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Servio de Fisiologia
FISIOLOGIA HEPTICA
Texto de Apoio
1. INTRODUO
O fgado o maior orgo do corpo humano representando 2,5 a 4,5% da massa
corporal total com um peso mdio de 1500g. um orgo muito complexo que realiza
vrias funes vitais, muitas das quais ainda no passveis de ser substitudas pelas mais
modernas tecnologias teraputicas.
Est estrategicamente situado no sistema circulatrio recebendo um suprimento
sanguneo duplo : cerca de 20% do seu fluxo rico em O2 e provm da artria heptica,
enquanto o restante 80% rico em nutrientes e provm da veia porta. Esta particularidade
permite ao fgado controlar as substncias que so absorvidas em todo o intestino e
determinar quais delas vo entrar, e como vo entrar, na circulao sistmica.
Os hepatcitos so as clulas mais importantes do fgado constituindo cerca de 2/3
da sua massa. Entre os cordes de hepatcitos esto os sinusides vasculares revestidos
por clulas endoteliais fenestradas e descontnuas que demarcam o espao de Disse ,
para dentro do qual se projectam abundantes microvilosidades da membrana basolateral
do hepatcito que est assim em contacto directo com o sangue arterial e venoso portal. A
membrana apical dos hepatcitos, com diferentes canais e transportadores em relao
membrana basolateral, vai ser a responsvel pela formao dos canalculos biliares
atravs da formao de sulcos entre hepatcitos adjacentes. Estes canalculos biliares que
se fundem para formarem dctulos biliares (ou canais de Hering) e depois a nvel das
zonas portais ductos biliares, j revestidos por clulas epiteliais ou colangicitos ,
permitem a excreo de bile.
Para alm dos hepatcitos, das clulas endoteliais fenestradas e dos componentes
biliares, existem outros tipos de clulas no espao de Disse, nomeadamente as clulas de
Kupffer (maior acmulo de macrfagos em todo o corpo, responsveis pela fagocitose
de diversas substncias) e as clulas de Ito ou estreladas (reserva de substncias lipdicas
e papel na fibrose heptica patolgica), para alm de vrias estruturas de suporte.
Fig.2 Arquitectura heptica microscpica. O lbulo heptico clssico centrado em torno de uma veia
central (ou vnula heptica terminal VHT). O cino triangular tem na base os vasos penetrantes que se
estendem a partir das veias porta (VP) e artrias hepticas(AH) para penetrar no parnquima. O pice
formado pela veia central. As zonas 1,2 e 3 representam regies metablicas distintas. DB ducto biliar
2. FUNES HEPTICAS
O fgado recebe aproximadamente 25% do dbito cardaco total, o que lhe permite
realizar numerosas funes vitais, essenciais manuteno da homeostasia corporal.
Destaca-se a regulao do metabolismo de diversos nutrientes, papel imunolgico, sntese
proteica e de outras molculas, armazenamento de vitaminas e ferro, degradao
hormonal e a inactivao e excreo de drogas e toxinas.
1. Metabolismo, conjugao e excreo de diversos compostos: O fgado
metaboliza uma enorme variedade de compostos, no s endgenos (e.g. sais biliares,
bilirrubina, hormonas) mas tambm exgenos (e.g. drogas e toxinas). O hepatcito lida
com todas estas molculas seguindo 3 passos fundamentais: (1) Captao de substncias
plasmticas atravs de vrios transportadores e canais existentes na sua membrana
basolateral; (2) Processamento dessas substncias o que inclui o transporte e
modificao qumica intracelular atravs de numerosas enzimas e cofactores este passo
essencial j que muitas das substncias captadas pelos hepatcitos so lipoflicas e estas
modificaes tornam as substncias mais hidrossolveis permitindo a sua posterior
excreo a nvel renal ou pela bile; (3) Secreo de substncias esta secreo pode ser
uma forma de excreo, isto , secreo atravs da membrana apical para a bile, mas
tambm pode ser uma secreo para o plasma sendo a substncia reutilizada ou excretada
por outras vias (e.g via renal).
