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com Volumen3Nmero4423Febrero2016

En este nmero:

Nuevos marcadores moleculares para tumores de cabeza y cuello

Un nuevo taln de Aquiles para c-MYC: BPTF

Lucha por las patentes de la tecnologa CRISPR

La herencia que recibimos de los Neandertales

Y mucho ms...

ISSN23865113EdicinOnline 2016|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|1
MedigenePressS.L revistageneticamedica.com
GenticaMdicaNews OficinaEditorial: Direccin Dra.AmparoTolosa
ISSN23865113EdicinOnline redaccion@medigene.es Dr.ManuelPrezAlonso Redaccinyedicin
UniversitatdeValncia
UniversitatdeValncia LucaMrquezMartnez
Publicidad: Redaccin
DepartamentodeGentica
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c/DoctorMoliner50 LoretoCrespo

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UniversitatdeValncia UniversidaddeAlcal ComplejoHospitalarioUniversitarioACorua
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(IDIBELL) TheJulesSteinEyeInstituye
AntonioGonzlezMeneses UniversityofCaliforniaLosAngeles(UCLA)
MaraBlasco HospitalUniversitarioVirgendelRoco,Sevilla
CentroNacionaldeInvestigacionesOncolgicas UniversidaddeSevilla FedericoVicentePallardCalatayud
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EncarnacinGuillnNavarro
MJosCalasanzAbinzano HospitalClnicoUniversitarioVirgendelaArrixa TeresaPampolsRos
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UCAMUniversidadCatlicadeMurcia.
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UniversidadSantiagodeCompostela HospitalUniversitarioyPolitcnicolaFede
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JuanCruzCigudosa HospitalUniversitarioDonostia
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DaviddeLorenzo UniversidaddeOviedo RamiroQuirogadelaCruz
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antesdeconfiarenlafiabilidaddeuntratamiento.
2|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.44|2016
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Enestenmero:

Nuevosmarcadoresmolecularesparatumoresdecabezaycuello 5

UnnuevotalndeAquilesparacMYC:BPTF 7

AsociacinepigenticadelgenTXNIPadiabetesmellitustipo2yahiperglicemia 10

ElVIHsiguereplicndoseenreservoriosanatmicosenpacientesentratamiento 12

LuchaporlaspatentesdelatecnologaCRISPR 14

Identificadouninterruptorepigenticoparalaobesidad 17

AlergiaalavibracincausadapormutacionesenelgenADGRE2 19

La ubiquitinacin de Fancd2 recluta Fan1 a las horquillas de replicacin


22
detenidasparaprevenirlainestabilidadgenmica

LaherenciaquerecibimosdelosNeandertales 24

LafaltadeactividaddelgenWbp2produceprdidadeaudicin 27

El anlisis exhaustivo de la leucemia promieloctica aguda revela un modelo



funcional in silico de mutaciones recurrentes y co-ocurrencias para la clula 28
leucmica

Efectodelaedadpaternaenlapresenciademutacionesenlosespermatozoides 31

Eslaedicindelgenomaunarmadedestruccinmasiva? 33

Noticiascortas 39

Cursosycongresos 42

Enportada:

Biopsiadeuntumordecabezaycuelloenelqueseobservalaexpresindep21(marrn)ydelaprotenaS6fosforilada
(rojo).LafosforilacindeS6dependeindirectamentedemTORporloqueseutilizacomoindicadordelaactividadde
esteenzima.ImagencortesadeSusanaLlanos,CNIO.

2016|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|3
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Nuevosmarcadoresmolecularesparatumoresde
cabezaycuello
SusanaLlanos,ManuelSerrano bientales.Porotraparte,graciasalavaliosacolabo
racindeJuanaMaraPedreroyJuanPabloRodrigo,
Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas
ambos miembros del Departamento de Otorrinola
(CNIO),Madrid,Spain
ringologadelHospitalUniversitarioCentraldeAstu
rias y del IUOPAUniversidad de Oviedo, hemos en
La protena p21 es un inhibidor de las quinasas de contradoqueestarutamolecularcobraespecialrele
pendientes de ciclinas (CDKs) que gobiernan la pro vancia en tumores de cabeza y cuello y que podra
gresindelciclocelularenclulaseucariotasy,porlo contribuirapredecirlasupervivenciadelospacientes
tanto, su actividad bloquea la divisin celular. Aun de esta enfermedad y a la eleccin de las opciones
quelosnivelesdep21estnreguladosprincipalmen teraputicasmsadecuadasparasutratamiento.
teporelgensupresordetumoresp53,sehandescri Nuestro grupo de investigacin en el CNIO, desvel
tootrosmecanismosqueregulanestaprotenaani quelaquinasamTOR,contribuyeindirectamenteala
vel transcripcional y posttranscripcional. Nuestro estabilizacin de p21 y consecuentemente, al incre
trabajodeinvestigacin,publicadorecientementeen mentodesusnivelescelulares.Entumoresdecabe
la revista Nature Communications (Llanos et al., zaycuello,enloscualessonfrecuentestantolasmu
2016), describe un nuevo mecanismo de regulacin tacionesqueinactivanp53comolasquehiperactivan
dep21porlarutacelulardemTOR,lacualpromueve mTOR, este mecanismo parece ser el principal res
procesos anablicos en respuesta a estmulos am ponsabledelosnivelescelularesdep21.

UnestudiodelCNIOidentificamarcadoresmolecularesparaestratificarydefinireltratamientomsadecuadoenlostumoresdecabezaycuello.Enlaimagense
muestraunabiopsiadeuntumordecabezaycuelloenelqueseobservalaexpresindep21(marrn)ydelaprotenaS6fosforilada(rojo).LafosforilacindeS6
dependeindirectamentedemTORporloqueseutilizacomoindicadordelaactividaddeesteenzima.ImagencortesadeSusanaLlanos,CNIO.

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Biopsiadeuntumordecabezaycuelloenelqueseobservalaexpresindep21(marrn)ydelaprotenaS6fosforilada(rojo).LafosforilacindeS6depende
indirectamentedemTORporloqueseutilizacomoindicadordelaactividaddeesteenzima.ImagencortesadeSusanaLlanos,CNIO.

El anlisis de ms de 270 biopsias de pacientes con muyheterogneodetumoreslocalizadosenlacavi


cncer de cabeza y cuello, llevado a cabo por nues dad oral, faringe y laringe. Slo en Espaa se diag
troscolaboradoresJuanaMaraPedreroyJuanPablo nostican entre 12.000 y 14.000 nuevos casos cada
Rodrigo, puso de manifiesto que no existe correla ao.Apesardelosavancesteraputicos,lasupervi
cinalgunaentrelaexpresindep21ylafuncionali venciadelospacientesconestapatologaapenasha
daddep53enestostumores,peroquesinembargo, mejoradoenlasltimasdcadas.Puestoqueaproxi
hayunaelevadacoincidenciaentrelosnivelesdep21 madamentelamitaddeestostumoresmuestranele
ylaactividaddemTOR.Estoimplicaquelaexpresin vadosnivelesdep21yactivacindemTOR,elanli
dep21enloscnceresdecabezaycuelloestdirec sis de estos marcadores moleculares en biopsias de
tamente conectada a la actividad de esta quinasa. pacientes permitira la clasificacin de los pacientes
Estaregulacinseasociaconunamayorsuperviven en dos grupos. Esta estratificacin no slo puede
cia de los pacientes, en especial en aquellos sin me contribuirapredecirevolucindelaenfermedadsino
tstasisenelmomentodeldiagnstico,esdecir,con quepodraayudaralaadecuacindelostratamien
estadios menos avanzados de la enfermedad. De tosclnicos.
momento desconocemos cul es la razn detrs del
Referencia:Llanos S, et al. Stabilization of p21 by
pronstico favorable de los tumores positivos para
mTORC1/4EBP1predictsclinicaloutcomeofheadand
ambos marcadores. Sin embargo, hemos observado
neckcancers.Nat.Commun.2016Feb2;7:10438.doi:
que la expresin de p21 no afecta a la proliferacin
10.1038/ncomms10438.
celularenestetipodecncer.Porotraparte,essabi
doquep21participaenotrosprocesoscelularestales
comolaapoptosisyladiferenciacincelular,loscua
lespodranafectaralaprogresintumoral.
Los cnceres de cabeza y cuello engloban un grupo

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UnnuevotalndeAquilesparacMYC:BPTF

UnagranpartedelostumoresenhumanostienenalteracioneseneloncogncMYCloqueplanteasuutilizacincomodianateraputica.Imagen:AndreaLaurel
(CCBY2.0,https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

Laia Richart1, Francisco X. Real1, 2, Vctor J. Sn dirigidos hacia cofactores necesarios para la activi
chezArvaloLobo1 dadtranscripcionaldecMYCunejemploeselinhi
1 bidor de Brd4, JQ1 han dado resultados alentado
Epithelial Carcinogenesis Group, Cancer Cell Biology
res(SoucetLetal,2008;DawsibMA,etal2012).Sin
Programme,SpanishNationalCancerResearchCenter
embargo, es mucho el trabajo que an queda por
CNIO,Madrid,Spain.
hacerhastademostrarsuactividadantitumoral.
2
DepartamentdeCinciesExperimentalsidelaSalut,
El oncogn cMYCregula la expresin de cientos de
UniversitatPompeuFabra,Barcelona,Spain.
genes hasta un tercio del genoma en una granva
Lamayoradelostumoreshumanos(hastaun70%) riedad de tipos celulares. Para activar la transcrip
presentanalteracionesdelaexpresindeloncognc cin, cMYC dimeriza con otro factor de transcrip
MYC,debidoamltiplescambiosgenticos:amplifi cin, MAX; el heterodmero MYCMAX es capaz de
caciones, translocaciones cromosmicas o una ex reconocer y unir las secuencias especficas del ADN
presin aberrante causada por la acumulacin de denominadas Ebox (CACGTG) (Adhikary S, Eilers
mutacionesen protenasque regulan su expresin y M, 2005). Sin embargo en situaciones patolgicas
estabilizacin. Son mltiples los artculos cientficos donde existe sobreexpresin de cMYC ste es ca
queavalanlapotencialutilidaddecMYCcomodia pazdeunirsecuenciasEboxnocannicasuotrotipo
na teraputica. Sin embargo, inhibir su actividad de secuencias. Esto hace extremadamente difcil el
transcripcional ha sido un reto difcil de superar du consensuarunafirmagenticaparacMYC.Reciente
rantetodosestosaos.Enlaactualidadeldesarrollo menteSaboycolaboradoreshandescritounmodelo
del pptido Omomyc o la generacin de inhibidores que podra explicar esta variabilidad: la interaccin

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PTFesnecesarioparalaremodelacindelacromatinayla
actividadtranscripcionaldecMYC.Imagen:Fragmento
deBPTF,ProteinDataBase2f6,visualizadaconQuteMol
(http://qutemol.sourceforge.net).

de cMYC con protenas localizadas en la cromatina ciamientodeBPTFdestacanlaproliferacincelulary


