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Caso 21 hasta 2008 - un nio de 11 meses

de edad con fiebre y infiltrados pulmonares


Jason B. Harris, MD, Ian C. Michelow, MD, Sjirk J. Westra, MD, y Richard L. Kradin, MD

N Engl J Med 2008; 359: 178-187 10 de julio 2008 DOI: 10.1056 / NEJMcpc0803619

PRESENTACIN DEL CASO


Un nio de 11 meses de edad, fue ingresado en el hospital a causa de las fiebres y los infiltrados
pulmonares. Un mes antes de su ingreso, un mes despus del inicio de una visita a la India con
sus padres, fiebres cotidianas, con temperaturas de hasta 38.9 C, desarrollado, sin la localizacin
de signos o sntomas. Antes de que la familia se fue a la India, mdico de atencin primaria del
nio le dio una dosis de inmunoglobulina intramuscular para la hepatitis A y la profilaxis prescrita
semanal mefloquina para la profilaxis de la malaria. l fue evaluada en un centro de atencin de la
salud de la India, y se administr amoxicilina-clavulnico, pero no hubo mejora. En el sexto da
despus de la aparicin de fiebre, la mefloquina se detuvo y la cloroquina se administr durante 3
das, seguido por la ciprofloxacina durante 3 das. La fiebre persisti, y tos no productiva
desarrollada.
Diecinueve das antes de su ingreso en el hospital, el paciente fue ingresado en un hospital en la
India. Su presin arterial era de 90/60 mm Hg y su pulso 138 latidos por minuto; a pesar de que
haba estado febril, su temperatura era normal. Hepatoesplenomegalia se observ, pero los
resultados de la resto del examen era normal. Los resultados de laboratorio se muestran en

laTabla 1 TABLA 1

Los resultados de pruebas de laboratorio..No hay parsitos fueron

vistos en el examen de un frotis de sangre perifrica, y una prueba de anticuerpos en suero


para Salmonella typhi fue negativo. Una radiografa de trax mostr una opacidad del parnquima
perihiliar irregular con broncograma areo y mltiples opacidades ms pequea de aire en el
espacio de la regin perihiliar izquierda. La ampicilina-sulbactam y amikacina se administraron por
va intravenosa. Una prueba de la tuberculina no mostr induracin despus de 48 horas, y la
temperatura, que haba sido fluctuante, volvi a la normalidad en el quinto da de
internacin. Fluido se infunde por va intravenosa a travs de un catter insertado en el dorso del
antebrazo distal derecho infiltrado en el tejido, y una venda adhesiva se aplic sobre el sitio. El
paciente fue dado de alta en el sexto da de hospital, recibiendo oral y claritromicina amoxicilina-

