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TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

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Agentes de infecciones
emergentes, Hantavirus,
dengue, BSE
Dres. R. Vignoli, E. Calvelo, H. Chiparelli, F. Schelotto, E. Ingold, A. del
Monte, J. Campione

Virosis emergentes de importancia regional: virus Hanta y Dengue

A nivel mundial en los ltimos aos se asiste al surgimiento de nuevas enfermedades infecciosas, producidas en algunos casos por nuevos agentes etiolgicos; en otros casos se reconocen
nuevas presentaciones clnicas producidas por variantes de microorganismos ya conocidos.
A estos agentes infecciosos nuevos o renovados se los denomina genricamente patgenos
emergentes o reemergentes. La emergencia de estos agentes se atribuye a las modificaciones
naturales o artificiales de los ecosistemas, los movimientos demogrficos y los cambios climticos, que ponen al hombre en contacto con nuevos seres, que a su vez cambian en funcin
de su interaccin con huspedes variados.
Nos ocuparemos en este caso de dos de ellos: virus Hanta y virus Dengue, debido a su importancia regional y local. Abordaremos tambin brevemente las enfermedades prinicas.

Hantavirus
Denominado de esta manera por haberse reconocido los primeros casos a orillas del ro
Hantang, durante la guerra de Corea en 1951, el gnero Hantavirus pertenece a la familia
Bunyaviridae. Est integrado por virus de reservorio animal, transmitidos por roedores.
Se reconocen dos grupos de Hantavirus que se asocian a dos presentaciones clnicas
diferentes: los Hantavirus del viejo mundo, predominantes en Asia y Europa, y los del nuevo
mundo, predominantes en Amrica.
Los primeros incluyen las especies Hantaan (HTN), Puumala (PUU), Seoul (SEO), Prospect Hill (PH) y Dobrava. Estos producen un cuadro conocido como fiebre hemorrgica con
sndrome renal (FHSR) y son responsables de unos 100.000 casos anuales fundamentalmente
en Asia (sobre todo en China y Corea), aunque tambin se han detectado en Europa, especialmente en Alemania, Francia, Blgica, Holanda y Rusia. Las alteraciones hematolgicas y
renales de esta entidad son de intensidad variable segn los brotes y los virus involucrados,
presentando una mortalidad que oscila entre el 1 y 35%.
Los segundos fueron reconocidos por primera vez en Mayo de 1993 en la regin de Cuatro Esquinas al sudoeste de Estados Unidos, donde se juntan los estados de Nuevo Mexico,
Arizona, Colorado y Utah. All se realiz el primer diagnstico de un brote de enfermedad
febril asociada con insuficiencia respiratoria aguda, shock y una mortalidad del 60 a 80%.
Su agente etiolgico, en principio desconocido, fue identificado ms tarde como una especie

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nueva de Hantavirus denominada inicialmente virus sin nombre, o Convict Creek o Muerto
canyon, y que hoy se conoce con el nombre de Four corners Hantavirus. Se denomin a esta
presentacin sndrome pulmonar por Hantavirus (SPH).
Comenz as el estudio de los Hantavirus del nuevo mundo. Para el ao 1995 se haban
identificado ms de 100 casos a lo largo de 26 estados de Estados Unidos, y se reconocieron
los primeros brotes en Chile y Argentina. Ese mismo ao se describe una nueva especie de
Hantavirus en Argentina denominada Andes, que en 1996 produce un gran brote de SPH;
el estudio de este brote aporta por primera vez evidencia epidemiolgica de transmisin
persona a persona.
En 1997 se diagnostican los primeros cuatro casos de SPH en nuestro pas, uno de los
cuales fue producido por una cepa filogenticamente relacionada con la cepa Andes. Hasta el
30 de Junio de 2002 se confirmaron oficialmente en Uruguay 38 casos (espordicos) de SPH,
mientras que en otros pases de Sudamrica se han registrado cientos de casos: en Argentina,
en Chile y tambin en Paraguay y Brasil. En Estados Unidos se confirmaron 209 casos desde
1993 a 1998, con una mortalidad que oscil entre el 40 y 60%. En Uruguay, como en otros
pases, la letalidad fue descendiendo (en el perodo 1997-2002 fue globalmente del 21%).
ASPECTOS MICROBIOLGICOS DE HANTAVIRUS

Ubicacin taxonmica
Pertenece a la familia Bunyaviridae, dentro de la que se reconocen cinco gneros: Hantaan,
Bunyavirus, Phlebovirus, Nairovirus y Tospovirus.
El gnero Hantavirus cuenta hasta el momento con 14 especies o tipos reconocidos y varios
ms en estudio, dentro de los cuales se encuentra el tipo Andes. Se identifican y clasifican
actualmente en genotipos por la composicin y secuencia de su ARN. Los genotipos reconocidos en la regin son llamados Andes, Orn, Lechiguana, Bermejo, Laguna negra y otros.
Morfologa y estructura
Posee una forma oval o esfrica de 80 a 120 nm de dametro. Se trata de un virus envuelto,
con cpside helicoidal cuyo genoma es RNA monocatenario de polaridad negativa, trisegmentado, circular. Cada segmento se encuentra cerrado en forma no covalente a travs de
extremos 5-3complementarios (figura 1).
Envoltura
Es obtenida por brotamiento en el aparato de Golgi de las clulas eucariotas. Todos los Hantavirus insertan dos protenas virales en sta, denominadas G1 y G2. Estas protenas se prolongan
ms all de la superficie, observndose al microscopio electrnico como proyecciones de 5 a 10
nm de longitud, hexagonales o pentagonales. A travs de G1 y G2 se produce la adherencia y
fusin de las membranas viral y celular. Hacia estos antgenos pueden producirse anticuerpos
tipo especficos neutralizantes que protegen contra la reinfeccin.
Nucleocpside
Est constituda por el genoma y la cpside. Cada virin contiene tres nucleocpsides formadas
por uno de los segmentos de RNA y la protena N. Cada segmento se denomina de acuerdo
a su tamao: L, M y S por grande, medio y pequeo. El L codifica la transcriptasa viral o
RNA polimerasa RNA dependiente. El M codifica tres protenas: G1 y G2 y una protena
no estructural denominada NEm. El segmento S por su parte codifica dos: la protena de la

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Figura 1. a) Modelo de partcula de Hantavirus. b) Microfotografa de Hantavirus

"

'LUCOPROTENAS
PUNTASDE NM

%NVOLTURA
LIPDICA

.UCLEOCPSIDE
 !2.,
 !2. !2.3

nucleocpside o N y una segunda protena no estructural, NES. Las cpsides estn constituidas
por la protena N. En base a ella es posible detectar anticuerpos gnero especficos.
CICLO VIRAL

Luego de su adhesin a travs de las glicoprotenas G1 y G2, se produce la endocitosis de la

partcula viral. Dentro de la vescula endoctica se produce la fusin de la envoltura viral con
la membrana vesicular, lo que posibilita la internalizacin del virus. El virus se replica en el
citoplasma de las clulas infectadas. Una vez que ocurre la transcripcin del RNA genmico
se produce la sntesis proteica. Las protenas son dirigidas al retculo endoplsmico rugoso,
donde ocurre la encapsidacin. Las nucleocpsides as formadas emigran al aparato de Golgi
donde adquieren la envoltura por brotamiento.
PROPIEDADES FSICAS

El hecho de que Hantavirus sea un virus envuelto, lo hace susceptible a la mayora de los
desinfectantes y detergentes de uso domstico, incluidas las soluciones diluidas de hipoclorito
de sodio y el alcohol etlico al 70 %. Por otra parte, su labilidad a las radiaciones UV ocasiona
su rpida inactivacin en ambientes ventilados con exposicin al sol. El virus es inactivado
a temperaturas superiores a 37 C, mientras que permanece estable a 4 C hasta 12 horas.
Igualmente se inactiva en condiciones de pH extremas y con altas concentraciones salinas.
PATOGENIA

El estudio histopatolgico de autopsias de pulmones de pacientes fallecidos por SPH demuestra:

Neumonitis intersticial, caracterizada por congestin, infiltrado intersticial de clulas
mononucleares agrandadas (inmunoblastos).
Edema intraalveolar, septal y peribronquial.
Membrana hialina focal.
Ausencia o evidencias mnimas de: a) restos celulares, b) neutrfilos, c) injuria epitelial
y d) inclusiones virales, hongos o bacterias con tinciones especficas.
Estas evidencias sugieren un mecanismo de patogenicidad relacionada a aumento de
la permeabilidad vascular, lo que produce edema pulmonar, generando un cuadro clnico
similar al conocido como sndrome de distrs respiratorio del adulto. Se produce as insufi-

