CAPTULO

63

Tcnicas diagnsticas (pruebas

complementarias) en los sndromes
endocrinos y metablicos
J.

Las determinaciones bioqumicas de rutina pueden

demostrar anomalas debidas a sndrome s endocrinometablicos, incluso en pacientes asintomticos (hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipercalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, etc.). Este captulo se
centra en la valoracin hormonal, ya que las tcnicas
utilizadas para estudiar los distintos trastornos metablicos, que son muy variadas, se estudian en el captulo correspondiente a cada trastorno. Al final del
captulo se abordar tambin la evaluacin analtica
del estado nutricional.

1.

ESTUDIOS

HORMONALES

Los laboratorios clnicos disponen hoy de tcnicas

suficientemente sensibles y especficas para medir las
concentraciones de la mayora de las hormonas o de
sus metabolitos en los diferentes fluidos biolgicos
(sangre, orina, etc.), con lo que se puede cuantificar la
funcin de las distintas glndulas endocrinas. Las
determinaciones
hormonales pueden hacerse por
mtodos biolgicos, qumicos o de enlace competitivo. El radioinmunoensayo (RIA), un mtodo de enlace competitivo que emplea istopos radiactivos, y los
mtodos derivados de l, permiten determinar fcilmente la concentracin de diferentes hormonas en
pequeos volmenes de muestra (Tabla 63-1).
Al interpretar los resultados de una determinacin
hormonal es necesario tener en cuenta diversos
hechos:
1. Algunas hormonas se liberan de forma pulstil,
lo que produce variaciones transitorias bruscas en sus
concentraciones en sangre. Este fenmeno es muy e\'idente en las gonadotropinas; por ello ante resultados
dudosos se deben hacer varias determinaciones seria-

A. AMADO SEARIS y J. A. RIANCHO MORAL

das (generalmente tres, separadas entre s 20 minutos). El estrs del pinchazo puede elevar repentinanente la concentracin del cortisol plasmtico y de
otras hormonas como la prolactina.
2. Algunas hormonas tienen un ritmo circadiano
de secrecin muy marcado (por ejemplo, el cortisol
alcanza sus cifras ms altas de madrugada, duplicando las cifras del final de la tarde), por lo que debe anotarse la hora de obtencin de las muestras hormonales
o, mejor an, realizar siempre a la misma hora la
extraccin de sangre (generalmente por la maana y
en ayunas, para evitar interferencias de los alimentos). Por el contrario, las concentraciones de T4 se
mantienen relativamente constantes a lo largo del da.
3. Algunas hormonas (por ejemplo, la T4) circulan
unidas en gran parte a protenas transportadoras, de
manera que slo la hormona libre es biolgicamente
activa. Si es posible, debe determinarse la hormona
libre. Si la determinacin valora la hormona total
(unida ms libre), debe tenerse en cuenta que este
resultado puede estar falseado por cambios en las protenas transportadoras.
4. Algunas hormonas (por ejemplo, la ACTH o la
ADH) se destruyen fcilmente in vitra, por lo que es
necesario extraer la muestra con mucho cuidado, utilizando los tubos, anticoagulantes, sustancias estabilizadoras y mtodos de centrifugacin, congelacin y
almacenamiento adecuados.
5. Hay otros factores que pueden interferir en los
resultados (enfermedades no endocrinas, medicamentos, errores del laboratorio, etc.). Un resultado
hormonal no acorde con los datos clnicos debe repetirse antes de ser aceptado como correcto.
6. Cada laboratorio debe establecer los valores de
normalidad para su poblacin y para la tcnica que
utilice, que no necesariamente sern iguales a los de
543

544

PATOLOGA GENERAL

Tabla 63-1. DETERMINACIONES

PARA VALORAR

LA FUNCIN

UTILIZADAS
ENDOCRINA

(ALGUNAS
SLO DISPONIBLES
EN POCOS
LABORATORIOS
ESPECIALIZADOS)

tiroides
suprarrenal
adenohipfisis
Clulas
~ del
neurohipfisis
pncreas
Mdula
Ovarios
Tiroides
Corteza
Testculos
HipotlamoClulas
C del
Hipotlamo-

