Artigo de Reviso

Acidose Tubular Renal em Pediatria

Renal Tubular Acidosis in Pediatrics
Ana Cristina Simes e Silva, Cristina Jeanette Crossara Ayres Lima, Marcelo Ferraz de Oliveira Souto
Departamento de Pediatria, Unidade de Nefrologia Peditrica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de
Minas Gerais (UFMG)
RESUMO
O termo Acidose Tubular Renal (ATR) engloba diversas afeces caracterizadas por acidose metablica secundria a um defeito na reabsoro tubular
renal de HCO 3- e/ou na excreo urinria de H+, enquanto a funo glomerular nada ou minimamente afetada. Todas as formas de ATR apresentam
acidose metablica hiperclormica, com intervalo aninico normal. So doenas crnicas com impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes
quando no tratadas adequadamente, podendo evoluir com dficit do crescimento, osteoporose, raquitismo, nefrolitase e at perda da funo renal.
Podem ser primrias, decorrentes de defeitos genticos nos mecanismos de transporte dos tbulos renais, ou secundrias a doenas sistmicas ou ao
efeito adverso de medicamentos. Neste artigo, feita uma breve reviso da homeostase cido-bsica pelo rim, discutindo-se, a seguir, aspectos da
fisiopatologia, diagnstico e abordagem das acidoses tubulares renais em pediatria. (J Bras Nefrol 2007; 29(1):38-47)
Descritores: Acidose tubular renal. Raquitismo. Nefrocalcinose. Crescimento. Nefrolitase.

ABSTRACT
The term Renal Tubular Acidosis (RTA) defines many disorders characterized by metabolic acidosis, secondary to defects in renal tubular reabsorption of
HCO3- and/or in urinary excretion of H +, while glomerular function is little or not affected. All forms of RTA present hyperchloremic metabolic acidosis, with
a normal anion gap. When not adequately treated, these chronic diseases can have a significant impact on the quality of life of affected patients, and can
evolve into growth failure, osteoporosis, rickets, nephrolithiasis and even renal insufficiency. These disorders can be primary, originating from genetic defects
on tubular transport mechanisms, or can be secondary to systemic diseases and to adverse drug reactions. In this article, the mechanisms of acid-base
regulation by the kidney are briefly reviewed, followed by a presentation of the latest evidence regarding physiopathology, diagnosis and management of
renal tubular acidosis in pediatric patients. (J Bras Nefrol 2007; 29(1):38-47)
Keywords: Renal tubular acidosis. Rickets. Nephrocalcinosis. Growth. Nephrolithiasis.

INTRODUO
Os rins so responsveis pela reabsoro do
HCO3- filtrado e excreo de H+ numa quantidade igual
quela produzida pelo metabolismo dirio de protenas. A
resposta normal acidemia consiste na reabsoro do
HCO3- filtrado e aumento da excreo de cidos,
principalmente atravs da maior excreo de ons NH4+

Recebido em 08/05/06 / Aprovado em 11/09/06

Endereo para correspondncia:
Ana Cristina Simes e Silva
Av. Bernardo Monteiro, 1300, Apto. 1104 - Bairro Funcionrios
30150-281, Belo Horizonte - MG
E-mail: ana@medicina.ufmg.br ou acssilva@hotmail.com

na urina. Assim, para cada H+ excretado, h regenerao

de um on HCO 3- no plasma 1,2.
As ATR caracterizam-se por um quadro de acidose
metablica secundria a um defeito na reabsoro tubular
renal de HCO3- e/ou na excreo urinria de H+, enquanto
a funo glomerular nada ou minimamente afetada.
Todas as formas de ATR apresentam acidose metablica
hiperclormica, com anion gap normal2,3.

J Bras Nefrol Volume XXIX - n 1 - Maro de 2007

As ATR so classificadas em quatro categorias:

ATR distal ou tipo 1; ATR proximal ou tipo 2 e ATR
hipercalmica ou tipo 4. A ATR mista ou tipo 3 caracterizada por uma desordem que apresenta caractersticas
mistas dos tipos 1 e 24.
ACIDOSE TUBULAR RENAL DISTAL
ATR TIPO 1
A ATR distal ou tipo 1 caracteriza-se por uma
inabilidade dos tbulos distal e coletor em promover uma
adequada acidificao urinria, resultando numa urina
com pH elevado, mesmo em presena de acidose
metablica4.
Na ATR-1 no tratada, ocorre reteno progressiva de H+ com conseqente desenvolvimento de acidose
metablica. A concentrao plasmtica de HCO3- pode cair
para menos de 10mEq/L. Observam-se dficit de crescimento, poliria, hipercalciria, nefrocalcinose e litase.
A nefrocalcinose pode progredir para insuficincia renal
crnica. Quando diagnosticada precocemente, a instituio
de tratamento com lcalis pode promover retomada da
curva de crescimento, impedir ou retardar o desenvolvimento da nefrocalcinose e preservar a funo renal.
Para uma melhor compreenso das alteraes
clnicas e laboratoriais decorrentes da ATR do tipo 1,
fundamental o conhecimento do funcionamento normal
do nfron distal.
O NFRON DISTAL
No nfron distal (ND), so definidas as caractersticas finais da urina atravs dos mecanismos de
concentrao e acidificao urinrias, secreo de K+ e
conservao do Na+. O ND formado pelos seguintes
segmentos: tbulo contorcido distal (TCD), tbulo
conector (TCN) e tbulo coletor (TC).
O TCD responsvel pela reabsoro de 5% do
Na+ filtrado. Tal processo ocorre em decorrncia do
gradiente eletroqumico gerado pela ao de bombas do
tipo Na-K-ATPase.
No TCN, ao contrrio das clulas do TCD, h
expresso de canais de gua ou aquaporinas (AQP)5.
Estas clulas tambm so sensveis aldosterona e
participam da regulao da reabsoro de Na + acoplada
secreo K+, que ocorre atravs dos canais ROMK. Esses
canais so semelhantes aos encontrados na poro espessa
ascendente da ala de Henle (AH) e localizam-se na
membrana apical6.
O TC responsvel pela reabsoro de 2%-3% do
NaCl filtrado, sendo tal processo quase totalmente

