el hecho de que el nivel máximo de un opiáceo tres excepciones en la hipersecreción: la testos-
está directamente relacionado con su potencia terona, el estradiol y la insulina, los cuales son
y, en muchos casos, al utilizar compuestos tipo inhibidos.
morfina de baja potencia no puede obtenerse Se activan también los sistemas neurotrans-
una analgesia lo suficientemente profunda pues misores centrales y periféricos. La corrección
el incremento de la dosis no es seguido por una en estos casos consiste en añadir un halogena-
mayor analgesia. Los niveles máximos impiden do (isofluorano) o un hipnótico potencializador
un aumento del efecto analgésico y es ésta la (óxido nitroso) o un neuroléptico (DHBP, ha-
razón por la cual los antagonistas agonistas, loanisone, clorprotixeno) o un alfalítico (cloni-
como la pentazocina, el butorfanol, la bupre- dina, dexmedetomidina) o un antiserotonínico
norfina y otros, son analgésicos pobres para la (ketanserina, butanserina), o una benzodiacepi-
anestesia analgésica; sus efectos máximos se na (midazolam), etc.
presentan con dosis relativamente bajas y al La anestesia analgésica se indicaba en la
incrementarlas aparecen los efectos de excita- cirugía de corazón, la neurocirugía, las ciru-
ción, convulsiones y falta de analgesia. gías muy prolongadas, en pacientes muy de-
Los opiáceos producen rigidez torácica, fe- teriorados o en aquéllos con agotamiento de
nómeno de aumento de los refejos medulares que las glandulas suprarrenales. Desde luego que
puede verse con todos los compuestos tipo mor- los opiáceos son utilizados en otras técnicas al
fina puros y que dificulta la respiración asistida combinarse con diferentes medicamentos. La
( 2 5 6 ) - — — ( .ANESTESIA INTRAVENOSA >

neuroleptoanalgesia fue la técnica inicial de las mo, desde 1 a 1,5 minutos (remifentanilo y
supermorfinas, combinando el fentanilo con el alfentanilo) hasta 4 a 6 minutos (fentanilo y
dehidrobenzoperidol, y todavía algunos lo em- sufentanilo). La eliminación se limita por la
plean en cirugías que requieren colaboración degradación hepática a metabolitos hidrofí-
del paciente en determinados momentos del licos que se excretan por los ríñones. Como
acto operatorio. resultado, con la administración repetida o la
El ingreso y la salida de los estímulos hacia infusión continua los opiáceos se acumulan.
el sistema nervioso central y procedentes del Este fenómeno gana relevancia clínica cuando
mismo, son modulados por los neurotransmi so- se aumenta la duración de la infusión. El tiem-
res, pero inhibidos por los opiáceos. Con el ad- po de vida media sensible al contexto se utili-
venimiento de productos más modernos, se han za para describir este proceso: éste incorpora
adoptado técnicas que buscan siempre menos tanto la predistribución como la depuración y
efectos colaterales; así, tenemos: neurolépticos generalmente se correlaciona con la duración
(neuroleptoanalgesia), tranquilizantes (atara- de la administración.
nalgesia), benzodiacepinas (diazanalgesia),
alfalíticos (alfaleptoanalgesia), gangliopléjicos
(sinaptanalgesia), antiserotonínicos, bloquea- • Opiáceos y dolor
dores de los canales del calcio y ATP.
Se perfeccionaron las técnicas de infusión El dolor es la contraparte subjetiva de los
continua mediante las cuales se obtiene una intrincados procesos fisiológicos que se reali-
concentración plasmática inicial activa, man- zan a través del neureje, generalmente como
tenida inicialmente mediante bombas elec- respuesta a una lesión. No tiene peso molecu-
trónicas que calculan según la distribución, la lar, secuencia de ADN, constantes de enlace o
redistribución y transferencia. perfil cromatográfico, pero hasta ahora ningún
La utilidad de los compuestos tipo morfina proceso fisiológico se ha analizado con tanto
no se limita únicamente a estas técnicas, pues detalle como éste.
también tienen gran aplicación práctica en la Como se describió anteriormente -por
analgesia postoperatoria utilizándolos por vía ejemplo, para la modificación de los reflejos
espinal. Wang fue el primero en preconizar esta cardiovasculares-, la arquitectura celular de los
técnica mediante el uso de la morfina intratecal; efectos benéficos de los opiáceos sobre el dolor
posteriormente se emplearon las supermorfinas es aquélla en la cual ellos ordinariamente inhi-
y se llegó así a la técnica peridural, la cual ha ben la función de los elementos de excitación
demostrado ser más segura y, además, facilita de los plexos neurales en virtud de su acción
el uso del catéter para el suministro de dosis sobre los procesos celulares. El umbral de sen-
adicionales. sibilidad gana y el tamaño del campo receptor
La depresión respiratoria es prácticamente de estos plexos, normalmente se incrementa
nula a dosis bajas y, en algunos casos, se puede durante la estimulación de la percepción del
apreciar una disminución discreta y transitoria dolor y permanece elevada por algún tiempo
del volumen corriente. Puede ocasionar otros después.
