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Validacion Retrospectiva - Tesis PDF
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Director de Prctica
Gerente de Planta
Farmacutica
Laboratorios Saval
AGRADECIMIENTOS
TABLA DE CONTENIDOS
Agradecimientos.
iii
Tabla de Contenidos
iv
ndice de Figuras.
Resumen..
vi
I. Introduccin...
II. Objetivos...
1. Departamento de Produccin..
15
V. Metodologa..
16
17
2. Fuentes de Informacin. 18
3. Anlisis Estadsticos.
19
19
29
32
VII. Resultados 36
1. Producto 1: Solucin Oftlmica descongestionante.. 36
2. Producto 2: Jarabe Mucoltico Adulto .
41
44
VIII. Discusin 49
IX. Conclusiones...
51
X. Bibliografa.....
52
XI. Anexos
54
iv
NDICE DE FIGURAS
RESUMEN
La calidad de un producto farmacutico debe estar completamente probada, esto para
cumplir con las exigencias de las autoridades sanitarias y sobretodo por brindar un producto
verdaderamente eficaz a la poblacin; por ello, la industria farmacutica se ha preocupado de
implementar metodologas que intenten garantizarla. Es as, como la Validacin se hace
indispensable para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos.
El presente trabajo consiste en trazar las bisectrices para la validacin retrospectiva de los
procesos de fabricacin para 3 productos farmacuticos de Laboratorios Saval.
Los estudios que contemplan variabilidad de un proceso en el tiempo deben apoyarse de
herramientas que faciliten la interpretacin de sta. En este caso se utilizaron distintos parmetros
estadsticos como la media (), desviacin estndar (), ndices de capacidad (Cp, Cpk, Cpm) y
cartas de control.
Para la realizacin de la validacin retrospectiva se analizaron las etapas de fabricacin y
las caractersticas qumicas y fsicas finales de cada producto. Estas ltimas dan cuenta de la
variabilidad intrnseca a la cual est sujeto un proceso de elaboracin, por lo que el control
estadstico de ellas, permitir tener un control estadstico del proceso de en s.
Los resultados arrojaron que el proceso de fabricacin es constante en el tiempo y que la
variabilidad existente interlote no es significativa. A pesar de aquello, el presente trabajo no se
puede considerar una validacin de procesos propiamente tal, ya que existe pendiente la
calificacin de algunos equipos y la validacin de algunas metodologas analticas utilizadas en la
valoracin de los principios activos. Sin embargo, el trabajo cobra utilidad cuando se analiza
desde la perspectiva de ser un aporte a la implementacin de este tipo de validacin como una
herramienta nueva de trabajo para el Laboratorio, ya que se trata de una metodologa sencilla,
econmica y til en el mejoramiento continuo de la calidad.
vi
I. INTRODUCCIN
Para cualquier empresa es de suma importancia contar con sistemas que demuestren que
el producto o servicio final es de calidad. Esto toma una relevancia an mayor en la industria
farmacutica, en donde un medicamento que no cuente con los estndares de calidad adecuados
pudiese tener consecuencias que perjudiquen al paciente.
Debido a esto, en los ltimos aos ha tomado fuerza el concepto de Aseguramiento de la
Calidad, que no es otra cosa que demostrar que lo que declara calidad, efectivamente la posea.
Una de las prcticas que se menciona en las Guas de las Normas GMP (Good Manufacturing
Practices) para desarrollar estos procesos de calidad en la industria farmacutica es a travs de la
validacin, herramienta que nos da la certeza de tener un proceso ms eficiente y con menor
ocurrencia de reprocesos y prdidas. La validacin es, por lo tanto, un procedimiento claramente
diseado para establecer en forma documentada que un sistema, un equipo, un proceso de
produccin o una metodologa analtica de control de un producto cumplen con los parmetros de
calidad especificadas. (1)
El concepto de validacin se remonta a la dcada del sesenta, en donde las prcticas de
calidad se remitan al producto terminado, dando como resultado productos que no cumplan con
sus especificaciones de uniformidad de contenido, contaminacin cruzada y otros aspectos de
inters, situacin que se mantuvo por mucho tiempo, causando importantes problemas de salud.
Aos ms tarde, la Food and Drug Administration (FDA), centr sus esfuerzos hacia la
elaboracin de polticas destinadas al estudio del proceso, ms que al del producto. Esto fue
rpidamente asimilado por la industria farmacutica, que ante la necesidad de contar con
procesos de fabricacin estandarizados, comprobados y reproducibles, comenz a apuntar en este
aplicacin es til en productos existentes pero que no tienen un gran historial y en productos
nuevos en sus primeros lotes de fabricacin.
del producto, obtenidos a partir de los registros de produccin y control de calidad. Se aplica
para productos que ya se encuentran en el mercado y que no han sido validados anteriormente.
Para la Validacin Retrospectiva de Procesos se aplica el mismo criterio, y ha tomado gran fuerza
los ltimos aos, ya que es de fcil realizacin y de gran conveniencia para los propsitos de la
industria.
II. OBJETIVOS
A. Generales
1.
tamiz
elctrico, amasador, molino de malla y martillo, mezclador de pantaln y horno de lecho fluido.
Compresin: En esta seccin la mezcla de polvos es comprimida mediante tableteras rotatorias.
Aqu se realizaron actividades de armado y limpieza de la mquina, compresin y controles en
proceso (peso, dureza, friabilidad y desintegracin).
Recubrimiento: Tiene como objetivo diferenciar productos, mejorar la estabilidad, obtener una
liberacin modificada del principio activo y enmascarar sabores y olores. Este proceso se lleva a
cabo en pailas de recubrimiento convencional con un sistema de extraccin de aire con una
temperatura que permite realizar el secado de la pelcula en forma ptima.
