Enfermedad de Gaucher.

Generalidades y puntos clave

La enfermedad de Gaucher forma parte de las denominadas enfermedades lisosomales, en las
cuales pueden destacar de igual forma la enfermedad de Hunter y la de Niemann-pick. Se les
puede definir como un grupo de trastornos del lisosoma determinados genticamente y cuya
causa principal es la incapacidad de degradar macromolculas procedentes del recambio celular
por un defecto funcional de distintas enzimas.
La EG conforma la enfermedad ms comn entre las enfermedades lisosomales. sta se forma a
partir de una deficiencia o mutacin en la enzima B-glucocerebrosidasa; la cual, en un
metabolismo normal, se encarga de la hidrlisis de la glucocerebrosidasa en el lisosoma. La
deficiencia de la enzima B-glucocerebrosidasa produce un acumulo de glucocerebrsido
(glucolpido) en el lisosoma, lo que tiene como consecuencia un alto crecimiento de la clula, a
la que se le atribuye el nombre de clula de Gaucher.
El descubrimiento de esta enfermedad se atribuye a Phillipe Charles E. Gaucher; quien, en 1882,
present su tesis de grado describiendo lo que l pensaba se trataba de un epitelioma (ahora
conocido como linfoma) en una mujer de 32 aos de edad, quien presentaba esplenomegalia
(aumento de tamao en el bazo), cuya histologa estaba caracterizada por la presencia de unas
clulas grandes e inusuales, que eran macrfagos llenos de lpidos. Muchas dcadas pasaron
hasta que se logr determinar que el producto lipdico almacenado en los macrfagos era un
glucocerebrsido y que su almacenamiento era el resultado de la deficiencia en la enzima
glucocerebrosidasa (GBA).
La enfermedad de Gaucher (EG) es la ms comn de las enfermedades por almacenamiento
lisosomal. La deficiencia de GBA se hereda en forma autosmica recesiva y los sntomas y
signos de carcter general son multisistmicos, a menudo debilitantes y discapacitantes que hasta
pueden llevar a la muerte.
Tipos de enfermedad de Gaucher

Tipo 1: La enfermedad de Gaucher conocida como Tipo uno es la variante ms comn de

esta enfermedad, afectado a 1/200,000 habitantes no judos y hasta 1/1000 judos.
Tambin es conocida como forma del adulto o no neuroptica, pues no llega a afectar al
encfalo ni a la mdula espinal. Esta enfermedad se caracteriza por su polimorfismo
clnico, con una variedad de sntomas, tanto en su aparicin como en su intensidad, al
grado de que el 10% de los pacientes no presentan sintomatologa, detectndose la

enfermedad en una consulta por distintos motivos o la enfermedad pasa desapercibida por
sus escasas manifestaciones clnicas.
Las caractersticas clnicas ms destacadas de esta variante son causadas en su payor
parte por el acumulo del material glucolipdico no degradado por fagocitosis y
almacenado en las clulas correspondientes, por lo que todos los rganos que contengan
dichas clulas pueden estar afectados (hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia,

anomalas del hueso)

Tipo 2 y 3: Tambin conocidos como formas clnicas neuropticos, pues presentan una
constante afectacin neurolgica en contraposicin al tipo 1. La incidencia del tipo 2 se
estima de alrededor de 1/100,000 recin nacidos (sin predominancia tica), mientras que
la del tipo 3 cuenta con una incidencia de entre 1/50,000 y 1/100,000 recin nacidos, con
predominancia en el norte de Suecia. An no se conocen con exactitud los factores
implicados para que se d el dao a nivel del SNC, pero se cree que en el tipo 1 de la
enfermedad las mutaciones condicionan la presencia de una actividad enzimtica residual
suficiente para llevar a cabo su funcin en el cerebro, pero en los tipos 2 y 3 esta
actividad residual es inexistente.Se toma la sintomatologa del tipo uno y se le suma una
variada pero sistemtica afeccin neurolgica, presentndose en los primeros meses de
vida en el tipo 2 y con una evolucin rpida y progresiva, mientras que el tipo 3 se logra
en edades variadas y presenta un dao neurolgico ms lento.