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ciencia respiratoria, lo que conduce en sus etapas finales a falla cardiovascular, con shock
cardiognico y muerte.
Dado que no se producen lesiones tisulares, es sumamente importante mantener las condiciones vitales de los pacientes durante el perodo de estado de la infeccin, ya que superada
esta etapa se puede producir una recuperacin prcticamente completa.
Dada la antigedad del cuadro, es mucho mas conocida la patogenia de la fiebre hemorragpara con sndrome renal, la que se describir brevemente (el estudiante interesado
deber consultar algn texto especializado). En estos casos la invasin vrica y la formacin
de inmunocomplejos circulantes produciran lesin renal tubular, vascular y fenmenos hemorragparos. As, la lesin tubular conduce a insuficiencia renal aguda mientras que la lesin
vascular genera edema retroperitoneal y shock cardiovascular.
EPIDEMIOLOGA

Distribucin geogrfica
Los Hantavirus estn distribuidos por todo el mundo, y probablemente la prevalencia real de
la infeccin producida por ellos supera los casos notificados. Se comunican anualmente un
nmero aproximado de entre 150.000 a 200.000 casos de FHSR en todo el mundo, correspondiendo ms de la mitad a China; por otro lado se han reportado ms de 1000 casos de
SPH en Amrica de 1993 a 2002.
Reservorio
El principal reservorio son los roedores, ya sean salvajes o aquellos en contacto con seres
humanos, incluyendo tambin animales de experimentacin, que portan el virus de forma
asintomtica, y lo transmiten por va horizontal. El gnero Hantaan es el nico gnero de la
familia Bunyaviridae que no se transmite a travs de mosquitos, moscas u otros artrpodos.
Se acepta que cada especie de Hantavirus se mantiene en un tipo particular de roedor (tabla
1) y sera en parte la distribucin del vector lo que determina la distribucin geogrfica de cada
virus. Este aspecto complica las medidas de prevencin, puesto que cada zona presenta un
grupo particular de especies de ratones y stos a su vez determinados tipos de Hantavirus.
En nuestro pas se estn realizando trabajos de bsqueda de vectores entre el Ministerio
de Salud Pblica (MSP) y la Facultad de Ciencias. Todos los roedores identificados como
portadores pertenecan a la especie Oligoryzomys flavescens y portaban virus del genotipo Andes
Central Plata, parecido a virus circulantes en la zona central de la provincia de Buenos Aires,
y asociado a la mayora de los casos estudiados en el sur de nuestro pas.
Un segundo tipo de virus (Lechiguana), recuperado de una infeccin humana en la zona
del litoral y emparentado con cepas de la costa argentina adyacente, no ha sido todava
identificado en animales.
Ecologa
Los brotes de Hantavirus han sido asociados:
1. a cambios estacionales de ao en ao debidos por ejemplo a factores climticos;
2. a cambios a lo largo del tiempo en las dinmicas de poblaciones de roedores, por ejemplo
debido a competencia interespecies y a la presencia de depredadores;
3. a intervenciones humanas: dentro de este punto se encuentra la alteracin de ecosistemas
aumentando el contacto entre los roedores y el hombre.
La teora actual de la extensin de Hantavirus en Amrica es que no emerge como se crey
en 1993 por una mutacin viral sino de un trastorno ecolgico del tipo de los mencionados.

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La evidencia que avala esta teora es la deteccin de anticuerpos especficos anti-virus FC

(Four Corners) en sueros congelados provenientes de pacientes fallecidos en 1959 y 1975 con
sintomatologa compatible con SPH.
En nuestro pas, la despoblacin rural ha modificado la vegetacin y acercado a O. flavescens al peridomicilio y los bordes de caminos.
MECANISMOS DE TRANSMISIN Y FACTORES DE RIESGO

La infeccin en humanos en general se produce por aspiracin de aerosoles contaminados a

partir de saliva, orina y materias fecales de roedores contaminados. No obstante, el contagio
interhumano ha sido demostrado en Argentina y luego en Chile, en personal de salud o
contactos muy estrechos. El riesgo de contagio es mximo sobre el fin del perodo de incubacin. Se comunica tambin la posibilidad de contagio a travs de heridas y mordeduras de
ratones infectados.
Dentro de los factores de riesgo se encuentran:
1. Trabajos de granja, rurales en general.
2. Actividades de limpieza o ingreso a habitaciones cerradas con alta probabilidad de presencia de ratones, como galpones, cabaas, garajes, graneros, etc.
3. Zonas de alta poblacin de roedores.
DIAGNSTICO DE SPH

El diagnstico es clnico, epidemiolgico, radiolgico y microbiolgico. La sospecha basada

en datos epidemiolgicos es fundamental para lograr un diagnstico precoz del cual puede
depender la sobrevida. La enfermedad se presenta habitualmente en el adulto o el joven. Es
menos frecuente en nios, y en stos suele ser de curso ms benigno.
Diagnstico clnico: la infeccin puede ser asintomtica, o con escasas manifestaciones.
Cuando tiene expresin clnica, el perodo de incubacin de la enfermedad a partir del contagio
es de 2 a 4 semanas: entre 12 y 27 das, habitualmente entre 15 y 20. Los pacientes suelen
presentar en la etapa prodrmica fiebre, mialgias y escalofros, asocindose frecuentemente,
nuseas, vmitos, cefaleas, diarreas y malestar general. En ocasiones se acompaan de respiracin suspirosa, vrtigo, artralgias, dolor precordial o del dorso del trax, dolor abdominal
y lumbar, sudoracin y tos. Raramente comienzan con rinorrea.
Al examen fsico pueden presentar: a nivel pleuropulmonar taquipnea, y estertores crepitantes; en piel y mucosas: inyeccin conjuntival, petequias cutneas y microvesculas en el
paladar; en lo cardiovascular: taquicardia.
El cuadro clnico prodrmico dura entre 3 y 6 das, tras lo cual se alcanza el perodo de
estado que en su forma ms grave se presenta con complicaciones cardiorrespiratorias, disnea,
hipoventilacin, severa inestabilidad hemodinmica y shock, con una duracin promedio de
7 a 10 das. Es sta una etapa crtica para el paciente, debido al alto ndice de mortalidad;
una vez superada, comienza la etapa de convalecencia.
Las manifestaciones hemorragparas y de afectacin renal pueden acompaar en algunos
casos al SPH.
El examen radiogrfico de trax revela en forma temprana infiltrados bilaterales simtricos intersticiales, que pueden mostrar patrones de lquido intraalveolar. Estas imgenes son
compatibles con las observadas en las enfermedades que se acompaan de distrs respiratorio
del adulto.
Exmenes complementarios de laboratorio: en el hemograma se observa leucocitosis con
desviacin a la izquierda, neutrofilia con formas inmaduras circulantes (metamielocitos),

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linfocitos atpicos en sangre perifrica, hematocrito aumentado y plaquetopenia. Parte del

aumento del nmero de clulas encontrado se debe a hemoconcentracin, debido a la prdida de lquido extracelular (plasma) al espacio insterticial, fundamentalmente pulmonar. Se
debe poner especial atencin a este hecho, ya que la principal medida para mejorar esto es la
reposicin de lquidos, que sin embargo puede aumentar el edema intersticial y alveolar en el
SPH o del espacio retroperitoneal en la FHSR, agravando el estado del paciente.
Tambin pueden encontrarse hipoproteinemia y aumentos de la dehidrogenasa lctica,
transaminasas, CPK, amilasa o creatinina en sangre.
En suma, se sugiere el estudio etiolgico para Hantavirus a un paciente que estando sano
instale los siguientes sntomas y signos:
1. Fiebre y mialgias severas.
2. Sndrome de distrs respiratorio, con disnea, taquipnea, edema pulmonar no cardiognico,
e infiltrados bilaterales sin imgenes de condensacin lobar o segmentarias.
3. Hipotensin o shock.
4. Neutrofilia con plaquetopenia.
Se excluirn de esta categora aquellos pacientes inmunodeprimidos, politraumatizados
o con sepsis, que de por s pueden presentar manifestaciones cutneas o mucosas de tipo
hemorrgico, o alteraciones de la funcin renal por diferentes causas.
Ante una situacin clnica como la descrita se deber tomar una muestra de 10 ml de
sangre, sin anticoagulante, en tubo seco y estril y guardarla en la heladera a 4-8 grados
centgrados (no congelar) hasta su envo a la divisin laboratorios del MSP (8 de Octubre
2720, telfono: 4872616- 4872516). Se debe llenar una ficha con la informacin clnico-epidemiolgica necesaria para efectuar el examen. Los recursos para el diagnstico son limitados
y se debe restringir el uso a aquellos casos que lo justifiquen.
DIAGNSTICO MICROBIOLGICO (DIAGNSTICO ETIOLGICO)

