REVISIN BIBLIOGRFICA

GENERALIDADES DE ARTRITIS REUMATOIDE CON NUEVOS ENFOQUES

DIAGNSTICOS Y TERAPUTICOS
Octavo B

Autora: Valle Ocando Ana Karina.

Realizado: 12 a 15 de diciembre de 2016

Tutora: Dra. Esp. Mnica Silva T.

Recibido: 16 de diciembre de 2016

Resumen:

Summary:

La Artritis Reumatoide es una de las enfermedades

Rheumatoid arthritis is one of the classic or

autoinmunes clsicas o prototpicas, que se caracteriza

prototypical autoimmune diseases, characterized by a

por un desconocimiento del sistema inmune a lo propio,

lack of knowledge of the immune system itself, with the

con formacin de anticuerpos contra estructuras

formation of antibodies against joint and bone

articulares y seas. La evolucin es variable, depende

structures. The evolution is changeful, depends on the

de la predisposicin de la persona, por lo que es muy

predisposition

heterognea en su descripcin, difcil de clasificar y

heterogeneous in its description, difficult to classify

predecir. El enfoque actual apunta a un diagnstico

and predict. The current approach points to an early

precoz y reconocimiento de predictores de mal

diagnosis and recognition of predictors of poor

pronstico (deterioro acelerado, trpido), como GDF o

prognosis (accelerated, torpid deterioration) such as

ACPA,

GDF or ACPA, to improve therapeutic strategies.

que

permitan

mejorar

las

estrategias

of

the person, so

it

is

very

teraputicas. Adems, se investigan los beneficios de

moduladores biolgicos que, a diferencia de otros

In addition, the benefits of biological modulators that,

medicamentos como AINES, Glucorticoides o FARMES,

unlike other drugs such as NSAIDs, Glucorticoids or

sintticos,

synthetic FARMES, are directly investigated in

actan

directamente

en

molculas
(IL-6),

involved molecules, such as TNF-a or interleukins (IL-

inhibindolas o bloquendolas, con lo que se impide la

6), by inhibiting or blocking them, thereby preventing

progresin de la enfermedad y, si es posible en un futuro,

the progression of the disease and, if possible in the

una remisin permanente o una posible curacin.

future, permanent remission or possible cure.

Palabras claves:

Keywords:

implicadas, como

TNF-a

interlucinas

DESARROLLO
Definicin:
Loaiza-Cardenas y cols. refieren a la artritis reumatoide como una enfermedad inflamatoria, crnica y
articular de patologa desconocida, con afeccin predominante de articulaciones perifricas de forma
simtrica, entendindose por estas a muecas, manos, codos, rodillas, tobillos y pies.1 El carcter erosivo
y deformante de la entidad est dado por la activacin de grupos celulares relaciones con la respuesta
inmunitaria, como macrfagos, fibroblastos, clulas plasmticas, clulas dendrticas y mastocitos,
fcilmente detectables en el lquido sinovial, junto con citocinas proinflamatorias de bajo peso molecular,
de origen macrofgico la mayora, como Factor de Necrosis Tumoral, Interferon g, e interleucinas,
destacndose la IL-1 e IL-6. La fisiopatologa, no del todo conocida, implica un proceso de inflamacin de
membrana sinovial con formacin de pannus o tejido de granulacin liberador de enzimas de