(remodeladores de cromatina, factores de transcrip larespuestaaestrsreplicativo,peronolaapoptosis.
cin,etc.)favoreceraelposteriorreconocimientode Esto nos llev a pensar que BPTF erasolo necesario
losmotivosdeuninespecficosporpartedecMYC para las funciones de cMYC que son reguladas por
(Sabetal., 2014). Apoyandoestateora,Thomas y unindirectaalADN;dehecholafuncinapopttica
colaboradores han publicado recientemente que de cMYC viene regulada por su interaccin con el
WDR5 (un remodelador de cromatina presente en factor de transcripcin MIZ1 y no por unin directa
mltiplescomplejosreguladores)esnecesarioparael lacromatina(AdhikaryS,EilersM,2005).
reclutamientodecMYCalDNAysuactividadbiol
Elanlisisdelosdatosdeexpresinenmltiplestu
gica(ThomasLRetal,2015).Unavezunidoalacro
mores humanos nos permiti describir que los nive
matina,cMYCescapazdereclutardiferentesremo
les de BPTF correlacionan positivamente con firmas
deladores, complejos de acetiltransferasas de histo
genticas de cMYC en tumores en que dicha firma
nas y protenas asociadas con la maquinaria trans
predomina,comoeselcasodellinfomadeBurkitty
cripcional.
los adenocarcinomas de colon, prstata y pncreas;
Recientemente,nuestrogrupohadescritolainterac sinembargo,estonoocurraenotrostipostumorales
cin de cMYC con el remodelador de cromatina (como el meduloblastoma y el carcinoma de ovario)
BPTF (Bromodomain PHD Finger Transcription Fac en que la firma gentica predominante era la de
tor).BPTFformapartedelcomplejoreguladorNURF otrosmiembrosdelafamiliadeMYCcomosonN
(ATPdependent Nucleosome Remodeling Factor) in oLMYC.
volucrado en el desplazamiento de nucleosomas.
Paravalidarelpotencialteraputicodelainteraccin
Hemos demostrado que el silenciamiento gnico de
deBPTFconcMYCutilizamoselmodelogenticode
laexpresindeBPTFimpidelaactivacindelprogra
ratnEla1Myc,dondeeloncognseexpresabajoel
matranscripcionaldecMYCyseasociaconunme
promotordelgendelaelastasa;comoconsecuencia,
norreclutamientodecMYCasusgenesdianayuna
estos ratones desarrollan siempre tumores de pn
disminucindelaaccesibilidadalacromatinaenes
creas de tipo mixto ductal/acinar. La prdida de un
tosgenes(RichartL,etal.,2016).Dentrodelasfun
solo alelo de BPTF en estos ratones fue suficiente
cionesdecMYCquesevieronafectadasporelsilen

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pararetrasarelinicioy laprogresin dedichostu AdhikaryS,EilersM.Transcriptional regulation and


mores, lo que avala la importancia de BPTF como transformation by Myc proteins.NatRevMolCell
dianateraputica. Biol.2005Aug;6(8):63545.Doi:10.1038/nrm1703
NuestrotrabajosugierequeBPTFesnecesariopara SabA,AmatiB.Genome recognition by MYC.Cold
la remodelacin de la cromatina y la actividad Spring Harb Perspect Med. 2014 Feb;4(2). Doi:
transcripcional de cMYC. La expresin prctica 10.1101/cshperspect.a014191
mente ubicua de BPTF en mltiples tejidos, su co
ThomasLR,etal.Interaction with WDR5 Promotes
rrelacin con las firmas genticas de cMYC en di
TargetGeneRecognitionandTumorigenesisbyMYC.
versos tipos tumorales y nuestros resultados en
Mol Cell. 2015 May 7;58(3):44052. Doi: 10.1016/
modelos animales, sugieren que su inhibicin pue
j.molcel.2015.02.028
deserrelevantedesdeelpuntodevistateraputi
co.Proponemos,portanto,eldesarrollodeinhibi RichartL,etal.BPTF is required for cMYC transcrip
dores especficos contra dicha interaccin, bien tional activity and in vivo tumorigenesis.NatCom
mediante pptidos de interferencia o mediante el mun. 2016;7:10153. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/
desarrolloespecficodeinhibidoresqumicoscapa ncomms10153
cesdebloqueardichainteraccin.
Referencias:
SoucekL,etal.Modelling Myc inhibition as a cancer
therapy. Nature.2008Oct2;455(7213):67983.Doi:
10.1038/nature07260
DawsonMA,KouzaridesT.Cancer epigenetics: from
mechanism to therapy.Cell.2012Jul6;150(1):1227.
Doi:10.1016/j.cell.2012.06.013

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AsociacinepigenticadelgenTXNIPadiabetes
mellitustipo2yahiperglicemia

Carolina SorianoTrraga1, Jordi JimnezConde1,*,


EvaGiraltSteinhauer1, MarinaMolaCaminal1,Ro
saM.VivancoHidalgo1,AngelOis1,AnaRodrguez
Campello1, Elisa CuadradoGodia1, Sergi Sayols
Baixeras2,3,RobertoElosua2andJaumeRoquer1,en
representacindeGENESTROKEConsortium.
1
DepartamentodeNeurologa,HospitaldelMar;Gru
po de Investigacin Neurovascular, IMIM (Institut
HospitaldelMardInvestigacionsMdiques);Universi
tat Autnoma de Barcelona/DCEXSUniversitat Pom
peuFabra,Barcelona.
2
Grupo de investigacin en epidemiologa y gentica
cardiovascular,IMIM,Barcelona.
3
UniversitatPompeuFabra,Barcelona.
Ladiabetesmellitustipo2esunfactorderiesgode
variasenfermedadesvasculares,comoelictusisqu
mico,independientementedeotrosfactoresderies
go convencionales. La prevalencia de diabetes en
pacientes de ictus isqumico es de 1540%. En pa
cientesdiabticos,comoresultadodelaacumulacin
de glucosa, incrementa la glicacin de varias prote Hiperglucemiaydiabetes.Enpacientesdiabticos,debidoalaacumulacinde
nas, entre ellas la hemoglobina glicosilada A1c glucosa,aumentalaglicacindevariasprotenas,entreellaslahemoglobina.
Imagen:Blausen.comsta.Blausengallery2014.WikiversityJournalofMedi
(HbA1c).LaHbA1cseformacuandolaglucosaseune cine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762. [CC BY 3.0 (http://
a la hemoglobina A. La formacin de HbA1c es irre creativecommons.org/licenses/by/3.0)].

versibleysuconcentracinensangredependedela
vidamediadeloshemates(alrededorde120das)y
delaconcentracindeglucosaensangre.As,lame
cindediabetesconexposicionesambientalesoh
dicindelaHbA1cesunapruebadelaboratoriomuy
bitosdevida,comoladieta.
utilizada como criterio diagnstico de diabetes
(valoresHbA1c6.5%)yparaelcontroldelosniveles Elobjetivoprincipaldenuestrotrabajoeraidentificar
de glucosa en sangre de pacientes diabticos en los cambios de metilacin que se asociasen a la diabe
ltimos2meses. tes.Paraellorealizamosunestudiodemetilacindel
genoma a partir de DNA de sangre perifrica de
Ladiabetesesunaenfermedadcomplejadondetan
nuestracohortedepacientesconinfartocerebraldel
tofactoresgenticoscomoambientalescontribuyen
HospitaldelMardeBarcelona.Paraelloempleamos
asudesarrollo.Losmecanismosepigenticos,como
el chip de Illumina, HumanMethylation450 Beadchip
lametilacindelDNA,sehaasociadoaprocesosde
quepermiteestudiarelestadodemetilacindems
envejecimientoyalamodulacindelriesgodesufrir
de480000posicionesdemetilacindelgenomahu
variaspatologas,comoladiabetes.Lametilacindel
mano. Todos los anlisis estadsticos fueron ajusta
DNA podra ser un mecanismo mediador de la rela
dosporlasvariablessexo,edad,hiperlipidemia,ndi

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Epigenticaydiabetes.Losinvestigadoresanalizaronlametilacindelgenomaconelobjetivodeidentificarcambiosasociadosaladiabetes.

cedemasacorporal,hbitodefumarycontajecelu condiabetesehiperglicemiaenestudiosinvitroein
larsanguneo.Elhallazgofuereplicadoendoscohor vivo. El cambio de metilacin de TXNIP podra ser
tesindependientes,otracohortedepacientesdeic utilizadocomobiomarcadortempranodedisfuncin
tus(165pacientes)yotracohortedeorigenpoblacio del control de los niveles de glucosa. Actualmente
nal(645sujetos). estamostrabajandoenestecampoparadescubrirla
implicacinyelpapelconcretodeestegenenladia
Enlafasededescubrimientodondeseanalizaron355
betes, y en un futuro podra ser una posible diana
pacientesdeloscuales151presentabandiabetestipo
teraputica en el tratamiento de la diabetes o en el
2, se identific un punto de metilacin cg19693031
controldelaconcentracindeglucosa.
localizadoenelgenTXNIP,hipometiladoenelgrupo
de pacientes diabticos. Este hallazgo fue replicado Referencia:SorianoC,etal.Epigenomewideassocia
enlasdoscohortesindependientes.Adems,lame tionstudyidentifiesTXNIPgeneassociatedwithType
tilacindeTXNIPseasociabadeformainversamente 2diabetesmellitusandsustainedhyperglycemia.Hum
proporcional a los niveles HbA1c, es decir, a mayor MolGenet2015.Doi:10.1093/hmg/ddv493
porcentaje de HbA1c menor metilacin en
Notadeprensa:New type 2 diabetes biomarker iden
cg19693031deTXNIP.Laasociacinesespecficade
tified. http://www.imim.cat/programesrecerca/
pacientes diabticos, pero concretamente en aque
epidemiologia/news/view.php?ID=214
llosquepresentabanunmalcontroldesusnivelesde
glucosaenlosltimos2meses,indicadoporvalores
igualesosuperioresa7%deHbA1c.
Enlneaconnuestrosresultados,enlaliteraturacien
tfica se haba descrito la implicacin del gen TXNIP

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ElVIHsiguereplicndoseenreservorios
anatmicosenpacientesentratamiento

ElVIHmantieneunareplicacinresidualenlosnduloslinfticosdepacientesconcargaviralindetectableporcausadeltratamientoantiviral.Imagen:
LinfocitoTinfectadoporVIH.NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases.

RamnLorenzoRedondo rarlaprogresindelainfeccinmediantelaelimina
cin del virus que circula en la sangre, hacindolo
NorthwesternUniversity,Chicago,Illinois(USA)
indetectable a los mtodos habituales de medicin
Un equipo liderado por el Dr. StevenWolinsky de la departculasvirales.Sinembargo,conlostratamien
Northwestern University de Chicago ha publicado re tos utilizados hoy en da, no se consigue la elimina
cientementeunartculoenlarevistaNature,quede cintotaldelvirusy,sisedetieneelusodelosfrma
muestraqueelvirusdelainmunodeficienciahumana cosantivirales,lainfeccinseextiendedenuevocon
(VIH)mantieneunareplicacinresidualenlosndu rapidez.Labsquedadelorigendeestareactivacin
los linfticos de pacientes con carga viral indetecta viralesunodelosobjetivosprincipalesparalaconse
bleporcausadeltratamientoantiviral.Esteestudio, cucindeunacurapermanentedelVIH.Paraello,es
cuyoprimerautoreselDr.RamnLorenzoRedondo, necesarioconocersielvirusnicamentesemantiene
investigador espaol del equipo del Dr. Wolinsky, silente integrado en clulas inactivas de larga vida
concluyequemientraselviruseseliminadodelasan media,siendosteelnicoorigendelareactivacin
greporlosfrmacosutilizadosenlospacientesinfec viral,ositambinsemantienereplicandoescondido
tados, ste contina infectando nuevas clulas en encompartimentosanatmicosdelorganismo.Este
regionesdelsistemalinfticodedichospacientes. estudiopruebalaexistenciadeevolucinytrficode
Actualmente, los medicamentos utilizados para tra las poblaciones virales desde el sistema linftico al
taralospacientesinfectadosconVIHconsiguenpa torrentesanguneo,demostrandoqueexistereplica