Los primeros diagnsticos de SPH utilizaban hantavirus adaptados a cultivo, de las especies
SEO, PUU, PH, y HTN como antgenos para la deteccin de anticuerpos contra Hantavirus
FC. Estos antgenos heterlogos, si bien fueron tiles, se mostraban subptimos para la deteccin de anticuerpos contra dicha especie. La utilizacin de RT-PCR (ver captulo 4, Gentica
bacteriana) se mostr sensible para la deteccin de FC RNA tanto de autopsia como de clulas

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Figura 3. Estudio de Western blot para la deteccin de anticuerpos de tipo IgG en muestras de
sangre de pacientes y roedores. Se utiliz una
dilucin 1:500 de suero frente a un Western Blot
que contena cantidades equimolares de protena
N recombinante de los siguientes Hantavirus: 1)
Bayou; 2) Muleshoe; 3) Puumala; 4) Rio Mamor;
5) Seoul; y 6) Sin Nombre. El resultado de estos
sueros fue verificado posteriormente, mediante la
realizacin de RT-PCR y anlisis de secuencia: (A)
paciente x, positivo para Bayou virus; (B) Suero de
Oryzomys palustris positivo para Bayou virus- (C)
Suero positivo de ratn para el virus Sin Nombre;
(D), Control negativo. Los anticuerpos unidos a los
antgenos en fase slida fueron detectados mediante
fosfatasa alkalina conjugada a anti IgG humana en
el paciente A y con anti -Peromyscus leucopus IgG
en los casos B a D. La flecha indica la migracin del
antgeno viral completo T7N,~55kDa.

mononucleares de sangre perifrica de pacientes vivos. Adems, los antgenos virales podan detectarse
en secciones de tejido por inmunotinciones, usando
anticuerpos monoclonales contra PUU.
Para desarrollar un diagnstico rpido con capacidad para detectar anticuerpos anti-FC
se produjeron antgenos recombinantes utilizando las secuencias codificantes de protena N
y la glicoprotena G1. Mientras la deteccin de la protena N se muestra inespecfica, ya que
existen reacciones cruzadas entre numerosas especies, la proteina G1 es especfica, mantenindose conservada en cada especie.
Como tcnicas indirectas para el diagnstico rpido de hantavirus tanto en humanos como
en ratones, se cuenta con ELISA y Western Blot que utilizan nicamente la protena N, y un
Western Blot que utiliza ambas protenas, N y G1.
DIAGNSTICO PRCTICO DE LABORATORIO

El diagnstico se realiza actualmente por investigacin de anticuerpos IgM en suero mediante

ELISA de captura, utilizando antgeno N recombinante de virus Andes y de una mezcla de
otros virus. El ascenso de los anticuerpos IgM especficos coincide con el comienzo del cuadro
clnico, por lo cual el diagnstico por ELISA es sencillo y eficaz.
Como estudios complementarios se puede practicar ELISA para IgG con tcnica similar,
o ensayo en formato de tiras de Western Blot.
El estudio microbiolgico se completa habitualmente con la amplificacin por RT-PCR
del genoma viral en sangre o suero, y la determinacin de su secuencia con fines taxonmicos
y epidemiolgicos.

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Tabla 1. Hantavirus encontrados en el Nuevo Mundo

Virusa

Enfermedadb Huesped conocido o Localizacin

sospechado

Sigmodontinae associated
Sin Nombre

SPH

Monongahela

SPH

New York

SPH

Blue River
Bayou
Black Creek
Canal
Muleshoe

SPH
SPH

Cao Delgadito
Andes

SPH

Oran

SPH

Lechiguanas
Bermejo

SPH

Hu39694
SPH
Pergamino
Maciel
Laguna Negra
SPH
Juquitiba
SPH
Rio Mamore
El Moro Canyon
Rio Segundo
Arvicolinae associated
Prospect Hill
Bloodland Lake
Prospect Hill-like
Isla Vista

Peromyscus maniculatus (forma de

pradera)
P. maniculatus (forma
de bosque)
P. leucopus
(haplotipo este)
P. leucopus (haplotipo
SW/NW)
Oryzomys palustris
Sigmodon hispidus
(forma del este)
S. hispidus (forma del
oeste)
S. alstoni
Oligoryzomys longicaudatus
O. longicaudatus
O. flavescens
O. chacoensis
Desconocido
Akadon azarae
Bolomys obscurus
Calomys laucha
Unknown
O. microtis
Reithrodontomys
megalotis
R. mexicanus

Microtus pennsylvanicus
M. ochrogaster
M. pennsyl./ montanus/
ochrogaster
M. californicus

Aislamiento
de Virus

Oeste y Centro de
U.S.A y Canad

Este de U.S.A y
Canad
Este de U.S.A

Centro de U.S.A

Sudoeste de U.S.A
Florida

S
S

Sur de U.S.A

Venezuela
Argentina y Chile

S
S

Noroeste de Argentina
Central Argentina
Noroeste de Argentina
Central Argentina
Central Argentina
Central Argentina
Paraguay y Bolivia
Brasil
Bolivia y Peru
Oeste de U.S.A y
Mexico
Costa Rica

N
N

N
N
S
N
S
N
N

N. America
N. America
N. America

S
N
N

Oeste de U.S.A y
Mexico

Murinae associated
Seoul
HFRS
Rattus norvegicus
Todo el mundo
S
Los tipos o especies principales estn en negrita e incluidos debajo de las subfamilias de
roedores con las cuales estn asociados; las lneas virales definidas y relacionadas genticamente que pueden representar especies adicionales o subespecies estn incluidas debajo
de los tipos y especies virales. bHPS = hantavirus pulmonary syndrome; HFRS = hemorrhagic fever
with renal syndrome.

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MANEJO DEL PACIENTE CON SNDROME PULMONAR POR HANTAVIRUS

Instalacin en forma muy temprana de cuidados en terapia intensiva. Evitar episodios de

hipoxia, especialmente durante el traslado a la unidad de cuidados intensivos. Ventilacin
asistida temprana. Monitoreo cuidadoso de la oxigenacin, del balance de lquidos y la tensin
arterial. Cateterizacin arterial.
Uso de agentes inotrpicos en forma temprana. Como ya fue dicho el manejo cuidadoso
de la reposicin hdrica es fundamental.
Para disminuir los efectos de la infeccin, se han realizado estudios con ribavirina, con
resultados hasta el momento no concluyentes.
PREVENCIN

Hasta el momento no se cuenta con una vacuna efectiva contra la infeccin por Hantavirus,
y dado que la incidencia mundial de esos procesos es relativamente baja, es difcil que el tema
despierte el inters de empresas financiadoras, por lo que las principales medidas de prevencin
son conductuales y estn dirigidas a la eliminacin de los factores de riesgo comentados en
la seccin de epidemiologa.
Control de la poblacin de roedores
Prevenir el acceso de roedores a las viviendas: cierre de grietas y orificios, corte de pasto en
un radio de 30 metros, eliminacin de acceso a los alimentos, uso de trampas para la captura.
Reduccin de las poblaciones de roedores, actuando sobre sus parmetros ambientales de
vida y reproduccin, y sobre sus depredadores.
Cuidados en la limpieza de lugares cerrados con evidencias de presencia de
roedores
Se deber ventilar ampliamente los lugares cerrados por largo tiempo, y las zonas expuestas
deben ser rociadas con desinfectantes de uso general para casas habitacin o simplemente
con hipoclorito de sodio, evitando en todo momento la aerosolizacin de las partculas y el
polvo depositado en el piso y ambientes.
Se deber tener especial cuidado en la puesta en marcha de ventiladores y de aparatos
de aire acondicionado cuyos filtros o conductos puedan haber tenido contacto con polvo
contaminado, roedores o excretas de los mismos.
Lavado de manos, tapabocas, desinfeccin de fomites, instrumental, etc.
Dada la evidencia epidemiolgica presentada por los investigadores regionales acerca de la
transmisin interhumana, las personas expuestas a enfermos con HPS, y en especial el personal
de salud, debe tomar las precauciones requeridas para evitar la infeccin cruzada.