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regulado pela aldosterona7. Esse segmento apresenta dois

tipos de clulas com funes e morfologia bastante
diferentes: clulas principais ou clulas claras e clulas
intercaladas ou clulas escuras 7.
As clulas principais contribuem para reabsoro
de Na+ e constituem o principal stio para secreo de
K+ 6. O TC capaz de diminuir a concentrao urinria de
Na+ para nveis inferiores a 5mEq/L, em situaes de
hipovolemia7. A criao de uma diferena de potencial
(DP) lmen-negativa promove reabsoro passiva do Clpor via paracelular e secreo de K+ para o lmen, atravs
dos canais aldosteronasensveis da membrana apical6,7.
As clulas intercaladas esto relacionadas ao
equilbrio cido-bsico, sendo responsveis pela maior ou
menor acidificao urinria8. A secreo de H+ parece
estar acoplada reabsoro de Na+. A DP lmen-negativa
gerada pela reabsoro de Na + favorece a secreo de H +
e a reabsoro de HCO 3-. Estudos morfolgicos e
funcionais demonstraram a existncia dos tipos de clula
intercalada: e .
As clulas do tipo (Figura 1) expressam H+
ATPase na membrana apical, e o trocador Cl-/HCO3-,
tambm conhecido como anion exchanger-1 (AE-1) ou
banda 3, em sua membrana basolateral9,10. Atravs da
ao da H+ATPase ocorre secreo de ons H+ para o
lmen tubular e reabsoro de HCO3- para o interstcio 5.
Em contraste, as clulas tipo expressam
H+ATPase na membrana basolateral e o trocador
Cl-/HCO3- no plo apical, resultando em secreo de
HCO3- para a luz tubular 5.
Os desequilbrios cido-bsicos regulam a
secreo de H+ no ND. Assim, ocorre aumento do nmero
de trocadores Cl-/HCO3- nas clulas intercaladas do tipo

Figura 1. Representao esquemtica da clula intercalada do

tipo . A acidificao urinria no nfron distal est relacionada
a trs processos: 1) reabsoro da pequena frao de HCO3que no foi realizada no tbulo proximal (10-20%); 2) titulao
dos ons H+ pelo tampo fosfato atravs da converso do fosfato
bsico bivalente (HPO4-2) na forma monovalente H2PO4- (cido
titulvel); 3) tamponamento do H+ pela amnia (NH3) que
transformada em on amnio (NH 4+), no difusvel.

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em presena de acidose metablica e diminuio na

alcalose. Na acidose, h redistribuio das H+ATPases
para a membrana apical, associada a um aumento de
atividade das clulas e concomitante diminuio da
atividade das clulas . Ao contrrio, durante a alcalose,
ocorre deslocamento das H+ATPases para a membrana
basolateral e aumento da atividade das clulas 8.
Os mecanismos de acidificao urinria relacionados aos tbulos coletores esto esquematizados na
figura 1.
O ND tambm desempenha importante papel na
homeostase do Ca2+. A maior parte da reabsoro desse
on acontece no tbulo proximal e na poro espessa
ascendente da ala de Henle, por mecanismo passivo. S
uma pequena poro do Ca2+ filtrado atinge as pores
finais do nfron (10%-15%). Apesar disso, o ND
responsvel pela regulao dos nveis circulantes deste
ction11. A entrada do Ca2+ na clula acontece passivamente, atravs de canais localizados na membrana apical
(ECaC), e secundria eletronegatividade intracelular11. J a reabsoro basolateral desse on ativa,
ocorrendo contra uma DP. A taxa da reabsoro ativa de
Ca+2 regulada atravs de interaes entre 1,25
dihidroxicolecalciferol, PTH e calcitonina.
Fisiopatologia da ATR-1
A ATR tipo 1 pode resultar dos seguintes defeitos
nos tbulos distais: diminuio da atividade da
H+ATPase (ATR-1 secretora); aumento da permeabilidade da membrana luminal (ATR-1 por difuso retrgrada)
ou diminuio da reabsoro distal de Na+ (ATR-1
voltagem dependente)12.
A diminuio, ou mesmo ausncia, de atividade da
H+ATPase das clulas intercaladas dos tbulos distais e
coletores, geralmente, secundria a um defeito gentico.
Tambm j foram detectadas mutaes no trocador Cl/HCO3- que, assim como a H+ATPase, participa do
processo de acidificao urinria, reabsorvendo HCO3- 13.
Outra possibilidade para explicar este subtipo da ATR 1
seria a existncia de um defeito na H+/K+ATPase,
localizada na membrana apical das clulas intercaladas.
No entanto, alguns autores acreditam que esta bomba
esteja mais relacionada homeostase do K+ que do H + 4.
O modelo de Stewart14 uma outra forma de
entendimento dos distrbios cido-bsicos, que se baseia
nas leis de conservao de massa e carga. Levando-se em
conta que o plasma formado por ons totalmente
dissociados (ons fortes tais como Na +, K+, Cl -,
lactato), cidos fracos parcialmente dissociados
(albumina e fosfato) e tampes volteis (espcies
carbonadas), Stewart elaborou uma equao polinomial