Aspectosbioqumicos

La enzima -Glucocerebrosidasa, una protena formada por 497 aminocidos, cuenta con tres
dominios estructurales, con el sitio activo en el dominio III. La funcin de la glucocerebrosidasa es la hidrlisis del enlace -glucosil de la glucosilceramida en los lisosomas.
En los enfermos de Gaucher, esta catlisis es insuficiente y ocasiona el almacenamiento de
grandes cantidades de glucosilceramida dentro de los lisosomas de los macrfagos.Estas clulas
cargadas de lpidos se conocen con el nombre de clulas de Gaucher y tienen una apariencia
caracterstica.
Las clulas de Gaucher aumentan mucho de tamao, son longevas y posiblemente inmortales.
Estos macrfagos se acumulanprogresivamente y en enormes cantidades en el hgado, el bazo, la
mdula sea y otros rganos como el sistema nervioso central (SNC). Esta acumulacin altera e
inhibe el funcionamiento normal de estos rganos lo cual puede llevar a un dao irreparable.

Aspectos genticos
La enzima -glucocerebrosidasa es codificada por un gen localizado en el cromosoma 1, regin
q21. Actualmente se han encontrado ms de 300 mutaciones para dicho gen, que pueden causar
la enfermedad. Estas mutaciones pueden ser clasificadas en 3 tipos: mutacin nula (la enzima no
se produce), mutacin severa (la enzima tiene una actividad cataltica muy baja y es inestable) y
mutacin leve (la enzima presenta actividad cataltica baja y es ms estable).

Epidemiologa.
Es la enfermedad por depsito lisosomal ms frecuente Se presenta en 1 de cada 50-100,000
personas en la poblacin general y 1 de cada 500 personas en la poblacin juda asquenaz. De
sus 3 variantes identificadas, la ms frecuente es el tipo 1 o no neuroptica, constituyendo
aproximadamente 1 de cada 50,000 casos en la poblacin general y 1 de cada 500 en la

poblacin juda asquenaz. Las variantes tipo 2 y 3 presentan una prevalencia de 1 de cada
100,000 casos aproximadamente.

Manifestaciones.
Las hematolgicas: anemia y trombocitopenia por hematopoyesis deprimida resultante de la
sustitucin de la mdula sea por las clulas de Gaucher y hiperesplenismo o el secuestro
esplnico. Cambios en las cifras hematim- tricas.
Viscerales: hepatoesplenomegalia, Las clulas de Gaucher se acumulan en las clulas de Kupffer
del hgado y en clulas del Bazo. Las clulas de Gaucher pueden formar ndulos que pueden ser
visualizados con ecografa, tomografa o resonancia magntica. La infiltracin heptica tambin
puede conducir a la fibrosis y cirrosis
Afectacin sea: las clulas de Gaucher que infiltran y se acumulan en la mdula sea provocan
una respuesta inflamatoria local, esta es la causa de la lesin sea,la alteracin de la formacin y
la reabsorcin sea, as como aumento de la presin intrasea debido a la infiltracin, que
conduce a la oclusin vascular, retraso del crecimiento en nios, osteopenia, lesiones lticas,
fracturas patolgicas, dolor, osteonecrosis cortical, infartos medulares y crisis seas. Adems, la
expansin medular conduce a un fallo de la remodelacin en los fmures distales resultantes en
la llamada deformidad en matraz de Erlenmeyer.

Diagnstico.
Es a partir de la historia clnica. El diagnstico se realizaba al ver las clulas de Gaucher en un
aspirado de mdula sea. Las clulas de Gaucher son macrfagos con depsitos de
Glucocerebrsidos en su interior. Se caracterizan por tener un ncleo excntrico, picntico y
citoplasma abundante de aspecto plido y fibrilar, pero pueden ser confundidas con las Clulas
Pseudo-Gaucher de aspecto similar. Actualmente, el mtodo diagnstico es la medicin de la

actividad de la glucocerebrosidasa en leucocitos o fibroblastos de una biopsia cutnea. El anlisis

de la mutacin confirma el diagnstico y puede pronosticar el curso de la enfermedad. Los
pacientes con mutaciones secundarias a la sustitucin N370S no presentan afectacin
neurolgica y aquellos con homocigosis o heterocigosis para L444P o mutacin D409H por lo
general se asocian con afectacin neurolgica. Se puede realizar diagnstico prenatal mediante el
anlisis de enzima de fetal en las clulas obtenidas de vellosidades corinicas o amniocentesis a
las 16 semanas de gestacin.
El diagnstico diferencial de la EG principalmente con enfermedades asociadas con
esplenomegalia y citopenias, en las que se incluiran neoplasias hematolgicas, procesos
infecciosos y trastornos de almacenamiento como la enfermedad de Niemann-Pick que tienen
caractersticas radiogrficas y analticas que permiten distinguirlos de la EG. La deficiencia de
saposina C llamada enfermedad de Gaucher atpica presenta manifestaciones similares a la EG
tipo 3.