AUTOEVALUACIN

Historia 1: E.R, bancario 48 aos. Habitante de zona rural en las afueras de Montevideo.
Motivo de consulta: cansancio muscular y dolores musculares intensos con fiebre de 39
C.
Habiendo recibido tratamiento acorde a una gripe intensa el paciente evoluciona desfavorablemente hasta ser internado en CTI a causa de una insuficiencia respiratoria. Tras
hacer un paro cardiaco, comienza a evolucionar positivamente hasta restablecerse por
completo.

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Historia 2: Paciente de 25 aos que en forma repentina presenta fiebre de 39.6 C, dolor
ocular, inyeccin conjuntival, mialgias, diarrea y vmitos. Seis das despus del inicio
de la enfermedad su estado se agrava, presentando un cuadro de fracaso renal agudo,
motivo por el que es hospitalizado. El paciente refiere haber trabajado en un granero
donde haba ratas. Las pruebas de laboratorio demuestran una intensa trombocitopenia,
microhematuria, elevacin de la creatinina srica y de las transaminasas.
De los sndromes descritos en el texto Cules cree usted que corresponden a estos casos?
Nombre por lo menos dos especies de Hantavirus que causen cada uno de estos sndromes
Describa brevemente las caractersticas estructurales de estos virus.
Cul es el vector de la infeccin causada por Hantavirus?
Cules son las conductas o situaciones de riesgo de adquirir infeccin por Hantavirus?
Nombre dos mtodos de diagnstico microbiolgico de estos virus.
Describa por lo menos tres medidas preventivas de la enfermedad pulmonar por Hantavirus.

Dengue
INTRODUCCIN

El dengue es hoy da una de las ms importantes arbovirosis que afecta al hombre y constituye
un serio problema de salud pblica en el mundo, especialmente en la mayora de los pases
tropicales, donde las condiciones del medio ambiente favorecen el desarrollo y la proliferacin
de Aedes aegypti, el principal mosquito vector.
HISTORIA

Los primeros relatos histricos sobre el dengue mencionan a la isla de Java en 1779 y a Filadelfia (Estados Unidos) en 1780, como los primeros lugares donde se reconocieron brotes
de la enfermedad.
En Amrica, los relatos sobre esta dolencia datan de ms de 200 aos. En el siglo pasado
ocurrieron grandes epidemias, coincidiendo con la intensificacin del transporte comercial
entre los puertos de la regin del Caribe y el Sur de los Estados Unidos, con el resto del
mundo. En 1953, en Trinidad, se aisl por primera vez el agente causal, de tipo 2, a partir de
casos no epidmicos. La primera epidemia de Dengue clsico en Amrica comprobada por
laboratorio, ocurri en la regin del Caribe y en Venezuela en 1963, y se asoci al serotipo
Den-3. En 1977, el serotipo Den-1 fue introducido en Amrica por Jamaica, y se disemin por
la mayora de las islas del Caribe causando epidemias. El serotipo Den-4 fue introducido en
1981, y desde entonces los tipos 1, 2 y 4 se transmitieron simultneamente en muchos pases
donde Aedes aegypti estaba presente. En el Caribe cocirculan actualmente varios serotipos de
Dengue, incluyendo el Den-3, reintroducido desde 1994 a partir de Nicaragua, que difundi
progresivamente en poblaciones extensamente susceptibles a esta variante.
La epidemia de fiebre hemorrgica de Dengue asociada al serotipo Den-2, que afect a
Cuba en 1981, fue la primera ocurrida fuera de las regiones del sudeste asitico y el Pacfico
occidental. Este hecho ha sido considerado el evento ms importante en la historia del Dengue

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en Amrica. Dicha epidemia fue precedida por otra en el ao 1977, con casos clnicos de
presentacin benigna ocasionados por el serotipo Den-1, que permaneci endmicamente
por 4 aos.
En Amrica del Sur, la enfermedad se ha extendido en Per, Venezuela, Brasil y en casi
todos los pases excepto Uruguay. En Brasil se han registrado miles de casos de Dengue 1
desde 1981, de Dengue 2 desde 1990, y de Dengue 3 desde 2001, configurndose un problema
serio y creciente de Salud Pblica. La incidencia de manifestaciones graves en la epidemia de
Dengue y fiebre hemorrgica de Dengue en Ro, 1991, no fue muy elevada, pero s lo ha sido
en 2002 y 2003, tras la difusin de Dengue 3. Se han producido extensas epidemias de Dengue
hemorrgico en Venezuela, en 1997 de nuevo en Cuba, en Per, Bolivia y otros pases.
Se ha observado en los ltimos aos en Amrica un notorio aumento global de la circulacin del virus del Dengue, as como tambin de la incidencia de casos de fiebre hemorrgica
de Dengue. El aumento de esta actividad se atribuye a varios factores:
El Dengue es una enfermedad fundamentalmente urbana, donde el combate del vector
(principal medida de control) depende de la mano de obra, y enfrenta serias dificultades
operacionales en las grandes ciudades cuando se intenta poner en juego en forma sistemtica.
El proceso creciente de urbanizacin, con aumento de la densidad poblacional en las
grandes ciudades, genera mayor posibilidad de transmisin del virus.
La produccin cada vez mayor de recipientes descartables provee abundantes criaderos
potenciales del vector.
El aumento de los viajes areos y del transporte en general en los ltimos 20 aos proporciona un mecanismo ideal para el traslado del virus entre los centros poblacionales.
La reinfestacin de la mayor parte de Amrica tropical por Aedes aegypti, su resistencia
a los insecticidas y la ausencia de una vacuna eficaz para el ser humano completan el
cuadro favorable a la difusin de la infeccin.
ASPECTOS CLNICOS

La infeccin por Dengue causa una enfermedad cuyo espectro incluye desde formas clnicamente inaparentes hasta cuadros graves de hemorragia y shock, que pueden finalizar con la
muerte del paciente.
Dengue clsico
Las primeras manifestaciones clnicas son de inicio abrupto tras 2-7 das de incubacin. Se
caracterizan por fiebre elevada (39-40 C), cefaleas, mialgias intensas generalizadas y artralgias
con dolor cervical y lumbar, anorexia, gran astenia, nuseas, vmitos y dolor abdominal. Los
sntomas respiratorios (tos, rinitis, faringitis) son frecuentes. Se puede presentar una erupcin
cutnea mculopapular, que aparece al comienzo de la fiebre o coincide con un segundo
pico febril a los 3-5 das. Pueden observarse poliadenopatas, granulocitopenia, linfocitosis
relativa y trombopenia.
Algunos de los aspectos clnicos dependen fundamentalmente de la edad del paciente. El
dolor abdominal generalizado ha sido observado ms frecuentemente en nios. En adultos,
al final del perodo febril se pueden presentar manifestaciones hemorrgicas, como epistaxis,
petequias, gingivorragias, y en casos ms raros hematemesis, melenas o hematurias. Si bien
el Dengue clsico es usualmente benigno y autolimitado, se asocia con gran debilidad fsica
y algunas veces con una convalecencia prolongada, pudiendo estar presentes las manifesta-

578

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

ciones hemorrgicas, que no son exclusivas de la entidad clnica llamada fiebre hemorrgica
de Dengue.
La enfermedad cursa con viremia precoz y breve (desde un da antes de los sntomas
hasta 3-5 das despus, aproximadamente) lesiones de engrosamiento endotelial, edema e
infiltracin mononuclear en torno a los pequeos vasos.
Fiebre hemorrgica de dengue
Los sntomas iniciales son indistinguibles de los del Dengue clsico, pero evolucionan rpidamente las manifestaciones hemorrgicas, que son leves en la mayora de los casos (prueba
del lazo positiva, petequias, epistaxis), pero pueden llegar a sufusiones hemorrgicas en la
piel, el tubo digestivo, el sistema nervioso, el aparato urinario, o incluso las serosas, con
derrame pleural.
En los casos benignos o moderados, luego del descenso de la fiebre, el resto de los sntomas y signos retroceden. Generalmente los pacientes se recuperan espontneamente o
luego de la terapia de reposicin hidroelectroltica (no hay terapia antiviral cuidadosamente
evaluada).
En los casos graves, rpidamente, o despus de un descenso de la fiebre entre el 3 y el
7 da, el estado del paciente empeora repentinamente, presentndose cianosis, taquipnea,
hipotensin, hepatomegalia, hemorragias mltiples y falla circulatoria. La situacin es de
corta duracin, pudiendo llevar a la muerte en 12 a 24 horas (1 a 10% de los casos), o a la
rpida recuperacin luego del tratamiento antishock.
Existe aumento de la permeabilidad vascular, hemoconcentracin, trombocitopenia,
deplecin del fibringeno (y del factor VIII, factor XII, etc.) con concentracin elevada de
sus productos de degradacin. Hay ascenso del tiempo de protrombina, tromboplastina y
trombina. La albmina srica est disminuida, y se presentan albuminuria y leve ascenso de
aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT). Las lesiones viscerales
son edema, extravasacin sangunea, necrosis e infiltracin leucocitaria mononuclear.
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SINDROMEVIRAL

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EXTRAVASACINDE
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579

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

b) Viropexis

#ELL

FAMILIA FLAVIVIRIDAE. RNA

monocatenario de PMNHKIO6.
Difieren de ALPHAVIRIDAE en la
presencia de una protena matriz,en
la falta de mRNAs intracelulares
subgenmicos y en el brotamiento a
partir del retculo endoplsmico. Son
hemoglutinantes citoplsmicos.