degradacin.1,2 El ndulo reumatoide, que se presenta en casi un 11% de pacientes al momento del
diagnstico, es la expresin histiopatolgica de este fenmeno, que se caracteriza por una regin central
necrtica, rodeada de material fibrinoso, cercada por histiocitos en empalizada y de forma inconstante,
clulas redondeadas, tejido conjuntivo y vascularizacin.2,3
Epidemiologa:
La Artritis Reumatoide es una enfermedad prevalente de la edad adulta mediante, entre los 35 y los 60 aos,
en un 0,5 a 1%4. La relacin mujer-varn es de 2:1 a 3:1, siendo en las primeras ms agresiva de peor
pronstico que en la contraparte masculina, que presente mayor tasa de manifestaciones articulares.
Etiologa:
Aunque no existe acuerdo en la descripcin de la causa de la Artritis Reumatoide por su carcter
multifactorial y polismico, Casillas-Iglesias FI y cols. mencionan los efectos de la interrelacin de factores
ambientales (como la exposicin a tabaco)5, factores genticos asociados al antgeno leucocitario humano
HLA-DR4 (siendo las formas DW4 y Dw14 las ms agresivas) y la variante DR3, asociada a mayor
nefrotoxicidad por sales de oro y d-penicilamina, y toxicidad cutnea y hematolgica por sales de oro6,
aportando la predisposicin en un 50%3, y factores inmunolgicos mediados por la activacin de clulas de
estirpe mieloide (macrfagos a la cabeza, linfocitos T, plasmocitos, fibroblastos, etc.) y citocinas
proinfalmatorias1,2,5 por activacin enzimtica (COX-2, Lipooxigenasas, etc.), entre ellas el TNF-a, una
protena relacionada con la destruccin articular.7 Loaiza-Cardenas y cols., sealan la importancia de la
misma, al encontrarse elevada en el suero y liquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y porque
esta molcula, junto con la IL-1 favorecen la formacin de pannus, por lo que actualmente se enfoca el
tratamiento en la inhibicin o bloqueo de este u otras molculas proinflamatorias (incluidas IL-6).
Diagnstico:
En 1987, el Colegio Americano de Reumatologa public un Score Diagnstico para Artritis Reumatoide,
basado en la clnica, que inclua dolor y rigidez articular de por lo menos 1 hora de duracin, marcadores
sricos y cambios radiolgicos, que tuvo vigencia hasta 2010 cuando se lo someti a revisin.8 Se desestim
la importancia de la rigidez articular como parmetro, y se consider la valoracin de pequeas
articulaciones respecto a articulaciones grandes para diagnstico diferencial (Tabla 1.).
Tabla 1. Criterios diagnsticos para Artritis Reumatoide del Colegio Americano de Reumatologa
y la Liga Europea contra el Reumatismo (2010)
Afectacin articular
1 articulacin grande afectada

2-10 articulaciones grandes afectadas

1-3 articulaciones pequeas afectadas

4-10 articulaciones pequeas afectadas

> 10 articulaciones pequeas afectadas

Serologa
FR y ACPA negativos

FR y/o ACPA positivos bajos (< 3 VN)

FR y/o ACPA positivos alto (> 3 VN)

Reactantes de fase aguda

VSG y PCR normales

VSG y/o PCR elevadas

Duracin
<6 semanas

6 semanas

ACPA: anticuerpos contra pptidos citrulinados; FR: factor reumatoide; PCR: protena C reactiva;
VN: valor normal; VSG: velocidad de sedimentacin globular.
Un paciente ser clasificado de AR si la suma total es igual o superior a 6
FR se presenta en un 5% de la poblacin joven sana, y hasta el 25% de personas mayores de 65%. En
pacientes con artritis reumatoide alcanza cifras de 60 a 70%.3,6 Sin embargo, es un marcador inespecfico
porque tambin se presenta en otras enfermedades autoinmunes como Lupus Eritematoso,
Crioglobulinemia, Dermatomiositis y polimiositis, entre otras, adems de afecciones crnicas no
autoinmunes. Los anticuerpos antipeptidos citrulinados (ACPA) son predictores de mal pronstico, con
rpida erosin y deterioro articular1, y de acuerdo a las conclusiones de Gmez A., los marcadores ms
especficos para artritis reumatoide hasta el momento, sobre todo al inicio de la enfermedad.

En ese

sentido,investigaciones de Masson-Bessiere y cols, el pannus periarticular demostraro que el pannus