Prolactina.
Hormona
de
crecimiento.
Osmolalidad
urinaria.
Catecolaminas
Calcitonina
Glucosa
eprogesterona,
Adrenalina,
noradrenalina.
ADH,
oxitocina,
Cortisol
ACTH.
Estradiol,
LH,
Aldosterona
T41ibre
Testosterona
yinsulina.
renina.
yurinarias.
LH,neurofisinas.
FSH, FSH,
inhibina.
Calcio
y yyTSH.
PTH.
Determinacin
Cortisol
libre
urinario.
17
17-hidroxicorticoides
-cetosteroides
urinarios
urinarios.
Metanefri
cido
vanilmandlico.
nas.
Yoduria.
TSH.
DHEA-S
Gonadotrofinas
(LH,
FSH),
subunidad
Somatomedina
C
y de
sus
protenas
ACTH,
P-LPH,
p-Endorfina.
Captacin
antitiroideos,
13
tiroidea
total,
tiroglobulina.
TBG,
yodo
anticuerpos
radiactivo. alfa.
T4
total,
transportadoras.
17-0H
progesterona,
11
desoxicortisol,
prolactina,
inhibina.
Paratiroides

otras poblaciones o tcnicas (por ejemplo, la concentracin plasmtica de 25-hidroxivitamina D tiene un

ritmo estacional en el norte de Espaa, dependiendo
de las horas de insolacin, que no tiene por qu aparecer en zonas del sur). Las distintas tcnicas que se
utilizan para medir una determinada hormona pueden valorar aspectos diferentes de sta. Por todo ello
el mdico debe saber siempre lo que realmente mide
la tcnica que emplea.
7. Puesto que las concentraciones plasmticas de
casi todas las hormonas estn reguladas por un mecanismo de retroalimentacin, resulta mucho ms fidedigno medir los pares hormonales de cada sistema (T4
libre- TSH, cortisol-ACTH, aldosterona-renina, testo sterona-LH). De esta manera no slo se identifica la
existencia de hiper o hipofuncin, sino que adems se
puede localizar su origen (Fig. 63-1). As, una T4libre

baja con TSH alta localiza la causa de hipotiroidismo

en el tiroides, mientras que una testosterona baja con
una LH baja localiza la causa del hipogonadismo a
nivel central. Este mtodo, adems, permite detectar
disfunciones glandulares sutiles (por ejemplo, una T4
libre en cifras bajas de la normalidad, con una TSH
alta, indica cierto grado de insuficiencia del tiroides
compensada parcialmente por la elevacin de la hormona trfica correspondiente, que no se detectara
midiendo slo la T4libre).
8. Las determinaciones de hormonas en orina de
24 h informan sobre la secrecin integrada diaria. As,
por ejemplo, la determinacin de cortisol libre en
orina es un ndice muy fiable de la funcin corticosuprarrenal, mientras que una determinacin aislada de
cortisol en sangre puede estar falsamente elevada por
el estrs de la puncin venosa. Para que los resultados
sean fiables es necesario recoger y conservar toda la
orina de 24 h, lo cual no es fcil para muchos enfermos. Para cerciorarse de que la recogida de orina ha
sido correcta se mide la creatinina. Si las cifras de creatinina son demasiado altas o bajas para la masa muscular de esa persona, probablemente la recogida no
ha sido correcta. Conviene hacer tomas seriadas de
varios das para confirmar los datos. En la orina se
pueden determinar algunos metabolitos hormonales
que dan una idea aproximada de la funcin glandular,
como por ejemplo los 17-hidroxicorticoides o el cido
vanilmandlico. Estas determinaciones
se utilizan
cada vez menos porque se dispone de tcnicas para
medir las propias hormonas.
Cuando se sospecha una anomala en los receptores, stos pueden medirse en clulas fcilmente
accesibles (eritrocitos, linfocito s, etc.); no obstante,
sta determinacin slo se realiza en un reducido
nmero de laboratorios especializados.
Cuando los resultados de una determinacin hormonal aislada, o del par hormonal, no son suficientemente discriminativos,
se suelen utilizar pruebas
dinmicas. Cuando se sospecha una insuficiencia
glandular o se quiere valorar la reserva funcional de
una glndula o de un eje endocrino, se emplean pruebas de estimulacin (Tabla 63-2). Por el contrario,
cuando se sospecha una hiperfuncin glandular se
utilizan pruebas de supresin (Tabla 63-3). En las
pruebas de estimulacin se inyecta una hormona trfica y se valora la respuesta de la hormona diana
(p. ej.; se inyecta ACTH y se mide la respuesta del cortisol). En otros casos se administra una sustancia que
activa la liberacin de una hormona particular cuyas
cifras basales son muy bajas o variables (p. ej., la clonidina provoca una liberacin de la hormona de crecimiento) o se utilizan estmulos fisiolgicos que normalmente liberan la hormona (p. ej., el sueo o el
ejercicio en el caso de la hormona de crecimiento).
Algunas pruebas de estimulacin valoran la respuesta global de lffi eje; as, al dar metopirona se inhibe 1:1