Figura 7 - Virus Dengue : su ingreso a la clula.

3 (1)

5
+

ntr

ntr AAA

protenas
virales

(2)

Se piensa que este cuadro

resulta de una respuesta inmunopatolgica a una segunda
infeccin, con un serotipo
viral diferente del primero. La
infeccin con un determinado
serotipo protege en forma
estable contra la reinfeccin
con el serotipo homlogo,
y transitoriamente contra
otros serotipos. Pero al cabo
de algunos meses la accin
de esos anticuerpos puede
producir un efecto inverso de
facilitacin del dao. El nuevo
serotipo viral forma complejos
con anticuerpos preexistentes
ya no neutralizantes y va
receptores Fc gana acceso a
monocitos, en los cuales se
multiplica fcilmente y se
disemina ampliamente.
AGENTE ETIOLGICO

El agente causal es un virus de

la familia Flaviviridae: arbovi(4)
rus (arthropod-borne) similar
+
al de la fiebre amarilla. Son
virus envueltos, (por tanto,
sensibles a la destruccin por
Genoma Flaviviral
agentes fsicos y qumicos),
( 10,862nt)
de 40-50 nm de dimetro,
5
118nt
10,233NT
511nt 3
con cpside icosahdrica y
Estructurales
no estructurales
CAP
genoma de RNA monocaProcesamiento cotranslacional
tenario, no segmentado, de
?
polaridad positiva. ste opera
directamente como mRNA
NS5
C prM
E
NS1 NS2A NS2B
NS3
ng4a NS4B
COLGI protease?
policistrnico.
Signalese-like cleavage site
El virus adhiere a las clupr M
Cleavage after two basic residues
las eucariotas, ingresa a ellas
Novel cleavage specificity?
por viropexis, se replica en el
citoplasma y se ensambla en
Figura 8 - El genoma Flaviviral y su expresin.
el retculo endoplasmtico. Su
genoma codifica una poliprotena que es luego procesada en 10 polipptidos: 3 estructurales
(una protena de nucleocpside C, una membranosa prM y una glicoprotena de envoltura
E, hemaglutinante, de adherencia) y 7 no estructurales, de los cuales destacamos NS1, que
puede inducir, como E, respuesta inmune protectora.
+

(3)

580

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

Se reconocen por variacin de la protena E cuatro tipos antignicos (llamados DEN-1,

DEN-2, DEN-3 y DEN-4) sobre la base de ensayos de neutralizacin del efecto citoptico.
Existe heterogeneidad de cepas dentro de cada tipo, que se correlaciona con variedad de
secuencias de RNA, cuya identificacin en prM, E y NS1 tiene utilidad epidemiolgica.
Las posibilidades de amplia variacin y supervivencia de estos virus son, sin embargo,
menores que para otros virus RNA, a causa de su estricta adaptacin a dos hospederos
diferentes.
ASPECTOS EPIDEMIOLGICOS

Vectores y reservorios
Los vectores del Dengue son los mosquitos del gnero Aedes, y la especie ms importante
en la transmisin es el Aedes aegypti. Otro vector de importancia epidemiolgica es el Aedes
albopictus, de gran distribucin en Brasil. Es el vector de mantenimiento de la enfermedad en
Asia, que ha sido introducido en Amrica y ha difundido en varios pases. Ambos vectores
pertenecen al subgnero Stegomya. En otras zonas del planeta hay otras especies que actan
como vectores. Aedes aegypti son artrpodos de clase Insecta, orden Diptera, familia Culicidae
y subfamilia Culicinae, que incluye los gneros Aedes y Culex. Los huevos de Aedes y Culex
no presentan los flotadores caractersticos de la subfamilia Anophelinae, transmisores de la
malaria. Los de Aedes son depositados individualmente, y los de Culex en grupos flotantes.
Las larvas de estos gneros cuelgan suspendidas diagonalmente de la superficie del agua, y no
paralelas como en los anofelinos. Las larvas de mosquitos se colectan para obtener un registro
positivo a falta de especmenes adultos, para realizar una identificacin ms precisa y sencilla
que con stos, o para realizar estudios de infeccin y transmisin experimental.
El adulto de Aedes aegypti, transmisor del Dengue y la fiebre amarilla, tiene un dorso
marcado con bandas de color plateado o amarillo blanquecino sobre fondo oscuro, y un
dibujo caracterstico en forma de lira en el dorso del trax. Las patas estn conspicuamente

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

581

bandeadas, y el ltimo artejo de las patas posteriores es blanco. El abdomen de la hembra

tiende a ser puntiagudo.
Este gnero est extensamente distribuido dentro de los lmites de las latitudes 40N y
40S, pero es altamente susceptible a temperaturas extremas y a climas clidos secos. Los
adultos pierden actividad por desecacin, o debajo de 12-14 C.
Vuelan pocos metros, y pican de da o de noche en habitaciones de la vivienda junto a
la que nacen. Cada hembra deposita relativamente pocos huevos (140 aproximadamente)
durante una oviposicin (puede haber 2 o ms). Lo hace en colecciones de agua naturales o
artificiales peridomiciliarias (charcos, tanques, cubiertas, recipientes descartables diversos,
preferentemente de color oscuro) o en hoyos y cavidades de rboles y rocas. Los huevos pueden
soportar la desecacin durante un ao, y eclosionar tras unos cuatro das de humedad.
El vector fue erradicado de Amrica del Sur a mediados de siglo, pero a partir de 1980
aproximadamente se ha ido reintroduciendo en la mayora de los pases, incluyendo Uruguay
(1996-1997), por transporte desde zonas infestadas en recipientes de agua no formales (tanques, cubiertas) que contienen huevos o larvas. Con ellos, se reintrodujeron en la regin los
virus que transportan y las enfermedades que producen.
En Uruguay es posible encontrar el mosquito en varias ciudades, con mxima concentracin en Mercedes y Fray Bentos; pero no los virus Dengue ni la enfermedad que generan, a
excepcin de 20-30 casos donde la infeccin fue adquirida en el exterior.
Aedes aegypti est presente en Argentina, en Bolivia (con ndices de infeccin larvaria
de 5%), en Paraguay y en Brasil junto con A. Albopictus, y tambin en Ecuador, Colombia,
Per, Venezuela y otros.
La magnitud actual del problema de Aedes aegypti es mucho mayor que durante la anterior
campaa de erradicacin, en trminos de extensin, urbanizacin, volumen y unidades de agua
almacenada a cielo abierto y contaminada. Todas las poblaciones del mosquito en Amrica
son ahora resistentes al DDT, y algunas lo son a temefs, malathin y piretroides.
La fuente de infeccin y el reservorio vertebrado es el hombre. El virus del Dengue persiste
en la naturaleza gracias al ciclo de transmisin hombre-Aedes aegypti-hombre. Secundariamente, contribuyen otros fenmenos:
La replicacin del virus en el tracto genital del vector hace que aquel pueda incorporarse
a los huevos y la progenie.
Se puede producir transmisin sexual de machos infectados a hembras.
Existen ciclos selvticos de infeccin, que pueden involucrar a monos y contribuir, en
menor escala, al mantenimiento y la transmisin del virus, junto con el ciclo horizontal
principal hombre-mosquito-hombre.
MODO DE TRANSMISIN

La transmisin es indirecta, a travs de los vectores biolgicos mencionados. Se realiza por

la picadura del mosquito hembra infectado. Las hembras se infectan cuando se alimentan de
sangre contaminada, cuyas protenas requieren para el desarrollo de los huevos.
El insecto pica durante el da, y est muy adaptado al ambiente urbano. No hay transmisin por contacto directo con una persona enferma, o con sus secreciones, ni tampoco por
contacto con fuentes de agua o alimentos.
PERIODO DE TRANSMISIBILIDAD

El tiempo intrnseco de transmisibilidad corresponde al de la viremia de la persona infectada.