Encapsulado: En esta seccin se conoci el proceso de encapsulado de polvos y grnulos, control
en proceso, armado y limpieza del equipo.
b) Planta de Productos Penicilnicos
Es una planta absolutamente aislada del resto del departamento de produccin y cuenta
con un sistema de aire que funciona tomando aire del exterior, el cual es filtrado e inyectado por
la parte superior de la sala, realizando una extraccin por la por la parte inferior muy superior a la
inyeccin, lo que genera una presin negativa respecto al exterior y que permite evitar la salida
de polvos responsables de contaminacin cruzada. El aire que se extrae es filtrado a travs de 3
tipos de filtros, para evitar cualquier contaminacin de penicilinas hacia el exterior.
Adems, existen otras disposiciones que permiten evitar la contaminacin de penicilnicos
fuera de esta rea:
- Baos y vestidores propios
- El ingreso a la planta exige condiciones de vestimenta especial
- El almacenamiento y pesaje de los principios activos se realiza dentro del rea.
El proceso de acondicionamiento tambin se realiza dentro del rea.
c) rea de Fabricacin de Jarabes y Suspensiones
Esta seccin se divide en la sala de fabricacin y en la sala de acondicionamiento. La sala
de fabricacin cuenta con un fondo doble camisa de acero inoxidable de 1000 L que le permite
realizar cambios de temperatura durante la preparacin. Adems, cuenta con un sistema de
suministro de agua apirognica, agua destilada, agua blanda y agua potable acorde con los
requerimientos de fabricacin y lavado. Los preparados son filtrados y traspasados mediante una
bomba a un recipiente mvil, en el cual son transportados a la sala contigua en donde se
7
realizan controles en proceso de la hermeticidad del alvolo y se hace un muestreo del inicio
medio y final del proceso para controles fsicos y qumicos.
f) rea de Fabricacin de Productos Estriles
El proceso de fabricacin en esta rea exige una serie de cuidados que permiten obtener
un producto que cumpla con la condicin de estril, para esto:
1. El rea estril cuenta con un sistema de filtros (FAR 30/30, HP 200, HEPA) que purifica
el aire que ingresa, inyectndolo a una presin superior a la de extraccin, lo que genera una
presin positiva con respecto al exterior de las salas, evitando el ingreso de partculas extraas al
rea.
2. El acceso a las salas estriles es restringido, slo puede ingresar el personal capacitado,
con vestimenta adecuada, en buenas condiciones de salud, sin tener ningn tipo de heridas
abiertas y duchados previo a su ingreso.
3. El material y algunas materias primas utilizadas durante la fabricacin, como bases grasas
(ungentos), piezas del equipo, recipientes, vestuario, guantes, etc., se esterilizan antes de
ingresar al rea mediante calor hmedo en autoclave (121 C), o por calor seco en horno (180C),
segn corresponda. Para verificar que el proceso de esterilizacin se realiza en forma adecuada,
se introduce un test de esterilidad tanto en el horno como en la autoclave. Estas pruebas consisten
en un papelillo que contiene esporas en estado de latencia, las cuales son sembradas una vez
finalizado el proceso de esterilizacin, con el propsito de constatar la ausencia de crecimiento
bacteriano.
4. Como control de la esterilidad durante la fabricacin de cada producto, se realizan
controles microbiolgicos del rea mediante placas de agar nutritivo y agar hongo, las que se
recogen una vez terminada la fabricacin
5. La limpieza de las salas y equipos es rigurosa y es realizada por los mismos operarios con
el fin de restringir el acceso a la menor cantidad de personas posibles.
Por tratarse de un rea extremadamente delicada, no se pudo hacer ingreso a ella, pero s
se pudo observar cada etapa desde el exterior.
- Soluciones Oftlmicas: La disolucin de los principios activos se lleva a cabo en un reactor de
acero inoxidable de doble pared y se realiza en una sala limpia contigua al rea estril. En esta
etapa se participa en forma activa en la fabricacin y lavado de equipo. Posteriormente, la
solucin es trasladada al rea estril, donde es sometida a microfiltracin a travs de filtros de
membrana Millipore de 0,22 y traspasada a estanques previamente esterilizados por calor seco.
Los frascos gotarios son esterilizados por radiacin gamma (), y son llenados bajo campana de
flujo laminar vertical mediante una mquina dosificadora para ser acondicionados
inmediatamente en una sala contigua. Se realizan controles en proceso de volumen y se toman
muestras para el anlisis fsico, qumico y microbiolgico.
- Soluciones Inyectables: La fabricacin y filtracin se realiza de forma similar que para el caso
de las soluciones oftlmicas. Las ampollas son lavadas con agua destilada y luego se esterilizan
por calor seco. El llenado se produce en una mquina dosificadora de ampollas ubicada bajo una
campana de flujo laminar vertical y se sellan mediante una llama que funde el vidrio y permite
darle la forma caracterstica. Se realizan los mismos controles que en el caso anterior y adems,
las ampollas son revisadas en su totalidad para asegurar la existencia del anillo de quiebre, anillo
de identificacin, sellado correcto y ausencia de unidades quebradas o que contengan algn
elemento extrao. La fecha de expiracin y serie vienen impresas de fbrica.
En ambos casos, al tratarse de procesos que ocupan la microfiltracin como tcnica para
obtener un producto estril, se debe asegurar que las membranas de filtracin estn en perfectas
10
condiciones, para lo cual se realiza un test de punto de burbuja el cual detecta cualquier
imperfeccin.
- Ungentos Oftlmicos: A diferencia de los casos anteriores, los ungentos son fabricados en un
reactor ubicado dentro de la sala estril bajo campana de flujo laminar. Las bases grasas ocupadas
en su elaboracin son esterilizadas por calor seco, los pomos mediante xido de etileno y los
principios activos por radiacin . La mquina envasadora tambin se encuentra bajo campana de
flujo laminar, la cual permite dosifica, sellar e imprimir el nmero de serie y fecha de expiracin.
