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CAPITULO V

ASPECTOS BIOQUMICOS DE LA
HEMOSTASIA
GENERALIDADES
La sangre circula en un sistema
virtualmente cerrado de vasos
sanguneos como un complejo
hidrosttico,
con
el
corazn
actuando como una verdadera
bomba hidrosttica. El organismo
necesita mantener un volumen
sanguneo adecuado y constante
por lo que ante la presencia de un
proceso hemorrgico se pone en
juego un mecanismo de defensa
que es la Hemostasia.
La Hemostasia es un mecanismo
natural o fisiolgico que tiene como
funciones:
1. Mantener la integridad de la
pared vascular.
2. Detener la hemorragia de los
vasos lesionados.
3. Prevenir la prdida de sangre
de los vasos intactos.
4. Permitir la reinstauracin de la
circulacin normal.
Este
proceso es
normalmente
rpido y localizado; sin embargo, el
sistema no carece de riesgos. El
desequilibrio en una u otra direccin
lleva a sangrado excesivo o conduce
a
trombosis
con
obstruccin
vascular y necrosis.
Para llevar adelante la hemostasia,
se requiere la participacin de
varios factores o mecanismos, que
aunque guardan relacin entre si y
son
secuenciales,
pedaggicamente se los puede
considerar por separado.
FASES DE LA HEMOSTASIA

En el Proceso de hemostasia
intervienen los siguientes factores:
1. Vasos
sanguneos:
vasoconstriccin local.
2. Plaquetas: formacin del trombo
hemosttico plaquetario
3. Protenas de la coagulacin:
mecanismo de la coagulacin.
4. Mecanismos
fibrinolticos:
degradacin del cogulo de
fibrina.
Este es un proceso secuencial que
se desarrolla a travs de las
siguientes fases:
1.
2.
3.
4.

Fase Vascular
Fase Plaquetaria
Fase de Coagulacin
Fase de fibrinlisis

1. FASE VASCULAR: LOS VASOS


SANGUNEOS:
La pared de los vasos sanguneos es
separada de la sangre circulante por
una capa de clulas endoteliales,
que en condiciones normales no
reaccionan con ninguno de los
elementos
sanguneos
que
participan en coagulacin: tienen
una actividad "trombo-resistente".
Al producirse un traumatismo de los
vasos sanguneos, el endotelio es
lesionado y la sangre circulante
entra en contacto con los tejidos
subendoteliales (fibras de colgeno,
membrana basal, elastina), que
tienen actividad "trombgena", es
decir, capaz de activar a Ias
plaquetas y a los factores de la
coagulacin.
Al mismo tiempo se desencadena
una respuesta de vasoconstriccin
inmediata, medida por el Sistema
Nervioso simptico con produccin
de
aminas
vasoactivas
como:

adrenalina
y
noradrenalina;
adicionalmente
intervienen
la
serotonina y tromboxano A2 que
son liberadas por las plaquetas y
provocan vasoconstriccin.
Esta vasoconstriccin es transitoria,
dura menos de un minuto y tiene
por objeto: disminuir la velocidad de
circulacin de la sangre dentro del
capilar, produce un descenso local
de la presin intravascular y
permite que las plaquetas se
localicen en periferia del fujo
sanguneo y entren contacto con la
lesin endotelial.
La vasoconstriccin es de valor
crtico
para
control
de
la
hemorragia
en
los
vasos
pequeos, pero no es indispensable
para una hemostasia eficaz en las
grandes arteria; venas.
2. FASE PLAQUETARIA
Las
plaquetas
son
elementos
sanguneos discoides, sin ncleo,
tienen forma discoidea lenticular
con dimetro longitudinal de 2 - 3
micras: cuando son
estimuladas
bien sea por lesin vascular o por
otros agentes inductores se observa
un
cambio
de
forma
transformndose en esfrica y con
emisin de seudpodos lo que
facilita la unin de unas plaquetas
con otras y por lo tanto la formacin
de agregados plaquetarios.
En la plaqueta se pueden distinguir
estructuralmente varias zonas:

1. Zona perifrica:
varias capas:

consta

de

1.1. Glucocalix: Es la zona ms


externa,
constituida
por
glicoprotenas muy ricas en glcidos
con un papel muy importante en la
recepcin de los estmulos y en la
reaccin de las plaquetas en los
diferentes
procesos
de
la
hemostasia primaria, tales como
adhesin y agregacin.
1.2. La membrana propiamente
dicha tiene formacin trilaminar de
protenas y fosfolpidos, los cuales
se hacen disponibles durante la
agregacin y participan en la
coagulacin constituyendo el factor
3 plaquetario.
1.3. Zona de submembrana
constituida
por
el
sistema
canalicular de superficie mediante
el cual tiene lugar el contacto de las
plaquetas con el exterior y el
intercambio
y
la
salida
del
contenido de los grnulos durante el
proceso de secrecin; sistema
tubular
denso
estructura
que
contiene enzimas necesarias para la
sntesis de prostaglandinas, de gran
importancia para el proceso de
contraccin
-relajacin
de
la
plaqueta, y sistema de filamentos
contrctiles
que
participa

activamente en la contraccin.
2. Zona de sol-gel o de soporte.
Constituida fundamentalmente por
fibrillas en distintas fases de
polimerizacin:
a)
bandas
de
microtbulos, que constituyen una
estructura
rgida,
rodeando
longitudinalmente la plaqueta y que
constituye
un verdadero
cito
esqueleto, b). micro filamentos que
son el verdadero sistema contrctil
de la plaqueta en conexin directa
con la zona de la submembrana,
estos
micro
filamentos
estn
compuestos por una protena de
actino - miosina similar a la del
msculo liso llamada trombostenina
que es la responsable directa de la
contraccin y del cambio de forma
con emisin de pseudpodos .
3. Zona de organelos, en la que
se
encuentran
mitocondrias,
microsomas, lisosomas, etc. y varios
tipos de grnulos:
a) grnulos que contienen
diversas protenas como el F4
plaquetario (o factor de crecimiento
de los linfoblastos), fibringeno,
trombo globulina y factor mitgeno
plaquetario, 2 macroglobulina,
protena
de
Von
Willebrand,
Fibringeno y Factores V y VIII de la
coagulacin,
b) grnulos densos o cuerpos
densos, en menor nmero que los
anteriores, contienen esencialmente
serotonina,
Ca++
ATP,
ADP,
serotonina, y
c) grnulos lisosomales que
secretan
enzimas
hidrolticas
(como la hidrolasa cida).
Las
plaquetas
cumplen
las
siguientes importantes funciones
dentro del mecanismo de la
Hemostasia:

a. Formacin
de
un
tapn
hemosttico primario a nivel de
soluciones de continuidad en las
paredes vasculares.
b. Liberacin de sustancias vaso
activas
que
producen
la
activacin plaquetaria a fin de
favorecer
la
formacin
del
trombo plaquetario.
c. Liberacin de sustancias con
actividad tromboplstica que van
a intervenir en el proceso de
coagulacin y en ltimo trmino
conducir a la formacin del
coagulo de fibrina.
d. Participacin en la retraccin del
cogulo,
a
travs
de
la
produccin de trombostenina,
protena contrctil que bajo la
accin del ATP permite que se
contraiga el cogulo.
Normalmente
las
plaquetas
circulantes no
se adhieren
al
endotelio
vascular, ni a los
elementos de la sangre, debido a
que la pared vascular (el endotelio)
posee un sistema de trombo
resistencia;
ya
que,
produce
sustancias como Prostaglandina I 2
o prostaciclina y
el NO (xido
ntrico) que son vasodilatadores y
antiagregantes
plaquetarios,
adems de heparina, etc.
Cuando se produce una lesin
vascular, se exponen a la sangre
tejidos conectivos subendoteliales
como fibras colgenas, membrana
basal y elastina que estimulan a las
plaquetas y se inician las reacciones
de:
a. Adherencia plaquetaria.
b. Cambio de forma de plaquetas
c. (metamorfosis plaquetaria).

d. Liberacin
de
sustancias
plaquetarias.
e. Agregacin plaquetaria.
a. Adherencia plaquetaria.
Mediante este fenmeno se forma
una primera capa reversible de
plaquetas a nivel de la lesin
endotelial.
Las plaquetas van a reaccionar con
el
colgeno
del
subendotelio,
gracias a la presencia de receptores
de tipo glicoprotenico GPIa-lla y
GPIb-IV-V en el Glucoclix, ubicados
en la superficie plaquetaria y a la
accin de una protena circulante
de peso molecular elevado, el
factor de Von Willebrand; estos
elementos se unen con el colgeno
(tipos I y III) del subendotelio. Sin
embargo esta fase es reversible
por lo
que debe
continuar
activndose ms plaquetas hasta
alcanzar la agregacin plaquetaria.

b. Cambio
plaquetas
viscosa).

de

forma de las
(metamorfosis

Una vez que son activadas las


plaqueta
los
microtbulos
localizados normalmente hacia la
periferia
y
que
sostienen
la
membrana plaquetarias, se disocian
y se vuelven a asociar hacia dentro
de la clula, debido a lo cual la
plaqueta se vuelve esfrica y las
granulaciones plaquetaria (grnulos
densos y grnulos alfa), se localizan
hacia el centro; este cambio de
forma se acompaa de aparicin de
seudpodos y constituye una etapa
indispensable para la liberacin
del contenido de los grnulos.

El cambio de forma irreversible va


a proceder con la Reaccin de
liberacin
que
terminar
estimulando
la
Agregacin
plaquetaria.
C.
Fase
de
secrecin
de
grnulos plaquetarios (reaccin
de liberacin).
En la activacin de las plaquetas
intervienen
como
estmulos
externos: el colgeno, pequeas
cantidades
de
trombina,
el
Tromboxano A2 (TXA2) y el ADP.
Se
ha
sugerido
que
las
prostaglandinas
plaquetarias,
especialmente el TX A2 sirven de
mensajeros
qumicos en
la
secrecin del con- tenido granular.
Las evidencias han demostrado que
los estmulos externos como la
trombina, el ADP y el mismo TXA2,
activar enzimas de la membrana
plaquetaria como la fosfolipasa C3,
que estimula protenas G y a su vez,
hidroliza el PIP2 (4,5 difosfasto de
fosfatidil inositol) de la membrana
con Ia liberacin de segundos
mensajeros como IP3 o (trifosfato
de inositol) y el DAG (diacilglicerol).
El IP3, va a estimular Ia elevacin
del calcio intraplaquetario y Ia
consiguiente
activacin
de
la
fosfolipasa A2 de la membrana que
extrae el cido araquidnico e inicia
la sntesis de prostaglandinas como
el TXA2 que tiene lugar en el
sistema tubular denso, que al
mismo tiempo sirve de almacn de
Ca++. La elevacin del
calcio
plaquetario
tambin
es
responsable de la contraccin
plaquetaria y los cambios de forma.
Mientras, el Diacilglicerol activa a la
protena plecstrina de 47 kD de
peso
molecular
que
es
la
responsable de la secrecin y el

liberado
de
plaquetarios.

los

grnulos

La accin inhibidora de otra


Prostaglandina producida por el
endotelio, la Pg.l2 o prostaciclina
sobre la agregacin plaquetaria
parece ser debida a que estimula la
enzima
adenilciclasa
en
la
membrana plaquetaria dando lugar
a aumento del AMPc. Con la
concomitante
disminucin
del
contenido
de
iones
calcio
e
inhibicin
de
la
contraccin
plaquetaria.

Los agregados plaquetarios forman


un trombo plaquetario inestable, si
el estmulo cesa, se produce
desagregacin y las plaquetas
recuperan su forma normal. Se trata
pues de un proceso reversible. Si el
inductor es potente y mantenido
tiene lugar la formacin de fibrina
entre los agregados plaquetarios,
quedando stas atrapadas entre las
redes de fibrina con formacin de
trombo estable y la agregacin es
irreversible.
FORMACION
HEMOSTATICO

DEL

TAPON

Una vez activadas las plaquetas


secretan
a la circulacin los
componentes de los grnulos,
descritos anteriormente

3.
FASE
DE
( PROTENAS
COAGULACIN)

D. AGREGACIN PLAQUETARIA
La presencia de Calcio (Ca ++) y de
ciertos derivados del metabolismo
lipdico
(diacilglicerol,
fosfatidil
inositol) estimulan la aparicin de
una
respuesta
plaquetaria.
Apareciendo sitios de unin para
para el fibringeno en la membrana
de la plaqueta que corresponden a
receptores glicoproteicos de tipo II b
y III a; el fibringeno acta como
una
protena
de
agregacin
plaquetaria que permite la unin de
las plaquetas entre s en forma
irreversible.