periarticular contiene ttulos de Fc de Ig contra citrulina ms elevados incluso que el lquido sinovial y que
el plasma. Visser y cols. y Vencovsky y cols. describieron que pacientes con ttulos ms altos de ACPA
presentan mayor dao radiogrfico que los pacientes ACPA negativos.9 Otro posible predictor de severidad
en estudio es el Factor de crecimiento y diferenciacin 15 (GDF-15), con un importante papel en la
regulacin de la inflamacin y apoptosis. Yamaka demostr que la poblacin con Artritis reumatoide
presenta niveles sricos de 1084+ 687 pg/ml respecto a 487+ 197 pg/m provenientes de donadores de sangre
sanos, y en pacientes con Artritis reumatoide ambulatoria una media de 1002+ 584 pg/ml respecto a 1334+
906 pg/ml en pacientes con Artritis reumatoide severa. GDF-15 se asoci a patologa erosiva, rpidamente
deformante y resistente al tratamiento estndar. 11
Tratamiento:
La National Institute of Arthritis and Musculoskeletal Diseases refiere que el tratamiento de la artritis
reumatoide tiene dos objetivos principales: 1) a corto plazo, disminuir el dolor, la tumefaccin y recuperar
o mantener la funcionalidad articular y 2) a largo plazo, ralentizar o disminuir el dao articular, las
erosiones, la deformacin. Para cumplirlos se precisan como frmacos de primera lnea AINES,
antiinflamatorios, antipirticos y analgsicos, siendo los ms utilizados el cido acetilsaliclico (ASA), que

provoca un bloqueo irreversible de COX. Se puede utilizar en nios y en el embarazo y su coste es

relativamente bajo. Se utiliza en dosis de hasta 4 gr. Otros frmacos de esta lnea incluyen cidos acticos
como indometacina 75 a 150 mg, sulindaco 300 a 400 mg, diclofenaco 100 a 200 mg y cidos propinicos
ibuprofeno 1.200-3.200 mg, naproxen 500-1.000 mg, ketoprofen 150-300 mg. Importante recordar el efecto
adverso de toxicidad gastrointestinal y riesgo de sangrado digestivo en altas dosis y en pacientes
susceptibles, as como hepatoxicidad (sobre todo en diclofena y sulindaco). Otro frmaco elemental, para
calmar el dolor como antiinflamatorio corresponde a glucorticoide, siendo la prednisona va oral de
eleccin, en dosis bajas (7,5 a 10 mg/da), como mantenimiento, o en activaciones pulsos de hasta 250 mg
que deben ser reducidos escalonadamente por los efectos adversos sistmicos como inmunosupresin con
riesgo de infecciones y alteracin metablica (pseudoCushing). Ambos frmacos, deben asociarse a un
FARME o modificador de la enfermedad, cuyo efecto inicia de 4 a 6 meses posterior al inicio de tratamiento
y se debe mantener de por vida.12. El de primera eleccin es metrotrexate, un inhibidor del dihidrofolato
reducta, a dosis va oral de 7,5 a 30 mg/semana, aunque a partir de 15 mg/semana se prefiere IM o IV
porque se reduce la biodisponibilidad. Los efectos adversos ms llamativos son gastrointestinales y
citopenias.13 En caso de fallo o alergia, o en tratamiento combinado se utiliza Leflunomida, en dosis de
ataque de 100 mg, seguido de dosis de 10 a 20 mg da. La tercera opcin, en monoterapia cuando la artritis
reumatoide es leve, o combinada con metrotrexate es la hidroxicloroquina, un antipaldico que aumenta el
pH celular y altera su funcionamiento, en dosis de 200 a 400 mg o 6 a 6,5 mg/kg/da. La hidroxicloroquina
requiere control ocular por riesgo de maculopatia en ojo de buey en caso de administracin de altas dosis o
uso de ms de 5 aos. 12,13 Sin embargo, la tasa de recidivas, reactivaciones o fallo teraputico es muy alta,
por lo que en la actualidad se plantea el manejo de la Artritis Reumatoide con moduladores moleculares,
drogas biolgicas capaces de actuar directamente sobre las dianas humorales, inhibindolas o
bloquendolas, con lo que se impide la progresin de la enfermedad14. Las dos lneas ms estudiadas
incluyen inhibidores de TNF-a (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab) e inhibidores de IL-6
(Tocilizumab). Diversos autores exponen investigaciones actuales, como el estudio en fase II, CHARISMA
(Chugai Humanised Anti-human Recombinant Interleukin-Six Monoclonal Antibody), multicntrico, doble
ciego, aleatorizado, o los estudios de fase III (OPTION, TOWARD y RADIATE) que demuestran que el
uso combinado de FARMES y moduladores biolgicos e incluso el uso precoz de moduladores biolgicos
en pacientes con ACPA positivo como predictor de mal pronstico disminuye los ttulos del anticuerpo en
sangre, lo que, deducen, permitira retrasar la progresin de la enfermedad en los casos severos, o en
aquellos que se suponen de rpida progresin. El empleo de moduladores biolgicos es, hoy por hoy, uno
de los aspectos de tratamiento ms interesantes para estudiar.
BIBLIOGRAFA
1.