Se toman muestras para los controles fsicos, qumicos y microbiolgicos durante el inicio, medio
y final del proceso.
g) Acondicionamiento
En esta rea se lleva a cabo el acondicionamiento primario de cpsulas y comprimidos a
granel, y el acondicionamiento secundario de blister, ampollas y supositorios. Se entiende por
acondicionamiento primario al que va en contacto directo con el producto (blisteado en el caso de
cpsulas y comprimidos), y acondicionamiento secundario, al estuche final de presentacin del
producto. Adems, se rotula la serie y fecha de expiracin en blister y en estuches.
El proceso de blisteado y estuchado corresponde a una lnea de trabajo continua, para de
este modo evitar cualquier tipo de contaminacin cruzada con otro producto acondicionado en
forma paralela.
En la etapa de blisteado se toman muestras al inicio, medio y final del proceso, para ser
sometidas a pruebas de hermeticidad; en la etapa de estuchado, un operador inspecciona cada 15
minutos el proceso para verificar que la cantidad del producto, el prospecto, la serie de
produccin y la fecha de expiracin correspondan a lo que se est acondicionando. Adems, ac
se ejecuta el embalaje para su traslado a la bodega de productos terminados.
11
14
V. METODOLOGA
Para el propsito de este estudio se elegirn 3 productos, uno del rea de Slidos, uno del
rea de Lquidos y uno del rea de Productos Estriles, basndose en los criterios descritos en la
literatura. Para cada uno de ellos se identificarn las etapas de manufactura y se analizarn las
caractersticas finales de cada producto, las cuales dan cuenta de la variabilidad intrnseca a la
cual est sujeto un proceso de elaboracin, por lo que el control estadstico de ellos, permitir
tener un control estadstico del proceso en s. En el siguiente esquema se mencionan las
principales etapas que se desarrollarn en este captulo.
Figura 1. Principales etapas de una Validacin Retrospectiva(1)
IDENTIFICACIN ETAPAS
DEL PROCESO
SELECCIN VARIABLES A
ESTUDIAR
RECOPILACIN
DE INFORMACIN
PROCESAMIENTO DE
DATOS
MTODOS
GRFICOS
MTODOS
MATEMTICOS
RESULTADOS
CONCLUSIONES
16
que sean 20 los lotes producidos en forma consecutiva los que sean sometidos a estudio, ya que
es un nmero que permite tener conclusiones estadsticas confiables.
-
Los lotes deben ser del mismo tamao, haber sido fabricados bajo el mismo procedimiento
de manufactura, se debe haber utilizado los mismos equipos, y de existir algn cambio, ste no
debe ser significativo, es decir, deben tener una manufactura constante a lo largo del tiempo.
-
Los equipos utilizados tanto en la manufactura como en los controles del producto deben
estar calificados.
-
Todos los lotes del producto deben haber sido analizados por la misma metodologa
Los productos deben ser de inters comercial para el Laboratorio, es decir, tener una alta
En los procesos que involucran productos estriles, la validacin retrospectiva no rene las
caractersticas para validar esta condicin, sin embargo, el proceso de fabricacin puede ser
validado remitindose a la reproducibilidad de las caractersticas fisicoqumicas del producto y a
la valoracin del principio activo. (2)
17
PRODUCTO SIN
VALIDACIN PREVIA
HISTORIA ESTABLE
(20 LOTES)
PRODUCTO EN RIESGO DE
DISCONTINUAR?
NO
NO
BAJA PRIORIDAD DE
VALIDACIN
NO
S
ACUMULAR
20 LOTES
2. Fuentes de Informacin
a) Mtodos de Manufactura
En este documento se detallan cada uno de los pasos en el proceso de manufactura y se
registran las etapas hasta la obtencin del producto final. En general, se puede decir que este
mtodo consta de:
-
Frmula Galnica
Equipos utilizados
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Instrucciones de Manufactura
Controles de Proceso
Rendimiento de Fabricacin
Para este estudio se seleccionarn datos correspondientes a las etapas crticas de fabricacin
de cada producto en forma individual, puesto que se trata de productos fabricados en forma
distinta y por lo tanto con caractersticas distintas.
b) Certificado de Anlisis de Producto Terminado
Este documento forma parte de los registros del Departamento de Control de Calidad y en l
se detallan las caractersticas finales del producto, determinadas a travs de pruebas fsicas y
qumicas sobre las distintas formas farmacuticas fabricadas. En forma general, esta planilla
consta de:
-
Identificacin de la Muestra
Caractersticas Fsicas
19
3. Anlisis Estadsticos
3.1 Estadstica Matemtica (Anlisis numrico)
Media () (7)
Se define como un valor representativo de una serie de mediciones de un parmetro
determinado. Estas mediciones deben ser tomadas bajo las mismas condiciones de modo tal que
el valor resultante represente en forma objetiva dicho parmetro. Este concepto seala la
tendencia de centralizacin de los datos con respecto al valor nominal de la especificacin.
Numricamente se obtiene del cuociente entre la sumatoria de todos los valores de la serie, y el
nmero total de mediciones, es decir:
=x
n
20
cuadrados de la diferencia entre cada valor de la serie y su media, dividido por el nmero total de
mediciones menos 1, es decir:
( x ) 2
n 1
Tambin existe una diferencia conceptual entre la Desviacin Estndar de la Muestra (s) y
Estudios de Capacidad(8)
Se realiza para determinar la reproducibilidad del proceso en forma consistente. Se basa
en el clculo de distintos ndices los cuales ocupan la informacin entregada por los valores de
media y desviacin estndar.