efectos secundarios, como prurito, exantema, Como es verdad para otros reflejos, los
náuseas, vómito y retención urinaria, que no se opiáceos interfieren con estas adaptaciones
presentan en todos los casos y que, según las continuas dentro del sistema del dolor.
manifestaciones de los propios pacientes, no Algunos estudios sugieren la posibilidad de
son obstáculo para aceptar nuevamente estos que ciertos efectos de los opiáceos comienzan
métodos analgésicos. en la periferia en el receptor del dolor o cerca
de él o sobre la conducción del impulso aferen-
te. Otros estudios atribuyen un papel para los
• F a r m a c o c í i i é t i c a o p i á c e a opiáceos endógenos y otros neuropéptidos en
la modulación de las respuestas inmunes a la
Los opiáceos son muy liposolubles y atra- agresión y, por lo tanto, alteran indirectamente
viesan rápidamente la barrera hematoencefá- el dolor que resulta de la inflamación.
lica. Las diferencias en las características de Las fibras A8 -cubiertas de mielina- condu-
enlace intracerebral resultan en un retardo cen el primer dolor, es decir, el agudo; las fibras
variable en el inicio del efecto clínico máxi- C, el segundo dolor, o dolor burdo, y las fibras
í _ Opiáceos < 2 5 7 )

A(3, los impulsos sensoriales que no perciben la dolor y la analgesia) se reduce dramáticamente
sensación dolorosa sino táctil. por los antagonistas ¡JL,, como la naloxazona o
Las neuronas espinales que responden úni- la naloxonazina. Los ligandos 8 pueden tener
camente al dolor (que perciben el dolor, espe- un efecto modulador más que un efecto anal-
cíficas o de alto umbral) son más densas en el gésico primario.
área superficial, mientras que aquellas células La sustancia gris de alrededor del acueduc-
que responden a estímulos variados con niveles to contiene una gran densidad de receptores ¡.i
por debajo del umbral doloroso (neuronas de y es el sitio principal de la analgesia opiácea
amplio rango dinámico) son más abundantes en supraespinal. Recibe proyecciones inhibidoras
las capas profundas. a partir del hipotálamo y del núcleo del rafe
Los opiáceos tienen acciones únicas en el magnus en la formación reticular que median
cuerno dorsal. la inhibición descendente de la transmisión de
Los opiáceos aplicados sistémica o espi- percepción del dolor. Las vías inhibidoras des-
nalmente, reducen la liberación de neurotrans- cendentes utilizan la noradrenalina y la 5-hi-
misores (sustancia P) dentro de la sinapsis de droxitriptamina como neurotransmisores en la
las aferencias primarias y, también, reducen médula espinal más que los péptidos opiáceos.
el tamaño de los campos receptores cutáneos Recientemente, se han demostrado los tres
evocados por los impulsos de las fibras A8 y tipos de receptores opiáceos en las terminales
C sin mielina de conducción lenta (modulación periféricas de los nervios sensoriales. Dichos
del segundo dolor), pero con muy poco efecto axones sensoriales penetran a través de la der-
sobre el dolor primario, o sea, las respuestas mis dentro de la epidermis, donde terminan
evocadas por las fibras pequeñas aferentes mie- como terminales nerviosas libres. La activación
linizadas AS. Los opiáceos inhiben las respues- de dichos receptores parece requerir una reac-
tas de las fibras C, más que las producidas por ción inflamatoria pues los opiáceos aplicados
los estímulos AS. localmente no producen analgesia en el tejido
La transmisión de las señales periféricas de sano. Esto puede deberse a la alteración de la
percepción del dolor en el cuerno dorsal por vía impermeabilidad normal del perineuro, oca-
de las fibras C, comprende la liberación presi- sionada por la inflamación, junto con una exa-
náptica de neuropéptidos como las taquicininas gerada regulación - e n los estados tardíos- del
(sustancia P y neurocinina A) y el glutamato. transporte de estos receptores dirigido periféri-
Las taquicininas se unen a los receptores de camente hacia los receptores del cuerno dorsal.
neurocinina postsinápticos NK t y N K : y el El proceso inflamatorio también puede inacti-
glutamato a los receptores AMPA y NMDA, lo var algunos receptores.
que permite la despolarización y los cambios Más significativamente, los opiáceos redu-
en los segundos mensajeros. cen la rata de aumento del potencial de exci-
La liberación de estos neurotransmisores tación postsináptica que resulta normalmente
a partir de las terminales aferentes de las fi- del impulso prolongado de las fibras C y, por lo
bras sensoriales se inhibe por la activación tanto, bloquean la excitación neuronal del cuer-
de los receptores presinápticos |x, 8 y K. Los no dorsal como respuesta a este impulso.
