Revista CENIC Ciencias Qumicas, Vol. 42, No. 2-3, mayo-diciembre, 2011.

RESEA

OZONIZACIN Y OXIDACIN AVANZADA DE DISOLUCIONES ACUOSAS DE

CIS-DIAMMINDICLOROPLATINO(II) Y SUS PRODUCTOS DE HIDRLISIS
Yalexmi Ramos Rodrguez
Licenciada en Ciencias Farmacuticas y Aspirante a investigador.
Departamento de Tecnologas de Tratamiento con Ozono. Direccin de Medio Ambiente.
Centro Nacional de Investigaciones Cientficas, Avenida 25 y Calle 158, Playa, Apartado Postal 6414, La Habana, Cuba.

25 de enero de 2010.

TRABAJO PRESENTADO EN OPCIN AL GRADO CIENTFICO DE MAESTRO EN CIENCIAS QUMICAS.

El agua es fundamental para todas las formas de vida, lo que la convierte en uno de los recursos esenciales de la naturaleza.
Sin embargo, el aumento de la densidad poblacional y la industrializacin hacen que las fuentes de agua se encuentren en estado
de peligro. Conjuntamente con el exceso de consumo y las sequas, la introduccin de compuestos dainos para la salud humana
en acuferos es una de las ms serias amenazas para las fuentes de agua del mundo.
Muchos compuestos clasificados como contaminantes estn naturalmente presentes en el medio ambiente, siendo incluso
tolerados por los organismos. Sin embargo, el hecho de que muchos de estos contaminantes sean completamente artificiales y no
biodegradables, provoca su acumulacin en cantidades superiores a los lmites seguros y ocasiona problemas de contaminacin a
largo plazo.
Una parte importante de los contaminantes presentes en las aguas la constituyen los frmacos provenientes de la excrecin de
medicamentos no metabolizados, del vertimiento de productos no utilizados, de las aguas residuales generadas en los hospitales
y de los residuos generados durante los propios procesos de produccin.
En Cuba existe una planta encargada de la produccin de varios agentes citostticos, dentro de los cuales se incluye el cis-
diammindicloroplatino(II) (cisplatino), un compuesto de coordinacin inorgnico, que presenta en su estructura dos ligandos cloruro
y dos ligandos amonaco unidos en posicin cis con respecto a un tomo central de platino {cis-[PtCl2(NH3)2]}. Este medicamento
se utiliza en el tratamiento clnico de distintos tipos de cncer, incluidos el de ovario, testculo, cabeza y cuello, rin, vejiga y de
pulmn y es clasificado segn la Agencia Internacional para la Investigacin sobre Cncer como posible carcinognico en humanos.
Frecuentemente, en la industria farmacutica es muy difcil tratar las aguas residuales que se generan durante la produccin de
medicamentos inmediatamente despus de su llegada a las plantas de tratamiento. El cmulo de residuos, que puede persistir durante
varios das, posibilita la ocurrencia de un gran nmero de transformaciones qumico-fsicas en los sistemas. En el caso particular del
cisplatino, el proceso que ms puede influir, en cuanto a transformaciones qumicas se refiere, es su propio mecanismo de hidrlisis.
El cisplatino, a una concentracin de 1 mg/mL, es estable en una disolucin de NaCl 0,9 % durante al menos 24 h, a 25 oC y