-ndice de Capacidad del Proceso (Cp): establece una relacin entre los lmites de especificacin
(LES y LEI) y la variabilidad del proceso, sin embargo, no seala si el proceso cumple con esas
especificaciones, ya que no se refiere al valor medio de ste. Se puede establecer el ndice de
Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), para casos en que se cuenta slo con un
lmite de especificacin; para estos casos, los criterios de aceptacin son distintos a los procesos
que cuentan con 2 especificaciones.
Cp = (LES- LEI) / 6
Cps = (LES ) / 3
Cpi = ( LEI ) / 3
LES = Lmite de Especificacin Superior
LEI = Lmite de Especificacin Inferior
-ndice de Rendimiento o Capacidad Real (Cpk): es una modificacin del Cp, con el fin de
evaluar la ubicacin de la media con respecto a los lmites de especificacin.
Cpk = MC/3
21
CONDICIN
Cp > 1,33
Adecuado
0,67< Cp < 1
Cp < 0.67
Cpk = Cp
Cpk < Cp
22
Cuando se cuenta con variables con una sola especificacin (superior o inferior) o cuando
existen variables de distinta categora, como estndar o crticas, se establecen algunas diferencias
en los valores exigidos de estos ndices. Esto queda de manifiesto en la siguiente tabla:
ndice
Cp
Variable estndar*
con 2
Especificaciones
>1,33
Cpk
Cpm
Variable crtica **
con 2
Especificaciones
> 1,5
El mismo valor de Cp
> 1,0
> 1,33
Variable estndar *
con 1
Especificaciones
> 1,25
Variable crtica**
con 1
Especificaciones
> 1.45
No aplicable
No aplicable
No aplicable
No aplicable
* Se entiende por variable estndar aquella que a pesar de su importancia, no es esencial para las
caractersticas finales del producto.
**Se entiende por variable crtica aquella que es fundamental para las caractersticas finales del
producto.
Dentro de los parmetros elegidos para realizar el estudio, se le dio un tratamiento ms
riguroso a la valoracin del o de los principios activos (variable crtica), por la importancia que
reviste en la calidad y posterior efecto farmacolgico que producir el medicamento.
Para los casos en que se cuenta con una sola especificacin, los valores de Cp
corresponden al ndice de Capacidad del Proceso Superior (Cps) e Inferior (Cpi), segn
corresponda. No es posible calcular Cpk y Cpm en estos casos, ya que la definicin de estos
ndices incluye ambas especificaciones.
Estos ndices ayudan a comprender mejor el comportamiento de las etapas estudiadas a lo
largo del proceso.
23
99,73 % de las
mediciones. Entonces se puede concluir que el proceso esta bajo control estadstico, si los valores
de una variable determinada de cada lote caen dentro de estos lmites. Existen algunas
caractersticas, tales como la valoracin de principios activos, que deben cumplir con Lmites de
Especificacin de Farmacopea. Por polticas internas y con el fin de asegurar una variacin lo
ms reducida posible, en Laboratorios Saval se establece el rango de aceptacin de acuerdo a los
lmites de control determinados mediante la distribucin de frecuencia, los cuales generalmente
son ms estrechos que los anteriores.
LCS= Lmite de Control Superior
LCI= Lmite de Control Inferior
24
a) Frmula Galnica
Principio Activo 1 (PA 1)
0,012 g
0,100 g
0,300 g
Preservante
Quelante
Tampn Bsico
Tampn cido
Agente Isotonizante
100 mL
ADICIN
TAMPN
CIDO
ADICIN PA1+
PA 2+
EXCIPIENTES
ESTANQUE
100 L
ADICIN
PA 3
ESTANQUE
ALMACENAMIENTO
ESTANQUE
REACTOR
FILTRO PRENSA
- pH: Esta determinacin se realiza en forma potenciomtrica mediante equipo que consta de un
electrodo de referencia de calomelano, y un electrodo indicador de vidrio. Para ello se usa como
muestra una mezcla de varios frascos de solucin que representan el inicio, medio y final del
proceso, a una temperatura de 25 C + 2 C.
d) Criterios de Aceptacin
d.1) Lmites de Especificacin (LES y LEI)
Estos lmites son determinados al momento del registro de cada producto en relacin a lo
que el Laboratorio propone al Instituto de Salud Pblica en base a requerimientos de Farmacopea,
o en su defecto se establecen para dar cumplimiento a las polticas de calidad interna aplicadas en
l.
27
> 1,33
Viscosidad
especfico
(cps)
> 1,33
> 1,33
PA 3
> 1,5
Cpk
Cpm
Peso
> 1,0
> 1.0
> 1,0
> 1,33
> 1,33
PA 2
> 1,45*
No aplicable**
No aplicable**
28
a) Frmula Galnica
Principio Activo (PA)
0,600 g
Cosolvente
Preservante
Acidificante
Edulcorantes
Viscosante
Colorante
Saborizante
100 mL
- Medicin de pH
- Filtracin de la solucin
DISPERSIN
VISCOSANTE
ADICIN
PRESERVANTE
ADICIN
CIDIFICANTE
+ PA
ESTANQUE
250 L
ADICIN
EDULCORANTES
ADICIN
COSOLVENTE
ADICIN
SABORIZANTE
ADICIN
COLORANTE
ADICIN
VISCOSANTE
ESTANQUE DOBLE
PARED 1000 L
ESTANQUE
ALMACENAMIENTO
FILTRO
PRENSA
30
d) Criterios de Aceptacin
d.1) Lmites de Especificacin (LES y LEI): Descrito anteriormente (Producto 1)
d.2) Lmites de Control de Proceso (LCS y LCI): Descrito anteriormente (Producto 1)
d.3) Control Estadstico del Proceso
Para el caso particular de cada producto, los valores de cada ndice se resumen en la
siguiente tabla:
> 1,33
> 1,33
Valoracin PA
> 1,5
Cpk
Cpm
Peso especfico
> 1,0
> 1,0
> 1,33
31
529,10 mg
Aglutinante
mg
Deslizante
mg
Lubricante
mg
Desintegrantes
mg
Diluyente
mg
Solvente
mg
Recubrimiento
mg
mg
Agente Pulidor
mg
32
b.2) Compresin
- Calibracin de peso, dureza y altura
- Compresin
- Tamizacin para eliminar el polvo remanente
b.3) Recubrimiento
- Dispersin del recubrimiento en Agua purificada USP mediante agitacin
- Filtracin de la suspensin
- Calentamiento de los ncleos
- Ajuste de temperatura y velocidad de recubrimiento
- Adicin de la suspensin
33
TAMIZACIN PA
+ EXCIPIENTES
MEZCLADO
COMPRESIN
MEZCLADO
GRANULADO
RECUBRIMIENTO
GRANULACIN
SECADO
PRESECADO
MOLIENDA
ADICIN AGENTES
LUBRICANTES
34
- Uniformidad de dosis (RSD): Estos valores se obtienen a partir de la valoracin del principio
activo.