opiáceos hiperpolarizan directamente las Esta acción sobre el potencial de excitación
membranas postsinápticas de las neuronas postsináptica se presenta con dosis bajas de
del cuerno dorsal. También interfieren con la morfina y se manifiesta in vivo como la preven-
acción de las prostaglandinas a nivel periféri- ción del condicionamiento del reflejo flexor por
co y, particularmente, los agonistas (i, inhiben estímulo de las fibras aferentes C. Se requieren
la hiperalgesia inducida por la prostaglandina dosis 10 veces mayores para revertir esta facili-
PGE 2 . tación de las fibras C para el reflejo de retiro una
La activación de los receptores opiáceos su- vez establecido.
praespinales da como resultado la transmisión La inhibición opiácea del cuerno dorsal del
de impulsos descendentes que bloquean los potencial de excitación postsináptica puede funda-
reflejos espinales de percepción del dolor, in- mentar dos observaciones clínicas importantes:
hiben las neuronas espinales de percepción del 1. el refuerzo de la anestesia sensorial de las
dolor y producen analgesia. A nivel supraespi- dermatómeras adicionales por la morfina
nal, la acción del receptor ^ (relacionado prin- sistémica durante la infusión epidural del
cipalmente con el bloqueo de la percepción del anestésico local y
(258; < ANESTESIA INTRAVENOSA

2. la prevención del dolor postoperatorio por 4. La inyección intradérmica de estos produc-


la técnica combinada de premedicación tos evoca una conducta dolorosa espontánea
opiácea más bloqueo nervioso por el anes- e hiperaigesia en humanos y animales de
tésico local. experimentación.

Los productos enunciados anteriormente


• Actividad opiácea analgésica sirven para aumentar la regulación de la acti-
vidad de la aferencia. Es claro que hay otras
local familias de receptores presentes en las termina-
les periféricas, que pueden actuar similarmente
pero para disminuir la regulación de la activi-
Hiperaigesia y t r a u m a perifárico dad de las fibras C espontáneamente activas
Después de un trauma local, como una que- después de un trauma local. Se han identificado
madura o una abrasión de la piel, frecuente- varios receptores en las terminales periféricas
mente se observan tres elementos: y, quizá, los más interesantes sean los p-, S y
1. un dolor continuo que puede ser descrito K. Esto es concomitante con la presencia del
como embotamiento o palpitación; ARN mensajero para los tres receptores en las
2. una sensibilización en el sitio del trauma a es- células del ganglio de la raíz dorsal de estas
tímulos nocivos posteriores (hiperaigesia), y aferencias sensoriales. Las sustancias de enla-
3. alodinia, localizada en los sitios adyacentes ce de los opiáceos se sintetizan, por lo tanto,
al trauma, en los cuales un ligero toque se en el ganglio y se transportan hacia la terminal
interpreta como incómodo o doloroso. periférica.
Como ya se mencionó, la inducción de un
Si se hace un registro de las fibras perifé- trauma local ocasiona una actividad espontánea
ricas C que vienen de la piel o de las articu- significativa en la fibra sensorial C que viene de
laciones, puede verse que después del trauma la piel o de una articulación inflamada. Se ha
los receptores del dolor, normalmente silentes, demostrado que la aplicación local de agonis-
muestran una actividad espontánea y, además, tas opiáceos p,, k, y, en menor extensión, 8 en
que los estímulos de umbral relativamente bajo la piel o mediante inyección en la articulación
pueden inducir una actividad pronunciada. de la rodilla, reduce el estímulo espontáneo de
Después del daño tisular, el espacio extrace- estas fibras sensoriales C.
lular local contiene una gran variedad de pro- Estos efectos del fármaco provocados en el
ductos activos. Estos agentes incluyen productos sitio del trauma, parecen representar los efectos
derivados de la sangre (plaquetas con 5-hidroxi- de un receptor opiáceo local y son revertidos
triptamina, adenosina, bradicinina, acetilcolina, por la naloxona.
factores de coagulación), productos de trauma Se ha demostrado que la respuesta autóno-
celular (potasio, protones de pH reducido, pros- ma generada por compresión de la articulación
taglandinas), productos liberados a partir de las de la rodilla inflamada de la rata o la reducción
células inflamadas (citocinas como las interleu- del umbral para evocar el retiro de la pata in-
cinas) y productos liberados de las terminales flamada, son sensibles al suministro local de
nerviosas sensoriales (sustancia P). los agonistas opiáceos. Esta actividad se ha de-
Hay evidencias de que estos productos pue- mostrado efectivamente mediante la reducción
den mediar en el incremento de actividad de las de la respuesta hiperalgésica observada en una
fibras C, a saber: diversidad de modelos preclínicos de trauma
1. Estos productos aumentan en el tejido des- tisular.
pués del trauma local. Se ha observado lo siguiente:
2. La aplicación directa de estos productos en 1. Los efectos de los agonistas furon rutinaria-
la terminal nerviosa causa activación de las mente congruentes con su relativa potencia
fibras C y sensibilización de las terminales como agonistas opiáceos en el respectivo
al estímulo. receptor.