582

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

Comienza un da antes del inicio de la fiebre, y puede extenderse hasta el sexto u octavo da
de la enfermedad.
En el mosquito hembra infectado, el virus se multiplica en el epitelio intestinal, ganglios
nerviosos, cuerpo graso y glndulas salivales del insecto, el cual permanece infectado y asintomtico toda su vida, que puede durar semanas o meses en condiciones de hibernacin.
Luego de 7 a 14 das (tiempo de incubacin extrnseco) puede infectar al hombre por nueva
picadura.
SUSCEPTIBILIDAD E INMUNIDAD

La susceptibilidad es universal. Aunque todos los serotipos pueden estimular la formacin

de anticuerpos grupo y tipo especficos, la inmunidad inducida por un serotipo es poco protectora contra otro serotipo, mientras que la inmunidad conferida por la infeccin del virus
es permanente para el serotipo que caus la infeccin.
La respuesta inmunolgica frente a la infeccin aguda por dengue puede ser primaria
o secundaria. En la respuesta primaria, ocurrida en individuos no expuestos previamente a
flavivirus, los ttulos se elevan lentamente y no son muy altos. La respuesta secundaria se
observa en aquellas personas con una infeccin aguda por Dengue, pero con experiencia de
infeccin previa con un flavivirus (dengue u otro). En este caso, los ttulos de anticuerpos se
elevan rpidamente a niveles altos.
El origen de la susceptibilidad individual o colectiva referida a la fiebre hemorrgica de
Dengue no est totalmente aclarado. Hemos mencionado el planteo que atribuye principalmente el proceso a un fenmeno inmunopatolgico. Una hiptesis muy aceptada se refiere
a la multicausalidad por varios factores:
Factores individuales: menor de 15 aos, lactantes, adultos de sexo femenino, raza blanca,
buen estado nutricional, coexistencia de enfermedades crnicas (diabetes, asma, etc.),
preexistencia de anticuerpos e intensidad de la respuesta previa.
Factores virales: virulencia de la cepa circulante
Factores epidemiolgicos: existencia de una poblacin susceptible, presencia de un vector
eficiente, alta densidad del vector, intervalo de tiempo apropiado entre dos infecciones
por serotipos diferentes (3 meses a 5 aos) y amplia circulacin del virus.
DIAGNSTICO

El trabajo diagnstico de laboratorio en relacin al dengue tiene por finalidad:

La confirmacin de la enfermedad.
La identificacin de los serotipos circulantes.
La determinacin de los niveles de transmisin de la infeccin por medio de encuestas
seroepidemiolgicas.
En las reas con epidemias estudiadas y en curso, o con elevada endemicidad, no es necesario el estudio de laboratorio de todos los casos, y la actividad de laboratorio se dirige a la
vigilancia de la difusin en nuevas reas o de la aparicin de nuevos serotipos, a la confirmacin
de los casos graves o fatales, y al apoyo a las encuestas seroepidemiolgicas.
La confirmacin de laboratorio de un caso de Dengue se hace por:
Aislamiento del virus o identificacin de sus antgenos o cidos nucleicos a partir del
suero del paciente o en muestras de necropsia.
Demostracin de seroconversin (aumento 4X o ms en los ttulos IgG o IgM) en sueros
pareados con intervalo de 14 a 21 das, o deteccin de IgM especfica (a partir del sptimo
da de enfermedad) en presencia de una situacin clnica y epidemiolgica compatible.

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

583

El aislamiento viral se realiza a partir de sangre, derivados u otros tejidos en:

Cultivos celulares eucariotas, que pueden ser de mosquito (clona C6/36 de A. albopictus)
o de vertebrados. En estos ltimos, a diferencia de los primeros, es posible observar efecto
citoptico a partir de los 5-14 das de inoculacin. En cualquier caso, la identificacin
viral debe completarse sobre los cultivos por inmunofluorescencia, neutralizacin u otras
reacciones.
Ratones recin nacidos o mosquitos susceptibles, no vectores, por va intratorcica.
La muestra de sangre para aislamiento viral debe ser obtenida entre el primero y el quinto
da de la enfermedad, perodo de viremia.
La investigacin de antgenos o cidos nucleicos virales por inmunofluorescencia, inmunohistoqumica, sondas marcadas o RT- PCR no se utiliza de rutina. Esta ltima, que es muy
sensible y especfica, puede utilizarse para deteccin precoz.
La investigacin de IgM especfica antiviral es un ensayo que se puede realizar precozmente, aunque no es altamente sensible ni especfico. Se realiza por ELISA de captura
(MAC-ELISA) y puede ser positiva por 2 a 3 meses. La demostracin de seroconversin
puede hacerse por inmunofluorescencia, fijacin de complemento, neutralizacin, inhibicin
de la hemoaglutinacin (IH) o ELISA. El mtodo de referencia, sensible y especfico, es el de
neutralizacin. En encuestas seroepidemiolgicas se utilizan el ELISA o la IH, que es un ensayo
barato y sencillo, que detecta anticuerpos de aparicin precoz y persistencia prolongada.
El MSP ha difundido en 2003 un instructivo para la vigilancia epidemiolgica y el diagnstico del dengue, que es necesario conocer.
Vistas la difusin del vector, su ubicuidad, su resistencia, y las facilidades crecientes que
provee la organizacin social actual para su persistencia, es ampliamente discutida la posibilidad de su erradicacin. Sin embargo la iniciativa est planteada, a instancias de Brasil,
y debe involucrar el compromiso de los estados, la educacin y la participacin activa de la
comunidad.
Las acciones deben estar guiadas por encuestas y vigilancia de distribucin y prevalencia
de los vectores. Es necesario el drenaje de aguas estancadas, la eliminacin de colecciones
anormales peridomiciliarias, la proteccin de los depsitos de uso, y el control de las cargas
y el transporte regional.
El bloqueo del contacto personal y grupal puede favorecerse con mallas, repelentes e
insecticidas. El uso de plaguicidas debe hacerse evitando el dao a la vida silvestre y los
cultivos. Es posible estimular la presencia de depredadores (artrpodos, peces y otros seres
vivos), y regular la vegetacin para proteger su accin. Se encuentran en ensayo las tcnicas
de modificacin gentica de los mosquitos para orientar la prevalencia de poblaciones incompetentes para la transmisin de los virus.
La vigilancia epidemiolgica debe incluir:
el seguimiento del vector;
el alerta ante afecciones febriles o exantemas sugestivos, y
la asignacin y organizacin de recursos para estudios de laboratorio.
Se investiga sobre posibles preparados inmunizantes (vacunas) basados en protena NS1
o en combinacin de serotipos de cepas atenuadas.

584

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

Cuadro 2.
Enfermedad

Sntomas tpicos

Va de adquisicin

Distribucin

Kuru

Prdida de coordinacin, seguida de

demencia

Infeccin (probablemente por antropofagia)

CreutzfeldtJakob

Demencia, seguida Usualmente descode perdida de

nocida (espordico)
coordinacin

Conocido
solo en Nueva
Guinea; 2600
casos desde
1957
Espordico:
1 caso por
milln

Sobrevida con
la enfermedad
3 meses a un
ao

Aproximadamente 1 ao

10 a 15% por herenHereditaria:

cia del gen mutado
que codifica para la han sido idenprotena prionica PrP. tificadas 100
familias

GerstmannStrausslerScheinker
Insomnio
familiar fatal

Prdida de la coordinacin, seguida

de demencia
Trastornos del
sueo y alteraciones de SNA, seguidos de insomnio y
demencia

Infecciosa: han
Raramente por
infeccin (iatrogenia) sido identificados 160 casos
Herencia de una
Han sido
De 2 a 6 aos
mutacin en el gen
identificadas
PrP
50 familias.
Herencia de una
9 familias han Aproximadamutacin en el gen
sido identifimente 1 ao
PrP
cadas