Apesar de alguns compostos serem completamente digeridos dentro dos lisossomas
dos hepatcitos muitas outras substncias sofrem uma srie de reaces de
biotransformao que geralmente ocorrem em 2 fases. As reaces de fase I representam
reaces de oxidao/reduo (hidroxilao, desalogenao, dealquilao, etc) que tm
como caracterstica comum a todas a insero de um tomo de oxignio no substracto,
transformando-o num composto mais polar. As principais enzimas envolvidas nestas
reaces de fase I so os citocromos P-450 que existem principalmente no retculo
endoplasmtico (RE) e tipicamente catalizam reaces de hidroxilao. Como as
reaces de fase I, apesar de essenciais, apenas conferem um aumento modesto na
solubilidade, a maioria das substncias, mas no todas, ter que sofrer reaces da fase
II. Nesta fase o hepatcito procede conjugao dos metabolitos formados na fase I com
compostos como o glucuronato, sulfato, glutationa, radicais metil e acetil entre outros, de
maneira a produzir compostos mais hidroflicos e/ou menos txicos que rapidamente so
secretados no sangue ou na bile. Apesar do hepatcito usar vrias reaces de conjugao
as 3 mais importantes so: (1) a conjugao com o glucuronato atravs das UGTs
(uridine diphosphate glucuronosyl transferases) que existem principalmente no RE; (2) a
conjugao com o sulfato, atravs das sulfotransferases; (3) a conjugao com a
glutationa atravs das glutationa -S-transferases, estas 2 ltimas enzimas a existirem
principalmente no citosol.
2. Sntese proteica: O fgado sintetiza quase todas as protenas plasmticas mais
importantes entre as quais a albumina, transportadores de hormonas, factores da
coagulao e fibrinolticos, fibrinognio, diversos factores de crescimento,
globulinas, lipoprotenas, entre outras. capaz tambm de sintetizar todos os
aminocidos no essenciais e outros peptdeos de menor tamanho dos quais se destaca a
Fig.3 Metabolismo lipidico e do cholesterol. Na figura podemos tambm ver os passos deste processo
que esto afectados em determinadas doenas do metabolismo das lipoprotenas - familial
hypertriglyceridemia (FHTG), familial combined hyperlipidemia (FCHL), remnant removal disease (RRD,
ou disbetalipoproteinemia familiar), familial hypercholesterolemia (FH), e hypoalphalipoproteinemia
Fig.4 Protenas transportadoras dos hepatcitos. Os cidos biliares so absorvidos pelos hepatcitos por
2 transportadores diferentes. O NTCP (Na+-dependent taurocholate transporter) um transportador
activo secundrio que transporta todos os cidos biliares conjugados, quer primrios quer secundrios. O
OATP (organic anion transport protein) para alm dos conjugados transporta os no conjugados e outros
anies orgnicos. O OCT1 (organic cation transporter 1) transporta diversos caties orgnicos muitas
drogas e toxinas) . Na membrana canalicular ou apical podemos encontrar diferentes transportadores os
mais importantes a serem o BSEP (bile salt export protein) responsvel pela secreo dos cidos biliares,
o MDR1 (multidrug resistance 1) que secreta caties orgnicos, o MRP2 (multidrug transporter-related
protein 2) que secreta anies orgnicos entre os quais a bilirrubina e o MDR3 que cataliza a passagem
dos fosfolipidos da membrana interna para a externa e a posterior secreo biliar dos mesmos.
3. BILE
A Bile uma secreo gastrointestinal essencial, que em termos gerais tem duas
importantes funes: (1) nica via de excreo de vrios solutos que no so
excretados pelos rins; (2) Secreo de vrias substncias que so essenciais para a
digesto e absoro lipdica.
A sua formao ocorre em trs passos sequenciais. Primeiro, os hepatcitos
secretam activamente sais biliares, colesterol, fosfolpidos, pigmentos biliares e
muitas outras substncias para os canalculos biliares, para alm de um fludo isotnico
muito parecido com o plasma. A secreo desse fludo em grande parte passiva e
dependente da fora osmtica das substncias activamente secretadas pelo hepatcito,
principalmente dos sais biliares, que vo atrair gua e ies (solvent drag). Segundo, os
ductos biliares no funcionam apenas como via de transporte da bile mas os seus
colangicitos tambm secretam um fluido aquoso e rico em bicarbonato (cerca de
50% do contedo total da bile), secreo esta que potenciada por diversas hormonas,
principalmente a secretina mas tambm a CCK, VIP e glicagina. Estas hormonas
aumentam os nveis de AMPc intracelular estimulando a abertura de canais de Cl- e o
trocador Cl-HCO3 existentes na membrana apical do colangicito (ver fig.5). A
somatostatina por sua vez ao diminuir os nveis de AMPc tem um papel inibitrio na
secreo biliar. Este mecanismo de secreo muito semelhante ao existente nas clulas
ductais pancreticas. Estes 2 primeiros passos produzem cerca de 900 ml/d da designada
bile heptica.