3. Los receptores para estos diversos produc- 2. Los efectos se revirtieron rutinariamente
tos, particularmente la serotonina, las pros- con dosis bajas de naloxona sistémica.
taglandinas y la adenosina, están presentes 3. Los efectos pueden obtenerse por dosis
en las fibras periféricas C. bajas del fármaco administrado en el sitio
f Opiáceos V <259)

de la inflamación, más que cuando se dan receptores K parecen menos activos en esta vía
en forma sistémica. analgésica descendente.
Las vías analgésicas opiáceas descendentes
Los primeros dos criterios sugieren que normalmente en reposo, se activan mediante el
los efectos son mediados por una acción local desafío ambiental para producir analgesia indu-
en el sitio del trauma, contrario a un efec- cida por el estrés.
to central. Recientemente se ha demostrado Sin embargo, los péptidos no opiáceos o las
que la loperamida (antidiarreico de acción vías de monoamina mantienen la analgesia pro-
periférica opiácea (JL) es capaz de revertir, en ducida por algunos factores de estrés.
una forma que se puede contrarrestar con la La importancia de las monoaminas, como
naloxona, la hiperalgesia inducida por la in- la serotonina y la norepinefrina, para la anal-
flamación de la articulación de la rodilla y gesia descendente mediada por los opiáceos
por el trauma provocado por una temperatura se ha deducido de estudios en los cuales las
elevada. monoaminas se deprimen, su transformación
Todo lo anterior viene a recalcar que la far- se aumenta o sus receptores se bloquean o
macología de la acción opiácea local está me- activan.
diada por un efecto local sobre los receptores Se sabe que la administración simultánea
opiáceos. Una pregunta importante es si este de opiáceos y monoaminas, o sustitutos tales
efecto está mediado por una acción general como la clonidina o la dexmedetomidina, son
"tipo anestésico local". Grandes dosis de agen- clínicamente promisorios.
tes como el sufentanilo pueden bloquear el po- Otros sitios más rostrales (hipocampo, gan-
tencial de acción (que no se puede revertir con glios basales, hipotálamo y coiteza) son ricos
la naloxona), lo que se piensa que es una acción en opiáceos y sus receptores participan indu-
anestésica local del agente liposoluble. Por lo dablemente en el complejo cognoscitivo y la
tanto, el fentanilo y el sufentanilo inducen magnitud del dolor clínico.
dicho efecto; sin embargo, la potencia de los En general, podemos concluir que el uso
dos agentes para reducir el potencial de acción de los compuestos tipo morfina en anestesia,
es idéntica, a pesar de poseer diferente poder aunque ofrece una gran ayuda por la poten-
de actividad. cia y variabilidad de técnicas, no es el ideal,
Dada la presencia de receptores opiáceaos así como tampoco lo son los anestésicos inha-
en el terminal periférico, la capacidad de los lados. No existe en la actualidad una técnica
opiáceos para reducir la excitabilidad de las ter- que nos pueda ofrecer una absoluta seguridad
minales periféricas se evidencia por una caren- fisiológica y farmacológica y, a pesar de que
cia de liberación de péptidos a partir de estas la anestesia equilibrada es una gran alternati-
terminales y parece probable que las acciones va gracias al gran número de fármacos con los
se realizan sobre la aferencia. Por otro lado, es cuales contamos hasta hoy, con el advenimien-
posible, por ejemplo, que los opiáceos puedan to del nuevo opiáceo remifentanilo podemos
actuar sobre las células inflamatorias que están utilizar anestesia intravenosa total sin recurrir
presentes y liberan citocinas, y sobre los pro- a los halogenados o supliendo el hipnótico con
ductos que activan o sensibilizan el terminal uno de ellos (anestesia mixta).
nervioso.
Se ha descrito un modelo de analgesia des-
cendente mediada por opiáceos de tal manera • A n a l g e s i a preventiva
que la sustancia gris del alrededor del acueduc-
to del mesencéfalo, el núcleo del rafe y los nú- Patrick Wall fue el primero en plantear la
cleos adyacentes en la médula oblongata estén posibilidad de que el dolor postoperatorio po-
densamente ocupados por receptores opiáceos dría disminuirse administrando analgésicos o
y, a su vez, descienden por el tracto o vía dorso- anestésicos locales antes de iniciar la cirugía
lateral para inhibir el cuerno dorsal. (figura 8-5).
Los receptores opiáceos en este sistema -por La idea no es simplemente reducir el dolor
ejemplo, en la sustancia gris de alrededor del durante el procedimiento, sino también en el
acueducto- son predominantemente de tipo jx. postoperatorio. La hipótesis es que la trans-
Como la sección no reduce el efecto analgé- misión del impulso aferente nocivo a partir
sico de los agonistas K en la médula distal, los de la periferia (ocasionado por el dolor y los
2 6 0 . £ ANESTESIA INTRAVENOSA Y

subsecuentes eventos nocivos intraoperato-


Estímulo rios) hacia la médula espinal, induce un estado
prolongado de sensibilización neural central o
hiperexcitabilidad, el cual amplifica el corres-
pondiente impulso a partir de la herida y lleva
a un incremento del dolor postoperatorio. Al
interrumpir la transmisión del impulso nocivo
perioperatorio hacia la médula espinal, se su-
pone que la analgesia preventiva impide que
se establezca la sensibilización central y da
como resultado la reducción del dolor y de la
necesidad de administrar analgésicos después
de que los efectos analgésicos de los agentes
Q S 5 3 1 I I 3 T e r m i n a l aferente p r i m a r i a . (preventivos) hayan desaparecido.