Acidose Tubular Renal em Pediatria

que relaciona a concentrao de H + com trs variveis

independentes: a diferena entre os ons fortes, a
concentrao total de cidos fracos e a presso parcial de
CO2 14. Dessa forma, o modelo de Stewart avalia as acidoses metablicas atravs de mudanas nas concentraes de ons considerados fortes aferidas pela
seguinte operao matemtica: [Na +]+[K+] [Cl -].
Segundo essa nova viso, acredita-se que a ATR se deva
primariamente a um defeito nas protenas de transporte
do on H+ que acarretam, secundariamente, alteraes no
transporte do Cl -. Tais alteraes no transporte de Clreduzem a diferena entre os ons fortes, resultando em
acidose metablica. Este modelo considera que as
alteraes na excreo do bicarbonato so apenas um
epifenmeno, decorrente das mudanas na excreo
urinria dos ons fortes15 . Esta nova viso dos
distrbios cido-bsicos permite um melhor entendimento dos achados clnicos e laboratoriais em alguns
tipos de ATR-1 como as decorrentes de mutaes do
trocador Cl-/HCO3, assim como explica a piora da
acidose nesses pacientes, induzida por uma carga
excessiva de NaCl 0,45% 16.
O exemplo clssico de ATR-1, causada por
aumento da permeabilidade da membrana luminal do ND,
est associado ao uso de anfotericina B. Postulava-se,
inicialmente, que esta droga formaria canais aquosos na
membrana das clulas do TD e promoveria o retorno de
ons H+ para o interior da clula. Este processo foi
chamado de difuso retrgrada. Recentemente, entretanto, esta teoria tem sido questionada. Alguns autores
acreditam que o H2CO3 e/ou o HCO3-, e no o H+,
possam retornar para a luz tubular12. O relato de crianas
com quadros de ATR-1 associada a doenas auto-imunes
sugere que o mecanismo de difuso retrgrada como
causa de ATR-1 ainda no foi totalmente esclarecido17.
A reabsoro de Na+ no TCC cria uma DP lmennegativa, que fundamental para a secreo de ons H+ e
K+ 8. Os fatores relacionados diminuio da reabsoro
de Na + ou de seu aporte ao TD podem reduzir a capacidade secretora deste segmento do nfron, que voltagem
dependente12. Os fatores mais comumente relacionados a
este tipo de ATR-1 so a uropatia obstrutiva, a depleo
volumtrica e o uso de diurticos poupadores de K+ 18.
Como a secreo de K+ est igualmente comprometida,
este tipo de ATR tambm pode evoluir com elevao dos
nveis sricos deste ction12. Recentemente, entretanto, a
teoria de que a ATR distal hipercalmica seja causada por
defeito isolado de uma DP transmembrana tem sido
questionada. Alguns estudos tm demonstrado que os
mecanismos envolvidos so bem mais complexos,
envolvendo tambm defeitos no funcionamento da
H+ATPase, H +/K+ATPase e Na-K-ATPase 18.

J Bras Nefrol Volume XXIX - n 1 - Maro de 2007

Etiologia e Gentica
A ATR-1 pode ser primria, devido a defeitos
genticos nos mecanismos de transporte, ou secundria a
uma variedade de doenas 2.
Entre as causas secundrias, que so mais comuns
em pacientes adultos do que peditricos, incluem-se3,19, 20:
Doenas auto-imunes: sndrome de Sjgren, hepatite
crnica ativa, tireoidite, poliarterite nodosa, hiperparatireoidismo primrio, rim esponjoso medular, doena
de Wilson, artrite reumatide e lupus eritematoso
sistmico;
Uso de medicamentos: Anfotericina B, Sulfametoxazoltrimetoprim, Amilorida, Ltio, Analgsicos;
Exposio ao Tolueno (cheiradores de cola) e ao
mercrio;
Doenas tbulo-intersticiais: uropatia obstrutiva,
pielonefrite crnica, transplante renal;
Doenas genticas: Sndrome de Ehlers-Danlos.
Na criana, o defeito , na maioria das vezes,
primrio, como uma forma de herana autossmica
dominante ou recessiva 4.
Em algumas famlias, a presena da doena em
vrias geraes sugere uma forma autossmica dominante.
Apesar de as manifestaes clnicas no serem diferentes
das observadas nas formas autossmicas recessivas ou
nas espordicas, estes pacientes podem ter seu diagnstico mais tardio e evolurem com sintomatologia mais
branda21. Acredita-se que mutaes no gene SLC4A1,
que codifica o trocador Cl-/HCO3- (AE-1), localizado na
membrana basolateral das clulas intercaladas tipo ,
possam estar associadas a esta forma de ATR 4,13 .
Ressalta-se que mutaes nesse trocador j foram
descritas em crianas do nosso meio, portadoras de ATR-1
e nefrocalcinose10.
Pacientes com a forma autossmica recessiva
geralmente apresentam manifestaes clnicas mais
acentuadas com importante dficit de crescimento e
nefrocalcinose precoce, podendo evoluir para insuficincia renal13. Uma grande proporo destes casos de
ATR-1, autossmicos recessivos e tambm espordicos,
pode desenvolver um quadro de surdez neurosensorial22.
Os achados clnicos so idnticos aos dos pacientes portadores de ATR-1 espordica ou autossmica recessiva com
audio normal. A evoluo da surdez progressiva e no
h melhora, mesmo aps terapia com lcalis 21. As
mutaes no gene ATP6V1B1, que codifica a subunidade
B1 da H+ATPase, localizada na membrana apical das
clulas intercaladas tipo , j foram detectadas em
pacientes portadores de ATR tipo 1 autossmica recessiva
associada surdez neurosensorial22. Demonstrou-se que
as clulas auditivas interdentais e as clulas do saco

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endolinftico so muito semelhantes s clulas intercaladas do tipo , apresentando tanto a H+ATPase como
o trocador Cl-/HCO3-. Assim, uma secreo normal de
cidos por estas clulas fundamental para a manuteno
de um pH reduzido na endolinfa e uma funo auditiva
normal21.
A ATR distal, autossmica recessiva, com funo
auditiva normal a forma primria mais comumente encontrada. Acredita-se que mutaes no gene ATP6V0A4,
que codifica a subunidade a4 da H+ATPase, possam ser
responsveis pelo desenvolvimento desta forma de
ATR22. Por outro lado, alguns autores acreditam que
pacientes com esta mutao possam vir a desenvolver a
surdez aps a segunda dcada de vida4.
Diagnstico
O diagnstico de ATR distal deve ser suspeitado
em presena de acidose metablica hiperclormica
acompanhada de anion gap urinrio positivo, ou seja, de
uma concentrao de Cl- na urina inferior soma das
concentraes de sdio e potssio. Nessas circunstncias,
se a concentrao plasmtica de potssio normal ou est
reduzida, e o paciente incapaz de reduzir o pH urinrio
para valores inferiores a 5,5, estabelece-se o diagnstico
de ATR distal ou tipo 1. Ressalta-se que, em presena de
funo tubular normal, durante um episdio de acidose
metablica, o pH urinrio deve ser sempre inferior a 5,05,323, enquanto que, na ATR tipo 1, o pH urinrio est
persistentemente elevado. A associao com hipercalciria ocorre devido aos efeitos da acidose crnica, tanto
na reabsoro ssea quanto na reabsoro tubular renal de
Ca2+ 23.
A excreo urinria de citrato geralmente est
diminuda, devido a sua maior reabsoro proximal,
estimulada pela acidose. A excreo urinria aumentada
de Ca2+, associada hipocitratria e ao pH urinrio
persistentemente elevado, pode contribuir para o
desenvolvimento de nefrolitase e nefrocalcinose. Tais
alteraes so comuns na ATR-1 no tratada, embora
existam relatos de nefrocalcinose na ausncia de
hipercalciria24.
O raquitismo e a diminuio da massa ssea
tambm podem ser encontrados, mas sua real incidncia
ainda incerta25. A acidose metablica tambm pode, por
si s, alterar o metabolismo da Vitamina D, diminuindo
sua produo renal, com conseqente dficit na reabsoro intestinal de Ca 2+ e doena ssea secundria 3.
A hipocalemia est presente em 30% a 50% dos
casos. Pode manifestar-se como fraqueza muscular, s
vezes, com episdios agudos de paralisia flcida, que
podem evoluir para tetraplegia em at 48h26.