Fig 5 Secreo de um fluido aquoso e alcalino pelos colangicitos. A secreo apical de HCO3
dependente do trocador Cl/HCO3. O cloro reciclado outra vez para o lmen atravs de vrios canais de
Cl existentes na membrana apical dos quais se destaca o cystic fibrosis trans-membrane regulator (CFTR)
mutado na doena fibrose qustica. A activao destes canais dependente do aumento intracelular de
AMPc por diversas hormonas das quais se destaca a secretina. A movimentao de Na e H2O
essencialmente passiva.
Fig 6 rvore biliar. Os canalculos biliares fundem -se ainda a nvel intra -heptico para formarem ductos maiores que vo
convergindo para formarem os canais hepticos (direito e esquerdo) j fora do fgado. A fuso destes dois canais forma o canal
heptico comum que depois se junta ao canal cstico, que tem origem na vescula biliar (local de armazenamento da bile quando no
est a decorrer a digesto), para formar o coldoco. Por fim este desagua na ampola de vater, na 2 poro do duodeno, permitindo
que a bile se misture com o contedo intestinal.
A) CIDOS BILIARES
Os cidos biliares no esto presentes na dieta e so sintetizados nos hepatcitos a
partir do colesterol geralmente sob a forma conjugada com glicina ou taurina formando
sais de sdio (mas podem tambm ser de outros caties) e por isso muitas vezes
designados por sais biliares. Os cidos biliares primrios cido clico e
quenodesoxiclico so os sintetizados pelo fgado enquanto os secundrios so os
formados a partir da desidroxilao dos primrios pelas bactrias que normalmente
colonizam o tracto digestivo cido desoxiclico (da desidroxilao do clico) e o
litoclico (da desidroxilao do quenodesoxiclico). No total, sais biliares primrios e
secundrios, constituem cerca de 65% do peso seco da bile.
Os cidos biliares so molculas anfipticas, isto , tm um domnio hidrofbico e
outro hidroflico e por essa razo quando em soluo tendem a formar agregados que se
designam por micelas. A formao destas depende duma determinada concentrao de
cidos biliares - concentrao micelar crtica - que muito meno r para os cidos
biliares conjugados (maioria dos cidos biliares num individuo saudvel) do que para
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Fig.7 Circulao enteroheptica de sais biliares. Os cidos biliares que chegam ao intestino esto
principalmente na forma conjugada com taurina ou glicina (BA-Z-) geralmente sob a forma de sais de
sdio. So tambm os cidos biliares conjugados os mais reabsorvidos e quase exclusivamente no ileo
terminal atravs do ASBT. No entanto uma pequena parte dos sais biliares sofre a aco bacteriana no
leo terminal e no clon formando cidos biliares no conjugados (H+BA-HBA), que so passivamente
absorvidos por difuso no inica, ou cidos biliares secundrios que podem ser absorvidos ou
excretados.
B) BILIRRUBINA
A bilirrubina, um pigmento tetrapirrlico, um produto da degradao do heme
(ferroprotoporfirina IX). Das 250-300 mg de bilirrubina produzida por dia cerca de 7080% so derivadas do catabolismo da hemoglobina proveniente da destruio dos
eritrcitos senescentes. O restante prov m dos eritrcitos prematuramente destrudos na
medula ssea e do catabolismo de outras hemoprotenas como a mioglobina e
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diagnstico preciso quase sempre temos que recorrer a mais exames. De maneira a
orientar o estudo subsequente importante ter em considerao os resultados
laboratoriais da funo heptica. Assim se o estudo analtico s mostra elevao das
bilirrubinas muito provavelmente no estamos perante uma doena heptica orgnica mas
sim gentica, efeito de frmacos ou hemlise. Se os diversos testes de funo heptica
esto alterados podemos dividir o padro de leso heptica em distintos padres com
diferentes testes a ser pedidos e diferente orientao clnica (ver figura 9)
Padro hepatocelular Quando o hepatcito o alvo principal de um determinado
agente de leso e no os componentes biliares do fgado, diz-se que a leso
hepatocelular. Geralmente essa leso traduz-se analiticamente por um aumento
desproporcional da ALT/AST plasmticas em relao FA e G-GT. Quando temos
um padro de leso hepatocelular devemos considerar as hepatites vricas, hepatites
txicas, hepatites auto-imunes, hepatite alcolica ou doena heptica crnica (e.g.cirrose)
de qualquer causa. Portanto o prximo passo do estud o ser obviamente dependente dos
factores de risco presentes e poder incluir a serologia vrica (e.g.toxicodependente),
marcadores de auto-imunidade ou nveis plasmticos de determinados txicos
(e.g.consumidores crnicos de etanol ou de paracetamol). Geralmente a subida de ALT
superior de AST, se o inverso ocorrer deve-se suspeitar de leso pelo etanol.