clavulnico, y su tos resuelto gradualmente. Nueve das despus del alta, y 5 das antes de la
admisin a este hospital, regres a los Estados Unidos.
Dos das despus de su regreso a los Estados Unidos, su temperatura se elev a 39 C, y la fiebre
se repeta todos los das a partir de entonces. La amoxicilina-cido clavulnico se detuvo despus
de la finalizacin de la curso de la terapia; el da antes de la admisin a este hospital, se complet
la claritromicina. En el da de la admisin, fue evaluada en la oficina de su mdico de atencin
primaria; su temperatura era de 38,7 C. Un ndulo eritematoso, de 15 a 18 mm de dimetro,
estuvo presente en el dorso del antebrazo distal derecho, en el sitio de la puncin venosa
anterior. No haba otros signos o sntomas de localizacin. Una radiografa de trax mostr
infiltrados pulmonares bilaterales. Se realiz una biopsia del ndulo en el antebrazo, y las muestras
fueron enviadas para la cultura y el examen patolgico. El paciente fue derivado a este hospital
para la admisin.
El paciente naci en los Estados Unidos despus de una gestacin a trmino de una madre
primigestas; parto fue por cesrea debido a la desproporcin cfalo-plvica. Al nacer, el peso del
paciente fue 3.075 kg (percentil 21) y su longitud de 53,3 cm (90mo percentil). A las 6 semanas de
edad, que haba sido ingresado en otro hospital por un episodio autolimitado de la fiebre y la mala
alimentacin. Un consejo bazo palpable se seal en el examen, y la ecografa del abdomen revel
que el bazo fue de 6,2 cm de longitud, el lmite superior de lo normal para su edad. Una cultura de
la sangre era estril; su temperatura volvi a la normalidad y fue dado de alta. Seguimiento de la
ecografa del abdomen 1 mes despus del alta fue normal. Recibieron inmunizaciones de rutina, y
los hitos del desarrollo y los parmetros de crecimiento fueron normales. A los 6 meses de edad, su
peso fue de 7,1 kg (18o percentil) y la longitud de 71 cm (percentil 92). Mientras que en la India, el
paciente y sus padres se haban quedado con sus familiares en una zona urbana, y el paciente
tuvo contacto directo con muchas personas, entre ellas un familiar con tuberculosis pulmonar que
estaba recibiendo terapia triple. No hubo exposiciones a los animales. El paciente no tena alergias
a medicamentos, y en Estados Unidos viva con sus padres y no asisti a la guardera. Sus padres
eran profesionales que haban emigrado de la India. No haba antecedentes familiares de
enfermedades recurrentes febriles, enfermedades reumatolgicas, o inmunodeficiencia.
En la exploracin, apareci as - l era juguetona y respirar cmodamente. Su peso fue de 8,2 kg
(percentil 3), temperatura 39,3 C, pulso 140 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 42
respiraciones por minuto, y la saturacin de oxgeno del 99% respirando aire ambiente. Un rea
bien delimitada de eritema e induracin, 1 cm por 2 cm, estuvo presente en el dorso del antebrazo
derecho, y la incisin de la biopsia fue limpia y seca. Los pulmones fueron claras, y los resultados
de el resto de la exploracin fsica fue normal. Los niveles de electrolitos sricos y la glucosa
fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de funcin renal y heptica; los
resultados de otras pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Las pruebas de las
secreciones nasales para antgenos de adenovirus, los virus de la influenza A y B, los tipos de virus
de la parainfluenza 1, 2 y 3, y el virus sincitial respiratorio fueron negativos. La tomografa