Priones: agentes de encefalopatas transmisibles

INTRODUCCIN

Quizs la mejor definicin de un prin es proteinaeceous infectious particle, es decir partcula

proteica infecciosa que carece de cido nucleico (S. Prusiner, 1997).
La resistencia demostrada a los tratamientos qumicos y fsicos que normalmente inactivan
a los virus y las bacterias, asociada a la falta de respuesta inmune humoral o celular detectable
ubican a estos agentes en una categora aparte de estos microorganismos.
Se cree que los priones son el resultado de alteraciones en la conformacin de la protena
celular prinica normal (PrPc), transmitidas de individuo a individuo o genticamente; aunque se ha visto que tambin pueden causar enfermedades espordicas en las cuales ninguno
de los orgenes citados se ven involucrados. Lo que es ms, existen indicios de que en las
enfermedades prinicas podran estar involucrados otros agentes.
Las formas ms comunes de enfermedades prinicas, todas fatales, se agrupan bajo la
designacin de encefalopatas espongiformes transmisibles (EET). La presencia de mltiples
vacuolas en el tejido cerebral se denomina cambio espongiforme. Todas las EET que involucran de forma exclusiva al sistema nervioso central (SNC) se caracterizan por un perodo
de incubacin prolongado, seguido por un curso clnico progresivo de aproximadamente 1
ao cuyo desenlace es fatal. Estas enfermedades estn ampliamente difundidas en animales.
Otra caracterstica que distingue a este tipo de afecciones es su capacidad de generar un
estado de indiferencia inmunolgica, en el cual no existe reaccin inflamatoria ni respuesta

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

585

inmune en los tejidos afectados (SNC). Los cambios histolgicos tpicos observados en todas
las especies afectadas son: vacuolizacin y prdida neuronal, proliferacin e hipertrofia de los
astrocitos y poca respuesta inflamatoria.
PROPIEDADES FSICAS Y QUMICAS

Los instrumentos de neurociruga y los electrodos cerebrales constituyen un medio para la

transmisin de estos agentes; slo los procedimientos ms enrgicos de esterilizacin aseguran
la no infecciosidad prinica de los mismos en caso de ser reutilizados.
Los agentes causales son resistentes a los procedimientos de desinfeccin utilizados para
destruir los virus, entre ellos el fomaldehdo, detergentes y radiaciones ionizantes. El autoclave
a 134 C, o a 15 libras (1 atm. relativa, 121 C) durante 1 hora, en vez de 20 minutos como
se usa normalmente, en forma combinada con la solucin de hipoclorito al 5% o el NaOH
1,0M se pueden emplear para la descontaminacin.
ESTRUCTURA

Las enfermedades prinicas resultan de la alteracin conformacional de la PrPc, una glicoprotena de la superficie celular expresada en el cerebro, mdula espinal y vsceras. Entre las
enfermedades animales, la ms conocida es la enfermedad de scrapie detectada en cabras
y ovejas, descripta por primera vez en 1732, caracterizada por prdida de coordinacin, debilidad muscular, irritabilidad y en algunos casos, desarrollo de un intenso prurito que lleva a
los animales a perder tanto el pelo como la lana por lesiones de rascado (de ah su nombre).
Se ha utilizado como prototipo de estudio de estos agentes al causante de esta enfermedad.
PrPsc (protena prion del scrapie), es una isoforma de PrPc resistente a la proteasa K. Aun-

Figura 2. Evolucin temporal de la epidemia de encefalitis espongiforme bovina en el Reino

Unido, 1986-2000, con las fechas de las principales intervenciones preventivas. La prohibicin
sobre alimentacin animal con racin conteniendo carne y huesos de mamferos (marzo de
1996) extendi una prohibicin de 1994 que se refera slo a algunas especies de granja. SBO
ban = specified bovine offals ban (prohibicin de consumo de cerebro, mdula, timo, bazo,
amgdalas e intestinos de ganado mayor de 6 meses).

586

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

que mucho se sabe del rol patognico de la PrPsc, su fisiopatologa es todava mal conocida,
pero algunas lneas de investigacin sugieren que tendra participacin en el metabolismo
del cobre.
Estas partculas pueden ser susceptibles a los agentes que desnaturalizan las protenas,
pero son resistentes a los que modifican los cidos nucleicos, lo que contribuye a confirmar
que las protenas son el componente esencial de las partculas infectantes.
Como argumentos a favor de que estas partculas infecciosas no son virus, tenemos que
nunca han podido observarse al microscopio electrnico, ni cultivarse en ningn tipo celular,
ni se han encontrado rastros de ADN o ARN mediante tcnicas de biologa molecular.
El hombre (en el cromosoma 20) y algunos animales, codifican una protena PrPc (protena
celular prinica) ntimamente relacionada con la PrPsc en cuanto a la secuencia de aminocidos, pero diferente en muchas de sus propiedades. Las diferencias en las modificaciones
postraduccin hacen que las dos protenas se comporten de modo diferente. La PrPc normal
consiste en 4 hlices (regiones en las que el esqueleto proteico est arrollado formando una
hlice), mientras que la PrPsc contiene cadenas (regiones donde el esqueleto est completamente extendido) formando hojas plegadas .
Se han propuesto muchas teoras para explicar la produccin de enfermedad por una
protena aberrante. Stanley Prusiner (Premio Nobel 1997) sugiri un modelo actualmente
aceptado, segn el cual la PrPsc se une a la PrPc normal presente en la superficie celular y hace
que sea procesada en PrPsc, que despus se agrega para formar placas similares a amiloides en
el cerebro. Existen adems otras enfermedades por depsitos de protenas amiloides distintas
de la PrPsc (enfermedad de Alzheimer, amiloidosis secundaria y mieloma mltiple), en las
cuales existe el mismo proceso de propagacin de configuracin molecular sin que por ello
el nuevo material resulte infeccioso para otros individuos.
La clula repone la PrPc consumida y el ciclo contina. El hecho de que estas placas se
compongan de protenas del hesped explicara la falta de respuesta inmune frente a estos
agentes en los pacientes con encefalopata espongiforme.
Los efectos de la acumulacin en el cerebro de esta protena aberrante (PrPsc) son los
responsables, posteriormente, de los sntomas de la enfermedad.

Estructura
Resistencia a las proteasas
Presencia de fibrillas de scrapie
Localizacin en clulas
Renovacin

PrPsc
Globular
S
Si
Vesculas citoplasmticas
Das

PrPc
Extendida
No
No
Membrana plasmtica
Horas

ENCEFALOPATAS ESPONGIFORMES EN HUMANOS

Kuru
Es una enfermedad prcticamente extinguida. Sus orgenes se remontan a los habitantes de
la tribu Fore en la regin montaosa de Papua, Nueva Guinea. Fue la primera enfermedad
humana familiar progresiva, degenerativa, que se demostr que era transmisible a animales.
La enfermedad fue llamada kuru, que en lenguaje nativo significa temblor o miedo asociado
al fro. La transmisin guardaba relacin con ceremonias y rituales funerarios desarrollados
por estas tribus, en las que se vieron predominantemente afectados los nios y las mujeres.
Posteriormente, los estudios de Gajdusek y Zigas, en 1957, demostraron que la transmisibilidad

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

587

se relacionaba con la ingestin de fludos y tejidos corporales humanos, entre ellos el cerebro,
conteniendo las concentraciones ms elevadas del agente causal.
Entre el momento de la infeccin y la aparicin de los sntomas puede existir una latencia
de hasta 30 aos. El cuadro clnico se caracteriza por su progresividad y corta duracin, ya
que los pacientes mueren en menos de un ao de su inicio. Aparecen bruscamente ataxia
cerebelosa, temblor fino caracterstico, y en pocos meses el paciente es incapaz de caminar o
estar de pie. Adems presenta progresiva dificultad para el habla, llegando a ser ininteligible.
En la etapa terminal, el deterioro mental y la dificultad en la deglucin, a lo que se agregan
la incontinencia esfinteriana y las lceras de dcubito, llevan al paciente a la muerte.
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JAKOB

