10.

MUERTE
CELULAR.
Un tejido va a proliferar por dos causas:
1. Si el tejido tiene que crecer. Siempre que ese crecimiento no se solo por
la incorporacin de materiales sino que implique tambin division.
2. Renovacin de las celulas del tejido a partir de celulas madre.

El nmero de celulas de un tejido no va a depender nicamente de la

proliferacin sino que va a ser un equilibrio entre la proliferacin y la muerte.

El proceso de muerte celular fisiolgica que ocurre de manera normal en

todos los tejidos se denomina muerte celular programada o apoptosis. Dado
que es un proceso fisiolgico, la alteracin de este proceso puede dar lugar a
una patologa, los protooncogenes podrian codificar protenas que inhiban la
apoptosis y los genes supresores de tumores prodrian codificar protenas
que estimulen la apoptosis, por lo que estos dos pueden dar lugar a
patologas.

Muerte celular programada y apoptosis no son exactamente sinonimos. el

concepto de muerte celular programada fue acuado en 1950, es un trmino
funcional; y apoptosis es un trmino acuado en 1972 y es un termino
morfolgico. Todos los casos de muerte celular programada tendran
caractersticas morfolgicas de apoptosis, pero no a la inversa, no todos los
casos de apoptosis son muerte celular programada ya que pueden ocurrir de
forma no fisiolgica.

2 funciones apoptosis:
1. Se va a encargar de regular la cantidad de celulas totales del tejido de un
organismo. Esto ocurre por ejemplo durante el desarrollo embrionario,
aquellas neuronas cuyos axones no alcancen a la celula diana moriran
por apoptosis. Esto ocurre tambin durante la vida postembrionaria
cuando se produzca la renovacion de las celulas de los tejidos, aquellas
celulas que esten obsoletas o daadas moriran por apoptosis y sern
sustituidas por una celula nueva producida por division de celulas madre.
2. Interviene en el remodelamiento de tejidos y rganos. Comienzan siendo
una estructura en forma de pala, mediante la apoptosis entre los futuros
dedos de manera que se forma el futuro rgano.
 ETAPAS DE LA APOPTOSIS

1995 G. Kroemer.

1. Fase de induccin: seales o estmulos que pueden desencadenar la

apoptosis. Estos estimulos pueden ser fisiologicos, como por ejemplo el
factor FasL (proteina de membrana), proteina de la familia del factor de
necrosis tumoral. O por estmulos no fisiologicos como medicamentos
anticancer, radiacin No solo se puede desencadenar por la presencia
de un estmulo sino tambin por la ausencia de factores de
supervivencia, como ausencia de factores de crecimiento del medio como
las neurotrofinas, factor de crecimiento epitelial no todos los factores
de crecimiento pueden inducir supervivencia.
2. Fase efectora. Ser desencadenada por los estmulos de la fase de
induccion y estar formada por un conjunto de mecanismos moleculares
que llevarn a a celula a la muerte. Es una fase que se puede regular.
3. Fase de degradacion. Como consecuencia de la actuacion de la fase
efectore. Constituye la degradacin de las estructuras y funciones
celulares, es el fenotipo de la apoptosis.

CARACTERSTICAS DE LA FASE DE DEGRADACIN.

1. Contraccin celular. Reduccin del volumen celular. Fue debida a tres

investigadores: Kerr, Andrew, Curry. Hicieron una ligacion de la vena
 porta, las celulas que estaban ms alejadas presentaban la muerte
celular tpica por necrosis (hinchamiento) por hipoxia. Las clulas
cercanas al vaso estaban contaraidas y la denominaron necrosis por
contraccin.
2. Una celula muerta por apoptosis preserva la membrana plasmatica,
aunque arrugada por lo que no libera el contenido intracelular al medio
extracelular, no provoca toxicidad, inflamacin, daos en las celulas
vecinas. Sin embargo, la celula que muere por necrosis estalla y si que
produce toxixicidad en las celulas vecinas. La celula apopttica se va a
fragmentar en peueos cuerpos rodeados de membrana denominados
cuerpos apoptticos.

Contraccin celular.

Preservacin de la membrana plasmtica.

Fragmenacin en cuerpos apoptticos.

3. La clula apopttica ser fagocitada por leucocitos neutrofilos y

macrofagos o incluso por las celulas vecinas de su misma naturaleza no
especificamente fagociticas.

4. Externalizacin o translocacin de la fosfatidilserina de la membrana

plasmatica que se encontraba en la capa interna de la bicapa lipidica hasta la
cara externa en contacto con el medio extracelular, se interpresta como una
posible seal para ser fagocitada.

5. Condensacin de la cromatina en una o varias masas, no es la

condensacion de la profase de la mitosis.
 Distribucin normal de Cromatina condensada
la cromatina en el ncleo y fragmentada (Apoptosis)

6. Fragmentacion oligonucleosomal del ADN. En la apoptosis, una parte del

ADN va a ser cortado pero no a cualquier nivel, sino en lugares especificos
( entre los nucleosomas). La cantidad de ADN que rodea al nucleosoma es
de 180-200 pb , de manera que durante la apoptosis obtendremos
fragmentos de mnimo 200 pb, o multiplos de este, segn donde se produzca
el corte. Si se hace migrar estos diferentes fragmentos de ADN en un gel de
electroforesis obtendriamos una escalera de bandas de ADN de diferente
tamao. Esta fragmentacin sera llevada a cabo por nucleasas especificas.