protegido de la luz. Sin embargo, en disolucin acuosa se establece un equilibrio entre aproximadamente el 30 % del cisplatino
inicial y los productos cis-[PtCl(H2O)(NH3)2]+ (monoacuo cisplatino), cis-[Pt(H2O)2(NH3)2]2+ (diacuo cisplatino) y los complejos hidroxo
cis-[PtCl(OH)(NH3)2] (pKa = 6,56), cis-[Pt(OH)2(NH3)2] (pKa = 7,3) y cis-[Pt(OH)(H2O)(NH3)2]+ (pKa = 5,6). Dicho equilibrio depende
tanto de la concentracin de iones Cl como del pH del medio. A pH neutro, los complejos mayoritarios de la hidrlisis son el cis-
[PtCl(OH)(NH3)2] y el cis-[PtCl(H2O)(NH3)2]+.
A pesar de que el mecanismo de accin del cisplatino no est totalmente elucidado, se piensa que son los productos de hi-
drlisis del cisplatino los que reaccionan con el ADN, inhibiendo los procesos de replicacin y trascripcin en la clula. Se cree que
esta reaccin es la responsable de la actividad antitumoral de los complejos del platino. De todos los productos de hidrlisis del
cisplatino, los mayores efectos txicos se le atribuyen al complejo cis-[PtCl(H2O)(NH3)2]+
Debido a la gran toxicidad que presenta, no solo el cisplatino, sino sus productos de hidrlisis, resulta de gran importancia
contar con mtodos capaces de transformarlos qumicamente en compuestos menos txicos cuando se encuentren en las aguas
residuales, para as garantizar su vertimiento seguro al medio ambiente.
Existen muchos mtodos fsicos, biolgicos y qumicos para el tratamiento de las aguas residuales contaminadas con citostticos,
dentro de los cuales se incluye el cis-diammindicloroplatino(II). Dentro de los mtodos qumicos se encuentra el tratamiento con
perxido de hidrgeno, hipoclorito de sodio y reactivo de Fenton.
Debido a la capacidad de transformacin de los contaminantes en sustancias inertes en un corto perodo de tiempo, el ozono
ha sido utilizado como un agente efectivo para tratar diferentes tipos de contaminantes presentes en aguas residuales.
Dentro de los mtodos oxidativos utilizados para la eliminacin de contaminantes tambin se encuentran los procesos de oxi-
dacin avanzada (POA), definidos como procesos que generan radicales OH en cantidades capaces de oxidar a la mayora de los
compuestos qumicos presentes en efluentes acuosos. Los radicales OH son fuertes agentes oxidantes y exhiben velocidades de
oxidacin ms rpidas que los agentes oxidantes convencionales.
Se conoce el uso del ozono y los POA en el tratamiento de aguas residuales contaminadas con los citostticos 5-fluororacilo,
metotrexato, azatioprina, citarabina, doxorrubicina, dacarbazina y ciclofosfamida. Sin embargo, no existen reportes de su aplicacin
en el tratamiento de aguas contaminadas con cisplatino y sus productos de hidrlisis.
Por este motivo, el objetivo general de este trabajo fue establecer un procedimiento de ozonizacin y oxidacin avanzada para
transformar al cisplatino y sus productos de hidrlisis en compuestos no mutagnicos. Se plante como hiptesis de trabajo que