computarizada (TC) de trax mostr reas nodulares de consolidacin a travs de ambos


pulmones, algunas con calcificacin. Las opacidades grandes estaban en los lbulos superiores,
de hasta 2,6 cm por 1,7 cm por 1,9 cm. Algunos eran contigua a la hila y extenderse a la superficie
pleural. Plenitud de tejidos blandos en el mediastino, hila y axila izquierda sugirieron
linfadenopata.El paracetamol y el ibuprofeno se administraron por va oral y ceftriaxona
intravenosa.
En el segundo da de hospital, la temperatura se elev a 39,7 C. Se realiz una prueba de la
tuberculina, y un aspirado de secreciones gstricas obtenidas en la madrugada fue enviado para la
tincin cido-alcohol resistentes y cultivo de micobacterias. La isoniazida, etambutol, pirazinamida
y rifampicina se iniciaron. El anlisis de una muestra de orina fue normal, y una cultura de la
muestra de orina, recogidos en una bolsa externa, creci unos flora mixta. Las muestras de heces
fueron enviados a la cultura de patgenos entricos, la presencia de la toxina de Clostridium
difficile, y vulos y anlisis parasitolgico.
Durante los prximos 3 das, se obtuvieron otros dos especmenes madrugada de aspirado
gstrico; tincin no revel bacilos y culturas cido-alcohol resistentes estaban pendientes. En el
cuarto da de hospital, la temperatura se elev a 40 C y el paciente vomitaba intermitentemente,
de vez en cuando despus de los episodios de tos productiva de esputo blanco. El sitio de la
prueba de la tuberculina no mostr induracin. Al da siguiente, la temperatura fluctu entre 34,6 y
40,1 C. Anticuerpos IgG en suero a citomegalovirus estaban presentes; resultados de la prueba
para el virus de Epstein-Barr y anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana en el
suero y orina y Legionella histoplasma antgenos fueron negativos. Otros tests de laboratorio se
muestran en la Tabla 1 muestras adicionales de sangre fueron enviados a la cultura.; resultados de
otras pruebas pendientes. Una revisin de las diapositivas de la biopsia de la piel que se haban
realizado los desechos nucleares anteriormente revel dispersa y estructuras raras sugestivos de
hifas de los hongos; en las secciones ms profundas teidas para organismos, estas estructuras ya
no eran visibles. La ceftriaxona se detuvo y meropenem y liposomas anfotericina se administra por
va intravenosa.
En el sexto da de internacin, emesis estaba teida de sangre, y una muestra de heces fue
guayaco positivo. La frecuencia respiratoria aumenta transitoriamente de 66 a 75 respiraciones por
minuto, con saturaciones de oxgeno entre 98 y 100%, y luego regres a 32 a 44 respiraciones por
minuto. La temperatura vari desde 33,9 hasta 39,6 C. La radiografa de trax adicional continu
mostrando infiltrados pulmonares bilaterales. Un procedimiento de diagnstico se realiz en el
sptimo da de hospitalizacin.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Dr. Jason B. Harris: Puedo ver los estudios radiolgicos?
Dr. J. Sjirk Westra: TAC de trax, realizada al ingreso sin la administracin de material de
contraste, mostr varios ndulos mal definidos en las zonas pulmonares posteriores, varios de los
cuales contenan calcificaciones; los ndulos mezclados con la hila pulmonar (Figura 1A FIGURA 1

TC del pecho.),Y algunos extendido a la pleura. Una semana despus, la TC de trax

realizada con la administracin de contraste intravenoso mostr plenitud de los tejidos blandos en
el mediastino, lo que podra explicarse por el timo normal, y la prominencia leve de los ganglios
linfticos hiliares. El rbol traqueobronquial normalmente era patente. Las grandes ndulos estaban
presentes, predominantemente en los lbulos superiores de los pulmones, con mrgenes mal
definidos y espiculados, que era probablemente indicativo de inflamacin; los ndulos ms grandes
fueron calcificadas (Figura 1B). Una radiografa de trax 5 das ms tarde (Figura 1C) mostr
infiltrados nodulares mal definidas, sobre todo en las zonas media y superior del pulmn, y mal
definida marcas hiliares.
El diagnstico diferencial de la consolidacin pulmonar nodular bilateral con calcificaciones incluye
infeccin granulomatosa, en particular la tuberculosis. Sin embargo, la calcificacin no se produce
en la tuberculosis primaria y posprimaria tuberculosis sera inusual en este nio
pequeo. Infecciones fngicas crnicas con frecuencia se calcifican, mientras que las infecciones
bacterianas y Pneumocystic no se asocian generalmente con la calcificacin.Teniendo en cuenta la
presentacin clnica y la aparicin de estos ndulos, un proceso neoplsico calcificacin, como
tumor inflamatorio miofibroblstico (pseudotumor inflamatorio) o un tumor maligno metastsico, se
crea que era menos probable que una infeccin.
Dr. Harris: Particip en el cuidado de este paciente y soy consciente del diagnstico. La fiebre y
una tos desarrollado en este beb durante el viaje en la India, y recurrieron a pesar del tratamiento
antibitico. A su ingreso, su aumento de peso se haba reducido. Los estudios de imagen
mostraron una neumona multinodular crnica con calcificacin. Nuestro diagnstico diferencial
incluye condiciones infecciosas y no infecciosas, y consider la posibilidad de que su condicin
podra ser una manifestacin de la inmunodeficiencia primaria.
La infeccin por Mycobacterium tuberculosis
Corta edad de este paciente y el contacto cercano con un adulto con tuberculosis pulmonar
sugieren un diagnstico de la tuberculosis pulmonar, la causa ms comn de neumona crnica en
el mundo, con aproximadamente 2 millones de casos por ao en la India. 1 Los bebs menores de
1 ao de edad que estn infectados con Mycobacterium tuberculosis estn en riesgo
extremadamente alto para el desarrollo de la enfermedad activa, que se estima para acercarse a
40% en los primeros 2 aos de vida en comparacin con un riesgo acumulado de 5 a 10% de la
enfermedad en adultos inmunocompetentes. 2 Este paciente de presentacin clnica compatible
con el diagnstico de la tuberculosis pulmonar?
En primer lugar, es el perodo de incubacin en consonancia con la tuberculosis? Los sntomas de
este nio desarrollados 1 mes despus de llegar a la India. Los bebs, a diferencia de los nios