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A apresentao clnica da ATR-1 engloba, alm do

dficit de crescimento nas crianas, um quadro de
anorexia, vmitos e poliria 25.
Algumas condies podem mimetizar a ATR-1
com pH urinrio maior que 5,3. Pacientes portadores de
infeco urinria por bactrias urease-positivas podem
apresentar pH urinrio alcalino, porm, em geral, no
apresentam acidose sistmica. Alm disso, o exame
microbiolgico e o sedimento urinrio exibem alteraes
tpicas. A fase inicial da ATR-2, quando ainda h perda
urinria de lcalis e hipovolemia, tambm pode
confundir-se com a ATR-1. A depleo de K+ e o
aumento da excreo urinria de NH3, que podem ocorrer
na acidose metablica por diarria aguda, simulam,
algumas vezes, o quadro laboratorial da ATR-14.
importante ressaltar ainda que existem formas
incompletas de ATR1 que dificultam o diagnstico, pois,
muitas vezes, os pacientes apresentam-se com pH
sangneo normal e pH urinrio apenas levemente
aumentado. Nesses casos, pode ser necessria a utilizao
de provas de acidificao urinria por meio da
administrao oral de cloreto de amnio (NH4Cl), em p
ou em cpsula, na dose de 0,1 grama/Kg. Recomenda-se
que seja coletada a urina a cada hora, nas prximas 8
horas; e a gasometria seja realizada no nicio do teste e a
cada hora, nas 4 horas subseqentes administrao do
cido. Se o pH urinrio falha em cair abaixo de 5,5
durante a quarta hora aps o NH4Cl, provvel que a
ATR-1 esteja presente, desde que um pH sangneo
inferior a 7,35 e um bicarbonato menor que 20mEq/l
sejam documentados.
Tratamento
O objetivo do tratamento consiste no s na
correo das alteraes bioqumicas, mas principalmente
na retomada do crescimento e na preveno da nefrocalcinose e da insuficincia renal. Os pacientes adequadamente tratados geralmente so assintomticos e podem
levar uma vida normal, a no ser que j tenha havido leso
renal ou ssea irreversveis 4. A normalizao do pH srico diminui a perda urinria de K+ e previne a litase e o
desenvolvimento da nefrocalcinose 27. A correo da
acidose tambm reverte as alteraes no metabolismo das
clulas sseas, aumentando, conseqentemente, a densidade mineral do osso 28.
A base do tratamento constitui a administrao de
doses contnuas e adequadas de lcalis, sob a forma de
HCO3- ou citrato (vide solues citratadas mais adiante).
A quantidade ofertada deve ser suficiente para suprir as
perdas urinrias de HCO3-, alm da demanda diria
gerada pela contnua produo de cidos pelo organismo,

Acidose Tubular Renal em Pediatria

secundria ao catabolismo protico. Em pacientes mais

jovens, podem ser necessrios de 4 a 14mEq/Kg de
bicarbonato de sdio, que deve ser oferecido em doses
fracionadas4,25. Crianas maiores e adultos em geral
necessitam de doses menores. O citrato de potssio
tambm pode ser utilizado em doses de 4mEq/Kg/dia. A
dose de lcalis considerada adequada quando
suficiente para corrigir a maioria das anormalidades
urinrias, inclusive a hipercalciria. Deve-se evitar o uso
de doses exageradas de lcalis, que podem elevar
demasiadamente o pH urinrio, propiciando a precipitao do clcio excretado em excesso. Recomenda-se,
ento, evitar que o pH urinrio se torne superior a 8,0.
Idealmente, o pH urinrio deve ser mantido entre 6,5 e 7,5
e a gasometria revelar equilbrio cido bsico. A
monitorao individual fundamental para o ajuste das
doses29.
A correo da hipercalciria mandatria, mesmo
em presena de uma excreo urinria adequada de
citrato. O citrato pode melhorar a saturao urinria para
o oxalato de clcio, mas no reverte a tendncia para a
saturao renal do fosfato de clcio29. A monitorao do
Ca2+ urinrio, atravs da relao clcio/creatinina em
amostra de urina e/ou dos nveis de clcio na urina de 24
horas 30, importante para a avaliao do tratamento. O
uso de diurticos tiazdicos uma opo teraputica para
controlar a hipercalciria, quando a excreo urinria de
clcio persiste aumentada mesmo aps correo do
distrbio cido-bsico31.
Pacientes portadores de ATR-1 primria vo
requerer tratamento prolongado, possivelmente por toda a
vida. Em geral, o prognstico excelente, sobretudo para
as crianas precoce e adequadamente tratadas. O uso
adequado da terapia alcalina pode restabelecer o
crescimento e prevenir a progresso para nefrocalcinose4.