Esta enfermedad esta distribuda en todo el mundo, afectado todas las razas as como a ambos
sexos. Su edad media de presentacin es la sexta dcada de la vida. El cuadro clnico se caracteriza por trastornos sensitivos, confusin, nerviosismo, alteraciones de la memoria, tensin,
trastornos del sueo que progresan en semanas o meses a demencia franca, y finalmente
coma. Suelen evidenciarse hallazgos patolgicos en el EEG. En etapas avanzadas agrega crisis
convulsivas y trastornos neurovegetativos, conduciendo a la muerte en 6 a 12 meses.
Los tres tipos epidemiolgicos clsicos de ocurrencia de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
(ECJ) son: la forma espordica que comprende el 85-90% de los casos, teniendo una incidencia
mundial de 1 por 1.000.000 al ao y cuya causa podra corresponder a mutaciones somticas
espontneas (algunas muy bien caracterizadas); la hereditaria, 10-15% de los casos, asociada
a mutacin en el gen PrP, y finalmente, la iatrognica, la ms rara, cuyo modo de transmisin
sera por medio de tejidos transplantados contaminados como por ej. crnea, o por contacto
con instrumental quirrgico como electrodos cerebrales, o bien mediante tratamientos en la
dcada de 1980 con hormona de crecimiento extrada de hipfisis de seres humanos.
En los ltimos aos, se ha descripto una nueva variante de enfermedad de CreutzfeldtJakob (nvECJ) que afecta a individuos ms jvenes, entre 15 y 44 aos, la cual se piensa se
produce por ingesta de productos crnicos contaminados con el agente de la encefalopata
espongiforme bovina (EEB). La protena prinica responsable de esta patologa (nvPrPsc) se
diferencia de la protena que se encuentra en la ECJ espordica o familiar por predominar
en forma di-glicosilada, mientras que en los casos espordicos predomina la forma monoglicosilada.
Una joven de 13 aos en el Reino Unido fue el caso clnico fatal documentado ms
precoz de esta enfermedad, que ha afectado a ms de 160 personas y que podra estar siendo
incubada por muchas ms.
El diagnstico se realiza con base en la clnica, la imagenologa de resonancia magntica
y el electroencefalograma (EEG). La presencia de la protena llamada 14-3-3 en el lquido
cefalorraqudeo (LCR) parece tener valor diagnstico. Todos los pacientes con nvECJ examinados hasta el momento son homocigticos para metionina en el codon polimrfico 129
del gen PrP en el cromosoma 20. Las personas con otro genotipo, que son la mayora, podran
ser ms resistentes. La confirmacin diagnstica (en el hombre y animales) se hace slo por
anatoma patolgica.
ENFERMEDAD DE GERSTMANN-STRAUSSLER-SCHEINKER

Dicha enfermedad tiene la particularidad de ser siempre familiar, siendo su cuadro clnico
constitudo por trastornos de la marcha e inestabilidad, algunas veces acompaadas de dolores

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TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

y parestesias en miembros inferiores. Lo caracterstico es la ataxia cerebelosa con alteraciones

del habla y ausencia de reflejos osteotendinosos, evolucionando a la demencia. Su inicio es
habitualmente a los 50 aos y la duracin entre 2 y 10 aos.
Se han identificado tres formas que varan en cuanto al sitio de mutacin del gen PrP:
atxica (donde existe sustitucin de citosina por timina; codificando entonces en vez de
prolina, leucina); forma telenceflica o demencial y otra muy similar a la primera.
INSOMNIO FATAL FAMILIAR

Esta enfermedad se caracteriza por insomnio progresivo y degeneracin neuronal de los ncleos
del tlamo, constituyendo la primera enfermedad degenerativa genticamente limitada a los
ncleos del tlamo, la cual fue descripta por primera vez por Elio Lugaresi y colaboradores
en Italia en 1986.
Al igual que la ECJ podra presentarse bajo forma familiar o espordica. Esta enfermedad
y un subtipo de la ECJ son dos entidades clnicas y patolgicamente distintas pero ligadas a
una misma mutacin en el codn 178 del gen PrP que lleva a la sustitucin de cido asprtico
por aspargina.
ENCEFALOPATAS ESPONGIFORMES EN ANIMALES

En animales han sido descriptas varias encefalopatas espongiformes: enfermedad temblorosa

natural o Scrapie, anteriormente mencionada, caracterizada por mostrar en el cerebro ovino
fibrillas asociadas a scrapie (FAS), en las que se hallaba el prin; encefalopata espongiforme
del visn (la que se adquiere por el consumo de cadveres de animales contaminados); enfermedad de debilitamiento de rumiantes salvajes (en ciervos cautivos), encefalitis espongiforme
felina, que afecta a los gatos, y finalmente la encefalopata espongiforme bovina, vulgarmente
llamada mal de las vacas locas descripta en Inglaterra en 1986, despus que comenz a
afectar bovinos en Gran Bretaa que desarrollaban incoordinacin, temblores y fotofobia. El
prin causante de esta enfermedad puede saltar de una especie a otra afectando diferentes
mamferos, a los que se agrega su ms reciente conquista: el hombre. La enfermedad, que se
convirti en epidemia, se debi al consumo por el ganado vacuno de suplemento alimentario
elaborado con base en harinas de carnes y huesos de ovejas muertas contaminadas con Scrapie,
tras un perodo de incubacin estimado en 2 a 8 aos.
Epidemiologa
La encefalopata espongiforme bovina ha adquirido mayor trascendencia en los ltimos aos
debido a la epidemia entre el ganado vacuno detectada en 1986 en Gran Bretaa. Este problema lejos de haber sido resuelto contina generando controversias en cuanto a las polticas
de control sanitario por parte de las autoridades y las prdidas econmicas que implican a los
pases involucrados. Sin dudas, Gran Bretaa es el pas ms gravemente afectado, con cifras
que estiman que entre 200 y 300 terneros infectados con EEB llegan a las carniceras para
ser consumidos cada ao, a pesar de las medidas adoptadas a partir de junio de 1989 en que
se elimin del mercado la racin compuesta de desechos de ganado ovino y, por ley, slo se
destinan para consumo humano los terneros menores de 30 meses de edad.
En ese mismo ao, la Unin Europea prohibi al Reino Unido las exportaciones de ganado
vacuno nacido antes de julio de 1988 y recin 7 aos ms tarde se prohibieron mundialmente las exportaciones de carne del Reino Unido, incluyendo otros productos como semen,
embriones y materia prima usada en la manufactura de productos mdicos, cosmticos y
farmacuticos.

TEMAS DE BACTERIOLOGA Y VIROLOGA MDICA

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La descripcin de un grupo de casos de nvECJ en el Reino Unido relacionados en tiempo

y espacio con una epidemia de EEB en bovinos se considera como el primer ejemplo de un
brote epidmico de EET en seres humanos, y apunta a una clara posibilidad de transmisin
interespecfica de priones, de bovinos al hombre.
En las islas britnicas se informaron hasta el ao 2000 ms de 180.000 casos bovinos. En
Suiza, Portugal y Francia, cientos. En Amrica se han informado casos en Canad, Estados
Unidos e islas Malvinas. No hay casos reconocidos de enfermedad animal en el subcontinente
sudamericano, ni en Uruguay.
Los casos humanos de nvECJ informados en todo el mundo son hasta el momento ms
de 160, localizados principalmente en el Reino Unido. El riesgo de adquirir esta enfermedad
a partir de alimentos contaminados parece ser bajo, probablemente por existencia de una
barrera entre especies que provee proteccin importante aunque incompleta.
En pases como Nueva Zelandia, Canad y Estados Unidos se han adoptado medidas
preventivas drsticas, excluyendo como donantes de sangre aquellos individuos que vivieron
por perodos mayores a seis meses en Gran Bretaa entre los aos 1980 y 1996, debido a la
vinculacin de la nvECJ con los linfocitos B1, ya que los procesos de filtracin no son 100%
seguros.
Se podra pensar que como en nuestro pas la alimentacin del ganado bovino y ovino es
predominantemente en base a pastoreo y no con raciones de origen animal, no existir este
tipo de enfermedad. Sin embargo la vigilancia podra fallar como en Europa, el diagnstico
puede omitirse o los animales podran ser faenados en etapas ms tempranas, todo lo cual
contribuira a subestimar el nmero de casos. Precisamente porque la enfermedad pudiera ser
no tan ajena al Uruguay como se pretende, sera conveniente alertar contra el consumo de
rganos del SNC de bovinos, ovinos o cualquier otro mamfero (debido a la extrema resistencia
de los priones al calor, por los mtodos de coccin convencionales).
En conclusin, estas patologas pertenecen a un grupo de afecciones del SNC del ser
humano y algunos animales que los cientficos denominan enfermedades neurodegenerativas
transmisibles. Todas comparten un perodo de incubacin prolongado, la aparicin en el cerebro de protenas amiloides y vacuolas, dando el caracterstico aspecto esponjoso, la produccin
de temblores incontrolados y el mecanismo de transmisin potencial entre individuos.

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