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cinviralenlosnduloslinfticosdurantelaadminis
tracindeltratamientoantiviral.
Para llegar a esta conclusin, los autores analizaron
durante6mesesmuestrasdesangreynduloslinf
ticos de tres pacientes con carga viral indetectable
debido al potente tratamiento antiviral al que esta
ban sometidos. En estas muestras de diferentes
compartimentosanatmicos,ademsdeobtenerlas
secuenciasdelgenomadelvirus,semidieronlascon
centracionesdelosfrmacosutilizados.Losresulta
dos obtenidos demostraron que las concentraciones
dedrogasenlosnduloslinfticoseranmenoresque
las concentraciones en sangre, no llegando a alcan
zarnivelesptimospara detenerla replicacinviral.
As,cuandoseanalizanlassecuenciasvirales,sepue
deobservarcmoelviruscontinaevolucionandoen En ausencia de concentraciones ptimas de drogas en un compartimento
anatmico,laadquisicindemutacionesnoesventajosaparaelvirusy,por
estos pacientes, seal inequvoca de replicacin, lotanto,estoscambiosenlosgenomassoneliminadosdelapoblacin.
siendo el tejido linftico el origen de las secuencias
detectadasenlasangreduranteeltratamiento.
En ausencia de concentraciones ptimas de drogas Las consecuencias prcticas de este estudio son de
en un compartimento anatmico, la adquisicin de granimportancia,yaqueporprimeravezsedemues
mutacionesnoesventajosaparaelvirusy,porlotan tra que existen poblaciones virales que se replican
to,estoscambiosenlosgenomassoneliminadosde activamente acantonadas en zonas del organismo
lapoblacin. dondelasdrogasnollegan.Debidoaquelaestrate
Adems,colaboradoresdelaUniversidaddeOxford giahacialaqueenlaactualidadseestnenfocando
desarrollaronunmodelomatemticoparaexplicarla todoslosesfuerzosenelcampodelacuradelVIHes
ausenciademutacionesderesistenciaalosantivira la de activar las clulas latentemente infectadas y
les en las secuencias genticas analizadas. Estos eliminar el virus presente en ellas, estos resultados
cambiosenlosgenomasviralesconfierenresistencia indican que esta estrategia no funcionar si adems
alosfrmacosyseobservanenvirusquereplicanen no se eliminan estas poblaciones virales que siguen
presenciadelosmismos.Sinembargo,enelmodelo replicandoencompartimentosanatmicos.Paraello
desarrollado por estos cientficos se puede compro es necesario desarrollar estrategias para conseguir
bar cmo en ausencia de concentraciones ptimas concentraciones de frmacos efectivas en las regio
dedrogasenuncompartimentoanatmico,laadqui nes donde el virus continua replicando. La consecu
sicindemutacionesnoesventajosaparaelvirusy, cin de este objetivo significara suprimir completa
por lo tanto, estos cambios en los genomas son eli mentelareplicacinviral,suponiendounpasofunda
minadosdelapoblacin.Lassimulacionesdelmode mentalhacialaerradicacindelVIHenlospacientes
loreplicabanperfectamentelosresultadosobtenidos infectados.
enlosanlisisdelassecuenciasviralesdelospacien Referencia:LorenzoRedondo, R et al. PersistentHIV
tes,dandomayorsolidezalosresultadosobtenidos. 1replicationmaintainsthetissuereservoirduringthe
Elestudioconcluyequedebidoalasbajasconcentra rapy. Nature 2016 Feb 4; 530: 5156. doi:10.1038/
cionesdefrmacosenlosnduloslinfticos,elvirus nature16933
es capaz de seguir replicndose infectando nuevas Fuente:HIVisStillGrowing,EvenWhenUndetectable
clulas. Estos compartimentos anatmicos constitu in the Blood. http://www.northwestern.edu/
yensantuariosparaelvirusqueproveendepartcu newscenter/stories/2016/01/hivundetectablein
lasviralesalrestodelorganismo.

2016|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|13
revistageneticamedica.com
LuchaporlaspatentesdelatecnologaCRISPR

Paralelamentealdesarrolloyoptimizacindelsiste
ma CRISPR de edicin del genoma, el cual permite
introducir mutaciones o reparar cambios en el ADN
deformaespecfica,enunlugarolugaresconcretos
delmaterialhereditariodeunaclula,hasurgidouna
lucha por la propiedad de las patentes asociadas a
esta tecnologa, considerada ya uno de los principa
leshitosdelamedicinadelosltimosaos.
Los contendientes son el laboratorio de Jennifer
Doudna en la Universidad de California Berkeley el
laboratorio de Feng Zhang del Instituto Broad, una
fundacin dedicada a la investigacin vinculada a la
Universidad de Harvard y el Instituto de Tecnologa
deMassachussets.
ElactualsistemaCRISPRCas9derivadeunmecanis
modedefensabacterianofrenteavirusyotrosele
mentosinvasores.Estemecanismotienecomocom
ponentes bsicos, protenas Cas, que manipulan
ADN y los CRISPRs, repeticiones palindrmicas cor
tas agrupadas y regularmente interespaciadas, que
Ilustracin que muestra la utilizacin de los sistemas de edicin del genoma
procedendeexposicionespreviasavirusuotrospa comotijerasparacortarelADNenposicionesespecficas.Imagen:L.Solomon
tgenos.GraciasalosCRISPR,silaclulabacteriana andF.Zhang.

entra en contacto de nuevo con uno de los virus re


gistrados bajo la forma de cortas secuencias en los mamfero u otros organismos, en las que normal
CRISPR, el sistema reconocer el ADN del invasor y mente no se encuentran los componentes del siste
serfragmentadoporlasenzimasCas. ma.
Las secuencias CRISPR fueron descubiertas en 1993 En2012,elequipodeJenniferDoudnayEmmanuelle
por Juan Francisco Martnez Mojica, investigador de Charpentier (en la actualidad en el MaxPlanckInsti
la Universidad de Alicante y su funcin como parte tuteforInfectionBiology)fueelprimeroenpublicarla
del sistema inmune adaptativo de las bacterias des reprogramacindelsistemaCRISPRparacortarADN
crita en 2003. Sin embargo, la idea de modificar el en sitios especficos y reconocer el potencial de la
sistema bacteriano para convertirlo en una herra herramienta para la edicin del genoma. El 15 de
mientaconlaquemodificarelgenomadecualquier marzode2013,ellaboratoriopresentunasolicitud
clula de mamfero, es una idea reciente, cuya pro depatente,justoantesdequelaoficinadepatentes
piedadintelectualesobjetodedisputa. cambiara la normativa de forma que se pasaba de
CRISPRCas9 no puede patentarse por s mismo, ya reconocer el primero en inventar a reconocer el
queCas9esunaprotenapresenteenlanaturalezay primero en registrar. La solicitud del equipo de
forma parte de un proceso especfico de las clulas Doudnacontena155reclamacionessobrelatecnolo
bacterianas. Lo que s se puede patentar son los ga CRISPR, pero mencionaba nicamente clulas
ARNsdiseadosolasmodificacionesdelsistemalle modificadas genticamente para producir Cas9 y
vadasacaboparaeditarelgenomadelasclulasde organismosmulticelularestransgnicosparaCas9no

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LaexplotacindelaspatentesdeCRISPR,quepodracontribuiraacelerareltratamientodeciertasenfermedadesgenticas,yahamovilizadomillonesdedlares
porpartedelosinversores.Imagen:DNAsynthesisbyynse(flickr.comCCBY2.0).

humanos,sinespecificarms. nebajorevisin.
Pocodespus,el15deoctubrede2013,ellaborato La trama se complica ms porque Zhang firm una
riodeFengZhang,delInstitutoBroad,presentabasu declaracinenlaoficinadepatentesdondeafirmaba
propia solicitud de patente, reclamando ser incluida quelaideaerasuya,ofreciendoloscuadernosdela
con la normativa de primero en inventar. En este boratoriocomoprueba.LosabogadosdelaUniversi
caso,enlasolicitudssehacamencinalaadapta daddeCaliforniaBerkeleyconsideranquelosdiagra
cin de CRISPR a clulas eucariotas y a su potencial masZhangnosondeterminantesdelainvencinde
de explotacin. Adems, el nmero de puntos a te CRISPRCas9,sinoexperimentosrelacionados,mien
nerencuentaenlasolicituderamuyinferioralos155 trasquelosdelInstitutoBroadsealancomoclarala
presentadosporDoudna. invencindeZhangen2011.
Finalmente,apesardequeellaboratoriodeDoudna La batalla no ha terminado. En abril de 2015 la Uni
habapresentadosusolicituddepatenteconanterio versidaddeBerkeleysolicitalaoficinadepatentes
ridad,debidoalaextensindelamismayalosdife el inicio de una investigacin que determinara qu
rentesplazosestablecidosparacadareclamacin,el equipofueelprimeroeninventarlatcnica.Endicho
laboratorio de Zhang, cuya solicitud haba pasado proceso ambos contendientes podrn presentar las
una revisin acelerada especial, fue el primero en evidenciasenpublicacionesocuadernosdelaborato
obtenerunapatentedeCRISPR,enabrilde2014.El rionecesariosparajustificarsureclamacin.Demo
equipo de abogados de Doudna present varias re mento, en la actualidad, el Instituto Broad posee 23
clamacionesperosudemandadepatentesemantie patentesconreclamacionesdelatecnologaCRISPR

2016|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|15
revistageneticamedica.com
sobremtodosdeedicindelgenomahumano,me celebrarlalargaseriededescubrimientoseinvencio
joras del sistema CRISPR o de tcnicas de introduc nesquehantraidoaCRISPRalfrentedelaciencia,y
cinenlasclulas.LasolicituddelequipodeJennifer atodaslaspersonasquehanparticipadoenellos,en
Doudnasigueenrevisin. lugardedecidirqutressonlosmsimportantes.
Laluchaporlaspatentesseproduceenunambiente Referenciasyfuentes:
en el que diferentes empresas biotecnolgicas se
JinekM,etal.AprogrammabledualRNAguidedDNA
mantienenalaesperadequesepuedacomercializar
endonucleaseinadaptivebacterialimmunity.Science.
la tecnologa CRISPR. Es el caso de Editas Medicine
2012 Aug 17;337(6096):81621. doi: 10.1126/
(cofundada por los investigadores Zhang y Doudna,
science.1225829. http://science.sciencemag.org/
pero con la que sta ltima rompi tras obtener
content/337/6096/816
Zhang la patente), Intellia Therapeutics o Caribou
Biosciences(delasqueJenniferDoudnaformaparte The Villain of CRISPR. http://www.michaeleisen.org/
delequipofundador).Elcontroldelaspatentesesun blog/?p=1825
factor importante para estas empresas emergentes, The CRISPR Patent Interference Showdown Is On:
queensuconjuntohanrecaudadomsde120millo HowDidWeGetHereandWhatComesNext?https://
nesdedlaresconelpropsitodeutilizarelsistema law.stanford.edu/2015/12/29/thecrisprpatent
CRISPR para el desarrollo de tratamientos frente a interferenceshowdownisonhowdidwegethere
lasenfermedadesgenticas. andwhatcomesnext/
Enlasltimassemanas,eldebaterelacionadoconla CRISPR Patents and Licensing Information. https://
invencindelsistemaCRISPRsehareavivadoapartir www.broadinstitute.org/whatbroad/areasfocus/
de un reciente artculo de Eric Lander, director del projectspotlight/crisprpatentsandlicensing
InstitutoBroad,enelquerepasaeldescubrimientoy information
evolucindelsistemaCRISPRCas9.Algunosinvesti
For journalists: Statement and background on the
gadoressehanquejadodequeLanderresaltadema
CRISPR patent interference process. https://
siadoelpapeldeFengZhangeneldesarrollodelsis
www.broadinstitute.org/whatbroad/areasfocus/
temadeedicindelgenoma,minimizandoeldeJen
projectspotlight/journalistsstatementand
niferDoudna.
backgroundcrisprpatentinterfer
Mientrassedecideelfuturodelaspatentesmillona
riasdeCRISPR,ZengZhangyJenniferDoudnainten
tan mantenerse al margen continuando con sus in
vestigacionesypromoviendoydivulgandoelpoten
cialdelatcnicadeedicindelgenoma.Otrosinves
tigadores,sinembargo,ssehanpronunciado.Esel
caso de Michael Eisen, quien ha manifestado en su
blogqueniBerkeleynielMITdeberantenerpaten
tes sobre CRISPR, puesto que considera que el que
los cientficos acadmicos reclamen la propiedad in
telectualdesutrabajosuponeunafaltadeservicioa
lacienciayalpblico.
Eisen tambin opina sobre la posibilidad de que en
un futuro cercano se otorgue el premio Nobel a los
inventoresodesarrolladoresdeCRISPRCas9Elmo
do en el que los premios como el Nobel dan crdito
desproporcionadoaunpuadodeindividuosesuna
injusticia para la forma en la que la ciencia trabaja
realmente,manifiestaelinvestigador.Deberamos