1 = Control
7. Desemsamblaje de la envoltura nuclear

Una clula que muere por apoptosis no es necesaio que presente todas las
caracteristicas. La caracterstica universal del proceso apoptosis es que va a
ser dirigido o regulado por la propia clula, es decir, que la celula va a gastar
energa en promover su propia muerte. En este sentido, se le ha llamado
tambin a la apoptosis suicidio celular.

Las clulas van a gastar energa en expresar y activar protenas que les van
a provocar la muerte, estas protenas constituirn la fase efectora de la
apoptosis y se denominan caspasas. Conocer estas protenas nos permetir
regular el proceso celular de apoptosis. Por ejemplo nos permitir activarlo
en clulas cancerosas, o poder inhibirlo en linfocitos infectados por el VIH. El
que sea un proceso dirigido lo va a diferenciar de la necrosis, el cual es un
proceso no regulado por la clula, rpido, por tanto no podemos regularlo y
se va a producir como consecuencia de un agente txico por lo que tendr
consecuencias patolgicas.

La apoptosis es un tipo de muerte celular fisiolgico en el cual un grupo de

proteasas especficas que van a ser las caspasas se van acativar para cortar
diferenntes protenas y tambin a otras caspasas, lo que en tima instancia
llevar a la fase de degradacin de la apoptosis, destruccin de las funciones
celulares y muerte de la clula. Las caspasas tienen un aa cisteina en su sitio
activo que es importante para la actividad del enzima. Cortar la protena
diana donde se encuentra el aa aspartato en una secuencia especfica, no
cualquier aspartato. Las caspasas se sintetizan como precursores inactivos o
proenzimas ( zimgenos), por lo tanto se han de activar para llevar a cabo su
funcin, se van a activar en respuesta a la presencia de primeros mensajeros
de muerte como fasL o ausencia de factores de crecimiento. En este sentido
podemos diferenciar dos tipos de caspasas:
1. Caspasas iniciadoras, como la caspasa 9 que se activa por corte
autocataltico ( ella misma se autocorta).
2. Caspasas efectoras, como la caspasa 3. Directamente van a cortar a las
protenas diana. Como consecuencia de este corte se destruyen
componentes celulares.
Las caspasas iniciadoras activan por corte a las caspasas efectoras, las
cuales, una vez activadas pueden cortar tambin a las iniciadoras,
producindose as un proceso de retroalimentacin positiva que hace
aumentar el nmero de caspasas inciadoras y por tanto de efectoras. Las
caspasas iniciadoras tambin son capaces de cortar protenas diana, pero de
forma mucho ms restringida.

PROTENAS DIANAS CORTADAS E INACTIVADAS POR LAS

CASPASAS.

1. Laminas nucleares. La consecuencia del corte de las laminas es el

esamblaje de la envoltura nuclear y la perdida del ncleo.

2. Endonucleasas. En consecuencia se activan y provocan la fragmentacin

oligonucleosomal del ADN.

3. Protenas reparadoras del ADN. Como consecuencia, estas protenas se

inactivan y por tanto los cortes del ADN no pueden ser reparados.

4. Cortan actina. Como consecuencia, el citoesqueleto se desestructura lo

que contribuye a la contraccin de la clula y al arrugamiento de la
membrana.

MECANISMO MITOCONDRIAL DE LA
APOPTOSIS

Es un mecanismo molecular de la fase efectora de la apoptosis donde va a

intervenir la mitocondria y las caspasas. En este mecanismo interviene una
familia de protenas, las Bcl-2. Se localizan en la memrana mitocondrial
externa; en esta famila hay protenas que activan la apoptosis como son las
Bad y Bax, y otras que la inhiben como Bcl-2. Ante la presencia de un
estmulo de muerte, Bad y Bax van a provocar la liberacin del citocromo c,
que se encontraba en el espacio intermembranoso de la membrana
mitocondrial. Este citocromo c, en el citosol, va a provocar la dimerizacin de
la caspasa 9 ( la caspasa 9 inicialmente se encuentra separada e inactiva
 formando procaspasa 9 ) formando dmeros activos, ya que permite su corte
autocataltico. Acto seguido, caspasa 9 activa la caspasa 3 que es efectora,
la cual corta las protenas diana e induce la muerte celular.
En ausencia de seales de muerte, Bcl-2 est inhibiendo la salida del
citocromo c al citosol.

No todos los mecanismos de apoptosis pasan por mitocondria.

Procaspasa-9
(Inactiva)
Activacin de
Caspasa-3 Caspasa-9
(Activa)
Citocromo c
Caspasa-3
Bcl-2

Mitocondria

APOPTOSIS Citosol