mayores o adultos, a menudo se presentan con tuberculosis primaria sintomtica 3 a 8 semanas


despus de la exposicin y la enfermedad diseminada, como miliar o la tuberculosis menngea,
pueden desarrollar 2 a 6 meses despus de la exposicin. 3 Las otras caractersticas clnicas del
paciente de enfermedad consistente con tuberculosis? Aunque los nios son ms propensos que
los adultos a presentar con la enfermedad extrapulmonar, la mayora de los nios con diagnstico
de tuberculosis en los Estados Unidos hacen de hecho han aislado la enfermedad pulmonar. 4 Por
lo general se presentan con tos y fiebre no productiva, ya que se presentan con tos no productiva y
fiebre, como lo hizo este paciente. El ndulo eritematoso cutneo en el sitio de un catter
intravenoso podra ser una manifestacin cutnea de la tuberculosis, aunque esto sera inusual.Sin
embargo, el ndulo podra ser el resultado de una infeccin no relacionada, y pareca que ser
resolver en el momento de la admisin. Una respuesta transitoria a la amikacina tambin puede
verse en M. infeccin por tuberculosis. Son los hallazgos radiolgicos compatibles con
tuberculosis? Enfermedad pulmonar parenquimatosa y adenopatas mediastnicas son
caractersticas de la tuberculosis pulmonar en los recin nacidos. A menudo hay un complejo
primario, que consiste en una lesin del parnquima con linfadenitis asociado. Aunque la
participacin miliar puede ocurrir en tuberculosis congnita, la presencia de mltiples ndulos
pulmonares bilaterales, algunas con calcificacin, lo que sugiere inflamacin granulomatosa
multifocal, es atpico.
Por ltimo, qu podemos aprender de los estudios de diagnstico que se obtuvieron en los
primeros das de hospitalizacin del paciente? Manchas bacilos cido-rpido de aspirados
gstricos temprano por la maana son a menudo negativas en los nios con tuberculosis pulmonar
y tienen valor predictivo negativo poco; Sin embargo, los cultivos sern positivos en hasta el 70%
de los nios con tuberculosis pulmonar. 4 Este paciente tambin tuvo una respuesta negativa a una
protena purificada-derivado (PPD) prueba cutnea para la tuberculosis. Aunque la mayora de los
nios con tuberculosis diseminada tiene inicialmente una respuesta negativa a esta prueba, del 80
al 90% de los nios inmunocompetentes con aislados prueba de tuberculosis pulmonar
positivo.4,5 Aunque no es definitivo, el resultado negativo en la prueba cutnea de PPD sugiere que
este paciente o bien no tienen tuberculosis o fue inmunocomprometidos. Aunque nos preocupaba
lo suficiente para tratar a este paciente empricamente para una posible tuberculosis, se
consideraron otras causas infecciosas y no infecciosas de su enfermedad.
Otras causas de neumona crnica multinodular
La histoplasmosis es endmica en la India y en los Estados Unidos y puede imitar la
tuberculosis.Se puede manifestar como una infeccin pulmonar primaria, aunque los bebs estn
predispuestos a la infeccin reticuloendotelial progresiva que se caracteriza por fiebre, retraso del
crecimiento, y hepatoesplenomegalia. En este caso, una prueba de antgenos en la orina fue
negativo.Blastomyces y Cryptococcus tambin se encuentran en la India y pueden causar
neumona crnica y manifestaciones cutneas, incluyendo ndulos de la piel aislados y lceras. Sin
embargo, estas infecciones rara vez resultan en lesiones pulmonares calcificados. Especies de
Aspergillus son una causa importante de neumona nodular en huspedes inmunocomprometidos,