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revistageneticamedica.com
Identificadouninterruptorepigenticoparala
obesidad
La obesidad, condicin mdica que afecta a ms de deidentificaruninterruptorepigenticoquecontrola
600millonesdepersonasentodoelmundo,estre laexpresindegenesqueinducenestacondicin.
lacionada directamente con diversas caractersticas
El equipo de investigadores, dirigido por Andrew
que ponen en riesgo la salud de los afectados. Enel
Pospisilik haba observado previamente que ratones
desarrollo de la obesidad interaccionan tanto facto
idnticos en su material hereditario y nicamente
res ambientales como genticos. Debido al impor
unacopiadelgenTrim28enlugardelasdoshabitua
tantecomponentehereditariodelapredisposicina
les,mostrabanunavariacinimportanteensupeso.
laobesidad,diferentesestudioshanabordadolaca
Esta variabilidad en individuos con el mismo ADN
racterizacindequgenesestnimplicados,condis
apuntaba hacia un posible mecanismo epigentico,
cretoxito.
porloquedecidieronevaluarlaendetalle.Alobtener
Sinembargo,ademsdelosgenes,losfactoresepi ladistribucindelpesoenlosratonesconunacopia
genticos,aquelloscapacesdemodificarlaexpresin deTrim28,elequipoobservquelosanimalessepo
gnica sin alterar la secuencia del ADN tambin, dandividirendosgruposbiendiferenciados:delga
tambinjueganunpapelimportanteenlaobesidad, dos y obesos. Adems, cuando analizaron la expre
cmoacabaderevelarunestudiodeMaxPlanckIns sinenambosgrupos,observaronqueenelcasode
tituteofImmunobiologyandEpigenetics,elcualacaba los ratones obesos se produca una reduccin en la

Unestudioacabaderevelarlaimportanciadelosfactoresepigenticoseneldesarrollodelaobesidad,alidentificaruninterruptorepigenticoquecontrolala
expresin de genes relacionados con esta condicin. Regulacin de la expresin. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research institute
(www.genome.gov)

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Enparejasdegemelosidnticos,conelmismoADN,elgemeloobesopresentaunareduccinenlaexpresindelgenTRIM28eneltejidoadiposo.Tejidoadiposo.
Blausen.comsta.Blausengallery2014.WikiversityJournalofMedicine.DOI:10.15347/wjm/2014.010.ISSN20018762.

expresindeunareddegenesconimprontagenmi laexistenciadepolifenismoenmamferos,estoesla
ca, esto es genes marcados epigenticamente para ocurrenciadeindividuosqueaunpresentandoelmis
queseexpresenicamentelacopiaheredadadelpa mo genotipo, manifiestan un fenotipo diferente, sin
dre o la de la madre. Por ltimo, al inactivar uno de un continuo. Nuestros datos no slo nos ayudan a
losalelosdeestosgenesconimprontaenlosratones, entender la interaccin entre factores genticos y
sereproducaelpatrndevariacinenelpeso,con epigenticos en la obesidad y otras enfermedades
firmando la implicacin de la red gnica en la apari sino que tienen implicaciones en cmo pensamos
cindeobesidad. sobre la evolucin, indica Andrew Pospisilik.
Tomando la poblacin al completo, el polifenismo
El siguiente paso de los investigadores fue determi
aadediversidadyportantoproporcionaunafuncin
nar si ocurra lo mismo en la especie humana. Para
de tampn. Si un fenotipo no est preparado para
ello, obtuvieron informacin de la expresin del gen
unas condiciones crticas ambientales el polifenismo
TRIM28 en diferentes individuos obesos y con peso
ofreceunplanB,quepodracontribuirpotencialmen
normal.Deestemodo,seencontr,quealigualque
tealasupervivenciadelaespecie.
enelcasodelosratones,loshumanosseagrupanen
diferentespoblacionessegnlaexpresindeTRIM28 Por ltimo, el trabajo apunta hacia posibles aproxi
y la alteracin de genes de impronta relacionados maciones teraputicas para la obesidad, dirigidas a
conlaobesidad.Tambinencontraronqueengeme actuarsobrelosgenesdelarutamolecularqueacta
los idnticos discordantes aquellos gemelos que comointerruptorparasuaparicinydesarrollo.
comparten la secuencia de ADN pero cuyo fenotipo
Referencia:Dalgaard K, et al. Trim28 Haploinsu
respectoalaobesidadnocoincideelgemeloobeso
ciency Triggers Bistable Epigenetic Obesity. Cell.
presentaunaexpresinreducidadeTRIM28enelteji
2016.Doi:10.1016/j.cell.2015.12.025
doadiposorespectoalgemelonoobeso.
Fuente: Epigenetic switch for obesity. http://
Losresultadosobtenidossuponenlaconfirmacinde
www.mpg.de/9910690/epigeneticswitchobesity

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revistageneticamedica.com
Alergiaalavibracincausadapormutacionesen
elgenADGRE2
Actividades cotidianas como correr, dar palmas o acot una regin cromosmica en el cromosoma 19
secarse con una toalla pueden provocar la aparicin relacionadaconeldesarrollodelacondicin.Poste
de erupciones cutneas en las personas afectadas riormente, la secuenciacin de exomas de algunos
por la enfermedad rara denominada urticaria vibra miembros de una de las familias y filtracin de las
toria. Se trata de una especie de alergia a las vibra variantesgenticasidentificadasreveluncambioen
ciones en la que, a nivel celular, la vibracin ocasio el gen ADGRE2 como causa ms probable del desa
nadapordichosestmulosfsicospromuevelalibera rrollodelaurticariavibratoriaenlosmiembrosdela
cindehistaminaporpartedelasclulasdelsistema familia afectados. Dicho cambio segregaba con la
inmune. enfermedadendosdelasfamiliasyestabapresente
enelnicoafectadodisponibledelaterceradeellas.
Un estudio, recientemente publicado en el NewEn
glandJournalofMedicine,haidentificadoporprimera ADGRE2codificaparaunreceptordesuperficiecelu
vez una mutacin relacionada con la urticaria vibra larformadopordossubunidades,unadeellaslocali
toria. El trabajo, adems, apunta haca los mecanis zadaenlamembranaexternadelaclulaylaotraen
mosbiolgicosresponsablesdeestararacondiciny lasuperficiedelaclula.Losanlisisllevadosacabo
sugiere que se trata de una versin exagerada de la porlosinvestigadoressugierenqueelcambioidenti
respuestacelularnormalalavibracin. ficado en ADGRE2 da lugar a una ganancia de fun
cinpatolgicaenlaprotena,alterandolaestructu
Los investigadores analizaron tres familias multige
radelreceptoryprovocandoquelosmastocitossean
neracionalesenlaquelaurticariavibratoriasetrans
mssensiblesdelonormalaladegranulacin,olibe
mitasegnunpatrndeherenciaautosmicodomi
racindehistaminadelosgrnulosdondeseacumu
nante. A partir de anlisis de ligamiento, el equipo
la,inducidaporlavibracin.As,laurticariavibrato

Laurticariavibratoriaesunaenfermedadraracaracterizadaporlareaccin
inmunealavibracin.Imagen:Blausen.com.Blausengallery2014.Wiki
versityJournalofMedicine.DOI:10.15347/wjm/2014.010.ISSN20018762.
Ownwork,CCBY3.0,(http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/).

2016|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|19
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Elestudio,apuntaaquelosmastocitosdelapielreaccionanalasfuerzasfsicasdelavibracintambinatravsdelaaccindeADGRE2.Imagen:Granulo
citodeBlausen.com.Blausengallery2014.WikiversityJournalofMedicine.DOI:10.15347/wjm/2014.010.ISSN20018762.Ownwork,CCBY3.0,(http://
creativecommons.org/licenses/by/3.0/)

riasurgecomounaexageracindelarespuestanor cenqueelpapelfisiolgicodeADGRE2enlosmasto
malantelavibracinexperimentadaenlapiel. citosyotrasclulastodavaestpordeterminarcon
precisin.Noobstante,losdatosdeltrabajosugieren
Observamosunpequeoaumentoenlosnivelesde
quelosmastocitosdelapielpodranresponderalas
histamina en sangre y una ligera liberacin de trip
fuerzasfsicasatravsdelaaccindeADGRE2yno
sasadelosmastocitosenlapieldelosindividuosno
slocomopartedelareaccinalrgicamediadapor
afectadosexpuestosavibracin,comentaHirshKo
los receptores de inmunoglobulina E, lo que supone
marow, director del estudio. Esto sugiere que una
nuevasfuncionesdeestetipocelular.
respuestanormalalavibracin,quenormalmenteno
causa sntomas en la mayor parte de las personas, Investigar enfermedades raras como la urticaria vi
estexageradaennuestrospacientesconestaforma bratoriapuedeproporcionarconocimientoimportan
deurticariavibratoria. tedecmofuncionaelsistemainmuneycmoreac
ciona a ciertos estmulos para producir los sntomas
Hasta el momento se haban identificado dos genes
delaalergia,quepuedenserdesdelevesadebilitan
relacionadosconurticariascausadasporunestmulo
tes, indica Anthony S. Fauci, director del Instituto
fsico, concretamente por el fro, ambos responsa
Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas
bles de codificar protenas del citoplasma. ADGRE2
(NIAID,ensussiglaseningls)deEE.UU.Losresul
eselprimergenidentificadoenrelacinaunaurtica
tados de este estudio revelan nuevas facetas de la
ria causada por un estmulo fsico que codifica una
biologadelosmastocitos.
protena de membrana. Los investigadores recono

20|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.44|2016
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Esteestudioilustraelpoderdeunequipomultidisci
plinar,queincluyeclnicos,genticoseinmunlogos,
parallegaralcorazndeunmisteriomdico,aade
DanKastner,directordelProgramadeInvestigacin
IntramuraldelInstitutoNacionaldeInvestigacinen
el Genoma Humano (NHGRI) y coautor del trabajo.
Tambinenfatizaelpotencialtremendodelasnue
vastcnicasgenmicas.
Referencia:BoydenSE,etal.VibratoryUrticariaAs
sociatedwithaMissenseVariantinADGRE2.NEJM.
2016.Doi:10.1056/NEJMoa1500611
Fuente:NIHScientistsDiscoverGeneticCauseofRare
AllergytoVibration.http://www.niaid.nih.gov/news/
newsreleases/2016/Pages/VibratoryUrticaria.aspx