Algumas vezes, apesar desses estudos no se chega a um diagnstico e a biopsia heptica
o passo seguinte.
Padro colesttico O termo colestase re fere-se supresso da secreo de bile. Este
fenmeno pode ocorrer por leso directa dos hepatcitos e dos colangicitos que ficam
impossibilitados de secretar bile (colestase intra-heptica) mas tambm pode ocorrer
porque h uma obstruo a qualquer nvel da rvore biliar que impossibilita que a bile
secretada atinja o intestino (colestase extra- heptica). Assim perante um padro de leso
colesttico, isto , um aumento maior de FA em relao s transaminases o prximo
passo ser realizar uma ecografia. A ausncia de dilatao da rvore biliar sugere
colestase intra-heptica, e as causas muitas vezes so as mesmas que causam um padro
hepatocelular, devendo-se pedir a serologia vrica e um estudo auto-imune e toxicolgico.
Se a ecografia evidenciar dilatao da rvore biliar ento o prximo passo ser realizar
exames de imagem mais precisos que permitam identificar o local da obstruo.
Padro misto Por vezes o aumento das transaminases semelhante ao aumento da
FA e da G-GT. As causas mais comuns so iguais s que tipicamente causam leso
hepatocelular e portanto o estudo idntico. No entanto, sempre preciso excluir
colestase extra-heptica e portanto a ecografia tambm essencial.
Apesar das hepatites vricas causarem mais frequentemente um padro de leso
hepatocelular podem causar um padro de leso misto ou at de colestase intra-heptica.
Em relao aos frmacos o mesmo se verifica j que apesar de um determinado txico
mais frequentemente causar um tipo de leso pode eventualmente causar outro. Para alm
disso alguns txicos causam mais frequentemente um padro colesttico ou misto e no
hepatocelular.
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c) Estudo imagiolgico
- Ecografia: A ecografia um exame barato, no invasivo, de fcil execuo e que
fornece resultados rapidamente. Perante a suspeita de doena heptica frequentemente o
1exame de imagem que pedido e quase sempre muito informativo. Como j vimos
tem um papel essencial na leso colesttica, no entanto, tambm importante no estudo
de uma leso hepatocelular j que pode evidenciar o grau e a natureza da leso (e.g. a
esteatose heptica, acumulo de lipidos nos hepatcitos, facilmente evidenciada pela
ecografia). Outros exames de imagem como o TC e a RMN podem ser pedidos e ter
interesse em casos mais complicados mas para alm de serem mais caros e de execuo
mais difcil, na maioria dos casos numa fase inicial no tm tanto interesse. Contudo em
determinados casos so essenciais para caracterizar de forma mais precisa
determinadas leses hepticas que podem ou no aparecer na ecografia.
- Colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE): Este exame consiste na
introduo de contraste nas vias biliares usando um endoscpio. Quando o padro de
leso heptica sugere colestase e a ecografia mostra dilatao das vias biliares este o
exame de eleio para identificar o nvel da obstruo j que para alm do papel
diagnstico tambm pode ter papel teraputico na medida em que se pode remover a
obstruo utilizando tcnicas endoscpicas.
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Cirrose Heptica
A cirrose est entre as 10 maiores causas de morte no mundo ocidental.
Representa um estadio terminal das doenas hepticas crnicas (alcoolismo, hepatites
vricas, doenas biliares, etc) e definida por 3 caractersticas:
- Fibrose em ponte, difusa, quase sempre irreversvel, estendendo-se a todo o fgado
- Ndulos parenquimatosos de tamanho varivel criados por regenerao dos
hepatcitos. Reflectem um ciclo contnuo de leso, regenerao e cicatrizes fibrticas
constrictivas.
- Rotura da arquitectura de todo o fgado, no s a nivel celular mas tambm a nvel
vascular com interconexes anormais entre os canais de influxo e os canais de efluxo.
O processo patognico central na cirrose a fibrose progressiva com deposio de
colagneo tipo I e III no espao de Disse. A principal fonte de excesso de colagneo so
as clulas de Ito que so activadas durante o desenvolvimento de cirrose. Os
estmulos para essa activao podem ter vrias origens (ver figura 10).
Fig.10 Mecanismos para a estimulao de produo de colagneo pelas clulas de Ito. O estmulo inicial
pode variar. No entanto a longo prazo o mecanismo para cirrose parece ser semelhante. As clulas de Ito
so activadas por diversas citocinas inflamatrias, destacando-se o TNF-a e o TGF- produzidos pelos
hepatcitos lesados e cels de Kupffer, mas tambm directamente por toxinas.