El estímulo del daño local ocasiona el disparo de las aferencias Al extender el tratamiento preventivo en
finas y la activación local de células inflamatorias. Las fibras el periodo postoperatorio utilizando analgesia
aferentes provocan la liberación antidrómica de neuropépti- multimodal equilibrada, se puede prolongar la
dos. Hormonas tales como la bradicinina, prostanglandinas y
ventaja inicial del bloqueo perioperatorio, lo
citocinas o el K*/H' liberados de las células inflamatorias, o los
productos de extravasación del plasma ocasionan estimula-
cual posiblemente interfiere con el desarrollo
ción y sensibilización de las terminales nerviosas. del dolor de larga duración.

BIBLIOGRAFÍA
Adler U, Gyulai FE, Diehl DJ, Mintum Ma, Winter PM, Firestone LL. Billard V, Jacquin S. Comment conduire Panalgesie peroperatoire.
Regional brain Cah Anesthesiol. 2001;49:103-11.
activity changes associated vvith fentanyl analgesia elicudated by Blondon H, Barbier JR Mahe I, Deverly A, Kolsky H, Bergmann
positron emission thomography. Anesth Analg. 1997;S4:120- JF. Gastroduodenal tolerability of médium dose enteric-coated
6. aspirin: a placebo controlled endoscopio study of a new en-
AGS Panel on Persistant Pain in Older Persons. The management teric-coated formulation versus regular formulation in healthy
of persistant pain in older persons. J Am Geriatr Soc. 2002;50: volunteers. Fundam Clin Pharmacol. 2000;14:155-7.
S205-24. Boer F, Hoeft A, Scholz M, Bovill JG, Burm AGL, Hak A. Pulmonary
Alvis JM, Reves JG, Govier AV, Menkhaus PG, Henling CE, Spain JA, distribution of alfentanyl and sufentanyl studied with system
Bradley E, Computer-assisted continuous infusions of fentanyl dynamics analysis, J Pharmacokinet Biopharm. 1996;24:197-
during cardiac anesthesia: comparison with a manual method. 218.
Anesthesiology. 1985;63:41-9. Brookoff D. Chronic pain: 2. The case for opioids. Hosp Pract (Off
Anand KiS, Sippel WG, Aynsley-Green A. Randomized trial of fen- Ed). 2000; 35:69-84.
tanyl anesthesia in preterm babies undergoing surgery. Lancet. Buttar NS, Wang KK. The "aspirin" of the new millenníum: cyclooxy-
1987;1:62-6. genase-2 inhibitors. Mayo Clin Proc. 2000;75:1027-38.
Anand KJ, Craig KD. New perspectives on the definition of pain. Calenda E. Per- and postoperative pain. J Fr Ophtalmol.
Pain. 1996;67:3-6. 2000;23:401-5.
Ausems ME, Vuyk J, Hug CCJr, Stanski DR. Comparison of a com- Centeno C, Bruera E. Uso apropiado de opioides y neurotoxicidad.
puter-assisted infusión versus intermittent bolus administra- Med Pal. 1999;1:3-12.
tion of alfentanyl as a supplement to nitrous oxide for lower Centeno C, Bruera E. Tratamiento y prevención del síndrome de
abdominal surgery. Anesthesiology. 1988;68:851-61. neurotoxicidad producido por opioides. Med Pal. 1999;2:56-66.
Barolat G, Sharan AD. Future trends ín spinal cord stimulafion. Centeno C, Sanz A, Vara F, Bruera E. Metástasis óseas: manifesta-
Neurol Res. 2000;22:279-84. ciones clínicas y complicaciones. Un tratamiento multidisciplinar.
Bartkowski RR, McDonnell TE. Prolonged alfentanyl effect fol- Med Pal. 2001;2:100-8.
lowing erythromycin administration. Anesthesiology. 1990;73: Centeno C, Vara F, Pérez R Sanz A, Bruera E. Presentación clínica
566-8. e identificación del delirium en el cáncer avanzado. Med Pal.
Behar M, Magora F, Olshwang D, Davidson JT. Epidural morphine 2003;1:24-35.
in treatment of pain. Lancet. 1979; 1:527-9, Centeno C, Sanz A, Vara F, Pérez R Bruera E. Abordaje terapéu-
Billard V, Gambus PL, Chamoun N, Stanski DR, Shafer SL. A com- tico del delirium en pacientes con cáncer avanzado. Med Pal.
parison of spectral edge, delta power, and bispectral Índex as 2003;3:149-56.