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LaubiquitinacindeFancd2reclutaFan1alas
horquillasdereplicacindetenidasparaprevenir
lainestabilidadgenmica

AlbertoMorenodelaGndara replicacin durante la duplicacin del ADN adems


de estar implicado en la reparacin del dao provo
CentreforGeneRegulationandExpression,Collegeof
cadoporlosenlacescruzados.Clulasdeficientesde
LifeSciences,UniversityofDundee,ReinoUnido
Fancd2muestrandatossimilaresaniveldeacumula
LaanemiadeFanconiesunaenfermedadautosmi cin de mutaciones cromosmicas en respuesta a
carecesivaqueentreotrossntomaspresentadefec estrs durante la replicacin del ADN, sin mostrar
tos en la reparacin del dao por entrecruzamiento complementacin al usar un mutante en el dominio
entre las cadenas del ADN, problema que provoca de ubiquitinacin. Las clulas deficientes en Fan1 y
quelasdoscadenasnopuedanserseparadasduran Fancd2presentanlosmismosnivelesdedaoquelos
te los procesos de replicacin y transcripcin mutantes individuales, apoyando la idea de que la
(Auerbach AD, 2009). Esta va de reparacin est interaccin entre estas dos protenas es necesaria
compuestade19genes,ylamutacinencualquiera para prevenir la acumulacin de mutaciones cromo
deelloseslacausadeestaenfermedad.Ademsde smicasencondicionesdeestrsenlareplicacindel
esto, la monoubiquitinacin de Fancd2 en la lisina ADN.
561 (Fancd2Ub) es esencial para la reparacin de
Mediante la utilizacin de ensayos de anlisis de fi
estetipodedao,perolosmecanismossonandes
bras de ADN se demuestra que la interaccin entre
conocidos (Kim H, DAndrea AD, 2012). La nucleasa
Fan1 y Fancd2Ub contribuye a la estabilizacin de
Fan1esreclutadaalossitiosdondesehaproducido
lashorquillasdereplicacin,actuandocomoguardia
estetipodedaodurantelafaseSdelciclocelulara
nesdelprocesodereplicacin.Ensituacionesdees
travsdesuinteraccinconFancd2Ub(MackayCet
trsdurantelareplicacindelADN,elcomplejofor
al.,2010).
mado por Fancd2Ub y Fan1 actuara reconociendo
Recientemente, se ha demostrado que mutaciones estasestructurasdaadas,cortandoycontribuyendo
enFan1noconllevanlaadquisicindelfenotipodela asuposteriorreparacin.Estosdatossugierenquela
anemia de Fanconi, aunque en cambio, se ha com interaccinylaactividadnucleasadeFan1sonnece
probado que estas mutaciones provocan la adquisi sariasparaprevenirinestabilidadcromosmicacuan
cindenefritisintersticialcariomeglica(KIN),loque dohayproblemasconlashorquillasdereplicacin,y
sugierequeFan1yFancd2tienenunpapeldiferente este efecto es independiente a la reparacin de los
en la reparacin de los entrecruzamientos entre ca entrecruzamientosdelascadenasdeADN.
denasdelADN(ZhouWetal,2012).
La mutacin de Fan1 tambin ha sido asociada con
Enestetrabajosehademostradoquelamutacinde predisposicin a formar tumores en ratones. En un
Fan1 en el dominio UBZ de interaccin con Fancd2, 85% de los casos los ratones desarrollaron tumores,
no supone la prdida de la capacidad de reparacin principalmentelinfomasycarcinomasdepulmn.La
delosentrecruzamientosentrecadenasdelADN.Sin mutacinM50RdeFan1seasociaconunaltoriesgo
embargo,estosmutantesmuestranunosnivelesele de sufrir cncer de pncreas en humanos (Smith AL
vados de mutaciones cromosmicas en respuesta a etal,2016),yestemutantepresentadeficienciasen
agentes que provocan estrs durante la replicacin el control del progreso de las horquillas de replica
del ADN como la hidroxiurea. Estos datos sugieren cin y acumulacin de mutaciones cromosmicas.
queFan1actaaniveldelcontroldelashorquillasde Portanto,estosdatossugierenqueFan1actacomo

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El complejo formado por Fancd2Ub y Fan1 es necesario para el
mantenimientodelaestabilidaddelgenoma.Medianteelestudio
deanlisisdefibrasdeADNsehadeterminadoquelainteraccin
entreestasdosprotenasesnecesariaparamantenerlaestabili
dad de las horquillas de replicacin y el control del proceso de
duplicacindelADNconelfindeevitarlaacumulacindemuta
cionescromosmicas.ImagencortesadeAlbertoMoreno,Centre
for Gene Regulation and Expression, College of Life Sciences, Uni
versityofDundee,ReinoUnido.

unsupresortumoralatravsdesudominionucleasa. Bibliografa:
Enresumen,nuestrotrabajopublicadorecientemen Auerbach AD. Fanconianemiaanditsdiagnosis. Mu
te en Science muestra que la interaccin entre tat Res. 2009 Jul 31;668(12):410. doi: 10.1016/
Fancd2UbyFan1esnecesariaparalaproteccindel j.mrfmmm.2009.01.013.
ADNydeestemodoevitarlaacumulacindemuta
Kim H, DAndrea AD. Regulation of DNA crosslink
ciones cromosmicas. Adems, estos descubrimien
repair by the Fanconi anemia/BRCA pathway. Genes
tos proporcionan un nuevo papel de Fan1 como su
Dev. 2012 Jul 1;26(13):1393408. doi:10.1101/
presortumoral,necesarioparaelmantenimientode
gad.195248.112.
laestabilidaddelgenoma.
MacKay C, et al. Identification of KIAA1018/FAN1, a
Referencia:
DNArepairnucleaserecruitedtoDNAdamagebymo
Ubiquitinated Fancd2 recruits Fan1 to stalled replica noubiquitinated FANCD2. Cell. 2010 Jul 9;142(1):65
tionforkstopreventgenomeinstability.Science.2016 76.doi:10.1016/j.cell.2010.06.021.
Jan21.doi:10.1126/science.aad5634
Zhou W, et al. FAN1 mutations cause karyomegalic
1 2
ChristopheLachaud ,AlbertoMoreno ,FrancescoMar interstitial nephritis, linking chronic kidney failure to
chesi3,RachelToth1,J.JulianBlow2,JohnRouse1* defective DNA damage repair. Nat Genet. 2012 Jul
1 8;44(8):9105.doi:10.1038/ng.2347.
MRC Protein Phosphorylation and Ubiquitination
Unit, College of Life Sciences, University of Dundee, Smith AL, et al. Candidate DNA repair susceptibility
DundeeDD15EH,UK. genesidentifiedbyexomesequencinginhighriskpan
2 creatic cancer. Cancer Lett. 2016 Jan 28;370(2):302
Centre for Gene Regulation and Expression, College
12.doi:10.1016/j.canlet.2015.10.030.
of Life Sciences, University of Dundee, Dundee DD1
5EH,UK
3
School of Veterinary Medicine, College of Medical,
Veterinary and Life ScIences, University of Glasgow,
UK

2016|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|23
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LaherenciaquerecibimosdelosNeandertales

Entreun1%yun4%delgenomadelaspersonasdeascendenciaeuroasiticaesdeorigenneandertal.RepresentacindeunneandertalenelNeanderthalMu
seum(Alemania).Imagen:ErichFerdinand(CCBY2.0,https://creativecommons.org/licenses/by/2.0).

Entreun1%yun4%delgenomadelaspersonasde condicionespsiquitricasyneurolgicas.
ascendencia euroasitica es de origen neandertal.
Los investigadores utilizaron una base de datos,
FrutodelamejoraenlaobtencinyanlisisdeADN
eMERGE, que combina muestras biolgicas de
delosfsilesantiguos,lapresenciadeADNneander
28.000 pacientes con sus correspondientes historia
talenelgenomademuchosdelos humanosactua
les clnicos electrnicos, al tiempo que mantiene
les, es uno de los descubrimientos ms sorprenden
annimalaidentidaddecadapersona.Elequipouti
tes de los ltimos aos en el campo de la evolucin
lizlosdatosgenmicosdisponiblesparapredeciren
humana. De esta informacin se extrae que los hu
cadapersonalapresenciaylocalizacindefragmen
manos modernos tuvieron contacto reproductivo
tosdeADNdeorigenneandertalycruzestainfor
conlosneandertalestrassumigracindesdefricay
macinconlacorrespondientealoshistorialesclni
quetodavaexistenhuellasdeestamezcladepobla
cos y diagnsticos llevados a cabo en cada uno de
cionesennuestrosgenomas.
ellos.
Sinembargo,hastaelmomento,sedesconocaqu
Losresultadosdeltrabajomuestranquelapresencia
efectospodratenerelADNneandertalsobrelasca
deciertosalelosoformasgnicasdeorigenneander
ractersticasolasaluddeloshumanosmodernos.Un
talestasociadaafenotiposneurolgicos,psiquitri
estudio,publicadoenScienceacabadeaportarnue
cos, inmunolgicos y dermatolgicos existentes en
vas claves de la influencia del ADN neandertal en
loshumanosenlaactualidad.
nuestra especie, al revelar que afecta a diferentes
rasgosrelacionadosconelsistemainmune,lapiel,o Por ejemplo, los investigadores encontraron que al

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El ADN neandertal influye en diferentes rasgos relacionados con el sistema inmune, la piel, o condiciones psiquitricas y neurolgicas. Imagen: Secuencias de
nucletidosdelADN.FranciscoGonzlez,CosmocaixaBarcelona(CCBY2.0,https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

gunas variantes influyen en el riesgo a desarrollar historia de la evolucin humana en el que una gran
queratosisactnica,condicindelapielcaracterizada partedelapoblacinmorajoven.
por la presencia de lesiones en la piel resultado del
Unodelosresultadosmssorprendentesdeltrabajo
envejecimientoylaexposicinprolongadaalaradia
es la relacin encontrada entre algunos fragmentos
cinsolar.Esposiblequeindependientementedelo
neandertalesdelgenomaycaractersticaspsiquitri
que estas variantes estuvieran haciendo entonces,
cas, como por ejemplo, la depresin. Los investiga
cuandopodraninclusoresultarbeneficiosas,conlos
dores encontraron que el conjunto de variantes
niveles de exposicin existentes en la actualidad,
neandertales en un individuo contribuye a explicar
ahora no sean buenas para nosotros, manifiesta
unaproporcinimportantedelavariacinenelries
JohnCapra,directordeltrabajo.
goadesarrollardepresin.Estonoquieredecirque
Otravariantegenticadeorigenneandertalafectaa losNeandertalesnoshagantenerdepresin,indica
lavelocidaddecoagulacindelasangre,hacindola John Capra. Algunos fragmentos de ADN neander
msrpida.Esterasgopodraresultarbeneficiosoen tal aumentan el riesgo y otros fragmentos de este
unestilodevidacomoeltenanlosneandertales,en ADN, en otras posiciones del genoma, lo reducen.
el que una rpida coagulacin de las heridas poda Otro cambio gentico adquirido del genoma nean
facilitar la supervivencia. No obstante, en nuestro dertal est asociado con la adiccin a la nicotina, y
tiempo, una mayor densidad sangunea puede au aumentaelriesgoadesarrollaradiccinaltabaco.
mentar el riesgo a la formacin de cogulos o infar
Algunos alelos neandertales muestran tambin aso
tos,problemaspococomunesenunmomentodela