COAGULACION
DE
LA

Los factores de la coagulacin son


protenas
elaboradas
principalmente en el hgado, son
enzimas que, sintetizados
como
zimgenos,
intervienen
en
el
proceso de coagulacin, el cual
tiene como finalidad la formacin
de un cogulo de fibrina a partir del
fibringeno.
Factores de la coagulacin
FACT
OR

NOMBRE

PM

VIDA
MEDIA

Fibringeno

340.000

4 das

II

Protrombina

68.000

2-3 das

III

Tromboplastina
167.000.
tisular o celular
00
o PF3

---------

IV

Calcio

Proacelerina
Factor Lbil

----------

-------

290.000

12-15
horas

Proconvertina o
55.000
2-5 horas
Factor Estable
Factor
1.100.00
VIII
Antihemoflico
8-14 horas
0
A (AHF)
Factor
Antihemofilico
10-30
IX
55.400
B(F
horas
Christmas)
F. de Stuart
10-30
X
55.000
Power
horas
Factor
10-20
XI
Antihemofilico
210.000
horas
C
Factor
50-70
XII
79.000
Hageman
horas
Factor
XIII
estabilizante de 320.000
4-5 das
la fibrina
Miembros del sistema de kininas
VII

NOMBRE
PREKALICREINA 0 FACTOR DE
FLETCHER
KALICREINA
KININOGENO 0 (KHPM)
F. DE FITZGERALD
PLASMINOGENO
PROFIBRINOLISINA
PLAMINAOFIBRINOLISINA
BRADICININAOKALLIDINAI
PROTEINA C
PROTEINA S
PROTEINA Z
OSTEOCALCINA

PM
88.000
108.00
0
50.000
200.00
0
81.000
75.400
1.060

fibrina, por intermedio de la


trombina.
Con el objeto de evitar confusin en
la designacin de estos factores, se
ha establecido una nomenclatura
estndar
asignando
nmeros
romanos a los factores de la
coagulacin y nmeros arbigos a
los factores plaquetarios.
1.
Fibringeno.es
una
glicoprotena plasmtica, soluble,
con
un
peso
molecular
de
aproximadamente
340.000,
de
46nm de longitud. Es la protena
plasmtica ms grande y larga,
constituida
por
6
cadenas
polipeptdicas
conectadas
por
puentes de unin disulfuro: 2
cadenas A 2 cadenas B y 2
cadenas . (A2, B2, 2); los
extremos de la molcula fibrilar
tienen
cargas
fuertemente
negativas que contribuyen a la
solubilidad del fibringeno en el
agua y previenen la agregacin ya
que repelen los extremos de otras
molculas.
Es sintetizado en el hgado y se
encuentra en el plasma en una
concentracin de 200-500 mg %.
Tiene una vida media de 4 das.

Didcticamente, el
proceso de
coagulacin se lo puede dividir en 3
fases secuenciales:
a. Formacin de tromboplastina, o
tromboquinasa
sangunea
o
activador plasmtico de la
protrombina, (entindase no
como un compuesto especial,
sino como una funcin: la de
activar la protrombina).
b. Conversin de la protrombina en
trombina.
c. Conversin del fibringeno en

Estructura del Fibrngeno


(cada color constituye una
cadena

II.Protrombina.Es
una
glucoprotena
con
un
peso
molecular
de
aproximadamente
68.000, constituida por una sola
cadena polipeptdica; es sintetizada
en el hgado y depende para su
activacin de vitamina K. Cuando
hay un dficit de esta vitamina se
produce una disminucin en la
actividad de protrombina originando
una hipoprotrombinemia. Tiene una
vida media de 2-3 das.
III.- Tromboplastina tisular.- Es
una lipoprotena liberada por las
plaquetas durante el proceso de
agregacin y liberacin plaquetaria,
tiene un peso molecular entre
22.000
330.000??),
est
constituida
por
dos
cadenas
polipeptdicas. Acta como cofactor
en la va extrnseca.
Es el nico factor de coagulacin
que no circula en la sangre. Es un
receptor de membrana para el
factor VII.
IV.- Calcio.- Los iones de calcio
actan
como
moduladores
o
activadores en varias fases de la
coagulacin.
V.- Proacelerina.- Es una protena
de
alto
peso
molecular
aproximadamente de 290.000; tiene
gran afinidad por los lpidos,
especialmente por los
de
la
membrana
plaquetaria;
es
termolbil, es sensible a la accin
de la trombina. Es sintetizada en el
hgado; su vida media es de 12-15
horas. Acta como cofactor en la
va comn en el proceso de
coagulacin.
VIIProconvertina.Es
una
glucoprotena, un peso molecular de
aproximadamente 55 000; est

constituida
por
una
cadena
polipeptidica; es sintetizada en el
hgado y : y su actividad depende
de la vitamina K; tiene una vida
media de 2-5 horas. Acta en va
exntrnseca de la coagulacin.
VIII.- Factor Antihemoflico A.- Es
una glicoprotena de alto peso
molecular, con un contenido en
hidratos de carbono del 10%, tiene
un
peso
molecular
de
aproximadamente de 1.100.000
Cumple tres actividades en el
plasma:
1. Actividad coagulante
2. Actividad de
Willebrand
cofactor de Ristocetina,
3. y Actividad antignica.