d) Criterios de Aceptacin
d.1) Lmites de Especificacin (LES y LEI): Descrito anteriormente (Producto 1)
d.2) Lmites de Control de Proceso (LCS y LCI): Descrito anteriormente (Producto 1)
d.3) Control Estadstico del Proceso
Para el caso particular de cada producto, los valores de cada ndice se resumen en la
siguiente tabla:
Tiempo
desintegracin
Peso
Dureza
Uniformidad
Valoracin
de dosis
PA
Cp
> 1,33
> 1,33*
> 1,33
> 1,33**
> 1,33*
> 1,5
Cpk
Igual a Cp
No aplicable #
Igual a Cp
Cpm
> 1,0
No aplicable #
> 1,0
35
VII. RESULTADOS
1. PRODUCTO 1: Solucin Oftlmica Descongestionante
a) Resumen de la Evaluacin de los Datos Histricos
En la etapa de fabricacin y tambin despus de ella, existe una serie de parmetros que pueden
ser medidos y controlados, sin embargo, los parmetros crticos son aquellos que inciden en mayor
medida en las caractersticas finales del producto.
Parmetro
Especificacin de Manufactura
Resultado
Etapa de Produccin
Calidad del agua
5,20- 5,89
1,1- 2,7 mS
dispersin de PA 3
25 C
Conforme
Conforme
Tiempo de agitacin de PA 3
30 minutos
Conforme
Conforme
Conforme
272 r.p.m.
Conforme
Conforme
excipientes
Tiempo de agitacin PA 3
15 minutos
Conforme
150 L
Conforme
pH del granel
5,5- 7,0
Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan las
especificaciones y los rangos encontrados en los 20 lotes analizados.
Peso especfico (20o C)
0,966- 1,058
1,0033- 1,0080
pH
5,5- 7,0
5,57- 6,20
Viscosidad (20 C)
5,0- 9,0
Valoracin
PA 1: 90-115%
96,8- 104,7%
PA 2: 85- 115%
86,7- 105,7%
PA 3 : > 60%
85,0- 117,3%
* Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del ao 2001
**La modificacin de la temperatura de disolucin del tampn cido se realiz con el fin de mejorar la disolucin de
ste, y no constituye una alteracin mayor en el producto final.
36
b) Evaluacin de equipos
Equipo
Ubicacin
Estado
Sistema pesadas 1
Materias Primas
Sistema de pesadas 2
Materias Primas
Estanque reactor
Agitador
Filtro de prensa
Validada
PA 2
Validada
PA 3
Validada
e) Evaluacin de Operarios
La variabilidad interoperarios no se ha cuantificado, sin embargo se estima que es
despreciable, ya que han recibido una capacitacin adecuada, la rotacin es mnima y estn bajo
la supervisin del Qumico Farmacutico a cargo de la seccin
f) Evaluacin Estadstica
f.1) Evaluacin tendencia central y dispersin
Para cada una de las caractersticas estudiadas se evalu su comportamiento mediante el
clculo de Promedio y Desviacin Estndar, complementando dicha informacin con los ndices
Cp, Cpk y Cpm. Para el caso de los parmetros que slo cuentan con una especificacin, slo es
posible aplicar los ndices Cpi o Cps, segn corresponda. Para el clculo de todos estos valores se
37
pH
Peso
Viscosidad
especifico
(Cp)
6,09
1,0066
8,40
PA 1
100,41
PA 2
98,7
PA 3
94,8
0,16
0,0014
0,62
2,11
7,66
4,76
Cp
1,56
10,98
1,08
1,97
1,68*
1,05
Cpk
1,23
9,68
0,33
1,64
No aplicable**
0,69
Cpm
1,10
2,74
0,44
1,95
No aplicable**
0,71
Peso
Viscosidad
especifico
(Cp)
PA 1
PA 2
PA 3
LEI
5,5
0,966
5,0
90,0
60,0
85,0
LES
7,0
1,058
9,0
115,0
----
115,0
LCI
5,6
1,002
6,54
94,1
75,7
109,7
LCS
6,6
1,011
10,26
106,7
121,7
79,9
38
7,00
LES
6,50
LEI
6,00
LCS
5,50
LCI
5,00
1
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
Peso esp.