TCNICAS DIAGNSTICAS (PRUEBAS COMPLEMENTARIAS) EN LOS SNDRO,\IES ENDOCRINOS y METABLlCOS

:I

O~

I--'.,

--J

4:'

A = Hipofuncin

de la glndula primaria.

B = Hipofuncin
daria.

de la glndula secun-

545

Q)

C = Hipofuncin de la glndula primaria

compensada por hiperestimulacin de la glndula secundaria.

U-JQ2

0
o
uZ
:::::J
, u
: ~

'"
E

D = Hiperfuncin de la glndula secundaria o resistencia a la hormona

Zes

:2:5

de la glndula primaria.

O:::J

zO

',~
~d

~:5

E = Hiperfuncin

F = Autonoma seeretora de la glndula

primaria compensada mediante
supresin de la glndula secundaria.

<:J:l

ZU-J

uO
Z
U
O

Baja

Alta

Normal
CONCENTRACIN

PLASMTICA DE LA HORMONA

DE LA GLNDULA

Figura 63-1. Tipos de disfuncin

de la glndula primaria.

PRIMARIA ej. T4

endocrina.

ll-hidroxilasa suprarrenal, con lo que baja la concentracin de cortisol plasmtico, que estimula la liberacin de ACTH. La ACTH estimula las suprarrenales,
pero stas slo pueden segregar ll-desoxicortisol, ya
que su paso a cortisol est bloqueado por la metopirona. Si el ll-desoxicortisol plasmtico se eleva, indica que el eje funciona globalmente bien, pero si no se
eleva, no se puede localizar el origen del problema.
Tambin se pueden utilizar pruebas de estimulacin
para valorar si existe resistencia a la accin de una
hormona (p. ej., se inyecta PTH y se mide la respuesta del AMPc o del fosfato en la orina).
En las pruebas de supresin se administra una hormona o una sustancia que normalmente produce una
retroalimentacin negativa y se comprueba si se produce la respuesta esperada (p. ej., se administra dexametasona y se comprueba si baja la ACTH y el cortisol; se administra glucosa y se comprueba si baja la
hormona de crecimiento; o se administra un suero
salino y se comprueba si baja la aldosterona). La
ausencia de supresin indica autonoma glandular.
La funcin testicular se valora no slo mediante las
determinaciones
hormonales sino tambin con el
estudio del lquido seminal, ya que puede haber anomalas de ste sin trastornos hormonales. La presencia
de cromatina sexual, el cariotipo y el estudio de los
genital es internos (ecografa, histerosalpingografa,
laparoscopia) son pruebas esenciales en los trastornos
de la diferenciacin sexual.
La valoracin anatmica de las glndulas o de sus
rganos diana puede realizarse mediante ecografa
[tiroides, pncreas, suprarrenales, gnadas, mamas,