En base a estudios inmunolgicos


se ha logrado identificar en la
molcula
dos
porciones
antignicamente
diferentes
que
cumplen actividades diferentes (Al
y A2). La fraccin Al, de bajo peso
molecular, se encuentra alterada
en la hemofilia y ; Ia fraccin A2
q u e vehiculiza al factor de Von
Willebrand.
La
fraccin
A1
interviene en el
proceso de
coagulacin (mecanismo intrnseco),
en tanto que la fraccin A2 no
participa en la coagulacin, pero si
en etapa II de la hemostasia, pues
induce adherencia y agregacin
plaquetaria.
Es
un
factor
termolbil
posiblemente sintetizado en el
hgado
y
en
el
sistema
retculoendotelial sensible a la
trombina; acta como cofactor en
el proceso de coagulacin y tiene
una vida media de 8-14 horas.
IX.- Factor Antihemoflico B.Llamado
tambin
factor
de
Christmas. Es una gluco protena
con un peso molecular de 55.00

constituida por una cadena simple


polipeptdica.
Es sintetizada en el hgado, su
activacin depende de la vitamina K
y tiene una vida media de 10-30
horas.
X.-Factor de Stuart Prower.-Es
una glucoprotena con un peso
molecular
de
aproximadamente
55.000,
constituida por
dos
cadenas polipeptdicas desiguales, u
pesada y una ligera, unidas por
puentes disulfuro. Es sintetizada en
el hgado; su biosntesis depende de
la vitamina K y tiene
una vida
media de 10-30 horas.
XI.- Factor Antihemoflico C- Es
una glucoprotena con un peso
molecular
aproximadamente
210.000,
constituida
por
dos
cadenas polipeptdicas iguales y
unidas por puentes disulfuro. Es
sintetizada en hgado y tiene una
vida media de 10-20 h
XII. Factor de contacto o Factor
de
HagemanEs
una
glucoprotena
con
un
peso
molecular
de
75.000-80.000,
constituida por una cadena simple
polipeptdica; es absorbible por
sustancias que presentan en la
superficie cargas negativas como el
vidrio, caoln, sulfato de celulosa,
etc. Se desconoce el lugar donde es
sintetizada (posiblemente en el
hgado); tiene una vida media de
50-70 horas.
XIII.- Factor Estabilizante de la
Fibrina.- Es una protena con un
peso
molecular
de
aproximadamente 320.000. Est
constituida
pordos
pares
de
cadenas desiguales: 2 de 75.000
de peso molecular cada una, y 2
de 88.000 de peso molecular

asimismo cada una. Las cadenas a


constituyen la subunidad A y
contienen el centro activo de la
molcula, las cadenas p constituyen
la subunidad S, sin actividad
biolgica. Es sintetizada en el
hgado y tiene una vida media de
4.5 das.
Precalicrena.- Es una protena con
un peso molecular que vara de
85.000-88.000, constituida por una
cadena polipeptdica. Participa en la
coagulacin, en el sistema de
cininas y en la fibrinlisis. Es la
precursora de la Calicreina
Calicrena es una proteasa serina
de 36 Kd que libera cininas de su
sustrato que es el los ciningeno de
alto y bajo peso molecular, No
puede a c t u a r sobre el ciningeno
hasta que el factor XII u otros
estmulos, la hayan activado.
Cningeno de peso molecular
elevado.- Es una protena con un
peso molecular de 50.000, con
propiedades
similares
a
la
precalicrena. Importancia de la
Vitamina K.Los factores de la coagulacin II,
VIl, IX y X, son sintetizados en el
hgado y requieren de la vitamina K
para su activacin. La vitamina K
constituye un cofactor de una
carboxilasa heptica necesaria para
activar a estos factores mediante
una carboxilacin (introduccin de
C02) en los residuos glutamato de
estas protenas en su regin amino
terminal.
En
estos
residuos
-carboxiglutamatos se ligan los
iones Ca durante el proceso de la
coagulacin. Se entiende entonces
que si hay deficiencia de vitamina K
los mencionados factores
son
inactivos, no pueden ligar los iones
calcio y por lo tanto no se produce

la coagulacin.

fibrina, por
trombina.

intermedio

de

la

Estos factores pueden sintetizarse


en ausencia de vitamina K, pero son
protenas inactivas y se les conoce
con el nombre de PIVKA (protena
inducida
por
ausencia
o
antagonismo de la vitamina K).
La vitamina K
es liposoluble,
proviene de la dieta y necesita sales
biliares para su correcta absorcin
intestinal.
Existen tres formas de vitamina K:
la menadiona o Vitamina K3 que es
el compuesto progenitor de la
serie; la filoquinona o Vitamina Kl
que es la forma principal de
vitamina K y se encuentra en los
vegetales y la menaquinona o
vitamina K2 sintetizada por la fora
bacteriana del intestino.
Otras
protenas
plasmticas
dependientes de vitamina K para su
actividad son las siguientes:
Protena
C, es
protena con
actividad anticoagulante.(inhibe a
los cofactores V y VIII). y Protena
S que es un cofactor de la protena
C.
SISTEMA DE COAGULACIN
Se reconocen tres fases:
1. Formacin de tromboplastina,
protomboquinasa
sangunea
o
activador
plasmtico
de
la
protrombina, (entindase no como
un compuesto especial, sino como
una funcin: la de activar la
protrombina.)

Formacin de
Tromboplastina
sangunea: en esta funcin o etapa
del
proceso
de
coagulacin
intervienen dos Vas:
A: Va intrnseca o activacin
por contacto: Denominada as
porque todos los elementos que
intervienen
en
esta
va
se
encuentran en el plasma circulante;
se inicia lentamente, pero es ms
efectiva. Se activa cuando la sangre
se
pone
en
contacto
con
determinadas superficies.
B. Va extrnseca o alternativa:
Denominada as porque en esta va
no solamente intervienen elementos
que se encuentran en el plasma
circulante,
sino
que
es
desencadenado
por
fosftidos
celulares o tromboplastina tisular,
liberados
por
los
tejidos
al
lesionarse; su inicio es ms rpido
Pero menos eficaz. Se inicia cuando
se produce dao tisular.

2. Conversin de la protrombina en
trombina.

Las dos vas son mecanismos que


actuando individualmente por vas
diferentes activan al factor X, luego
convergen hacia una va comn:
con la formacin de un complejo
llamado tromboplastina.

3.

Los

Conversin del fibringeno en

factores

de

la

coagulacin

participan
en
secuencia,
transformando
al
factor
subsiguiente en factor activado, el
cual a su vez ira a activar a otro
factor; esta hiptesis se puede
considerar relativamente vlida, ya
que en algunos pasos de la
secuencia se forman grupos de
factores,
que
actan
sinrgicamente para activar a otro
facto. Existen adems mecanismos
de "feed- back o retroalimentacin,
en el que un factor activado actuar
sobre su antecesor en la secuencia.
A.VA
Participacin de
XI, IX, VIII y X.