especialmente los pacientes con neoplasias hematolgicas, neutropenia o trastornos fagocitos, y


las infecciones crnicas pueden calcificarse. Por lo tanto, la aspergilosis pulmonar crnica debido a
una inmunodeficiencia subyacente era una consideracin, a pesar de que este nio haba sido
saludable para los primeros 10 meses de vida.
Micobacterias no tuberculosas se deben considerar, especialmente en vista del resultado negativo
en la prueba cutnea de PPD y la respuesta clnica parcial a amikacina, que es activo frente a
micobacterias no tuberculosas. Sin embargo, la infeccin pulmonar de esta magnitud con
micobacterias no tuberculosas es raro en un husped sano, y los sntomas se repiten en el uso de
claritromicina, que es muy activa contra la mayora de las infecciones por micobacterias no
tuberculosas. Burkholderia pseudomallei, el agente causante de la melioidosis, es endmica en la
India y puede se manifiestan como una, neumona crnica multinodular. Las manifestaciones
cutneas, incluyendo lceras y abscesos, pueden ocurrir en forma aislada o como parte de la
enfermedad diseminada; Por lo tanto, melioidosis era un posible diagnstico en este
casoRhodococcus equi es una causa cada vez ms reconocida de la neumona nodular crnica en
pacientes inmunocomprometidos.; Sin embargo, la infeccin con R. equi se asocia tpicamente con
la exposicin a animales o el suelo, ninguno de los cuales estaba presente en este caso.Nocardia
puede causar infecciones pulmonares crnicas, incluyendo la neumona multinodular,
especialmente en huspedes inmunocomprometidos. Paragonimus, un golpe de suerte de pulmn
que es endmica en la India, puede presentar neumona crnica con mltiples ndulos
calcificados; Sin embargo, la mayora de los pacientes presentan eosinofilia en sangre perifrica y
una historia de exposicin mariscos, ninguno de los cuales se aplica en este caso.
La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa crnica pulmonar; sin embargo, la forma infantil,
sndrome de Blau, no suelen incluir los pulmones. myofibroblastic tumor inflamatorio (tambin
conocida como pseudotumor inflamatorio o granuloma de clulas plasmticas), el tumor primario
de pulmn ms comn en los nios, a menudo se asocia con calcificacin. 6 Sin embargo, la
mayora de estos tumores son lesiones pulmonares solitarios y no estn asociados con la
fiebre.Tumor metastsico de Wilms o neuroblastoma pueden ocurrir a esta edad, pero no hay
evidencia de un tumor primario en el abdomen.
Crnica multinodular neumona como una manifestacin de la Inmunodeficiencia Primaria
Una de las primeras preocupaciones fue que la paciente tena una inmunodeficiencia
primaria.Trastornos de inmunodeficiencia primaria suelen sospecha en presencia de infecciones
repetidas, infecciones oportunistas, retraso del crecimiento, una historia familiar positiva para dicho
trastorno, anormalidades hematolgicas, respuestas anormales a infecciones comunes, o rasgos
caractersticos de un sndrome asociado con inmunodeficiencia, como el sndrome de DiGeorge,
que se distingue por el paladar hendido, anomalas endocrinas, y los defectos congnitos del
corazn. Debido a que muchos sndromes de inmunodeficiencia pueden presentar despus de 6
meses de edad, el hecho de que este nio haba prosperado en la primera infancia no excluye tal
diagnstico. Aunque no habamos documentado la presencia de una infeccin oportunista, el
hallazgo de mltiples ndulos pulmonares calcificados sugiere que un proceso granulomatosa