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partiendo de que existen mtodos oxidativos reportados para el tratamiento de aguas residuales contaminadas con citostticos,
dentro de los cuales se incluye el cisplatino y que la ozonizacin y los POA han sido utilizados para degradar otros contaminantes
presentes en aguas residuales, el ozono pudiera ser capaz de reaccionar con el cisplatino y sus productos de hidrlisis para dar
lugar a compuestos no mutagnicos.
Los objetivos especficos del trabajo se basaron en la ozonizacin, a pH 9, de disoluciones modelos no estabilizadas tanto de
cisplatino como de cisplatino en equilibrio con sus productos de hidrlisis. Las ozonizaciones tuvieron lugar a escala de laboratorio.
Se trabaj con una concentracin de ozono gaseoso de 45 mg/L, determinada a 256 nm espectrofotomtricamente y con el empleo
de un flujo de gas de 5 L/h. Se determin la constante de velocidad de reaccin del cisplatino con los radicales OH, a 30 oC, para
lo cual se tomaron muestras a diferentes tiempos hasta 120 s de iniciada la reaccin. Las muestras fueron rpidamente congeladas
y almacenadas a 78 oC en hielo seco hasta el momento del anlisis por Cromatografa Lquida de Alta Resolucin. Los principales
productos de ozonizacin se identificaron con el empleo de la Espectrometra de Masas con Ionizacin por Electronebulizacin y
Espectroscopia Infrarroja. La estabilidad del producto principal de ozonizacin se evalu frente a la accin de la hidrlisis, el ozono
molecular y los radicales OH. Con el empleo de la prueba de Ames se evalu la mutagenicidad de las mezclas de reaccin.
Los resultados de la investigacin permitieron concluir que con el empleo de la ozonizacin a pH 9 se logra transformar en
dos minutos de reaccin, ms del 99 % del cisplatino inicial en un producto principal de ozonizacin, con un tiempo de reten-
cin aproximado de 16 min. El mismo producto, identificado como el complejo cis,cis,trans-diamindiclorodihidroxo-platino(IV)
{[PtCl2(OH)2(NH3)2]}, tambin se obtuvo al ozonizar la mezcla del cisplatino y sus productos de hidrlisis. En ambos casos, el pH
de la disolucin disminuy en los primeros segundos de la reaccin hasta oscilar entre 3 y 4. La constante especfica de reaccin
de los radicales OH con el cisplatino, en disolucin acuosa y a 30 oC, arroj un valor de 6,41 1010 L mol-1 s-1. El complejo
[PtCl2(OH)2(NH3)2] result estable a la accin del ozono molecular y la hidrlisis durante al menos 4 h, pero se transform bajo la
accin de los radicales OH. Adems, se demostr mediante la prueba de Ames, que las mezclas de ozonizacin, tanto del cispla-
tino como del cisplatino en equilibrio con sus productos de hidrlisis, resultaron no mutagnicas. Por ltimo, de acuerdo con lo
reportado y las evidencias prcticas, se propuso un mecanismo de reaccin del ozono con el cisplatino y del ozono con el cisplatino
en equilibrio con sus productos de hidrlisis.
La tesis est compuesta por tres captulos, adems de Introduccin, Conclusiones y Recomendaciones para un total de 75 pgi-
nas, incluyendo las referencias bibliogrficas. Consta de seis tablas, 22 figuras y 10 anexos, los cuales ofrecen una visin adecuada
de los resultados del trabajo.
En la Introduccin, se destaca la influencia de los agentes citostticos en la contaminacin de las aguas y la importancia de
contar con mtodos eficientes de tratamiento capaces de degradarlos y que generen, a su vez, compuestos menos txicos; que-
dan claramente definidos los aspectos de los problemas prctico y cientfico, la hiptesis de trabajo, el objetivo general de trabajo
y los especficos. El Captulo 1 aborda la Revisin Bibliogrfica y ubica al lector en los aspectos ms importantes sobre el impacto
ambiental de los agentes citostticos, los mtodos de tratamiento reportados para el tratamiento de este tipo de contaminantes en
medio acuoso, los mecanismos de accin del ozono en dependencia del pH del medio, las caractersticas qumicas de los complejos
del platino, especficamente, del cisplatino, el mecanismo de las reacciones de adicin oxidativa en complejos de platino (II) y los
mtodos analticos empleados para el estudio tanto del cisplatino como de sus productos de hidrlisis. En el Captulo 2, de Mate-
riales y Mtodos, se describen los equipos, materiales, metodologas, tcnicas de caracterizacin y anlisis estadsticos empleados
en la investigacin con el propsito de darle cumplimiento a los objetivos trazados. En el Captulo 3, de Resultados y Discusin, se
aportan los resultados de la investigacin y su discusin respectiva. Se incluyen adems, las conclusiones generales y las recomen-
daciones para continuar la investigacin.
La bibliografa utilizada abarc 104 referencias bibliogrficas, de las cuales el 62.5 % corresponde a los ltimos 10 aos. Los
resultados del trabajo han dado lugar a una publicacin nacional y otra internacional, esta ltima en la revista de la literatura de
corriente principal Ozone: Science & Engineering. Asimismo, se han presentado en cinco actividades cientficas (dos nacionales y
tres internacionales).
En relacin con su introduccin en la prctica socioeconmica, vale apuntar que el mtodo de tratamiento propuesto en este
estudio, la ozonizacin de cisplatino y de cisplatino en equilibrio con sus productos de hidrlisis a pH 9 no controlado, se aplica
actualmente como proceso de tratamiento en la Planta de Produccin de Citostticos en Cuba.