LES
LEI
LCS
LCI
1
5 6
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
cps
11
10
9
Viscosidad
LES
LEI
LCS
6
5
LCI
4
1 2
3 4 5 6 7
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
NLote
39
110
LES
LEI
100
LCS
LCI
90
80
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
LEI
LCS
LCI
1 2
3 4 5
6 7 8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
110
LES
100
LEI
90
LCS
LCI
80
70
1
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N LOTE
40
Especificacin de
Resultado
Manufactura
Etapa de Produccin
Calidad del agua
5,12- 5,54
70oC
Conforme
Conforme
T de disolucin acidificante y PA
45 C
Conforme
Conforme
12 horas
Conforme
Equipo
utilizado
en
la
adicin
de Bomba de diafragma
Conforme
viscosante
Tiempo de agitacin
10 minutos
Conforme
1000 L
Conforme
45 minutos
Conforme
pH del granel
2,3- 3,2
2,57- 2,68
Filtro prensa
Conforme
1,0500- 1,1200
1,1043- 1,1059
pH
2,0- 4,0
2,66- 2,74
Valoracin
PA 90-110%
97,7- 104,5
*Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del
ao 2001
41
b) Evaluacin de equipos
Equipo
Ubicacin
Estado
Sistema pesadas 1
Materias Primas
Preparacin jarabes
No calificado
Preparacin jarabes
Graduado
Graduado
Bomba diafragma
Preparacin jarabes
No calificado
Filtro prensa
Preparacin jarabes
No calificado
e) Evaluacin de Operarios
La variabilidad interoperarios no ha sido cuantificada, sin embargo, se estima que es
despreciable, ya que han recibido una capacitacin adecuada, la rotacin es mnima y estn bajo
la supervisin del Qumico Farmacutico a cargo de la seccin.
f) Evaluacin Estadstica
f.1) Evaluacin tendencia central y dispersin
pH
Peso especifico
Valoracin PA (%)
2,71
1,1052
101,3
0,02
0,0006
1,74
Cp
16,67
19,44
1,92
Cpk
11,83
8,22
1,67
Cpm
1,15
0,58
1,53
42
Peso especifico
Valoracin PA (%)
LEI
2,0
1,050
90,0
LES
4,0
1,120
110,0
LCI
2,65
1,103
96,1
LCS
2,77
1,107
106, 5
LCS
LCI
2
1
2 3
5 6
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
1,10
LES
LEI
1,08
LCS
1,06
LCI
1,04
1
3 4
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
NLote
115
110
LES
105
LEI
100
LCS
95
LCI
90
85
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
43
b) Evaluacin de equipos
Equipo
Ubicacin
Estado
Sistema pesadas 1
Materias Primas
Sistema pesadas 2
Materias Primas
rea granulacin
Controlado y calibrado
rea granulacin
No calificado
Tamizador elctrico
rea granulacin
Controlado y calibrado
Amasadora
rea granulacin
Controlado y calibrado
Molino
rea granulacin
Calificado
rea granulacin
Controlado y calibrado
Tabletera rotativa
Sala tabletera
No calificado
Balanza infrarroja
Balanza
Durmetro
Sistema de recubrimiento
e) Evaluacin de Operarios
La variabilidad interoperarios no ha sido cuantificada, sin embargo se estima que es
despreciable, ya que han recibido una capacitacin adecuada, su rotacin es mnima y estn bajo
la supervisin del Qumico Farmacutico a cargo de la seccin
44
Especificacin de Manufactura
Resultado
Parmetro
Especificacin de Manufactura
Resultado
Etapa de recubrimiento
Conforme
Conforme
Tiempo de mezclado
5 minutos
Conforme
Conforme
recubrimiento
Tiempo de mezclado
15 minutos
Conforme
Tiempo de agitacin
15 minutos
Conforme
Conforme
Conforme
45o C
Conforme
Equipo utilizado
Tiempo y velocidad de amasado
5,12- 7,72
1,6-3,4 mS
Conforme
Conforme
Conforme
Solvente adicional
Conforme
suspensin
Temperatura de presecado
40-45o C
Conforme
Tiempo de presecado
10 minutos
Conforme
suspensin
Conforme
Presin de atomizacin
Conforme
Conforme
2,0- 2,6%
Conforme
Malla # 22
Conforme
Temperatura de secado
40-45 C
Tiempo de secado
10 minutos
Conforme
Conforme
15 minutos
Tamao de lote
Lote 1:
Conforme
5 minutos
Conforme
Conforme
Conforme
67500 comp.
101,4%
98,5- 101,6%
3- 4%
2.0- 4.2%
Control de Calidad: Estas pruebas se realizan sobre el producto terminado. Se mencionan las
5 minutos
Conforme
Conforme
Humedad
2 minutos
Conforme
Altura
5,9- 6,5 mm
5,91- 6,48 mm
50,8 Kg
Peso
727,8- 803,2 mg
754,6-770 mg
74,3- 76,4Kg
Dureza
>12 kp
13,91-22,92 kp
Etapa de compresin: En esta etapa existen algunos parmetros que dan cuenta de la variabilidad
Desintegracin
< 30 minutos
6%
0,43- 2,44%
Conforme
Valoracin
PA 90- 110%
96,8- 103,7%
*Valores calculados en base a estudio del comportamiento del sistema de Agua Destilada del ao
2001
lote 1
: 50,0 Kg
cada 15 minutos
cada 1 hora
Conforme
Friabilidad
1%
0,12- 0,30%
Desintegracin
< 30
5 25-14 48
Tabletera rotativa
Conforme
3- 4%
3,40- 4,16%
45
f) Evaluacin Estadstica
f.1) Evaluacin tendencia central y dispersin
Humedad
Tpo. Desint.
Peso
Dureza
Uniformidad
Valoracin PA
mezcla
(seg.)
(mg)
(Kp)
Dosis (RSD)
(%)
3,43
567
761,9
16,15
1,14
98,84
0,26
123
4,04
1,01
0,5
1,88
Cp
1,28
3,33*
3,14
1,37**
3,24*
1,77
Cpk
0,76
No aplicable#
2,88
No aplicable#
No aplicable#
1,57
Cpm
0,66
No aplicable#
2,49
No aplicable#
No aplicable#
1,51
Tpo. Desint.
Peso
Dureza
Uniformidad
Valoracin PA
mezcla
(seg.)