crnica precedi a la visita a la India y el desarrollo de los sntomas. Esto podra representar una
respuesta anormal a la infeccin - un rasgo caracterstico de la enfermedad granulomatosa crnica.
La enfermedad granulomatosa crnica, que se debe a un defecto primario de la fagocitosis va
NADPH oxidasa, es uno de los graves sndromes de inmunodeficiencia primaria ms frecuentes,
con una incidencia de al menos 1 de cada 200.000 nacimientos en los Estados Unidos. 7 Las

manifestaciones clnicas se enumeran en la Tabla 2 TABLA 2

Comnmente

Reportado Manifestaciones clnicas de la enfermedad granulomatosa crnica en los 368 pacientes en el


Registro Nacional de Estados Unidos..La infeccin pulmonar ocurre en ms del 80% de los casos,

sobre todo en una forma de neumona calcificante multinodular conocido como encapsulacin de
neumona. 7,8Otra manifestacin clnica comn es la formacin de ndulos subcutneos
relativamente indoloras, conocidos como abscesos fros, que son una manifestacin clsica de la
disfuncin fagoctica. Pulmonares y lesiones cutneas de este paciente son por lo tanto muy
caracterstico de la enfermedad granulomatosa crnica.
El diagnstico de la enfermedad granulomatosa crnica a menudo se sugiere por un diagnstico
microbiolgico, ya que la mayora de las infecciones en esta enfermedad se deben a cinco
microorganismos catalasa-productores: Staphylococcus aureus, B. cepacia, Serratia
marcescens, Nocardia, y especies de Aspergillus. Aspergillus es el agente causal predominante de
las infecciones pulmonares, lo que representa ms del 40% de los casos en los que se identifica un
microorganismo causal. 7Aspergillus y B. cepacia explicar muchas de las muertes en pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica. 7
Durante el curso del tratamiento de nuestros pacientes en este hospital, se obtuvo informacin
adicional que aumenta nuestra preocupacin por la enfermedad granulomatosa crnica. Aunque no
haba antecedentes familiares de inmunodeficiencia, nos enteramos de que los padres del paciente
estaban estrechamente relacionados. Consanguinidad aumenta en gran medida la probabilidad de
un trastorno autosmico recesivo. Adems, la biopsia de la piel se interpret como que muestra
una posible hifa fngica, que aumentado nuestra sospecha de que el paciente tena enfermedad
granulomatosa crnica.
Otras causas de inmunodeficiencia primaria es mucho menos probable. Defectos de la fibrosis
qustica y ciliares estn asociados con la enfermedad sinopulmonar crnica, pero se asocian
generalmente con bronquiectasias. De clulas T y de clulas B inmunodeficiencias pueden
presentarse con neumona, pero en este caso los niveles normales de inmunoglobulina, la falta de
linfopenia, y la falta de infecciones recurrentes previas o diarrea crnica argumentar en contra de
estas inmunodeficiencias. Otros trastornos fagocticas incluyen deficiencias en la va del interfern-interleucina-12 sealizacin del receptor. 9 Al igual que la enfermedad granulomatosa crnica,
estos trastornos estn asociados con un microbiologa notablemente especfico - infecciones

micobacterianas tpicamente o salmonelosis no tifoidea. Sin embargo, estos trastornos son mucho
menos comn que la enfermedad granulomatosa crnica.
Pruebas de Diagnstico
Para evaluar la enfermedad granulomatosa crnica, en el cuarto da de internacin enviamos
leucocitos de sangre perifrica de este paciente a otro laboratorio para un ensayo estallido
oxidativo. Si bien este resultado estaba pendiente, se obtuvo una muestra de tejido pulmonar
involucrados para histopatologa y la cultura, que consideramos esencial para establecer un
diagnstico.