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tenso sangunea na veia porta o sangue tem tendncia a fugir do sistema venoso portal
de altas tenses para a circulao venosa sistmica de baixas tenses (fluxo hepatofugal).
No entanto para que isso ocorra necessrio a formao de shunts portossistmicos que
permitam esse fluxo colateral. Os mais importantes ocorrem nas veias da juno
gastroeso fgica (varizes gastroesofgicas ), do recto (hemorrides estas existem
frequentemente em pessoas que no tm qualquer doena heptica), do espao
retroperitoneal, do ligamento falciforme do fgado (veia umbilical) e colaterais da parede
abdominal que aparecem como veias epigstricas tortuosas que radiam do umbigo para o
apndice xifide e para as margens costais (caput medusae figura 11).
Como o bao se encontra na circulao portal a esplenomegalia tambm um achado
comum com frequente aumento da sua funo filtradora (hiperesplenismo) e
consequente trombocitopenia.
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Fig.12 Patogenia da ascite. Mltiplos factores parecem estar envolvidos no desenvolvimento da ascite.
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do maior risco ser nas cirroses de forma vrica). Numa cirrose de causa vrica a taxa de
incidncia de hepatocarcinoma cerca de 3% ao ano.
Clinicamente frequentemente difcil suspeitar de hepatocarcinoma j que os
sintomas inespecficos de anorexia, astenia, emagrecimento, ictercia, dor no hipocndrio
direito so geralmente atribudos doena heptica de base. No entanto, deve-se suspeitar
de hepatocarcinoma sempre que um doente com cirrose heptica compensada entra em
descompensao com agravamento progressivo da ascite, encefalopatia,
hemorragias e ictercia.
Analiticamente tambm difcil suspeitar de hepatocarcinoma j que apesar do
aparecimento de um hepatocarcinoma sobreposto numa cirrose poder estar associado a
um aumento progressivo da FA e a um aumento das transaminases, muitas vezes e
principalmente numa fase precoce isso no se verifica. Alm disso, na cirrose o valor da
FA e das transaminases bastante varivel com o tempo. Por essa razo, os exames de
imagem, nomeadamente a ecografia e o TC so essenciais numa suspeita de
hepatocarcinoma. As guidelines actuais recomendam em todos os doentes com cirrose a
realizao de 6 em 6 meses de uma ecografia heptica acompanhada por um estudo
analtico que inclui o doseamento da a-fetoprotena, um marcador tumoral que aparece
elevado em cerca de 50-70% dos hepatocarcinomas. A TC (ou a RMN) devem-se realizar
se aparecer alguma leso no clara na ecografia (muitas vezes difcil distinguir um
ndulo cirrtico de um hepatocarcinoma) ou se se verifica uma elevao da afetoprotena. A biopsia heptica o passo final no diagnstico.
7. CONCLUSO
O fgado um rgo central na fisiologia do corpo humano, realizando numerosas
funes vitais , muitas das quais ainda no totalmente compreendidas. Est sujeito a uma
grande variedade de agentes agressores e, portanto, perante uma leso heptica
necessrio da parte do mdico um profundo conhecimento da fisiologia heptica para
melhor orientar o estudo do doente. Como vimos, apesar da leso heptica poder ter um
padro clnico caracterstico nem sempre isso acontece e muitas vezes para se chegar a
um diagnstico necessrio um vasto conjunto de exames.
um rgo com uma alta capacidade regenerativa podendo o doente que
sobreviva a uma leso heptica aguda grave (e.g.hepatite fulminante) recuperar
totalmente a longo prazo a funo heptica. No entanto, quando sujeito a uma leso
crnica geralmente responde com um processo que eventualmente leva cirrose heptica,
um processo quase sempre irreversvel e quase sempre evolutivo para uma insuficincia
heptica incompatvel com a vida. Por essa razo torna-se essencial um diagnstico e
tratamento precoces da leso heptica j que, nessa fase, a leso pode ser totalmente
recuperve l.
Na era actual de grande evoluo tecnolgica e mdica ainda no existem formas
artificiais para substituir o fgado em situaes de insuficincia heptica grave , em
contraste com o que se verifica para outros orgos vitais como para o corao (corao
artificial) e para os rins (aparelhos de hemodilise), o que para alm de traduzir a
complexidade da funo heptica mostra que ainda so necessrios muitos estudos para
melhor e totalmente se compreender a fisiologia heptica.
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