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ciacinconrasgoscomolaincontinencia,eldoloren ADN neandertal sobre las enfermedades humanas.
lavejigaoalteracioneseneltractourinario.Sinem De este modo los investigadores confan en ampliar
bargo,losalelosdeorigenneandertalnosonnecesa el conocimiento de los mecanismos que intervienen
riamente perjudiciales. Otros dos recientes estudios en estas enfermedades y desarrollar mtodos para
han identificado genes ancestrales relacionados con prevenirlas.Adems,elequiposeplanteaanalizarla
la activacin de la respuesta inmune. Los investiga relacinentrelasvariantesgenticasdeorigennean
doressugierenquelamayorpartedelosgenesnean dertal y otras variables incluidas en los historiales
dertalespodranhaberproporcionadoaloshumanos mdicos, como imgenes mdicas o resultados de
modernos ventajas adaptativas hace 40.000 aos, pruebasdelaboratorio.
conformemigrabanalosambientesnoafricanos,en
Referencias:
los que existan diferentes patgenos y niveles de
exposicinalsol.Comoconsecuenciadeloscambios SimontiCN,etal.Thephenotypiclegacyofadmixture
enelmedioambienteyestilodevida,estoscambios, between modern humans and Neandertals. Science.
inicialmente beneficiosos, podran darlugar a enfer 2016.Doi:10.1126/science.aad2149
medadesenlascondicionesactuales. Gibbons A.Neandertal genes linked to modern disea
Enelcasodelasenfermedadespsiquitricas,Corinne ses.Science.2016.doi:10.1126/science.351.6274.648
Simonti,primeraautoradeltrabajoexplicaquedada Fuente:NeanderthalDNAhassubtlebutsignificant
lagrancomplejidaddelcerebroesrazonableesperar impactonhumantraits.
quelaintroduccindecambiosdeunadiferenteruta http://news.vanderbilt.edu/2016/02/neanderthaldna
evolutivaellinajeneandertalpudierahabertenido hassubtlebutsignificantimpactonhumantraits/
consecuenciasnegativas.
El equipo de Capra trabaja ahora para entender a
nivel molecular cmo influyen los fragmentos de

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revistageneticamedica.com
LafaltadeactividaddelgenWbp2produce
prdidadeaudicin
La prdida progresiva de audicin es una condicin
frecuenteenlaspoblacioneshumanas.Noobstante,
debidoaquelosmecanismosmolecularesresponsa
bles de la misma no han sido descritos en profundi
dad, en la actualidad se carece de aproximaciones
teraputicasefectivas.
UnestudiorecientementepublicadoenEMBOMole
cularMedicineacabaderevelarquelafaltadeactivi
dad del gen Wbp2 est relacionada con la prdida
progresiva de audicin, conectando la sealizacin
hormonal con la audicin y proporcionando nuevas
dianasparaeltratamientodeestacondicinpatol
gica.
Apartir de unrastreoa gran escala enratn,los in
vestigadores haban identificado al gen Wbp2 como
relacionado con la prdida auditiva. La carencia de Clulas sensoriales del odo. Imagen: Henning Horn, Brian Burke and Colin
Stewart, Institute of Medical Biology, Agency for Science, Technology, and
Wbp2, que codifica para una protena que acta co Research,Singapore.
moreguladordelaexpresingnicadependientede
lashormonasestrgenoyprogesterona,dabalugara Losresultadosobtenidoseneltrabajoabrenunaim
una disminucin en la capacidad de audicin en los portantevateraputicaparahacerfrentealaprdi
ratones,sinmostrarotrosfenotipos. daauditiva.Laausenciadeotrosfenotipos,fuerade
UnavezconfirmadoelpapeldeWbp2eneldesarro la sordera, en ratones y en nios con deficiencia en
llodesorderaenratones,losinvestigadoresdecidie Wbp2 sugiere a los investigadores que la protena
ron analizar el gen en humanos. Tras analizar la se acta de forma especfica sobre la transcripcin de
cuencia de WBP2 en 8.087 personas con sordera y losreceptoresdeestrgenosintracelularesdelsiste
1.823controles,elequipoencontrvariantesnodes ma auditivo y no sobre los receptores hormonales
critas del gen en dos de los afectados, un nio de 5 queregulanlasfuncionesgonadales.Deestemodo,
aosconsorderaprelingualbilateralyunaniade9 la modulacin de la ruta regulada por Wpb2 podra
aosconprdidaauditivabilateralsevera. afectarespecficamentealsistemaauditivoyresultar
un tratamiento ms eficaz que la manipulacin far
Elequipovolvientoncesalmodeloenratn,crean
macolgica de la sealizacin de estrgenos y pro
do lneas que expresaran las variantes genticas
gesterona.
identificadasenlosniosconsordera.Alevaluarlos
efectos de estas variantes los investigadores deter Referencia:BunielloA,etal.Wbp2isrequiredfornor
minaron que la ausencia de Wbp2 provoca prdida malglutamatergicsynapsesinthecochleaandiscru
auditiva no debido a la muerte de las clulas senso cial for hearing. EMBOpress. 2016. Doi: 10.15252/
riales, sino como consecuencia de un defecto en las emmm.201505523
sinapsisqueafectaalaactividaddelnervioauditivo. Fuente:Wbp2 is a novel gene implicated in deaf
LacarenciadeWbp2setraduceenlaexpresinredu ness.http://www.embo.org/news/researchnews/
cida de los genes de los receptores de estrgenos y researchnews2016/wbp2isanovelgene
progesterona enla ccleaparte del odo interno y implicatedindeafness
genesquecodificanparaprotenaspostsinpticas.

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revistageneticamedica.com
Elanlisisexhaustivodelaleucemia
promielocticaagudarevelaunmodelofuncional
insilicodemutacionesrecurrentesy
coocurrenciasparalaclulaleucmica
Ibez, M.1, CarbonellCaballero, J.2, Sanz, MA. 1, en evidencia que las leucemias, en general, presen
Dopazo,J.2,3,4,Cervera,J.1,5 tanunamediademutacionessomticasporpaciente
1 entre3y7vecesmenorquelostumoresslidos.En
ServiciodeHematologa,HospitalUniversitarioyPoli
concreto, enel caso de las LPA el nmero de muta
tcnicoLaFe,Valencia,Espaa
cionessomticasrecurrentesesperadasporpaciente
2
Departamento de Genmica Computacional, Centro escasidosvecesmenorqueenotrasneoplasiasmie
deInvestigacinPrncipeFelipe,Valencia,Espaa loides. Adems, debido a la presencia del reordena
3
Nodo de Genmica Funcional Instituto Nacional de miento, todo parece indicar que estas mutaciones
Bioinformtica,CIPF,Valencia,Espaa serancooperantesentres,conalteracionesgnicas
4 relevantestodavapordefinir,haciendodelaLPAun
BioinformticadeEnfermedadesRaras(BIER),CIBER
modelo idneo para el estudio de alteraciones res
deEnfermedadesRaras(CIBERER)
ponsablesdelaleuceomognesis.
5
UnidaddeGentica,HospitalUniversitarioyPolitc
Considerando todo ello, nos planteamos identificar
nicoLaFe,Valencia,Spain
nuevas mutaciones somticas que cooperen con
PML/RARA en la leucemognesis, mediante una
Laleucemiapromielocticaaguda(LPA)esunsubti combinacin de secuenciacin exmica completa
po de leucemia mieloide aguda singular por la pre (WholeExomeSequencing,WES)demuestrasparea
senciadelgendefusinPML/RARA,consecuenciade das en el momento del diagnstico y en la remisin
ladelatranslocacincromosmicat(15;17)(q22;q12), completa en pacientes con LPA de novo y la re
y por sus caractersticas morfolgicas, citogenticas secuenciacin dirigida de genes candidatos en una
ymolecularesnicas.Sinembargo,pesealapresen cohortedevalidacin.Finalmente,utilizamoselan
cia del gen de fusin, diversos estudios funcionales lisisfuncionalderedesparaseleccionarunsubgrupo
en modelos murinos han sugerido que el reordena de genes candidatos con potencial implicacin en la
mientocromosmicoescondicinnecesariaperono leucemognesis.
suficiente para reproducir por completo el fenotipo Para ello, se realiz WES en muestras pareadas
leucmico,precisandodeotrasalteracionesmolecu (somtica/genmica)de5pacientesconLPAdeno
lares.Otrasanomalascromosmicasadicionalesala vo.Elanlisisbioinformticoprimarioserealizcon
t(15;17)ymutacionesendiversosgeneshansidocon unprotocolopropiodiseadoalefectoylaseleccin
sideradas como potenciales eventos secundarios en devariantesdelanlisissecundariotuvoencuentala
hastael40%deloscasosdeLPA.Sinembargo,poco presencia en poblacin sana, efecto en la protena,
se sabe acerca de la naturaleza y el papel exacto de grado de conservacin y asociacin funcional. Las
estoseventoscooperantesenLPA. variaciones adquiridas deletreas se confirmaron
Recientemente, estudios realizados mediante se mediantesecuenciacindeSanger.Noventapacien
cuenciacin masiva han identificado en la LPA un tesconLPAseseleccionaronparalavalidacindelos
elevadonmerodemutacionesen135genesdiferen resultados.En65deellosseanalizlarecurrenciade
tes, pero de forma no recurrente, excepto para los lasvariantesidentificadasyen25lasecuenciacodifi
genesFLT3,WT1yKRAS.Estosestudios,hanpuesto cantecompletade97genesseleccionados(17proce
dentesdenuestrosresultadosdeWESy80depubli

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AnlisisdelinteractomadelosgenescandidatosmediantelaherramientaSNOW(Babelomics).Loscuadradosrepresentanlosgenesintermediarios;loscrcu
losrepresentanlosgenesmutadosennuestroestudio.Losgenesaparecencoloreadosenbaseasucategorafuncional.ImagencortesadeMariamIbaez.

cacionesrecientesLPA).Lapriorizacindelosgenes ron 219 variantes con efecto deletreo en 72 genes


candidatos se realiz mediante un anlisis de enri diferentes(media:9,5mutaciones/caso;rango:147),
quecimientoderutasgnicas(SNOW,Babelomics). presentando 46 de ellos mutaciones en ms de un
paciente(rango215)y39lamismamutacinenms
DelanlisisdelosdatosobtenidosmediantelaWES,
de un paciente. Quince de estos genes presentaron
identificamosuntotalde309.498variantes,conuna
unporcentajedemutacionessignificativamentema
coberturamediade61,5x.Traselanlisisprimariose
yor que los controles sanos descritos en la base de
seleccionaron96alteracionessomticasdealtacali
datos1000genomas(P0,05).
dad. El anlisis secundario disminuy esta cifra a 50
variantes (media: 10 variantes/caso; rango: 714) de Posteriormente,realizamosunestudiodelenriqueci
lasqueseconfirmaron17SNVsnosinnimasy1in miento funcional de los 46 genes recurrentemente
del en 17 genes (ADC, ALPK3, APPL1, CSNK1A1L, mutados y se clasificaron de acuerdo a su categora
FAM171A1, FBLN1, FILIP1L, FLT3 (n=2), GJB7, funcional,normalizandocadacategoraporelnme
HMGCR, KIAA0317, MDN1, NR4A2, ORC3, PRICKL2, ro de genes que las componan. Esto nos permiti
PTPRT y ZNF518B). No se observaron mutaciones discriminaraquellascategorasquepresentabanms
recurrentes,exceptoparalasmutacionesdeFLT3,ni mutacionesdebidoatenerunmayordecomponen
cuando las mutaciones fueron analizadas en una tes(Figura1).Cuandoseanalizlatasademutacin
cohorte independiente de 65 pacientes con LPA de intrnseca de cada gen y la comparamos con la tasa
novo. demutacinennuestrospacientes,observamosque
lasalteracionesenlosgenesresponsablesdelaubi
Cuandonoscentramosenlaresecuenciacindirigi
quitinacin y del espliceosoma presentaban un ma
dade97genesmedianteelpanelgnico,sedetecta