DIAGNSTICO DEL DR. JASON B. HARRIS


Neumona infecciosa, probablemente debido a las especies de Aspergillus y, probablemente, lo que
complica la enfermedad granulomatosa crnica.

DISCUSIN PATOLGICA
Dr. Richard L. Kradin: El examen anatomopatolgico de un vdeo-asistida toracoscpicas muestra
de biopsia del lbulo superior derecho del pulmn revel granulomas necrotizante, centrado

principalmente en las pequeas vas areas (Figura 2A FIGURA 2

Pulmn-biopsia de

muestras.),Con extensa necrosis y calcificaciones distrficas (Figura 2B). Las tinciones especiales

fueron negativos para micobacterias, pero la tincin de plata metenamina de Gomori (Figura
2C) revelaron fragmentada, varices, hifas tabicadas con raras conidios piriforme ortogonal en reas
de necrosis. La presencia de hifas varicosa fragmentado, con pequeos, conidiforos piriformes
laterales y conidios en el tejido son tpicos de aspergillus del grupo flavipes-terreus. 10 Una forma
de hifas se destac por tincin inmunohistoqumica para las especies de Aspergillus. Los cultivos
de las muestras no mostraron crecimiento de hongos o bacterias, sino una cultura de la muestra de
piel de la biopsia que haban sido obtenidos antes de su ingreso creci Aspergillus terreus. Los
pacientes con enfermedad granulomatosa crnica son los ms comnmente infectados
con A. A. fumigatus o nidulans. 11 A. terreus es un hongo del medio ambiente en todas partes, que
se perfila como un importante patgeno en infecciones pulmonares en huspedes
inmunocomprometidos. 12,13
La respuesta del husped a aspergillus en este caso, imita a la de una infeccin por levaduras
micobacterias u hongos. Mientras que las infecciones invasivas causadas por especies de
Aspergillus son bien reconocidos en la enfermedad granulomatosa crnica, inflamacin
granulomatosa necrotizante bien definida es poco frecuente. Como no haba evidencia de
angioinvasin en el tejido pulmonar muestreada, la infeccin es mejor clasificado como aspergilosis
necrotizante crnica invasivo, que se distingue especficamente por la ausencia de invasin
vascular.

Dr. Ian C. Michelow: El ensayo dihidrorodamina, una medida cuantitativa de la funcin NADPH
oxidasa durante el estallido respiratorio de las clulas fagocticas, es la prueba de diagnstico para
la enfermedad granulomatosa crnica de la enfermedad granulomatosa crnica es causada por
mutaciones en los genes que codifican para uno o ms. de los seis componentes del complejo
NADPH oxidasa, una enzima que est presente en los fagocitos tales como neutrfilos, monocitos
y macrfagos y es crtica para la produccin de las especies reactivas del oxgeno que ayudan a
erradicar los organismos que han sido objeto de fagocitosis. En nuestro caso, el ensayo (Figura

3FIGURA 3

Dihidrorodamina-123 Ensayo de fluorescencia de sangre perifrica

neutrfilos del paciente y un control sanos no relacionados.)Mostraron un pico ancho de la fluorescencia