(mg)
(Kp)
Dosis (RSD)
(%)
LEI
2,0
----
727,0
12,00
----
90,0
LES
4,0
1800
803,0
----
6,00
110,0
LCI
2,65
197
749,8
13,12
93,2
LCS
4,21
937
774,1
19,18
2,64
104,5
46
4,5
4,0
HUMEDAD
3,5
LES
3,0
LEI
2,5
LCS
2,0
LCI
1,5
1
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
Seg.
Tpo. Desint.
LES
LCS
LCI
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
mg
800
PESO
780
LES
760
LEI
LCS
740
LCI
720
1
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
47
Kp
18
Dureza
16
LEI
14
LCS
LCI
12
10
1
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
U. Dosis
RSD
LES
LCS
LCI
1
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
110
105
LES
100
LEI
95
LCS
LCI
90
85
1
4 5
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
N Lote
48
VIII. DISCUSIN
La fabricacin de cada producto est basada en el Mtodo de Manufactura
correspondiente, por lo que no se detectaron grandes variaciones atribuibles a este factor, sin
embargo, existen datos que podran detallarse en forma ms objetiva, como es el caso de los
tiempos de operacin.
Los equipos con que cuenta el Laboratorio son calibrados y sometidos a mantenciones
peridicas por parte de un departamento especializado para este fin, sin embargo, es
indispensable que todos se encuentren calificados.
tomar fuerza, es as como poco a poco se estn haciendo esfuerzos para lograrlo. Para el caso de
estos productos, slo el Producto 1 cuenta con este requisito.
La validacin de limpieza de las distintas reas ha sido una de las prioridades del
Laboratorio en los ltimos aos, por lo que la mayora de ellas se encuentra validadas.
Los operarios no han sido sometidos a parmetros objetivos para calificarlos o validarlos,
pero la
Para el caso de Producto 1, los ndices de capacidad del proceso indican que ste se
encuentra bajo control estadstico, pero se debe tener bajo observacin la viscosidad y la
valoracin de PA3, puesto que los valores de Cp para estos parmetros (1,08 y 1,05
respectivamente) son menores de 1,33, y los valores de Cpm (0,44 y 0,71 respectivamente)
indican que las medias no se encuentran en el tercio central del valor nominal.
Las cartas de control para este producto tambin indican precaucin, sobre todo en los
valores de viscosidad, ya que a pesar de estar bajo control estadstico, existen lotes que se
encuentran fuera de la especificacin superior, es decir, existen lotes que poseen una viscosidad
49
Los ndices de capacidad para la fabricacin del Producto 2 sealan que el proceso es
adecuado, puesto que los valores de Cp son mayores a los sealados en el protocolo de
validacin; el valor de Cpm para el peso especfico (0,58) indica que la media no est centrada
en torno al valor nominal, los otros parmetros cumplen de acuerdo al protocolo.
Las cartas control muestran que el pH, peso especfico y valoracin del PA del Producto 2
se encuentran tanto dentro de control estadstico como dentro de los lmites de especificacin.
Para el caso del Producto 3, se puede apreciar a travs de los ndices de capacidad que el
proceso transcurre en forma adecuada a lo largo del tiempo, pero se debe tener una mayor
precaucin en el manejo de la humedad de la mezcla, lo que podra, eventualmente, traer
problemas de adherencia a los cuos al momento de tabletear.
Las cartas control tambin grafican la situacin anterior, demostrando que existe un lote
fuera de los lmites de especificacin para la humedad; los dems parmetros cumplen a
cabalidad con el protocolo.
Para la dureza se dispona de datos internos de manufactura que indicaban los rangos,
Para los parmetros que posean un slo lmite de especificacin (superior o inferior) no
fue posible cuantificar los valores de Cpk y Cpm, pues no se cuenta con un valor nominal de
cumplimiento para estos parmetros.
50
IX. CONCLUSIONES
proceso en forma retrospectiva .Debido a que no se cumplen todos los requerimientos propuestos
en este trabajo para un estudio de Validacin Retrospectiva de Procesos, no se considera como
tal, sino como una buena aproximacin para ella, priorizando las actividades de un plan integral
de validacin. Por lo anterior, este trabajo cobra utilidad cuando se analiza desde la perspectiva
de ser un aporte a la implementacin de este tipo de estudios como una herramienta nueva de
trabajo para el Laboratorio y para la industria farmacutica nacional, ya que se trata de una
metodologa sencilla, econmica, dando otra alternativa de validacin para los procesos de
fabricacin de aquellos productos que cumplan con los requisitos para ser validados por esta va.
objetiva de los resultados obtenidos, ya sea a travs de los ndices de capacidad o de las cartas de
control, por lo que se hace imprescindible contar con ella cuando se est estudiando el
comportamiento de los procesos en el tiempo.
parmetros que se sometieron a estudio, los procesos de estos 3 productos evidencian una clara
tendencia a la estabilidad y control en el tiempo.
X. BIBLIOGRAFA
1. Lpez de Maturana, P; Riveros, M. El Concepto de Validacin en los Procesos
Farmacuticos. Apuntes del curso de posttulo dictado por la Universidad de Chile en
Noviembre de 2000.
2. Berry, I; Nash, R. Pharmaceutical Process Validation. Drugs and the Pharmaceutical
Sciences, vol 57, 2 edicin. Marcel Decker inc. New York, USA. xiii-xxxix, 256-297, 1993.
3. Guideline on General Principles of Process Validation, center for Drugs and Biologics
and Center for Devices and Radiological Health, Food and Drug administration, May 1987.
4. James Swarbrick, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Volumen XIV. 253-265.
2001.
5. Feigenbaum, A.V., Control Total de la Calidad, editorial CECSA, Mxico DF., 309-332,
379-650. 1986.