2016|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|29
revistageneticamedica.com
yorporcentajedemutacionesenpacientesconLPA. Referenciabibliogrfica:
Consecutivamente, ejecutamos la priorizacin de Ibez M, , et al. TheMutationalLandscapeofAcute
genescandidatos,loquenospermitidefinirunmo Promyelocytic Leukemia Reveals an Interacting Net
deloinsilicoqueagrupabalasalteracionesencontra work of CoOccurrences and Recurrent Mutations.
dasenbaseasuinteraccinfsica,regulacin,funcio PLoS ONE. 2016. 11(2): e0148346. doi: http://
nalidadyrutascelularesalteradas.Elanlisisincluy dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0148346
elinteractomadelos46genescandidatosponiendo
demanifiestoque17deestos46genes,estabanms
relacionadosentresdeloesperadoporelazar(P =
0,02), y por tanto presentaban un gran potencial de
implicacinleucemognica.
Por ltimo, revaluamos el valor de nuestros anlisis
deredesfuncionalesaadiendoloscasosdeLPAque
fueronanalizadospreviamenteporelTCGA.Lacom
binacindeambascohortes(n=45)mostrunaacu
mulacin de mutaciones en un total de 59 genes. A
pesar del aumento en el nmero de genes, los mis
mosgenescandidatosobtenidosdelanlisisdenues
tra cohorte permanecieron significativamente impli
cadosennuestromodelodefinidoinsilico.
Enresumen,esteestudiodescribeelanlisisdemu
tacionesgenticasdelamayorcohortedepacientes
con LPA realizado hasta la fecha. Tras el anlisis de
priorizacin de genes y de rutas gnicas, encontra
mos8genescandidatos(STAG2,U2AF1SMC1A,US
P9X,IKZF1,LYN,MYCBP2yPTPN11)conungranpo
tencial de implicacin en la patognesis de la LPA.
Dehecho,recientementesehadescritoelpapelque
desempean algunos de estos genes candidatos en
la leucemognesis, como es el caso de PTPN11,
STAG2yU2AF1.Adems,hemosdefinidounmodelo
funcionalinsilicodelinteractomadelaLPA,quesu
gierequeelnmeroolacombinacindemutaciones
presentesencadapacientepuedenosertanimpor
tantecomolasalteracionescausadasenlasdistintas
categoras funcionales, provocadas por varias muta
cionesnonecesariamenterecurrentes.Finalmente,a
pesardequenuestroestudiorevelalanuevaimplica
cindegenescandidatosenpacientesconLPA,est
claro que la comprensin del nmero total y de la
distribucin clonal de las mutaciones en esta enfer
medad es todava limitada y que el descubrimiento
denuevosgenesdelaenfermedadespotencialmen
tealto.

30|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.44|2016
revistageneticamedica.com
Efectodelaedadpaternaenlapresenciade
mutacionesenlosespermatozoides
Enlosaos90unequipodeinvestigadoresdelaUni
versidad de Oxford se preguntaba por qu la mayor
partedelosniosafectadosporsndromedeApert,
una condicin que afecta al desarrollo del crneo y
las extremidades, descenda de padres y madres sa
nos.Elequipo,dirigidoporAndrewWilkie,descubri
que la aparicin del sndrome se deba a la produc
cin de mutaciones en el gen FGFR2 durante la for
macin de los espermatozoides del padre, de una
formamuchomsfrecuentealoqueseesperarade
lasmutacionesespontneas.Yloqueresultabams
sorprendente: tanto los padres de nios afectados
comolospadresconhijossinlacondicinpresenta
ban espermatozoides con la mutacin. El proceso
quellevaalsndromeApertocurreentodosloshom
bres, lo que significa que cualquier pareja podra te
ner un nio con el sndrome Apert, independiente
mente de la salud de sus padres, explicaba Anne
Goriely,miembrodelequipodeinvestigadores.
Los cambios puntuales en el ADN denovo, no here
dados de los progenitores, suelen producirse en la
lnea germinal masculina y su frecuencia aumenta
conlaedad.Losespermatozoidesseproducenapar
tir de las espermatogonias un tipo de clula madre
que al dividirse genera una copia de s misma y una
clulaquesediferenciardarlugaralosespermato
La presencia de ciertas mutaciones egoistas en las espermatogonias, po
zoides. Dada la frecuencia de produccin de clulas dra no slo transmitirse a los espermatozoides sino tambin favorecer su
germinales en los varones, las espermatogonias se propiaproliferacin.As,estasmutaciones,denominadasegostasaumen
taranlacapacidaddelasespermatogoniasparaproducirmsespermatozoi
dividen a menudo. En cada divisin se debe copiar desconmutacionespatolgicasatravsdesusventajasdesupervivenciay
todoelmaterialhereditario,conlaposibilidaddeque delaumentoensupoblacin.ImagencortesadeDr.VeronicaLaPadula.

se produzca un error, una mutacin que puede ser


lgicas a travs de sus ventajas de supervivencia y
inocuaopotencialmentepatognica.Porello,conla
delaumentoensupoblacin.
edadylasrepetidasdivisiones,aumentalaprobabili
daddequehayamutaciones. En un reciente trabajo, publicado en Proceedings of
theNationalAcademyofScience,elequipodeinvesti
El equipo de Andrew Wilkie haba predicho que la
gadoresanalizaporprimeravezelorigendelasmu
presenciadeciertasmutacionesenlasespermatogo
taciones patognicas durante la formacin de los
nias,podranoslotransmitirsealosespermatozoi
espermatozoides, evaluando su presencia en clulas
des sino tambin favorecer su propia proliferacin.
especficas. Estudios previos haban abordado est
As, estas mutaciones, denominadas egostas au
cuestin,peroallimitarseaevaluarelmaterialgen
mentaranlacapacidaddelasespermatogoniaspara
ticodelosespermatozoidesnoprofundizabanensu
producirmsespermatozoidesconmutacionespato

2016|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|31
revistageneticamedica.com
origen celular. En este caso, los investigadores mi Referencia:Maher GJ, et al. Visualizingtheoriginsof
crodiseccionaron clulas de cortes histolgicos de selfish de novo mutations in individual seminiferous
testculos obtenidos de donantes de edades com tubulesofhumantestes. PNAS. 2016. Doi: 10.1073/
prendidas entre los 70 y los 78 aos para extraer y pnas.1521325113
analizarsuADN.Trasevaluarlasecuenciade107ge
Fuente:Older fathers finding the enemy inside their
nes candidatos en todas las muestras utilizadas el
testicles. http://www.ox.ac.uk/news/20160209
equipoidentificmutaciones,nosloenFGFR2sino
olderfathers%E2%80%93findingenemyinside
tambinenotrosgenesconefectodelaedadpater
theirtesticles
na.Todaslasmutacionesestnasociadasaenferme
dades graves, no slo el sndrome Apert sino tam
binotrosdesrdenesletalesotiposdecncer.Ade
ms,apartirdelospatronesdeclulasconmutacio
nes,sepudoconcluirqueelcrecimientoclonaldelas
clulas afectadas se produce en una dimensin, a lo
largo de los tbulos seminferos. Los investigadores
sugieren que las mutaciones encontradas son nece
sariasysuficientesparadarlugaraestecrecimiento
clonal.
Los resultados del trabajo proporcionan una visin
precisa de la prevalencia de las mutaciones egostas
en las clulas productoras de espermatozoides en
varones de edad avanzada. No hay nada diferente
enelhombrequetieneunhijoconsndromeApert,
manifiestaAndrewWilkie.Lacuestinesculdelos
miles de espermatozoides es el primero en llegar al
vulo,Aveces,deformaaleatoria,elquellegaesque
llevalamutacinresponsabledecausarelsndrome
Apert.
La mayor prevalencia de mutaciones en los varones
de mayor edad, plantea tambin importantes cues
tionessobrecmoabordarlacapacidadreproductiva
ylaposibilidaddetransmitirmutacionesenlasdife
rentesedadesanivelpoblacional.Nopodemosde
ciraunhombrealos35quedejedereproducirse,oa
alguiende17quecongelesuesperma,comentaAn
neGoriely,investigadoradelequipo,alrespecto.El
efecto es cierto. A nivel individual no hay un riesgo
particulardefinido.Sinembargoaniveldepoblacin
noesinsignificante.Esimportanteydebeserconsi
derado,noindividualmente,sinocomosociedad.

32|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.44|2016
revistageneticamedica.com
Eslaedicindelgenomaunarmade
destruccinmasiva?
La edicin del genoma constituye uno de los mayo cioneseconmicas.
res avances de la biotecnologa de los ltimos aos.
En el informe se plantea tambin que tras el movi
Como cualquier herramienta tecnolgica, la capaci
mientogeneradoelltimoaoenlacomunidadcien
dad para modificar el libro de instrucciones de un
tfica fruto de la preocupacin por la edicin del ge
organismopuedeserutilizadacondiferentesobjeti
noma humano en la lnea germinal y sus posibles
vos y aplicaciones, desde generar organismos desti
efectos en la especie, la probabilidad de que los in
nadosalainvestigacinoalcontroldeplagas,are
vestigadoresseenfrentenaotrosretosasociadosala
parar errores genticos responsables de causar en
modificacindelgenomaeselevada.
fermedadeshumanassintratamientodisponible.
La inclusin de la edicin del genoma en la lista de
Enlosltimosmeses,laedicindelgenomasidoob
amenazas globales, clara alusin a los recientes
jeto de diversos debates en la comunidad cientfica,
avances de la tcnica CRISPR, ha supuesto una sor
comoporejemplo,culessonloslmitesticosdesu
presaparaalgunosexpertosenbioarmas,comoindi
utilizacin en humanos, especialmente en embrio
caMITTechnologyReview.Eldesarrollodebioarmas
nes,oculesseranlasconsecuenciasdelaliberacin
est prohibido segn un tratado de la Guerra Fra
deorganismosmodificadosenelmedioambiente.
firmado por 172 pases, entre ellos Estados Unidos,
Haceunosdas,eldirectordelaAgenciaNacionalde China y Rusia. Sin embargo, una de las ventajas de
InteligenciadelosEE.UU.,JamesClapper,aadaun sistemas de edicin como CRISPR es que son relati
nuevonivelalosdebatesgeneradosporlautilizacin vamentebaratosysencillosdedisear(enteora),lo
de sistemas de edicin del genoma, al incluir esta quehalevantadolaalertadelaagenciadeinteligen
tecnologaenlalistadeamenazasalaseguridadna cia.
cionaldelpas.
Fuentes:
En el ltimo informe sobre amenazas mundiales del
Laedicingenticaesunarmadedestruccinmasiva
ServiciodeInteligenciadelosEE.UU.emitidoelpa
para la inteligencia de EEUU. http://
sado9defebrero,laedicindelgenomaeraincluida
www.technologyreview.es/biomedicina/49311/la
comoarmadedestruccinmasivaenelmismolista
ediciongeneticaesunarmadedestruccion/
do, que, por ejemplo, las armas qumicas en Siria e
Irak. El informe reconoce que este tipo de tecnolo Statement for the Record Worldwide Threat Assess
gastieneundobleuso,beneficiosoyperjudicial,pe mentoftheUSIntelligenceCommunitySenateArmed
roaadequedebidoalaglobalizacinyalaumento Services Committee http://www.dni.gov/files/
de personal cientficamente preparado, su difusin documents/
puedesermuyrpidaalolargodelgloboypropiciar SASC_Unclassified_2016_ATA_SFR_FINAL.pdf
lasintencionesdeusonoadecuadas.
James Clapper indica que la investigacin de la edi
cin del genoma se lleva a cabo en pases con dife
rentes estndares reguladores y ticos, lo que au
menta probablemente el riesgo de que se creen
agentes biolgicos potencialmente dainos. Ade
ms,mencionaqueconelbajocosteyrpidaevolu
cindeldesarrollodelaedicindelgenomasuutili
zacinintencionada,deliberadaono,podrallevara
comprometer la seguridad nacional y otras implica