INTRNSECA.
factores XII,

Esta va inicia con


la "Fase
contacto" En el que interviene: la
precalicreina, el ciningeno de alto
peso molecular (KHM) y los factores
XII y XI que se exponen a la
superficie cargada negativamente.
1.- Activacin del Factor XII.
Conlleva 2 fases: Una fase slida:
debido a la presencia cargas
negativas,
por
la
lesin
del
endotelio vascular se activa el
factor XII (FXII). Este factor puede
ser activado tambin ponerse en
contacto
con
endotoxinas
complejos antgeno- anticuerpo,
vidrio u otras sustancias; tambin
puede activado por fosfolpidos,
pero en forma muy lenta.
Es una activacin no proteoltica,
es decir que no hay ruptura de la
molcula del F XII sino solamente
un cambio en la conformacin de la
misma,
que
desencadena
un
mecanismo de auto activacin, o
que facilita su activacin por otras
enzimas
activadas
que
se
encuentran
circulando
de
permanente.
Una fase fuida: en donde existe una

activacin proteoltica del


FXII,
debido a la accin de la Calicrena,
Tripsina y Plasmina, dando lugar a la
formacin de fragmentos del FXII (f
FXII
activados).
La
calicrena
formada activa al factor XII en una
reaccin que es 100 veces ms
rpida que la auto-activacin.
Varios estudios sugieren que los
cambios conformacionales de la
molcula (FXII) que se producen en
la fase slida, solamente hacen
que la molcula sea ms susceptible
a
la ruptura proteoltica.
Se
preconiza necesaria la presencia del
Factor de Fitzgerald o Ciningeno
de
alto peso molecular, como
cofactor.
La
Calicrena
es
la
forma
enzimticamente
activa
de
la
Precalicrena o factor de Fletcher, la
cual es activada por el factor XII
activado (FXIIa). Para explicar este
hecho,
estudios
experimentales
sugieren
que
las
proteasas
presentes en el plasma activan una
pequea cantidad de FXII, al
ponerse en contacto con las cargas
negativas de la superficie endotelial
y que esta pequea cantidad de
Factor XII activado (FXIIa) es la que
activa a su vez a la Precalicreina
para transformarla en su
forma
activa o Calicrena, la cual junto con
el
Ciningeno
de
alto
peso
molecular
activan
una
mayor
cantidad de FXII.
Esto indica que el mecanismo de
activacin del FXII es un proceso
cclico, pero cuyo inicio no se ha
dilucidado.
Activacin del factor XI.- El factor
(FXI), es activado por accin
proteoltica del FXIIa, que acta
como una proteasa, rompiendo la 2
cadenas polipeptdicas del FXI,

dando lugar a la formacin de FXI


activado (FXIa), constituido por 4
cadenas polipeptdicas unidas por
puentes disulfuro.
Activacin del factor IX.- El Factor
Xla es una proteasa que rompe la
cadena polipeptdica del Factor IX,
dando lugar a la formacin de
una molcula con dos cadenas
polipeptdicas, unidas por puentes
disulfuro o Factor IX activado ( F
IXa)
. Es una reaccin dependiente de
Calcio.
Activacin del factor X.- Este paso
debe realizarse sobre la superficie
de la plaqueta.
El FactorIXa es una proteasa que
activa al Factor X, transformndolo
en FactorX activado (FXa).
Para que esto se produzca es
necesaria la presencia de iones
Calcio, Fosfolpidos plaquetarios y
Factor VIII, que acta como cofactor
y acelera la reaccin de 500 a 1000
veces. La trombina en pequeas
cantidades incrementa la actividad
del factor VIII.
Este complejo formado por: Factor
FXa, Ca+*, Fosfolpidos plaquetarios
y
Factor
VIII,
rompen
proteolticamente a la molcula de
Factor X para formar Factor Xa.
El FXa y su cofactor FVa forman el
complejo
protrombinasa
o
tromboplastina sangunea,
B. VA EXTRNSECA: La va
extrnseca
involucra
la
participacin de: Factor III o factor
tisular, los factores VIl y los iones
calcio y culmina con la activacin
del Factor X.
La
va
extrnseca,
llamada
actualmente va alternativa, se

inicia con el contacto de la sangre


con el factor tisular (FT) o Factor III
(FIII). El FT es una protena presente
en clulas endoteliales, monocitos y
macrfagos,
en
el
tejido
extravascular especialmente en la
adventicia, en el epitelio y mucosas,
en astrocitos en el cerebro y en el
estroma de clulas del endometrio.
La expresin polarizada del FT
permite
que
el factor Vll a
interacte
especficamente
con
aquellas clulas endoteliales que
han sido suficientemente daadas o
estimuladas para expresar el FT. La
sntesis del FT puede ser inducida
por inmunocomplejos, endo-toxinas,
esteres
de
formol,
trombina,
interleucina, y factor de necrosis
tumoral, entre otros.
Activacin
del
factor
VIIAl
producirse una lesin tisular, se
libera el Factor Tisular (factor III) o
Factor Hstico, el cual en presencia
de Calcio, activa al Factor VIl,
transformndolo en Factor Vlla, por
ruptura proteoltica.
Se ha demostrado la activacin del
factor Vil por parte del factor Xlla y
Calicrena
en
presencia
de
Ciningeno de alto peso molecular.
Activacin del factor X. El factor Vlla
en presencia de Ca++, factor III, y
fosfolipidos
activan
proteolticamente al factor X .
C.-VIA COMN
1. El factor X activado tanto por el
mecanismo intrnseco como por el
extrnseco activa a la Protrombina
para
que
se
transforme
en
Trombina; para esto necesita de la
presencia del Ca++, fosfolpidos
plaquetarios, y factor V (FV), el cual
acta como cofactor, su accin es
estimulada
por
pequeas

cantidades de Trombina y tambin


debe realizarse sobre la superficie
de la plaqueta. Al complejo formado
por el factor Xa que es una
proteasa, el cofactor Va, los
fosfolpidos plaquetarios y los iones
calcio
se
le
denomina
Tromboplastina
o
Protrombinasa que es el que va
actuar sobre la protrombina en la
siguiente fase.

Fibrina y forma as un cogulo de


Fibrina estable e insoluble.