6. Quality management systems. Process validation guidance. www.ghtf.org/sg3/inventory
7. Montgomery, Douglas, Introduccin al Control Estadstico de la Calidad, grupo editorial
Iberoamericana, Mxico DF., 65-112, 1991.
8. Gutirrez Pulido, Humberto. Calidad Total y Productividad, editorial McGraw-Hill,
Mxico, 172-176, 199-208, 1997.
9. Organizacin Mundial de la Salud, Practicas adecuadas para la fabricacin de productos
farmacuticos, 34 Informe, Ginebra 1996.
10. Instituto de Salud Pblica,Gua de inspeccin de buenas practicas de manufactura (GMP)
para la industria de productos farmacuticos, Febrero 1999.
52
53
XI. ANEXOS
N Lote
pH
Peso espec.
Viscosidad
Nafazolina
HPMC %
Dextrn-70 %
g/100 mL sol
g/100 mL sol
g/100 mL sol
6,14
1,0068
7,69
0,0124
103,3
0,317
105,7
0,085
85,0
6,07
1,0076
7,97
0,0102
101,6
0,266
88,7
0,100
100,0
6,20
1,0048
8,85
0,0122
101,8
0,280
93,3
0,106
106,0
6,07
1,0062
8,62
0,0116
96,8
0,298
99,3
0,117
117,3
6,05
1,0069
8,93
0,0120
100,0
0,285
95,0
0,098
98,0
6,12
1,0058
8,90
0,0119
98,8
0,274
91,3
0,099
99,0
6,07
1,0060
8,57
0,0120
100,1
0,282
94,0
0,105
105,0
6,10
1,0070
6,60
0,0120
101,2
0,260
86,7
0,107
107,0
5,57
1,0075
8,21
0,0119
99,6
0,301
100,3
0,091
91,0
10
6,10
1,0069
8,65
0,0116
97,0
0,284
94,7
0,104
104,0
11
6,02
1,0033
8,12
0,0121
104,7
0,275
91,7
0,098
98,0
12
6,11
1,0033
9,44
0,0121
101,0
0,270
90,0
0,090
90,0
13
6,50
1,0070
8,20
0,0119
99,6
0,291
97,0
0,102
102,0
14
6,11
1,0070
8,17
0,0120
100,2
0,263
87,7
0,096
96,0
15
6,08
1,0083
7,72
0,0122
101,7
0,281
93,7
0,106
106,0
16
6,07
1,0061
8,72
0,0119
99,3
0,286
95,3
0,090
90,0
17
6,08
1,0080
9,18
0,0119
99,3
0,304
101,3
0,092
92,0
18
6,14
1,0070
8,45
0,0118
98,3
0,287
95,7
0,091
91,0
19
6,19
1,0077
8,45
0,0119
99,3
0,275
97,1
0,098
98,0
20
PROMEDIO
6,07
1,0080
8,47
0,0125
104,3
0,275
97,1
0,098
98,0
6,09
1,0066
8,40
0,0119
100,4
0,283
94,78
0,099
98,67
SD
0,16
0,0014
0,62
0,0005
2,11
0,014
4,76
0,008
7,66
54
2.
pH
Peso Espec.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
PROMEDIO
SD
2,72
2,72
2,72
2,69
2,69
2,70
2,71
2,69
2,69
2,73
2,75
2,68
2,70
2,67
2,66
2,73
2,74
2,72
2,73
2,72
2,71
0,02
1,1045
1,1035
1,1049
1,1051
1,1052
1,1047
1,1051
1,1058
1,1043
1,1055
1,1054
1,1059
1,1052
1,1059
1,1056
1,1058
1,1058
1,1057
1,1053
1,1050
1,1052
0,0006
Ambroxol
mg/5 mL susp.
%
30,15
100,5
30,12
100,4
29,97
99,9
30,50
101,5
30,20
100,6
30,00
100,1
30,40
101,2
30,30
101,1
30,63
102,1
29,31
97,7
29,28
97,6
30,87
102,9
30,90
103,0
31,35
104,5
31,20
104,0
30,39
101,3
30,54
101,8
30,69
102,3
30,63
102,1
30,56
101,8
30,40
101,32
0,53
1,74
55
N Lote
Humedad
(%)
Peso
(mg)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
PROMEDIO
SD
3,7
3,4
3,7
3,5
3,5
3,3
2,9
3,5
4,0
3,8
3,0
3,6
3,4
3,3
3,3
3,3
3,4
3,5
3,2
3,3
3,43
0,26
759,5
767,3
762,2
767,9
757,9
758,8
762,1
754,6
770,5
761,4
766,7
763,0
761,1
761,3
757,1
760,5
765,9
760,9
761,8
757,6
761,91
4,04
Dureza
(Kp)
Tpo.Desint.
(seg.)
Unifom. Dosis
(%)
17,00
16,53
15,90
17,68
13,91
15,85
15,90
17,40
16,13
16,71
16,47
14,10
16,53
15,20
16,86
15,36
16,88
16,20
16,15
1,01
482
483
600
720
540
695
949
574
420
480
656
630
420
480
457
540
540
525
553
600
567,2
123,3
0,77
1,44
1,28
1,11
0,43
1,34
2,44
1,67
0,95
0,92
0,96
0,65
1,35
0,61
1,88
1,30
0,84
1,14
0,84
0,82
1,14
0,5
Azitromicina
mg/comp.
486,5
507,0
518,5
516,3
486,5
487,6
490,5
494,5
490,8
485,0
491,0
491,5
491,5
493,1
493,5
497,7
492,5
493,5
484,0
492,0
494,18
9,36
%
97,3
101,4
103,7
103,3
97,3
97,5
98,1
98,9
98,2
97,0
98,2
98,3
98,3
98,6
98,7
99,5
98,5
98,7
96,8
98,5
98,84
1,88
56