ACIDOSE TUBULAR RENAL PROXIMAL

ATR TIPO 2
A reabsoro do HCO 3- filtrado acontece
predominantemente nos tbulos proximais (TP) 32.
Habitualmente, 85% a 90% da carga filtrada de HCO3-
reabsorvida nos TP, com apenas 10% nos TD. Em
condies normais, praticamente nenhum HCO 3-
eliminado na urina1,24.
A ATR proximal ou do tipo 2 caracteriza-se por
um defeito na reabsoro tubular proximal de HCO3-,
determinado acidose metablica hiperclormica. A
hipercloremia se deve ao aumento da reabsoro do Cl-,
estimulada pela diminuio do volume extracelular4.
Como esta poro do nfron responsvel pela rea-

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bsoro da maior parte do HCO3- filtrado, a acidose tende

a ser mais acentuada e de difcil controle 24.
Para uma melhor compreenso dessa fisiopatologia, fundamental o conhecimento dos mecanismos
de reabsoro proximal de bicarbonato.
O papel principal dos tbulos proximais no
processo de acidificao urinria consiste na secreo de
H+, atravs do trocador Na+/H+, e no transporte de HCO3-,
atravs do co-transportador Na+-HCO3- 32. Na figura 2,
esto resumidas as principais vias metablicas relacionadas a esse processo. A enzima anidrase carbnica (AC)
tem papel fundamental nesse mecanismo. As suas isoformas citosslica (II) e intraluminal (IV) so altamente
estimuladas pela acidose metablica crnica 1,4,21.
Outra funo relevante do TP em relao
homeostase cido-bsica a sntese de NH3 a partir da
glutamina. A acidose crnica aumenta essa converso. A
NH3 formada no TP fornecida ao TC, onde h reao
com o H + secretado e formao de NH4+. A excreo de
NH4+ constitui a chamada acidez no titulvel12,21.
Etiologia e Gentica
A ATR-2 pode ocorrer como uma desordem
isolada, sem associao com outras doenas e/ou
anomalias do TP24. Esta forma pode ser transitria ou
persistente, espordica ou adquirida. A ATR proximal
tambm pode ocorrer como parte de um defeito
generalizado do transporte no TP, caracterizando a
Sndrome de Fanconi 3,12,33.

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A ATR tipo 2 isolada, uma forma rara de ATR24,

geralmente apresenta-se como um distrbio transitrio
caracterizado por vmitos, poliria, polidipsia, desidratao, fraqueza muscular e, principalmente, dficit de
crescimento34,35. A natureza transitria sugere uma
imaturidade da funo dos trocadores NHE-321. Pode ser
tambm decorrente exposio a alguns tipos de
medicamentos, como ifosfamida (anlogo da ciclofosfamida) e a tetraciclina20. As formas persistentes so
ainda mais raras e compreendem os traos autossmicos
dominante e recessivo com alteraes oculares13,34.
As mutaes autossmicas recessivas no gene que
codifica a AC II j foram descritas e, como a AC II est
presente no citossol de clulas tanto do TP como do TD,
tais mutaes podem levar a uma sndrome que consiste em
ATR proximal e/ou distal24, tambm conhecida como ATR
do tipo 3. Nestes casos, tambm podem estar presentes
osteopetrose, calcificaes cerebrais e retardo mental13,22.
Foram tambm pesquisadas mutaes nos genes
que codificam os transportadores do TP12. As mutaes
no gene SLC9A3, que codifica o trocador NHE-3, foram
capazes de causar ATR proximal em camundongos. No
entanto, esta mutao ainda no foi comprovada no
homem13. Uma forma possivelmente autossmica dominante da doena, descrita em nove membros de uma mesma famlia da Costa Rica, sugere este tipo de mutao 21,34.
Mutaes no gene SLC4A4, que codifica o co-transportador NBC-1 do rim, foram percebidas em indivduos
com a forma autossmica recessiva da ATR-2. Os
pacientes portadores desta forma de ATR-2 tambm
apresentam acentuado dficit de crescimento, associado a
alteraes oculares como glaucoma e catarata22,34.
Diagnstico

Figura 2. Representao esquemtica da reabsoro proximal

de HCO3- no tbulo contorcido proximal. O H2CO3 formado no
interior da clula atravs da hidratao do CO2, catalisada pela
anidrase carbnica (AC) do tipo II. Ele dissocia-se em H+ e
HCO3-, com o H+ sendo secretado na troca com um Na+ luminal.
O H+ secretado reage com o HCO3- filtrado para formar o H2CO3
luminal, que rapidamente dissocia-se em CO2 e H2O. O CO2
luminal cruza livremente a membrana celular, penetrando na
clula e completando o ciclo para reabsoro do HCO3-.

O diagnstico de ATR proximal ou tipo 2 deve

sempre ser suspeitado em presena de acidose metablica
hiperclormica que se acampanha de normo ou hipopotassemia e de um anion gap urinrio negativo, isto , de
uma concentrao de Cl- na urina superior soma das
concentraes de Na+ e K+.
Se o diagnstico desta doena for realizado precocemente, observa-se um pH urinrio alcalino devido s
perdas excessivas de HCO3-. Com o passar do tempo, os
nveis sricos de HCO3- caem de tal forma que o TD
capaz de reabsorver essa carga, ocorrendo acidificao
urinria normal. Nesta fase, os nveis sangneos de
HCO3- encontram-se na faixa de 15 a 18mEq/L24.
Assim, o diagnstico desta forma de ATR pode ser
feito atravs da infuso de HCO3-. Neste caso, aps
infuso lenta de bicarbonato de sdio at a normalizao
do pH ( 7.35), das concentraes de HCO3- (>22mEq/l)

