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Tipos Morfolgicos
de Necrosis.
TERMINOLOGA
- Agresin: estmulo patolgico.
- Adaptacin
- Lesin
- Dao
- Muerte puede ser por: Tumefaccin (oncosis), Contraccin (apoptosis)
* Necrosis: Es debido a la muerte por oncosis (tumefaccin de los tejidos)
* Apoptosis: Es debido a la contraccin.
CONCEPTO
ALTERACIONES MORFOLOFICAS
La necrosis de los tejidos puede tener varios patrones distintos a nivel morfolgico, que deben
ser reconocidos, porque pueden orientarnos sobre la causa asociada. Aunque los trminos que
describen estos patrones son algo anticuados, se utilizan con frecuencia y tanto los patlogos
como los clnicos comprenden sus implicaciones.
NECROSIS GRASA
Se refiere a reas focales de destruccin de la grasa, que se deben de forma caracterstica a la
liberacin de lipasas pancreticas activadas hacia el parnquima pancretico y la cavidad
peritoneal. Este cuadro se asocia a la desastrosa emergencia abdominal llamada pancreatitis
aguda. En este cuadro las enzimas pancreticas se salen de las clulas acinares y determinan
la licuefaccin de las membranas de los adipocitos del peritoneo. Las lipasas liberadas separan
los steres de los triglicridos contenidos dentro de los adipocitos. Los cidos grasos que se
producen de este modo se combinan con el calcio y dan lugar a reas visibles de color blanco
tiza (saponificacin de las grasas), lo que permite al cirujano y al patlogo identificar las
lesiones. El estudio histolgico de este tipo de necrosis muestra los lmites de los adipocitos
necrticos en sombra con depsitos de calcio basfilos, que se rodean de una reaccin
inflamatoria.
Enzimtica
Pancreatitis aguda
Digestin enzimtica directa
Tripsina/elastasa: rotura vascular. Hemorragia.
Lipasa: digestin grasa. Liberacin de cidos grasos. Saponificacin (Ac
grasos + Ca) aspecto de tiza.
Reaccin peritoneal
Traumtica
Dao directo: rotura adipocitos.
Liberacin de triglicridos fagocitosis.
APOPTOSIS
La apoptosis es una va de muerte celular inducida mediante un programa de suicido regulado
de forma muy estrecha en el que las clulas destinadas a morir activan una serie de enzimas
responsables de degradar el ADN nuclear y las protenas nucleares y citoplasmticas propias.
Las clulas apoptsicas se rompen en fragmentos, llamados cuerpos apoptsicos, que
contienen parte del citoplasma y el ncleo. La membrana plasmtica de las clulas y los
cuerpos apoptsicos queda intacta, pero su estructura sufre alteraciones tales que se convierte
en una diana apetecible para los fagocitos. Las clulas muertas y sus fragmentos son
devorados con rapidez, antes de que su contenido se salga, y por eso la muerte por este
mecanismo no induce una reaccin inflamatoria en el anfitrin.
Este proceso fue descrito en 1972 por el aspecto morfolgico caracterstico de los fragmentos
rodeados de membrana procedentes de las clulas, y se llam as por el trmino griego que
alude a la degeneracin. Pronto se observ que la apoptosis era un mecanismo especial de
muerte celular, distinta de la necrosis, que se caracteriza por la prdida de la integridad de la
membrana, la digestin enzimtica de las clulas, la salida del contenido celular y, con
frecuencia, la reaccin por parte del anfitrin. Sin embargo, la apoptosis y la necrosis pueden
coexistir en algunos casos, y la apoptosis inducida por algunos estmulos patolgicos puede
evolucionar a necrosis.
La apoptosis suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta, y permite eliminar las
clulas no deseadas, envejecidas o potencialmente dainas. Se trata de un acontecimiento
patolgico cuando las clulas enfermas sufren lesiones no susceptibles de ser reparadas y se
eliminan.
Es un tipo especial de muerte celular regulada de manera muy precisa por la propia
clula: muerte celular programada.
Identificada y descrita en 1972.
La apoptosis es un fenmeno fisiolgico.
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
Todas las clulas contienen mecanismos intrnsecos que marcan la seal para la muerte o la
supervivencia celular, y la apoptosis se produce por un desequilibrio en estas seales. Dado
que la base de muchas enfermedades, como las enfermedades degenerativas y el cncer,
parece ser una apoptosis excesiva o defectuosa, existe un gran inters por aclarar los
mecanismos de este tipo de muerte celular.