EEG measures of alfentanyl, propofol, and midazolajji drug ef- Chiang JS. New developments In cáncer pain therapy. Acta Anaes-
fect. Clin Pharmacol Ther. 1997;61:45-58. thesiol Sin, 2000;38:31-6.
< Opiáceos <M)
ClearyJR Cáncer pain management. Cáncer Control. 2000;7:120- Gili F, Gracia A. Dolor irruptivo: una entidad específica que precisa
31. de un tratamiento adecuado. Med Pal. 2001;2:109-12.
Cogas KR, Presley RW, Levine JD, Basbaum Al. The antinociceptive Golianu B, Krane EJ, Galloway KS, Yaster M. Pediatric acute pain
action of suprespinal opioids results from an increase in de- management. Pediatr Clin North Am, 2000;47:559-87.
scending ¡nhibitory control: correlation of nociceptive behavior Grass JA. The role of epidural anesthesia and analgesia in postop-
andc-fos expression. Neurostience. 1991; 42:617. erative outcome. Anesthesiol Clin North America. 2000; 18:407-
Cohén ML, Shuaw-I RT, Osborne Jj, Gesellchen PD. Opioid agonist 28.
activity of IC1174864 and carboxypeptidase degradation prod- Grau R Rodríguez MI, Botella JJ. Uso de bombas de infusión subcu-
uct, LY281217. J Pharmacol Exp Ther. 1986;238:769-72. tánea en pacientes geriátricos con enfermedades no oncológi-
Corrales E, Porta J. Uso de la vía subcutánea. En: Porta J, Gómez- cas en ios últimos días. Med Pal. 2003;10:133-5.
Batista X, Tuca A. Control de síntomas en pacientes con cáncer Gravill A. Characterization of morphine 6-glucuronide: a
avanzado y terminal. Primera edición. Madrid: Aran ediciones; very potent morphine metabolite. J Pharmacol Exp Ther.
2004. p. 271-7. 2001;251:477-83.
Cousins MJ, Mather LE, Giynn CJ, etal. Selective spinai analgesia. Griffin G. How safe and effective are nonsteroidal anti-inflammatory
Lancet. 1979;1:1141-2. drugs (NSAID) in the treatment of acute or chronic nonspecific
Crews JC. New developments in epidural anesthesia and analge- low back pain (LBP)? J Fam Pract. 2000;49:780-1.
sia. Anesthesiol Clin North America. 2000;18:251-66. Hanks GW, De Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso E, Mcquay H,
Cruz Pardos R Garutti Martínez T. Usefulness of meperidine in Mercadante S, et al. Morfina y opiáceos alternativos para el
anesthesiology. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2000;47: 168-75. tratamiento del dolor oncológico: recomendaciones de la EAPC.
Dershwits M, Randel Gl, Roscow CE, et a! initiai clinical experi- Med Pal. 2002;1:22-9.
ence with remifentanyl, a new opioid metabolized by esterases. Hawkins C, Hanks GW. The gastroduodenal toxicity of nonsteroidal
Anesth Analg. 1995;81:619-23. anti-inflammatory drugs: a review of the literatura. J Pain Symptom
Diamond S, Balm TK, Freitag FG, Ibuprofen plus caffeine in the Manage. 2000;20:140-51.
treatment of tension-type headache. Clin Pharmacol Ther. Hersh EV, Moore PA, Ross GL. Over-the-counter analgesics and
2000;68:312-9. antipyretics: a critica! assessment. Clin Ther. 2000; 22:500-
Donnadieu S. Use of methadone as analgesic. Ann Med Interne 48.
(Paris). 2000; 151(Suppl.A):A40-3. Heykants JJR Linearity of pharmacokinetics and model estimation
Ducharme J. Acute pain and pain control: state of the art. Ann of sufentanil. Anesthesiology. 1995;83:1194-204.
Emerg Med. 2000;35:592-603. Hoare K, Sousa KH, Person L, De Ryke P, Piper J. Comparing
Dworkin RH, Backonja M, Roebotham MC, Alien RR, Argoff CR, three patient-controiled analgesia methods. Medsurg Nurs.
Benett G, et al. Advances in neuropatic pain: diagnosis, 2000;9:33-9.
mechanisms, and treatment recommendation. Arch Neurol. Jacobi J, etal. Clinical practice guidelines for the sustained use of
2003;60:1524-34. the sedatives and analgesics in the critically ill adult. Crit Care
Edwards JE, Oldman A, Smith L, Collins SL, Carrol! D, Wiffen PJ, Med. 2002;30:119-41.
McQuay HJ, Moore RA, Single dose oral aspirin for acute pain. Joranson DE, Berger JW. Regulatory issues in pain management. J
Cochrane Database Syst Rev. 2000;2:CD002067. Am Pharm Assoc (Wash). 2000;40(Suppl.1):S60-1.
Eimer BN. Clinical applications of hypnosis for brief and efficient Kapila A, Lang E, Glass PSA, Sebel R Shlugman D. MAC reduction
pain management psychotherapy. Am J Clin Hypn. 2000;43:17- of isofluorine by remifentanyl. Anesthesiology. 1994;81:A378.