2. Formacin de Trombina.- El
complejo formado por Factor Xa,
Calcio, fosfolpidos plaquetarios y
Factor V, que constituye la funcin
de Tromboplastina o Tromboquinasa
sangunea:,
transforma
la
protrombima en Trombina. La
Tromboplastina produce una doble
protelisis
de
la
cadena
polipeptdica de la Protrombina
dando lugar a la formacin de dos
cadenas polipeptdicas A y B unidas
por puentes disulfuro: la Trombina
(Factor lla)

1. El complejo formado por el factor


tisular y el factor VII participa en la
activacin del factor IX, por lo que
las dos vas de la coagulacin,
intrnseca y extrnseca, van unidas
casi desde el inicio del proceso.
2. El proceso completo no se realiza
de forma continua, sino que son
precisas tres fases consecutivas;
inicial, de amplificacin y de
propagacin. En las dos ltimas
participan
activamente
las
plaquetas y la trombina.

Teora molecular (celular) de la


coagulacin.
Estudios reciente sobre el proceso
de la coagulacin brindan nuevos
conocimientos sobre la interrelacin
entre
las
vas
intrnseca
y
extrnseca.

Fase inicial
3.Formacin y Estabilizacin de la
Fibrina La Trombina formada en la
reaccin
anterior
acta
proteolticamente sobre las cadenas
A p B del Fibringeno, liberando en
primer trmino el Fibrinopptido A
de
la
cadena
A
luego
el
Fibrinopptido B de la cadena B
dando lugar a la
formacin de
monmeros de Fibrina, los cuales se
polimerizan (se unen en sentido
trmino lateral lateral) mediante
puentes de Hidrgeno formando un
cogulo de Fibrina que puede ser
disuelto.
Para estabilizar el cogulo, el Factor
XIII o estabilizante de la fibrina por
la accin proteoltica de la Trombina
y en presencia de Calcio, es
activado y transformado en Factor
Xllla, el cual introduce enlace;
covalentes entre los monmeros de

El complejo
factor tisular-factor
VII,
de
forma
directa
e
indirectamente a travs del factor
IX, activa inicialmente el factor X el
cual permite la transformacin
pequeas
cantidades
de
protrombina en trombina, que son
an insuficientes para completar el
proceso de formacin de la fibrina.
Este y los siguientes procesos se
desarrollan
en
la
membrana
plaquetaria.
Fase de amplificacin
La trombina as formada, junto con
el calcio de la sangre y los
fosfolpidos cidos, que provienen
de
la
plaqueta,
participa
activamente
en
amplificar
el
proceso pues activa a los factores V
y
VII
y
permite
un
mayor

reclutamiento
de
plaquetas.
Simultneamente
el complejo
IXa/VIIIa
se
ensambla
en
la
superficie plaquetaria y genera
grandes cantidades de factor X que
puede transformar mayor cantidad
de protrombina en trombina

inactivan los factores activos de la


coagulacin tienen una accin
importante sobre la Trombina por
lo
que
se
les
denomina
Antitrombinas, de stas las ms
importante: son:

Fase de propagacin
La amplificacin del proceso por
mecanismos de retroalimentacin
entre trombina y plaqueta y la
activacin de todos estos factores
permiten
activar
grandes
cantidades del factor X y formar el
complejo protrombinasa (Fx, FV, Ca+
+
y fosfolpidos plaquetarios) para
convertir
la
protrombina
en
trombina y, a partir de sta, el
fibringeno en fibrina. El proceso
final, siempre en la superficie de la
plaqueta, se acelera para generar
grandes cantidades de trombina
que trasforman al fibringeno en
fibrina.
3.
INHIBIDORES
COAGULACIN

DE

LA

Existen en la sangre mecanismos de


control que impiden la produccin
excesiva de Trombina, evitando la
coagulacin de todo el Fibringeno
presente en el plasma. Entre estos
mecanismos tenernos: la inhibicin
de los Cofactores V y VIII cuando
existe
excesiva
formacin
de
Trombina.
La Trombina adems puede impedir
que le Protrombina sea activada por
el Factor Xa. Las mallas de Fibrina
atrapan
a
las
molcula:
de
Trombina, impidiendo que sta
acte sobre el Fibringeno; debido a
esto, a l<Fibrina se le denomina
Antitrombina 1 (ATI). En el plasma
circulante
existen
protenas
especficas o antiproteasas, que

CASCADA ENZIMATICA
COAGULACIN

DE

LA

La ANTITROMBINA III (ATIII) es el


inhibidor ms importante de la
coagulacin, es un miembro de la
familia de inhibidores de sern
proteasas conocida como Serpinas.
La ATIII neutraliza a la trombina por
formacin
de
un
complejo
estequiomtrico
entre
los
componentes,
a travs de la
interaccin de un residuo Arg. del
centro reactivo del inhibidor y de la
Ser. del centro activo de la enzima.
La formacin del complejo ocurre a
una velocidad relativamente lenta
en ausencia de heparina, sin
embargo, cuando el polisacrido
est presente, se enlaza con
residuos Lis en la ATIII, lo que
produce un cambio conformacional
en esta protena, que le permite su
unin a la proteasa y se acelera de
forma dramtica la velocidad de
formacin
del
complejo
ATIIItrombina-heparina.
Una
vez
formado
este
complejo,
la

heparina se disocia del mismo y se


une con otras molculas de ATIII, y
el complejo trombina- ATIII es
eliminado
entonces
de
la
circulacin.
Muchas enzimas del mecanismo de
la coagu- lacin son inactivadas por
la ATIII: Xlla, Xla, IXa, Xa y Vlla. Este
proceso ocurre de forma similar a lo
descrito anteriormente para la
trombina,
lo
que
hace
del
mecanismo ATIII-heparina la va
principal de neutralizacin de la
mayora de los factores activados,
excepto el factor Xlla, en el cual el
mecanismo principal de inhibicin
lo lleva a cabo el inhibidor del
componente C del complemento.
In vivo, la accin de la ATIII sobre
las proteasas generadas en la
coagulacin sangunea es acelerada
por el sulfato de heparano y otros
glicosaminoglicanos
relacionados
presentes en la matriz que rodea el
endotelio vascular.
COFACTOR II DE LA HEPARINA

concentracin
dermatano.

del

sulfato

de

Alfa-2-macroglobulina.-Esuna
glicoprotena circulante que no
acta especficamente sobre la
trombina, sino ms bien, acta
formando complejos con otras
proteasa,
como
la
tripsina,
calicreina y plasmina, produciendo
inactivacin reversible de stas
proteasas.
Alfa- 1 -antitripsina.- Es una
glucoprotena circulante, con un
peso molecular de 55.000, es una
antiproteasa
inespecfica,
acta
sobre a trombina, factor XIa,
tripsina, quimotripsina y plasmina;
se desconoce su mecanismo de
accin.
El
Complejo
modulador:
Protena
C

Protena
STrombomodulina. Es un sistema
de autorregulacin del mecanismo
de la coagulacin mediado por los
niveles de Trombina formados y su
funcin consiste en la inactivacin
de los Cofactores V y VIII de la
coagulacin.