2016|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|33
revistageneticamedica.com
20|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.41|2016
revistageneticamedica.com
NoticiasCortas
Lasobreexpresindecuatrogenesrelacionadacon taria, prdida auditiva y envejecimiento prematu
unapeorevolucindelcncer. ro,entreotros.
Luo L, et al. Distinctlymphocyteantigens6(Ly6)fa DiDonatoN,etal.MutationsinEXOSC2areassocia
milymembersLy6D,Ly6E,Ly6KandLy6Hdrivetumo ted with a novel syndrome characterised by retinitis
rigenesisandclinicaloutcome.Oncotarget.2016 pigmentosa, progressive hearing loss, premature
ageing, short stature, mild intellectual disability and

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Los cromosomas cambian su estructura tridimen 10.1136/jmedgenet2015103511.
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Lasrutashacialaresistenciaadquiridaalosinhibi

doresdeEGFReneltratamientocontraelcncer.
Elpoderde losestudiosdeasociacin de genoma
Hata AN, et al. Tumorcellscanfollowdistinctevolu
completo mejora si se valora el efecto de las va
tionarypathstobecomeresistanttoepidermalgrowth
riantes.
factor receptor inhibition. Nat Med. 2016 Feb 1. doi:
10.1038/nm.4040. Sveinbjornsson G, et al. Weightingsequencevariants
based on their annotation increases power of whole

genome association studies. Nat Genet. 2016. Doi:


MutacionesenelgenEXOSC2asociadasaunnue 10.1038/ng.3507
vosndromecaracterizadoporlaretinosispigmen

2015|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|35
revistageneticamedica.com
Integracindedatosgenotpicos,fenotpicosyde Socioeconomic Status and Childhood Obesogenic
expresinparaestudiarlasbasesgenticasdelos Behavior: Why Targeted Prevention May Be the Best
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LaexpresindeHNF1AyKRT81diferencialostu

mores de adenocarcinoma pancretico ductal en
subtipos y la expresin del citocromo p450 3a5 Un estudio plantea la modificacin gentica de
medialaresistenciaalaterapiadecadauno. clulascancerosascirculantesparaqueataquena
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therapy resistance in dierent subtypes of pancreatic DondossolaE,etal.Selftargeting of TNFreleasing
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10.1038/nrgastro.2016.16


MutacionesenelgenFOXE3predisponenaaneu
rismatorcicaartica. El anlisis de expresin compartida en tejidos re
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municacinentrecoraznysangre.
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antelacomidaygananciadepeso.
Lacombinacindirigidadelosfrmacosdasatinib
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36|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.44|2016
revistageneticamedica.com

inhibidoresdelaprotenaDDR1ydemcizumab from Microvascular Damage in Type 1 Diabetes. Dia


un anticuerpo inhibidor de la va de Notch re betes.2015Dec30.Doi:10.2337/db151247
ducedeformaespecficayeficazlosadenocarcino

masdepulmn,ymejorasustancialmentelaprog
nosisysupervivencia. UnamutacinenelgenPODXL,quecodificapara
una molcula de adhesin neural, responsable de
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parkinsonismojuvenilautosmicorecesivo.
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ratn, abriendo el camino hacia nuevas oportuni

dadesteraputicas.
Mejorar el proceso del consentimiento informado
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enlascolaboracionesinternacionalesdeinvestiga
chronic pain by modulating spinal glucocorticoid sig
cinenenfermedadesraras.
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focitos T de la leucemia slo sobreviven y crecen

cuando reciben ciertas seales de las clulas den
drticascercanas. Tres factores de transcripcin interaccionan entre
ellos y con el genoma para influir en la formacin
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delcoraznenelembrin.
tumor microenvironment support TALL growth via
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al comportamiento de los genes, sugiere un estu
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2016|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|37
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mechanism.SciRep.2016.Doi:10.1038/srep20653 InvestigadoresdelaUniversidad de California Los
Angelesdesarrollanunaprometedoraterapiagni

caparaladistrofiamusculardeDuchenne.
Una firma gentica para diagnosticar la enferme
YoungCS,etal.ASingleCRISPRCas9DeletionStra
dad de Lime, enfermedad infecciosa transmitida
tegythatTargetstheMajorityofDMDPatientsResto
porlasgarrapatas.
resDystrophinFunctioninhiPSCDerivedMuscleCells.
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El ejercicio fsico reduce el crecimiento tumoral a

travsdelaregulacindeclulasdelsistemainmu
ne dependiente de epinefrina e interleucina 6, en Unestudioidentificagenesqueinfluyenenelxito
unmodeloenratn. delostrasplantesdeclulasmadrehematopoyti
cas.
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Unestudiorevelaunanuevamodificacindinmi
ca del ARNm, la metilacin de la posicin 1 de la Activacin de la expresin de FXN en clulas de
adenosina,relacionadaconlasntesisproteica. pacientesconataxiadeFriedreichmedianteeltra
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Identificadaunavariantegnicaconpotencialpara
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trasfumarcannabis. lacinglobalenmuestrasclnicas.
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El microARN miR128 interviene en la regulacin
del comportamiento neuronal durante el desarro
llodelcerebro.
Nuevasdianasparalamedicinamitocondrial.
ZhangW,etal.MiRNA128regulatestheproliferation
WangW,etal.Noveltargetsformitochondrialmedici
and neurogenesis of neural precursors by targeting
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PCM1 in the developing cortex. eLIFE. 2016. Doi:
scitranslmed.aac7410
10.7554/eLife.11324


Losretrotransposonescomoreguladoresdelaex
Ladeteccindediscrepanciasentrelaedadbiol
presingnica.
gicaylaedadcronolgicaasociadasalaincidencia
y mortalidaddel cncer apunta a que laedad epi ElbarbaryRA,etal.Retrotransposonsasregulatorsof
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na.
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40|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.44|2016
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lacionadaconlaincorrectasegregacindecromo
somasasociadaalaedad.
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by Rec8Cohesin in Fetal Oocytes Is Maintained
without Detectable Turnover in Oocytes Arrested for
Months in Mice. Current Biol. 2016. Doi: 10.1016/
j.cub.2015.12.073

Nuevas claves de la progresin de la enfermedad
deParkinsondeunasclulasaotras.
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turbations Lead to Elevated Extracellular Synuclein
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Clasificacin epigentica de las clulas mesenqui
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2016|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|41
revistageneticamedica.com
Congresos
ICongresodeInvestigacinTranslacionaldeEn TheEuropeanHumanGeneticsConference
fermedadesrarasdelaComunidadValenciana
Fechaylugar:2124Mayo2016
Fechaylugar:2526Febrero2016,Valencia
Organizacin:EuropeanSocietyHumanGenetics
Organizacin:INCLIVAUV
Informacin:https://www.eshg.org/
Informacin:http://congresoraras.wix.com/inicio home2016.0.html

SMBESatelliteMeetingonRNAmodificationand
itsimplicationonadaptationandevolution

Fechaylugar:1720Mayo2016,Valencia
Organizacin:SocietyofMolecularBiologyandEvo
lution
Informacin:http://smbeed2016.cibiv.univie.ac.at/

Cursos
GDA2016 Curso online de Biomarcadores en Oncologa 2a
Edicin
Curso Internacional de Anlisis de Datos Genmi
cos Fechasylugar:28marzo30deoctubrede2016,on
line.
Fechaylugar:29Febrero4Marzo,Valencia
Organizacin:InstitutoRoche
Organizacin:CentrodeInvestigacinPrncipeFelipe
(CIPF) Informacin: http://institutoroche.es/Formacion/
cursos/200/
Informacin:http://bioinfo.cipf.es/GDA2016
Cur
so_online_de_Biomarcadores_en_Oncologia_2a_Edi
cion

42|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.44|2016
revistageneticamedica.com

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Gentica Mdica News

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recomendaciones del Interna onal Commi eee of Medical NEJMe0909052. Epub 2009 Oct 13. PubMed PMID: 19825973.
geno po/feno po o de caracterizacin gen ca de pacientes),
Journal Editors (ICMJE) depositadas en h p://www.icmje.org/ metodologas o aplicaciones relacionadas con la gen ca Drazen JM, et al. Toward more uniform conflict disclosuresthe updated
recommenda ons/browse/. mdica o medicina genmica) y relacionados. En este caso, las ICMJE conflict of interest repor ng form. N Engl J Med. 2010 Jul 8;363
normas de edicin sern las siguientes: (2):188-9. doi: 10.1056/NEJMe1006030. Epub 2010 Jul 1. PubMed PMID:
Envodetrabajos 20627859.
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guiendo el sistema Harvard. Ejemplo: (Garca, 2014). bibliogrficas incluidas en el texto, del mismo modo que todas
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Agradecimientos (opcional)
las siguientes: Las referencias estarn ordenadas alfab camente por
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Grficas o imgenes, y el texto adjunto al final del docu- Ar culos
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mento.
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Se aceptarn reseas de ar culos ya publicados o en edicin te al primero de ellos, seguido de et al.
avanzada online cuyos autores estn incluidos en la publica- Normas de edicin para las revisiones (ar culos en los que se
cin mencionada en la referencia bibliogrfica o que formen revisa el estado actual de temas relacionados con la gen ca
Crick FH, et al. Is DNA really a double helix? J Mol Biol. 1979
parte de oficinas de prensa o comunicacin de los centros de mdica):
Apr 15;129(3):449-57. doi:10.1016/0022-2836(79)90506-0
inves gacin que par cipan en la publicacin.
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inves gacin al que se refiere la resea y las fuentes Lista de las enfermedades raras por orden alfab co, Informes
guiendo el sistema Harvard. Ejemplo: (Garca, 2014).
u lizadas. Peridicos de Orphanet, Serie Enfermedades Raras, Julio 2014.
Agradecimientos (opcional). URL: h p://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/ES/
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bibliogrfica del estudio sobre el que trate la resea se Referencias bibliogrficas tras el texto principal del ar cu-
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podrn aadir, si es necesario, hasta 5 referencias ms. lo, bajo el epgrafe Referencias en el formato requerido
Fuente (en caso de aparecer la nota informa va en el si o (ver apartado de referencias bibliogrficas). Consen miento informado. Los ar culos en los que se lleva
web del centro de inves gacin). Grficas o imgenes, y el texto adjunto al final del docu- acabo inves gacin en seres humanos deben regirse por los
Palabras clave. mento. principios acordados en la Declaracin de Helsinki y manifes-
tar en el apartado de mtodos que tanto el procedimiento
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2016|Nm.44|Vol.3|GenticaMdicaNews|43
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