40. Le Bars M, Glowinski J, Bannwarth B. Tolerance and dependence
Ellis JA, Blouin R, Lockett J. Patient-controiled analgesia: optimiz- on opioid analgesics: experimental and clinical aspects. Thera-
ing the experience. Clin Nurs Res. 1999;8:283-94. pie. 2000;55:343-7.
Fletcher JE, Seavell CR, Bowen DJ. Pretreatment with alfentanyl re- Lehmann KA. Modifiers of patient-controiled analgesia efficacy in
duce pain caused by propofol. Br J Anaesth. 1994;72:342-4. acute and chronic pain. Curr Rev Pain. 1999;3: 447-52.
Forrest W, Smethurst P, Kienitz M. Self administration of intrave- Llimos A, Sibina M, Porta J, etal. Utilización de la vía subcutánea
nous analgesics. Anesthesiology, 1970;33:363-5. en cuidados paliativos. Med Pal. 1999;6:121-7.
Fudickar A, etal. Propofol infusión syndrome in anesthesia and inten- Luyk N. Review of pain study of aspirin, ibuprofen and paracetamol.
sive care medicine. Curr Opin Anaesthesiol. 2006;19:404-10. N Z Dent J. 2000;96:66.
Furlan AD, Sandoval JA, Mailis-Gagnon A, Tunks E. Opioids Lysakowski C, Dumont L, Pellegrini M, Clergue F, Tassnyi E. Effects
for chronic noncancer pain: a meta-analysis of effec- of fentanyl, alfentanyl, remifentanyl and sufentanyl on loss of
tiveness and side effects. CMAJ. 2006; 174:1589-94. consciousness and bispectral Índex during propofol induction
Gadsby JG, Fiowerdew MW. Transcutaneous electrical nerve stimu- of anaesthesia. Br J Anaesth. 2001 ;86:523-7.
lation and acupuncture-iike transcutaneous electrical nerve McGettigan R COX-2 inhibitors. What is their place? Aust Fam Physi-
stimulation for chronic low back pain. Cochrane Database Syst cian. 2000;29: 847-52.
Rev. 2000;7:132-56. McMillan C. Drugs for pain. Med Lett Drugs Ther. 2000;42:73-8.
Gagliese L, Jackson M, Ritvo P, Wowk A, Katz J. Age is not an im- Mayer DJ. Biological mechanisms of acupuncture. Prog Brain Res.
pediment to effective use of patient-controiled analgesia by 2000;122:457-77.
surgical patients. Anesthesiology, 2000;93:601-10. Mazoit JC, Sandouk P, Scherrmann JM, Rocke A. Extrahepatic me-
Gehíbach GK, et a/. Sedation in the intensive care unjt. Crit Care, taboiism of morphine occurs in humans. Clin Pharmacol Ther.
2002;8:290-8, 1990;48:613-8.
1. 2 6 2 ) .ANESTESIA INTRAV7NOSA~ ~ Y

McNicol E, Horowicz-Mehler N, Fisk RA, Bennet K, Guialeli-Goudas controlled chronic pain reiated to cáncer and other disorders: a
M, Chew F¡ et a!. Management of opioid side effects in cáncer multicenter, randomlsed, double-bind, placebo-controlled trial.
reiated and chronic noncancer pain: a systematic review. J Pain. Clin Ther. 2003; 25:150-68.
2003;5:231-56. Smith RR. Scopolamine-morphine anesthesia, with report of
McNicol E, Strassels S, Goudas L, Joseph L, Daniel C. Nonsteroidal two hundred and twenty nine cases. Surg Gynecol Obstet.
antiinflammatiry drugs, alone or combined with opioids for cán- 1908;7:414-20.
cer pain: a systematic review. J Clin Oncol. 2004;22:1975-92. Stanfa LC, Dickenson AH. Spinal opioid systems in inflammation.
Miguel R. Interventionai treatment of cáncer pain: the fourth step Inflamm Res. 1995;44:231-41.
in the World Health Organizatlon analgesic ladder? Cáncer Con- Stanley TH, Leiman BC, Rawal N, etal. The effects of oral trans-
trol. 2000;7:149-56. musal fentanyl citrate (Lollipop) premedication in human volun-
Montes A, Warner W, Puig MM. Use of intravenous patient-con- teers. Anesth Analg. 1989;69:21.
troiled analgesia for the documentation of synergy between Stanski DR. Narcotic pharmacokinetics and dynamics: the basis of
tramadol and metamizol. Br J Anaesth. 2000;85:217-23. infusión appiications. Anaesth Intens Care. 1987;15: 23-6.