44

e pCO 2 (35-40mmHg) sricos, o pH urinrio elevar-se-

rapidamente, uma vez que foi ultrapassada a capacidade
reabsortiva do TD. O pH urinrio obtido estar acima de
7,5 e a frao de excreo do HCO 3- ser maior que 15%
a 20%, caracterizando-se, dessa forma, a ATR proximal 4.
Ressalta-se que a funo de acidificao distal, avaliada
pela determinao do pH urinrio durante uma prova de
sobrecarga cida com NH 4Cl, normal nesses casos4.
Uma outra forma prtica de avaliar a reabsoro
tubular de HCO3- consiste na simples monitorao do pH
urinrio durante a administrao oral de bicarbonato de
sdio (NaHCO3) para a normalizao de seus nveis
sricos. A correlao dos valores de pH urinrio com o
HCO3- srico permite uma fcil identificao dos pacientes com reabsoro proximal diminuda de HCO3- 04,25.
Tratamento
O tratamento tem como base a reposio de lcalis
sob a forma de HCO3- ou citrato. A maioria das crianas
requer doses de bicarbonato de sdio de 10 a 20mEq / Kg
/ dia, para manter o pH srico dentro dos limites da
normalidade3,4. As formas autossmicas dominante e
recessiva geralmente so permanentes e vo requerer o
uso do HCO3- por toda a vida. A maioria desses pacientes
retomar seu crescimento, mas dificilmente atingir uma
estatura normal35. As formas espordicas, em contraste,
so transitrias e o tratamento com lcalis pode ser
descontinuado aps alguns anos, sem reaparecimento dos
sintomas34. A suplementao com K+ pode ser necessria
devido caliurese induzida pelas altas concentraes de
HCO3- que chegam ao TD 24.
ATR-2 com Sndrome de Fanconi
O transporte no TP pode ser dividido em duas
fases. A princpio so reabsorvidos nutrientes essenciais,
como solutos orgnicos neutros (aminocidos, glicose) e
bicarbonato de sdio (NaHCO3). No TP final, h maior
reabsoro de NaCl e gua por mecanismo osmtico
devido ao aumento da concentrao do fluido tubular7.
Como j mencionado, caso haja acometimento
isolado do transporte proximal de HCO3-, tem-se a ATR
tipo 2 isolada, sem Sndrome de Fanconi associada. Se,
por outro lado, todos os mecanismos de transporte do TP
forem acometidos, produzindo deficincia na reabsoro
de glicose, aminocidos, PO4- 3 e tambm de HCO3-, temse a Sndrome de Toni-Debr-Fanconi, mais comumente
denominada Sndrome de Fanconi1,24,34. As manifestaes clnicas dependem do grau de acometimento
tubular e da etiologia da sndrome. Na criana, esto
presentes atraso do crescimento e raquitismo resistente

Acidose Tubular Renal em Pediatria

vitamina D. No adulto, observa-se osteomalcia33. A

poliria est presente com freqncia, podendo ser causa
de febre e desidratao 35.
A Sndrome de Fanconi pode ocorrer devido
ocorrncia de erros inatos do metabolismo transmitidos
geneticamente (cistinose, intolerncia frutose, galactosemia, glicogenose, sndrome de Lowe, tirosinemia e
doena de Wilson) e em algumas doenas adquiridas,
bem como na exposio acidental a toxinas, metais
pesados (cdmio, chumbo e mercrio), ou a certas drogas
(tetraciclina, gentamicina, cido valprico, cisplatina e
azatioprina). Mais comumente, a Sndrome de Fanconi
idioptica e sua ocorrncia pode ser espordica, sem
qualquer evidncia de transmisso gentica. Mais
raramente, h relatos de casos herdados como um trao
dominante ou recessivo 35.
A fisiopatologia da Sndrome de Fanconi ainda
no foi completamente elucidada. Acredita-se que o
defeito possa estar relacionado produo deficiente de
energia com conseqente alterao do funcionamento da
Na-K-ATPase. Outras possibilidades referem-se s
anormalidades na permeabilidade da membrana apical e
basolateral, ao fluxo bilateral ou retrgrado atravs das
tight-junctions, ou s alteraes patolgicas numa
organela celular especfica 25,35.
A perda urinria de Na+ e K+ comum e, nos casos
em que estas perdas so acentuadas, pode haver desenvolvimento de alcalose metablica e hiperaldosteronismo,
simulando a Sndrome de Bartter. A hipercalciria
tambm freqente, mas geralmente no est associada
nefrolitase, possivelmente devido poliria e citratria
normal ou mesmo aumentada35. Uma resistncia ao
do hormnio anti-diurtico est quase sempre presente,
mas sua origem desconhecida at o momento.
O raquitismo pode resultar da combinao dos
efeitos da acidose metablica com hipofosfatemia ou da
hipofosfatemia isolada35. A fosfatria acentuada. O
PO4-3 srico est diminudo assim como sua reabsoro
proximal. A resistncia ao da Vitamina D pode ser
devida diminuio da converso da vitamina D em sua
forma metabolicamente ativa 1,25(OH)2D3 pelas clulas
do TP, em presena de acidose metablica33.
A Sndrome de Fanconi primria apresenta-se
tipicamente nos primeiros seis meses de vida ou na terceira ou quarta dcadas. Na infncia, so comuns vmitos, poliria, polidipsia e constipao, alm de episdios
de fraqueza intensa, febre com desidratao e acidose
metablica. O dficit de crescimento significativo. A
progresso para insuficincia renal rara35. Os sinais
radiolgicos de raquitismo e osteopenia podem ser vistos na
ausncia de disfuno glomerular, indicando doena de
origem tubular. As anomalias sseas tambm so comuns35.

J Bras Nefrol Volume XXIX - n 1 - Maro de 2007

Os exames laboratoriais mostram acidose metablica hiperclormica com intervalo aninico normal,
hipocalemia, hipofosfatemia e hipouricemia. A frao de
excreo de PO4-3 est elevada, assim como a atividade
da fosfatase alcalina. A glicosria est presente com
nveis sricos normais de glicose. H aminoacidria
inespecfica. O pH urinrio est normal na ausncia de
tratamento, podendo haver baixos nveis de amnia e
acidez titulvel. Se houver queda da funo glomerular
durante a evoluo da doena, ocorre uma melhora
paradoxal dos nveis sricos de eletrlitos e uma reduo
da aminoacidria, glicosria e fosfatria33.
No h nenhum mtodo diagnstico especfico para
a Sndrome de Fanconi. Os achados laboratoriais citados,
associados clnica de dficit de crescimento e de raquitismo resistente Vitamina D, so bastante sugestivos.
A expresso clnica e bioqumica varia de paciente
para paciente, de modo que no h um tratamento
universal. Em pacientes com Fanconi secundria, o
tratamento est voltado para a causa primria da doena.
Naqueles com a sndrome primria, a terapia de reposio
eletroltica pode restabelecer o balano mineral e de
eletrlitos, prolongar a sobrevida e, em alguns casos,
permitir uma vida normal. O raquitismo pode ser
corrigido, bem como as deformidades sseas, porm um
crescimento normal raramente obtido35,36.
O raquitismo pode responder a altas doses de
1,25(OH)2D3, medicao atualmente disponibilizada pelo
SUS sob a forma de Rocaltrol 35. No entanto, o
tratamento mais adequado consiste na correo da
hipofosfatemia atravs da reposio de fosfato pela
soluo de fosfato neutro, administrada em trs ou quatro
tomadas. A correo da acidose necessita de altas doses
de lcali. Essa correo pode ser obtida a partir da
suplementao isolada com bicarbonato de sdio
(12mEq/ grama) em doses que variam de 5 a 10mEq/ Kg/
dia, podendo chegar a 20mEq/ Kg/ dia. O bicarbonato
pode ser administrado em p utilizando medidores ou
manipulado em cpsulas contendo 500mg (6mEq) e
1.000mg (12mEq). Porm, em geral, recomendada a
suplementao alcalina por meio da administrao
combinada de bicarbonato de sdio e solues citratadas
(vide abaixo) a fim de aumentar a tolerabilidade. As doses
de solues alcalinas devem ser ajustadas para atingir
nveis de HCO 3- srico prximos do normal. A
administrao de NaCl, em geral 1 a 2 gramas por dia,
pode ser necessria para repor perdas exageradas do sal e
corrigir a hipovolemia. A reposio com KCl (xarope 6%:
0,8mEq de K+/ ml), na dose de 2 a 3mEq/Kg/dia, tambm
est recomendada em casos de hipocalemia 25. As
frmulas e as doses iniciais de cada uma das solues
recomendadas seguem abaixo:

45

Soluo de fosfato neutro (54mg de fosfato por

ml): Fosfato de potssio (150mg) + Fosfato de sdio
(350mg) + Veculo (5ml) dose inicial 30mg/ Kg/ dia em
trs a quatro tomadas;
Soluo de Eisemberg (4mEq de citrato por ml):
Citrato de sdio (98g) + Citrato de potssio (108g) +
cido Ctrico (70g) + Xarope no alcolico (1.000ml)
dose inicial 5 mEq/ Kg/ dia em duas a trs tomadas;
Citrato de potssio (4mEq de citrato por ml):
Citrato de potssio (200g) + Xarope no alcolico
(500ml) dose inicial 2mEq/ Kg/ dia em uma a duas
tomadas.
Citrato de potssio (forma comercial-Lithocit):
Cpsulas, com 5 e 10mEq cada.

ACIDOSE TUBULAR RENAL HIPERCALMICA

ATR TIPO 4
A ATR hipercalmica ou tipo 4 foi identificada em
pacientes com hipercalemia de diversas causas 21,37. O
defeito tubular de carter complexo, ocorrendo simultneamente alteraes na reabsoro de bicarbonato e na
secreo de H+, que se manifestam fundamentalmente por
uma diminuio da excreo urinria de amnio37. Os
mecanismos de acidificao urinria esto intactos e o
defeito de reabsoro de bicarbonato menos acentuado
do que na ATR-2 21.
O espectro clnico da ATR-4 abrange pacientes
com hipoaldosteronismo, tanto primrio quanto associado
hiporreninemia em pacientes com doena renal crnica,
e pacientes com pseudo-hipoaldosteronismo21,37. So descritos tambm casos de ATR-4 de causa indeterminada e
carter transitrio que surgem nos primeiros anos de vida,
desaparecendo at os trs a cinco anos de idade21.
A alterao tubular situa-se nos segmentos do
tbulo distal sensveis aldosterona37. A principal causa
a deficincia de aldosterona, embora tambm possa
ocorrer em decorrncia de refratariedade da clula tubular
renal ao da aldosterona (pesudo-hipoaldosteronismo)
e a alteraes tubulares primrias37. Quando a alterao
tubular se deve ao mecanismo de diminuio da reabsoro de Na+, pode ser afetada tanto a secreo de H+ como
de K+, podendo levar ATR hipercalmica17.
O diagnstico aventado ao ser detectada acidose
metablica hiperclormica associada a um anion gap
urinrio positivo e a uma elevao, ainda que discreta, da
concentrao plasmtica de K+ 21. Para adequada avaliao desses pacientes, utiliza-se a administrao aguda de
furosemida na dose de 1mg/ Kg. Pacientes com
hipoaldosteronismo hiporreninmico apresentaro uma
urina com pH inferior a 5,5, acentuada hipoamoniuria e

Acidose Tubular Renal em Pediatria

46

persistncia de nveis plasmticos reduzidos de renina e

aldosterona. Pacientes com expanso do volume extracelular e inibio secundria do eixo renina-aldosterona
exibiro, por outro lado, uma resposta que ser indistinguvel de controles sadios21. O diagnstico do pseudohipoaldosteronismo realizado em pacientes com quadro
sugestivo de hiperplasia adrenal congnita38, caracterizado por hiponatremia e hipercalemia, mas que se
associa a nveis plasmticos aumentados de renina e
aldosterona, bem como excreo urinria normal de 17cetosterides e pregnantriol 37.
O tratamento da ATR-4 deve ser voltado causa
primria do distrbio. Nos casos de hipoaldosteronismo
primrio, a suplementao com fluorocortisona ser a
teraputica de eleio21,37. No pseudo-hipoaldosteronismo, o tratamento consiste na suplementao oral de
cloreto de sdio (3-5 gramas/ dia), aps correo venosa
do estado de hidratao. Alguns pacientes necessitam
tambm do uso de resinas de troca de K+ por Ca+2,
geralmente de forma transitria 37.
REFERNCIAS
1. Alpern RJ. Renal acidification mechanisms. In: Brenner BM.
Brenner & Rectors The Kidney. 6 ed. Philadelphia: W. B.
Saunders Company; 2000. v. 1, p. 455-519.
2. Simes e Silva AC, Pinheiro SVB. Acidose tubular renal. In:
Leo E, Correa EJ, Viana MB, Mota JAC. Pediatria
Ambulatorial. 4a ed. Belo Horizonte: Coopmed; 2004. p.
666-71.
3. Herrin JT. Renal tubular acidosis. In: Avner ED, Harmon WE,
Niaudet P. Pediatric Nephrology. Philadelphia: Williams &
Wilkins; 2004. p. 757-76.
4. Rodrguez-Soriano J. Renal tubular acidosis: the clinical
entity. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2160-70.
5. Biner HL, Arpin-Bott MP, Loffing J, Wang X, Knepper M,
Hebert SC, et al. Human cortical distal nephron: distribution
of electrolyte and water transport pathways. J Am Soc
Nephrol 2002; 13:836-47.
6. Muto S. Potassium transport in the mammalian collecting
duct. Physiol Rev. 2001; 81:85-116.
7. Moe OW, Berry CA, Ives HE, Rector Jr FC. Renal transport
of glucose, amino acids, sodium, chloride and water. In:
Brenner BM. Brenner & Rectors The Kidney. 6 ed.
Philadelphia: W. B. Saunders Company 2000; v. 1, p. 375415.
8. Wagner CA, Geibel JP. Acid-base transport in the collecting
duct. J Nephrol 2002; 15 Suppl 5:S112-27.
9. Alper SL, Darman RB, Chernova MN, Dahl NK. The AE gene
family of Cl-/HCO3- exchangers. J Nephrol. 2002; 15 Suppl 5:
S41-53.
10. Cheidde L, Vieira TC, Lima PRM, Saad STO, Heilberg IP. A
novel mutation in the anion exchanger 1 gene is associated
with
familial distal renal tubular acidosis and
nephrocalcinosis. Pediatrics 2003; 112:1361-7.