El cofactor II de la heparina, se
enlaza a la heparina con ms baja
afinidad que la ATIII, pero la
velocidad a la cual neutraliza a la
trombina se acerca a la de la ATIII
en concentraciones saturantes de
heparina. La especificidad del
cofactor II de la heparina est
restringida a la trombina y el sulfato
de dermatomo.

Protena
C
(PC).Es
una
glucoprotena,
con
un
peso
molecular de 62000 daltons, es
sintetizada por los hepatocitos y
tiene una media de 4-6 horas. Se
activa cuando aumentan los niveles
de trombina en unin con la
trombomodulina

Un mucopolisacrido presente en
los
vasos
sanguneos
puede
sustituir a la heparina y acelerar la
neutralizacin de la Trombina por el
cofactor
II
de
la
heparina
aproximadamente en 1000 veces, lo
que adquiere mayor importancia,
segn
se
plantea,
en
la
microcirculacin, donde es mayor la

La
superficie
del
endotelio
constituye el sitio principal para la
activacin de la protena (PC), la
va de la PC se inicia cuando
trombina
se
enlaza
a
la
trombomodulina presente en la
superficie
de
las
clulas
endoteliales. El complejo trombinatrombomodulina es un activador

potente de la PC. La activacin


aumenta cuando esta se enlaza
su
receptor
en
las
clulas
endoteliales aunque no todos los
complejos de activa involucran al
receptor de la PC, ya que I niveles
de
este
son
menores
en
microcirculacin.
Una vez que se forma la Protena C
por accin c complejo trombinatrombomodulina, es inactiva a los
factores Va y Villa por ruptura
proteoltica,
limitando
as
la
posterior formacin de trombina.
Protena S (PS).- Es una protena
vitamina dependiente, con un peso
molecular
70.641
daltons,
es
sintetizada en el hgado en las
clulas endoteliales. Acta como
cofactor de este proceso aumenta la
afinidad de la PC por la membrana y
cambia la especificidad de la
ruptura proteoltica del factor Va.
La fibrina (Antitrombia I) representa
uno de los inhibidores de la
coagulacin ms efectivos. En
cuanto a las anti proteasas, la AT III,
es la ms importante, representa
aproximadamente el 70%
de la
actividad antitrombnica.
4 FASE DE FIBRINOLISIS.
Es el mecanismo responsable de la
degradacin enzimtica del cogulo
de fibrina. Tiene 2 funciones
principales:
Eliminar los depsitos de fibrina,
que se formaron en el proceso de
coagulacin, una vez que han
cumplido su papel, que es el de
detener la hemorragia. Restaurar el
fujo sanguneo normal
Sistema plasmingeno-plasmina es

el encargado de llevar adelante la


fibrinlisis,
para
lo
cual
el
plasmingeno
(precursor)
debe
transformarse en Plasmina.
Para que se mantenga el equilibrio
en el sistema fibrinoltico, existen
Mecanismos
de
activacin
e
Inhibicin.
Mecanismo
de
Activacin: El plasmingeno es una
protena (beta globulina) con un
peso
molecular
de
aproximadamente
90.000,
se
encuentra presente en el plasma
humano en una concentracin de
12-17 mg/100 ml.
El plasmingeno es sintetizado en
el hgado y Puede ser activado por
Activadores
Exgenos
o
Endgenos.
Activadores Exgenos
Activador hstico: Presente en
todos los tejidos, excepto en hgado
y
placenta;
su
funcin
ms
importante es la eliminacin de la
fibrina extravascular.
Eritrocinasas:
Son
activadores
presentes en los hemates; tambin
se encuentran activadores en los
leucocitos,
pero
no
existen
activadores en las plaquetas.
Activadores de secreciones Son
activadores
del
plasmingeno
presentes en diversas secreciones
orgnicas como saliva, lquido
seminal, bilis y leche; no se
encuentran en el sudor.
Urocinasa: Es sintetizada en el
rin y se encuentra presente en la
orina; tiene como funcin primordial
mantener
las
vas
urinarias
permeables.
Actualmente
ha
cobrado mayor importancia por su
uso en la teraputica tromboltica:

tiene un peso molecular de 54.000.


Activador vascular: Considerado
como un activador exgeno, se
encuentra presente en el endotelio
de venas y arterias (ms en venas);
cumple un papel importante en la
fibrinlisis fisiolgica.
Activadores Endgenos.
Activador
plasmtico:
Se
encuentra presente en el endotelio,
siendo liberado al plasma circulante
mediante secrecin, ante estmulos
como: ejercicio, stress, presencia de
sustancias-vasoactivas o cuando
existe oclusin venosa con xtasis
Activadores por va del FXII: El
FXIIa activa a la Precalicrena para
transformarla en Calicrena, la cual
a su vez activa al Plasmingeno
para
que
se
transforme
en
Plasmina.
Activador
va
C8
del
Complemento: La activacin del
Complemento es capaz de activar al
Plasmingeno
para
formar
Plasmina.
Existen
otros
activadores
endgenos del plasmingeno como
son:
algunos
polisac-ridos
sulfatados,
que
activan
la
fibrinlisis, pero cuyo mecanismo es
desconocido hasta el momento;
tambin
la
estreptoquinasa
derivada del estreptococo Betahemoltico, que en concentracin
equimolar al Plasmingeno, tiene la
propiedad de activarlo.
Los activadores tanto exgenos
como endgenos, ocasionan una
doble ruptura proteoltica de la
cadena polipeptdica que constituye
la molcula de plasmingeno, para
dar lugar
a la formacin de