Nelson LE, et at. The alpha2-adrenoceptor agonist dexmedeto- Stevens RA, Ghazi SM. Routes of opioid analgesic therapy in the
midina converges on an endogeous sleep-promoting pathway management of cáncer pain. Cáncer Control. 2000;7:132-41.
to exert its sedative effects. Anesthesiology. 2003;98:428-36. Struys MM, Jensen EW, Smith W, Smith NT, Rampil I, Dumortier FJ, i
Pai A, etal. Ketamine. Anaesth Crit Care Pain. 2007;7:59-63. Mestach Swinhoe CF, et al. Anaesthesia. 1998;53(Suppi.1):61-
Paris A, et ai Activation of alpha-2B Adrenoceptors medi- 7.
ates the cardiovascular effects of etomidate. Anesthesiology. Teeple E. Pharmacology and physiology of narcotics. En: Carlson
2003;99:889-95. RW, Geheb MA, Hoyt JW, editores. Critical care clinics: pain man-
Passlk SD, Weinreb HJ. Managing chronic nonmalignant pain: over- agement in the ICU. Philadelphia: WB Saunders; 1990. p. 255.
coming obstacles to the use of opioids. Adv Ther. 2000;17:70- Thompson SJ, Koszdin H, Bernards CM. Opiate induced analgesia
83. is increased and prolonged in mice lacking P-glycoprotein. An-
Pasternak B. Receptor delta and mu-subtypes. FEBS Lett. esthesiology. 2000;92: 1392-9.
1993;327:311-4. Tobias JD. Weak analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory
Pasternak B. Distribution of mu, delta and kappa opioid receptor ago- agents in the management of children with acute pain. Pedi-
nist, EMD 6 1 7 5 3 . Br 1 Pharmacol. 1994;113:1317-27. atr Clin North Am. 2000;47: 527-43.
Portenoy RK, Forbes K, Lussier D, Geoffrey H. Difficult pain prob- Tornero-MolinaJ, Vidal-Fuentes J, Alonso-Ruiz A, Acebes-Cacha-
lems: an ¡ntegrated approach. En: Doyie D, Hanks G, Cherny N, feiro C, Arboieya-Rodríguez L, Calvo-Alen J, Francisco-Hernán-
Calman K. Oxford Textbook of Palliative Medicine. Third edltion. dez FM, Mayordomo-González L, Ponce-Vargas A, Pichot-Piá
Nueva York: Oxford Universlty Press; 2005. p. 438-58. C, Revenga-Martínez M, Rodríguez de la Serna A. Documento
Price DD, Barrell JJ. Mechanisms of analgesia produced by hypnosis de consenso de la Sociedad Española de Reumatología para el
and placebo suggestions. Prog Brain Res. 2000;122:255-71. uso de opioides en el tratamiento del dolor reumático. Reuma-
Ready LB. PCA is effective for older patients-but are there limits? tol Clin. 2006;2:50-4.
Anesthesiology. 2000;93:597-8. Torrejón GM, Fernández J, Sacristán A. Uso de fentanilo en pacien-
Reinhart DI. Minimising the adverse effects of ketorolac. Drug Saf. tes oncológicos terminales. ¿Está justificado su amplio uso? <
2000;22:487-97. Inf Ter Nac Salud. 2005;29:69-73.
Rischitelii G, Karbowicz S. Safety and efficacy of controlled- Vara FJ, Ortega EG, Centeno C, Garzón N. Citrato de fentanilo oral j
release oxycodone: a systematic literatura review. Phar- transmucosa: una nueva fórmula de liberación para el trata-
macotherapy. 2002;27:898-904. miento del dolor irruptivo. Med Pai. 2002;1:6-9.
Samper D. Utilització d'opioides en el dolor crónic. 2006;17:1-6. VergneT; Bertin R Treves R. Aspirin, pain and inflammation. Rev
Scheen AJ. Pharma-clinics. The drug of the month. Rofecoxib, Rev Med Interne. 2000;21 (Suppl.1 ):67-87.
Med Liege. 2000;55:751-3. Vernon H. Qualitative review of studies of manipulation-induced
Schror K, Meyer-KIrchrath J. Cyclooxygenase-2 inhibition and side- hypoalgesia. J Manipulative Physiol Ther. 2000;23: 134-8,
effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the gastro- Watkins M. Receptor-mediated inhibition. Anesthesiology.
intestinal tract. Curr Med Chem. 2000:7:1121-9. 2000;92:1067-73.
Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Control of pain in pa- Watkins LR, Maier SR The pain of being sick: implications of im-
tients with cáncer: a national clinical guideline. SIGN Publica- mune-to-brain communication for understanding pain. Annu
tion 44. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network; Rev Psychol. 2000;51:29-57.
2000. p. 164-79. Westmoreiand CL, Hoke JF, Sebel PS, Huge CC, Muir KT. Pharmaco-
Sinatra R. Opioid analgesics in prlmary care: challenges and new kinetics of remifentanyi (G187084B) and its major metabolite
advances in the management of noncancer pain. J Am Board (G190291) in patients undergoing elective inpatient surgery.
FamMed. 2006;19:165-77. Anesthesiology. 1993;79:893-902.
Sittl R, Griessinger N, Likar R Analgesis efficacy and tolerability
of transdermal buprenorphlne in patients with inadequately