Loaiza-Crdenas, C., Murillo-Vzquez, J. D., Prez-Guerrero, E. E., Bonilla-Lara, D., AguilarChvez, . A., & Gonzlez-Lpez, L. Modificaciones en los ttulos de anticuerpos antipptidos
cclicos citrulinados (ANTI-CCP) con el uso de agentes antifactor de necrosis tumoral alfa (ANTITNF) en pacientes con artritis reumatoide. El Residente. 2013. 8(2), 70-80.

2.

Contreras, M. G., Bonilla-Lara, D., Prez-Guerrero, E. E., Ruiz-Padilla, A. J., Saucedo-Ulloa, M.,
Saldaa-Anguiano, J. M., & Gonzlez-Lpez, L. Niveles altos de IL-6 asociados a efectos
sistmicos y locales en la artritis reumatoide. El Residente. 2015. 10(1), 38-42.

3.

Guevara, S. V., Ochoa, M. C., Vintimilla, J., Campoverde, A., Orellana, I. E., Ochoa, V., & Anaya,
J. M. Antigenos HLA de clase II en pacientes con Artritis Reumatoide ecuatorianos y asociacin
con el factor Reumatoide, anticuerpos anti-citrulinados y Ndulos Reumatoide. Revista de la
Facultad de Ciencias Mdicas. 2014. 32(1), 66-78.

4.

Schneider M, Kruger K. Rheumatoid arthritis early diagnosis and disease management.

Deutsches Arzteblatt Inte rnational. 2013; 110 (27-28): 477-484.

5.

Casillas-Iglesias, F. I., Bonilla-Lara, D., Murillo-Vzquez, J. D., Corona-Snchez, E. G.,

Contreras-Moreno, M. G., Saucedo-Ulloa, M., & Gonzlez-Lpez, L. Anticuerpos antipptido
citrulinado cclico (anti-CCP) en artritis reumatoide. El Residente. 2015. 10(1), 12-17.

6.

AMIR.

7.

Gonzlez D., Rodrguez, A.B., Pariente, J.A. "TNFa-induced apoptosis in human myeloid cell
lines HL-60 and K562 is dependent of intracellular ROS generation". Molecular and Cellular
Biochemistry. 2014. 390: 281-287.

8.

Gmez, A. Nuevos criterios de clasificacin de artritis reumatoide. Reumatologa clnica. 2011.

6, 33-37.

9.

Gmez, A. Anticuerpos antipptidos citrulinados en la artritis reumatoide. Rev Esp Reumatol.

2004. 31(4), 165-8.

10. Gabriel SE, Crowson CS, OFallon WM. The epidemiology of rheumatoid arthritis in Rochester,
Minnesota, 1955-1985. Arthritis and rheumatism. 1999; 42(3): 415-420.
11. Guadiana-Lozano, R., Mendoza-Vzquez, G., Gonzlez-Snchez, A. G., Zavala-Cerna, G.,
Espinoza-Gmez, F., & Nava-Zavala, A. H. (2016). Aspectos moleculares y clnicos relacionados
al factor de diferenciacin de crecimiento 15 (GDF-15) circulante. El Residente, 11(3), 111-119.
12. http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Js5422s/6.4.html
13. First Latin American Position paper on pharmacological treatment of reumatoid artritis.
Rheumathology. Volumen 55 supplement 2 June 2006.
14. Llerena, G. A. R. La inmunologa molecular, las drogas biolgicas y los nuevos blancos
teraputicos en las enfermedades autoinmunes reumticas. Apuntes cientficos tomados del XIX
Congreso de Reumatologa PANLAR. Revista Cubana de Reumatologa. 2016. 18(2 Supp. 1).