El proceso de la apoptosis se puede dividir en una fase de iniciacin, durante la cual algunas
caspasas se vuelven activas a nivel cataltico, y otra fase de ejecucin, durante la cual otras
caspasas ponen en marcha la degradacin de componentes celulares esenciales. La iniciacin
de la apoptosis tiene lugar gracias a seales procedentes de dos vas fundamentales: la va
intrnseca o mitocondrial y la va extrnseca o iniciada por receptor. Estas vas son
inducidas por distintos estmulos y en ellas participan distintos grupos de protenas, aunque
existe cierta comunicacin entre ellas. Ambas vas convergen en la activacin de las caspasas,
que son los mediadores reales de la muerte celular.
1) INICIACIN
Va intrnseca (mitocondrial) Mamferos.
Va extrnseca (receptores de membrana)
2) EJECUCIN
3) LIMPIEZA
INICIACIN
VA INTRNSECA
- La va mitocondrial es el principal mecanismo de la apoptosis en todas las clulas de los
mamferos, y su papel en diversos procesos fisiolgicos y patolgicos est bien establecido.
Esta va de la apoptosis es consecuencia del aumento de la permeabilidad mitocondrial con
liberacin de molculas proapoptsicas (inductores de muerte) en el citoplasma.
- Las mitocondrias son orgnulos importantes porque contienen protenas esenciales para la
vida, como el citocromo c, pero algunas de estas protenas inician el programa de suicidio de la
apoptosis cuando se liberan al citoplasma (porque esto indica que la clula no est sana). La
liberacin de protenas mitocondriales se controla mediante un equilibrio finamente regulado
entre los miembros pro- y antiapoptsicos de la familia de protenas Bcl.
Existen ms de 20 miembros de la familia Bcl y la mayor parte se comportan como reguladores
de la apoptosis. Los factores de crecimiento y otras seales de supervivencia estimulan la
produccin de protenas antiapoptsicas, entre las cuales destacan por su importancia Bcl-2,
Bcl-x y Mcl-1. Estas protenas residen normalmente en el citoplasma y en las membranas
mitocondriales, donde regulan la permeabilidad de las mitocondrias e impiden la fuga de
protenas mitocondriales capaces de activar la muerte celular.
- Cuando las clulas se quedan sin seales de supervivencia o sufren lesiones en el ADN y
cuando las protenas mal plegadas inducen estrs en el RE, se activan los sensores de lesin o
estrs. Estos sensores son tambin miembros de la familia Bcl e incluyen las protenas
llamadas Bim, Bid y Bad, que contienen un dominio de homologa de Bcl-2 nico (el tercero
de los cuatro dominios de este tipo presentes en Bcl-2) y se llaman protenas
exclusivamente BH3. Los sensores activan a su vez dos efectores fundamentales
(proapoptsicos), Bax y Bak, que forman oligmeros que se insertan en la membrana
mitocondrial y crean canales que permiten a las protenas de la membrana mitocondrial interna
salir hacia el citoplasma. Las protenas exclusivamente BH3 se pueden unir tambin a Bcl-2 y
Bcl-x y bloquear su funcin. Al mismo tiempo, puede disminuir la sntesis de Bcl-2 y Bcl-x. El
resultado neto de la activacin Bax-Bak acoplado a la prdida de las funciones protectoras de
los miembros de la familia antiapoptosis de Bcl es la liberacin hacia el citoplasma de varias
protenas mitocondriales que pueden activar la cascada de las caspasas. Una de estas
protenas es el citocromo c, bien conocido por su participacin en la respiracin mitocondrial.
Cuando se libera hacia el citosol, el citocromo c se liga a una protena llamada Apaf-1 (factor 1
activador de la apoptosis, homlogo al Ced-4 de C. elegans ), que forma un hexmero parecido
a una rueda que se ha denominado apoptosoma.. Este complejo se puede ligar a la caspasa 9,
la caspasa iniciadora clave de la va mitocondrial, y la enzima separa las molculas de caspasa
9 adyacentes, de forma que pone en marcha un proceso de autoamplificacin
VA INTRNSECA
(MITOCONDRIAL) DE LA
APOPTOSIS.
A.
B.
VA EXTRNSECA
Esta va se inicia por la unin de receptores de muerte en la membrana plasmtica de diversas
clulas. Los receptores de muerte son miembros de la familia de receptores del TNF que
contienen un dominio citoplasmtico implicado en las interacciones entre las protenas y que se
denomina dominio de muerte porque es esencial para la transmisin de seales apoptsicas
(algunos miembros de la familia de receptores para TNF no contienen dominios de muerte
citoplasmticos y su funcin es activar cascadas inflamatorias y est mucho menos clara su
implicacin en la activacin de la apoptosis).
Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptor de TNF de tipo 1 (TNFR1) y una
protena relacionada que se llama Fas (CD95), aunque se han descrito varios ms. El
mecanismo de la apoptosis inducida por estos receptores de muerte queda bien ilustrado por
Fas, un receptor de muerte expresado en muchos tipos celulares. El ligando para Fas se llama
Fas ligando (FasL). FasL se expresa en los linfocitos T que reconocen autoantgenos (y sirve
para eliminar los linfocitos autoreactivos) y tambin en algunos linfocitos T citotxicos (que
destruyen las clulas infectadas por virus y tumorales). Cuando el FasL se liga a Fas, se produce
la unin de tres molculas de Fas o ms y sus dominios de muerte citoplasmtica forman un
sitio de unin para una protena adaptadora que tambin contiene un dominio de muerte y que
se llama FADD (del ingls, F as- a ssociated d eath d omain ). FADD, unido a los receptores de
muerte, se liga a su vez a una forma inactiva de la caspasa 8 (y en humanos de la caspasa 10),
de nuevo a travs de un dominio de muerte. De este modo, se consigue que mltiples
molculas de procaspasa 8 queden prximas y se degraden entre ellas para generar caspasa
8 activa. Esta enzima puede, entonces, poner en marcha una cascada de activacin de
caspasas mediante la degradacin y activacin de otras procaspasas, y las enzimas activas
son responsables de la fase de ejecucin de la apoptosis.
Esta va de la apoptosis se puede inhibir con una protena llamada FLIP, que se une a la
procaspasa 8, pero no la degrada ni puede activarla, porque no tiene un dominio proteasa.
Algunos virus y clulas normales producen FLIP y emplean este inhibidor para protegerse de
la apoptosis mediada por Fas.
EJECUCIN
Las dos vas iniciadoras convergen en una cascada de activacin de las
caspasas, que son las responsables de la fase fi nal de la apoptosis. Como
ya se ha comentado, la va mitocondrial culmina en la activacin de la
caspasa 9 iniciadora y la va del receptor de la muerte activa las caspasas
iniciadoras 8 y 10. Cuando la caspasa iniciadora se escinde para generar su forma activa, se
pone en marcha el programa de muerte enzimtica mediante una activacin secuencial rpida
de las caspasas ejecutoras. Las caspasas ejecutoras, como las caspasas 3 y 6, actan sobre
muchos componentes celulares. Por ejemplo, una vez activadas estas caspasas, escinden un
inhibidor de la ADNasa citoplasmtica, de forma que la ADNasa pasa a tener actividad
enzimtica. Esta enzima es la responsable de la caracterstica rotura del ADN en fragmentos
del tamao de un nucleosoma, como se ha descrito antes. Las caspasas tambin degradan los
componentes estructurales de la matriz nuclear e inducen la fragmentacin de losncleos.
Algunos de los pasos de la apoptosis no se han caracterizado bien todava. Por ejemplo, no se
APOPTOSIS Y p53
La exposicin de las clulas a radioterapia o quimiterpicos induce la apoptosis por un
mecanismo que se inicia por la lesin del ADN (estrs genotxico) y en el que participa el gen
supresor de tumores p53.5 5 La protena p53 se acumula en las clulas que sufren lesiones en
el ADN y detiene el ciclo celular (en fase G 1) para darle tiempo a repararse. Sin embargo,
cuando las lesiones son demasiado graves para poder repararlas con xito, p53 activa la
apoptosis. Cuando p53 est mutado o ausente (como sucede en algunos cnceres), no
consigue inducir la apoptosis, y esto permite a las clulas con lesiones en el ADN sobrevivir. En
estas clulas, las lesiones del ADN pueden causar mutaciones o traslocaciones que permiten la
transformacin neoplsica.
Por tanto, p53 realiza una funcin esencial como interruptor de vida o muerte tras el estrs
genotxico. El mecanismo mediante el cual p53 activa la maquinaria efectora de la muerte en
sentido distal, es decir, las caspasas, resulta complejo, pero parece participar su funcin en la
activacin de la transcripcin. Dentro de las protenas cuya produccin se estimula por p53 se
encuentran varios miembros proapoptsicos de la familia Bcl, sobre todo Bax, Bak y algunas
protenas que contienen de forma exclusiva BH3, que se han descrito antes.