Biomarcadores.
La quitotriosidasa es un marcador biolgico que se correlaciona con el pronstico de la
enfermedad y es til en el seguimiento de los pacientes, pero puede ser normal en el 6% de la
poblacin debido a la mutacin gentica, cuando es normal o no se puede medir, otros
marcadores como el CCL18 y la enzima convertidora de angiotensina (ECA) se puede utilizar ya
que son marcadores de macrfagos activados y suelen elevarse en la EG. La hiperferritinemia se
correlaciona con el aumento de volumen del hgado y la esplenectoma previa.

Comorbilidades asociadas a enfermedad de Gaucher.

Los pacientes con EG tienen un mayor riesgo de neoplasias, Mieloma Mltiple y otras neoplasias
hematolgicas. Se evidenci un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular, reportndose casos de
carcinoma de clulas renales. Se plantea que la esplenectoma, la alteracin del sistema inmune y
las alteraciones pueden contribuir a neoplasias malignas. Enfermedad de Parkinson, la mutacin
del gen de la glucocerebrosidasa es un factor de riesgo muy importante para el desarrollo de la

enfermedad de Parkinson (EP). La presencia de una mutacin en el gen en forma homocigota o

heterocigota se asocia con un aumento de 20 veces en el riesgo de enfermedad de Parkinson, el
5-10% de los pacientes con EP tienen mutaciones del gen, aunque esta cifra es mayor en la
poblacin asquenaz. La EP asociada a la mutacin del gen de la glucocerebrosidasa es
clnicamente indistinguible de la EP idioptica a excepcin de edad ligeramente ms temprana de
inicio y la mayor frecuencia de deterioro cognitivo.

Tratamiento.
Terapia de Reemplazo Enzimtico (TRE): Antes de los 90 slo estaba disponible el tratamiento
de soporte o intervencin quirrgica tipo esplenectoma o reemplazo de la articulacin. En 1991
surgi la TRE con la enzima derivada de placenta alglucerasa su objetivo es tratar los sntomas,
as como prevenir complicaciones. Las manifestaciones viscerales y hematolgicas responden
relativamente rpido a la TRE. La anemia y trombocitopenia pueden mejorar luego de seis meses
a un ao de la dosis inicial de terapia de reemplazo enzimtico, los volmenes de hgado y bazo
generalmente disminuyen en aproximadamente un 50% dentro de los primeros dos aos, la
infiltracin de la mdula responde a TRE tambin, pero requiere mucho ms tiempo para ser
objetivada. Las manifestaciones neurolgicas de EG no responden a TRE ya que no atraviesa la
barrera hematoenceflica.
Terapia de reduccin de sustrato: Mientras TRE trabaja reemplazando la enzima deficiente, la
reduccin de sustrato acta mediante la disminucin de la produccin de la glucosilceramida.
Puesto que la mayora de los paciente con enfermedad de Gaucher tipo 1 tienen alguna actividad
residual de la enzima, reduciendo la cantidad de sustrato puede ser suficiente para evitar las
manifestaciones del dficit de la misma. El primer medicamento de este tipo fue la Nbutildesoxinojirimicina (Miglustat), medicamento oral utilizado en la EG tipo 1 en pacientes que
no pueden tolerar TRE; efectos secundarios, diarrea, prdida de peso y temblor. A diferencia de
la TRE, los reductores de sustrato pueden cruzar la barrera hematoencefalica y han mostrado
resultados prometedores en el tratamiento de manifestaciones neurolgicas en combinacin con
TRE.

Esperanza de vida.
Tipo 1, la edad media de diagnstico es de 28 aos, y la esperanza de vida es ligeramente menor
a la habitual. Tipo 2, causa dao cerebral extenso y la muerte antes de los dos aos de edad. Tipo
3, permite a los pacientes sobrevivir hasta los primeros aos de adolescencia e incluso hasta la
edad adulta.

Fuentes:
Emiliana Eusebio Ponce, L.J. Garca Frade (2015)
GaucherDiseasehttps://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=5530823