plasmina, la cual est constituida


por 2 cadenas polipeptdicas, unidas
por un puente desulfuro, siendo una
enzima proteoltica que se comporta
como una endopeptidasa, con una
alta afinidad por Fibrina, pero
tambin es capaz de actuar sobre
otras
protenas
plasmticas,
factores de coagulacin (I, II, V, Vil y
VIII), sobre el mismo plasmingeno
en una reaccin auto cataltica y
sobre la casena.
LISIS DEL FIBRINGENO Y LA
FIBRINA
La
Plasmina
mediante
accin
proteoltica produce ruptura de las
cadenas
polipeptdicasdel
fibringeno y de la fibrina, dando
lugar a la formacin productos de la
degradacin estables e
Productos
de
degradacin
inestables: residuos X con un peso
molecular de 250.000 y residuos Y
con un peso molecular de 155.000.
Productos
de
degradacin
estables: residuos D con un peso
molecular de 88.000 y residuos E
con un peso molecular de 45.000.
Son fragmentos no coagulables por
la trombina y son eliminados de la
circulacin por el sistema retculo
endotelial. El Dmero D se utiliza
actualmente
para
valorar
clnicamente la fibrinlisis.
Existen varias teoras sobre el
mecanismo de produccin de la
fibrinlisis, entre stas tenemos las
siguientes:
Teora Endgena: As
llamada
porque
el
plasmingeno
es
absorbido por la red de fibrina,
siendo
necesario
que
los
activadores
del
Plasmingeno
ingresen al interior de la red para
ejercer su funcin y que la Plasmina

formada no pueda ser inactivada


por la antiplasmina.
Teora Exgena: Esta teora sostiene
que la Plasmina produce lisis de la
fibrina desde el exterior, ya que la
Plasmina tiene mayor afinidad por la
Fibrina, que por la antiplasmina.
Existe otra teora, en donde se
afirma que el activador se une a
la Fibrina y el Plasmigeno difunde
al interior de la red libremente para
transformarse en Plasmina. Es la
teora actualmente ms aceptada.
INHIBIDORES
DEL
SISTEMA
FIBRINOLTICO
Se
clasifican
en
inhibidores
competitivos
de
plasmingeno,
inhibidores de los activadores del
plasmingeno e inhibidores de I;
plasmina.

Inhibidor del plasmingeno:


Es una glicoprotena rica en
histidina
constituida
por
507
aminocidos y un Pm di 75.000
daltons. Inhibe
de
forma
competitiva al plasmingeno por el
que tiene afinidad a nivel de los
LBS.
Aproximadamente
el
50%
de
plasmingeno se une a esta
protena, lo que reduce la cantidad
de plasmingeno que puede unirse
a la fibrina durante el proceso de
coagulacin.
Inhibidores de los activadores
del plasmingeno:
Su existencia ha sido controvertida
durante mucho tiempo de tal forma
que hasta 1983 ni se tuvo evidencia
de la existencia real d dichos
inhibidores. Actualmente se han
descrito al menos cuatro grupos de
este tipo de inhibidores: PAI-1, PAI-

2. PAI-3 y Proteasa- Nexina.


Inhibidores de la plasmina:
Alfa2-antiplasmina:
Es una glicoprotena constituida \
aminocidos y un contenido en
carba del 13%, cuyo Pm es de
70.000 daltons molcula se sintetiza
en el hgado, media es de 2,6 das y
su concentracin plasmtica de 1
mcM. En el sanguneo se encuentra
de dos formas un 70% es
funcionalmente activa y inactiva. Es
el principal inhibidor fisiolgico de la
plasmina y representa el 75%
actividad antiplasmnica del plasma.
En cuanto a su mecanismo de a
molcula forma un complejo 1:1
plasmina en dos fases: una muy
reversible y otra ms lenta e
irreversible interaccin tiene lugar
entre los centro activo serina de la
plasmin, lugares correspondientes
de Ia antiplasmina. Esta reaccin se
produce ms lentamente cuando los
LBS y activo estn ocupados, como
sucede de la superficie de la fibrina,
de este la vida media de la
plasmina ligada i es dos a tres
veces superior a la de lo libre/Este
inhibidor reacciona dbil el Gluplasmingeno y se une el covalente
a la cadena alfa de durante el
proceso
de
la
coagulador
consiguiente, se podra concluir que
la antiplasmina ejerce su efecto
inhibitorio sobre la fibrinlisis a tres
niveles:
a.
inactivacin
rpida
de
la
plasmina.
b. Interferencia con la unin del
plasmingeno a la fibrina; y
c. Unin covalente con la fibrina,
haciendo
que sta sea ms
resistente a la accin dela plasmina
Alfa-2-macroglobulina:

Es una glicoprotena de sntesis


heptica con un Pm de 725.000
daltons
y
un
contenido
en
carbohidratos del 5%. Consiste en
dos molculas unidas por enlaces
no covalentes y forma complejos
con diversas proteasas sernicas
como trombina, tripsina y plasmina;
aunque reacciona ms lentamente
que alfa2- antiplasmina. Su papel
en la fibrinlisis se basa en inhibir
el exceso de plasmina vez saturada
la capacidad inhibitoria de alfa2antiplasmina

fundamentalmente t- PA y PAI-1.
Ambas sustancias estn sometidas
a una estrecha regulacin por la
accin
de
diversos
estmulos
fisiolgicos y patolgicos. As, por
ejemplo, el estrs, ejercicio fsico,
oclusin venosa o administracin de
frmacos vasos activos aumentan la
actividad fibrinoltica plasmtica al
favorecer la liberacin de t-PA desde
el endotelio vascular.
La insulina aumenta la sntesis de
PAI-1 por los hepatocitos, aunque
no tiene efecto sobre las clulas
endoteliales.

OTROS INHIBIDORES
El Cl-inhibidor antagoniza el primer
componente del complemento, as
como factores
XII activado, XI
activado, kalicrein y plasmina. Se
piensa que puede jugar un papel en
la inhibicin de la fibrinlisis
depende del sistema de contacto.
MODULADORES
DE
ACTIVIDAD Fl- BRINOLTICA

LA

La actividad fibrinoltica plasmtica


viene determinada por un balance
entre los activadores e inhibidores,

Los corticoides y especialmente la


dexametasona,
disminuyen
la
liberacin de t-PA e inducen la
sntesis
de
PAI-1.
Diversas
citoquinas como la interleuquina 1
(IL-1) y el factor de necrosis tumoral
(TNF) inducen una disminucin de tPA y un aumento de PAI-1.
Finalmente, la endotoxina, ya sea
directamente
o
a
travs
decitoquinas, inducen un marcado
aumento del PAI-1 por el endotelio