que era menor que la de los neutrfilos normales, un patrn tpicamente asociados con variantes
autosmicos recesivos de la enfermedad granulomatosa crnica. 14ensayos de pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica ligada al cromosoma X tpicamente demostrar un pico
estrecho, con la activacin en respuesta a la estimulacin prcticamente ausente. Resultados de la
prueba para los padres eran normales; ya que se esperara que un portador de la forma ligada al
cromosoma X para tener una poblacin dual de los neutrfilos, algunos mostrando activacin
normal y otros con disminucin de la activacin, este hallazgo sugiere un diagnstico de la
enfermedad granulomatosa crnica autosmica recesiva.
Nos dirigimos a las pruebas genticas. La mayora de los casos de la enfermedad granulomatosa
crnica se deben a mutaciones en el gen gp91phox, que causa el trastorno ligado al cromosoma X
(que representa aproximadamente el 70% de los casos). Casos autosmicos recesivos son
causadas por anormalidades en los genes p47 phox (aproximadamente 20%), p22 phox(aproximadamente
5%), y p67 phox (aproximadamente 5%). En raras ocasiones, anormalidades en Rac2, un pequeo
guanosina trifosfatasa o GTPasa, puede causar un fenotipo de enfermedad como granulomatosa
crnica. En este paciente, la secuenciacin de los genes relevantes identificado una nueva
mutacin sin sentido en el gen p22

phox,

en la que se sustituy la lisina por cido glutmico en el

aminocido 129 del exn 6. Las interacciones entre los componentes oxidasa NADPH de seis se

muestran en la Figura 4A FIGURA 4


propuesto para la topologa

topologa

phox

phox

El complejo de la NADPH oxidasa y un modelo

p22..Figura 4B muestra un modelo propuesto para la

p22. 15 Existe un modelo alternativo, 17,18 pero no hay consenso acerca de la

ubicacin del objetivo para phox p47 vinculante como se muestra en la figura. Mutacin del paciente
en el aminocido 129 parece afectar a la capacidad de

p22 phox

ygp91 phox para formar el flavocitocromo b

heterodmero (Dinauer M: comunicacin personal), que presumiblemente provoca la falta de


expresin de flavocitocromo b (gp91 phox y p22 complejo phox) en neutrfilos, como en la mayora de los
pacientes con una mutacin p22 phox documentado.
El tratamiento de las infecciones invasivas documentados o se sospecha en un paciente como ste
con la enfermedad granulomatosa crnica es el mismo que para otros huspedes
inmunocomprometidos. El tratamiento a largo plazo con interfern- se ha demostrado para reducir
la frecuencia de las infecciones oportunistas, al igual que la profilaxis con cotrimoxazol e
itraconazol. En la actualidad, el tratamiento definitivo nica ampliamente aceptado es el trasplante
de mdula sea. 19,20
Dr. Harris: Desafortunadamente la condicin del paciente continu deteriorndose, y se abri la
caja de la microbiologa de Pandora aparente. Un cultivo de sangre obtenida en hospital de da 4
creci Candida parapsilosis a las 72 horas, la biopsia de piel obtenida antes del ingreso
creci A.culturas terreus despus de 7 das, y de sangre obtenidas en das de hospitalizacin del
11 al 17 fueron persistentemente positivos para B. cepacia, a pesar de la susceptibilidad del
organismo a meropenem, que la paciente haba estado tomando desde el primer da de hospital 4.
Adems de la quimioterapia antimicrobiana, el tratamiento incluy interfern- y, finalmente, una
transfusin de granulocitos, que se realiz en el ajuste de la sepsis y fallo multiorgnico. El
paciente falleci en el hospital el da 17, y no se obtuvo el permiso para la autopsia. Se obtuvieron
los resultados de las pruebas genticas despus de que el paciente muri.

DIAGNSTICO ANATMICO
Necrosante neumonitis granulomatosa debida a A. terreus, complicando la enfermedad
granulomatosa crnica.
No se inform de potencial conflicto de inters relevante para este artculo.
Damos las gracias a Mara Dinauer, MD, Ph.D., por sus valiosos comentarios.

FUENTE DE INFORMACIN
Desde la Enfermedad Departamentos de Pediatra-Pediatric Infectious (JBH, ICM), Radiologa (SJW) y Patologa
(RLK), Hospital General de Massachusetts; y los Departamentos de Pediatra (JBH, ICM), Radiologa (SJW) y
Patologa (RLK), la Escuela de Medicina de Harvard.

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