11. Hoenderop JG, Muller D, Suzuki M, Van Os CH, Bindels RJ.

Epithelial calcium channel: gate-keeper of active calcium
reabsorption. Curr Opin Nephrol Hypertens 2000; 9:335-40.
12. Smulders YM, Frissen PH, Slaats EH, Silberbusch J. Renal
tubular acidosis. Pathophysiology and diagnosis. Arch Intern
Med 1996; 156:1629-36.
13. Zelikovic I. Molecular pathophysiology of tubular transport
disorders. Pediatr Nephrol 2001; 16:919-35.
14. Stewart PA. Modern quantitative acid-base chemistry. Can J
Physiol Pharmacol 1983; 61:1444-61.
15. Ring T, Frische S, Nielsen S. Clinical review: renal tubular
acidosis a physicochemical approach. Crit Care 2005;
9:573-80.
16. Corey HE, Vallo A, Rodrguez-Soriano J. An analysis of renal
tubular acidosis by the Stewart method. Pediatr Nephrol
2006; 21:206-11.
17. Zawadzki J. Permeability defect with bicarbonate leak as a
mechanism of immune-related distal tubular acidosis. Am J
Kidney Dis 1998; 31:527-32.
18. Eiam-Ong S, Dafnis E, Spohn M, Kurtzman NA, Sabatini S.
H-K-ATPase in distal renal tubular acidosis: urinary tract
obstruction, lithium, and amiloride. Am J Physiol 1993; 265
(6 Pt 2): F875-80.
19. Pessler F, Emery H, Dai L, Wu YM, Monash B, Cron RQ,
Pradhan M. The spectrum of renal tubular acidosis in
paediatric Sjogren syndrome. Rheumatology 2006; 45:8591.
20. Hemstreet BA. Antimicrobial-associated renal
acidosis. Ann Pharmacother 2004; 38:1031-8.

tubular

21. Rodrguez-Soriano J. New insights into the pathogenesis of

renal tubular acidosis from functional to molecular studies.
Pediatr Nephrol 2000;14:1121-36.
22. Laing CM, Toye AM, Capasso G, Unwin RJ. Renal tubular
acidosis: developments in our understanding of the molecular
basis. Int J Biochem Cell Biol 2005; 37:1151-61.
23. Chan JCM, Mak RHK. Acid-base homeostasis. In: Avner ED,
Harmon WE, Niaudet P. Pediatric Nephrology. Philadelphia:
Williams & Wilkins; 2004. p. 189-208.
24. Dubose Jr. TD. Acid-base disorders. In: Brenner BM. Brenner
& Rectors The Kidney. 6 ed. Philadelphia: W. B. Saunders
Company; 2000. v. 1. p. 925-97.
25. Gregory MJ, Schwartz GJ. Diagnosis and treatment of renal
tubular disorders. Semin Nephrol 1998; 18:317-29.
26. Bresolin NL, Grillo E, Fernandes VR, Carvalho FL, Goes JE,
da Silva RJ. A case report and review of hypokalemic
paralysis secondary to renal tubular acidosis. Pediatr
Nephrol 2005; 20:818-20.
27. Morris RC, Sebastian A. Alkali therapy in renal tubular
acidosis: who needs it? J Am Soc Nephrol 2002; 13:2186-8.
28. Domrongkitchaiporn S, Pongskul C, Sirikulchayanonta V,
Stitchantrakul W, Leeprasert V, Ongphiphadhanakul B, et al.
Bone histology and bone mineral density after correction of
acidosis in distal renal tubular acidosis. Kidney Int 2002;
62:2160-6.
29. Domrongkitchaiporn S, Khositseth S, Stitchantrakul W,
Tapaneya-olarn W, Radinahamed P. Dosage of potassium
citrate in the correction of urinary abnormalities in pediatric
distal renal tubular acidosis patients. Am J Kidney Dis 2002;
39:383-91.

J Bras Nefrol Volume XXIX - n 1 - Maro de 2007

30. Penido MGMG, Diniz JS, Guimaraes MM, Cardoso RB,

Souto MFO, Penido MG. Excreo urinria de clcio, cido
rico e citrato em crianas e adolescentes sadios. J Pediatr
2002; 78:153-60.
31. Coe FL, Parks JH, Asplin JR. The pathogenesis and
treatment of kidney stones. N Engl J Med 1992; 327:
1141-52.
32. Soleimani M, Burnham CE. Physiologic and molecular
aspects of the Na +:HCO3- cotransporter in health and
disease processes. Kidney Int 2000; 57:371-84.
33. Houseal LM, Sabatini S. Isolated renal tubular disorders.
In: Schrier RW, Gottschalk CW. Diseases of the kidney. 6a
ed. Philadelphia: Little, Brown and Company; 1997. v. 1.
p. 591-611.

47

34. Igarashi T, Sekine T, Inatomi J, Seki G. Unraveling the

molecular pathogenesis of isolated proximal renal tubular
acidosis. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2171-7.
35. Foreman J. Cystinosis and Fanconi syndrome. In: Avner ED,
Harmon WE, Niaudet P. Pediatric Nephrology. Philadelphia:
Williams & Wilkins; 2003. p. 789-806.
36. Hsu SY, Tsai IJ, Tsau YK. Comparison of growth in primary
Fanconi syndrome and proximal renal tubular acidosis.
Pediatr Nephrol 2005; 20:460-4.
37. Bonny O, Rossier BC. Disturbances of Na/K balance:
Pseudohypoaldosteronism revisited. J Am Soc Nephrol
2002; 13:2399-414.
38. Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N
Engl J Med 2003; 349: 776-88.