prstata), TAC o RMN (hipo tlamo, hipfisis, tiroides, pncreas, gnadas, suprarrenales, prstata, etc.) o
gammagrafa (tiroides, suprarrenales, paratiroides,
insulinoma, tumores neuroendocrinos). La ecografa
establece el tamao de la glndula, identifica la existencia de ndulos y su estructura (lquida o slida) y
la presencia de calcificaciones. La gammagrafa informa sobre la anatoma funcional de las glndulas
(identifica dentro o fuera de la glndula los acmulos
celulares con capacidad para captar el material radiactivo suministrado). La sustancia utilizada puede ser
yodo (tiroides), yodocolesterol (corteza suprarrenal),
yodometilbencilguanidina
(mdula suprarrenal), sestamibi (paratiroides), octretida marcada con yodo
(insulinoma, tumores neuroendocrinos), y otros. La
radiografa simple puede aportar datos indirectos
sobre la anatoma de algunas glndulas (agrandamiento de la silla turca en los tumores de la hipfisis,
desplazamiento
de la trquea en el bocio, masa
mediastnica en el bocio intratorcico, calcificaciones
de las glndulas suprarrenales etc.), y puede poner en
evidencia los efectos de las hormonas sobre rganos
diana (trastornos de la maduracin sea, ostetis fibrosa del hiperparatiroidismo,
fracturas costales del
hipercortisolismo ).
Una vez realizado el estudio funcional y anatmico
de las glndulas endocrinas, a veces es necesario realizar una puncin-biopsia con aguja fina del tiroides,
de las suprarrenales o de las gnadas, con el fin de llevar a cabo un estudio citolgico. Este estudio da una
idea de la naturaleza de la lesin (tumoral, inflamatoria, etc.), si bien la informacin definitiva slo se obtie-

546

PATOLOGA GENERAL

Tabla 63-2.
u rgano
HormonaGlndula
de crecimiento.

PRUEBAS DE ESTIMULACIN EN LOS SNDROMES ENDOCRINOS

Estmulo
Gonadotrofi
TSH.
nas.
Testosterona.
PTH.
PTH.
Osmolalidad
urinaria.
Glucosa.
Gonadotrofina
corinica.
TSH.
EDTNCalcitonina.
Calcitonina.
Somatomedina
Hormona
de
crecimiento.
C.urinario.
Fosfaturia,
AMPc
ACTH,
Cortisol.
ll-desoxicortisol,
17-OH-corticoides.
Renina,
aldosterona.
ACTH,
tetracosctido.
Respuesta
medida
Osmolalidad
urinaria,
ADH.
Glucosa,
ll-desoxicortisol
insulina,
yACTH,
pptido
17-0H-corticoides.
C
Captacin
de
yodo
radiactivo.
Insulina,
C.
Cortisol
ypptido
precursores.
Calcio,
pentagastrina.
Hipoglucemia
insulnica.
Hormona
de
crecimiento
ACTH
y cortisol.

ne mediante el estudio anatomopatolgico

de la
pieza.
Finalmente, es de destacar que los avances de la
biologa molecular en las ltimas dcadas permiten
hoy el diagnstico molecular de muchas de las enfermedades endocrinas mediante el estudio del DNA de
los linfocitos (si la mutacin afecta a todas las clulas
orgnicas) o de las clulas tumorales (si la mutacin se
aprecia slo en estas clulas). Una vez que se ha identificado el sndrome (p. ej., diabetes inspida nefrognica) y se sospecha, por los datos clnicos y exploratorios convencionales, la posible protena afectada
(receptor de la ADH) se puede estudiar el DNA que la
codifica para establecer si es anormal. La lista es
numerosa y se ampla continuamente, a medida que
se conoce la etiologa de las distintas enfermedades.
Este tipo de estudios permite diagnosticar mutaciones desde antes del nacimiento y planear el tratamiento antes de que las lesiones sean graves o irreversibles.

2. VALORACiN DEL ESTADO NUTRICIONAL

Se realiza mediante un conjunto de pruebas que estn fundamentalmente orientadas a evaluar el contenido protenico del organismo. La ms importante es
la determinacin de la albmina srica, que constituye

un buen ndice de las reservas de protenas viscerales.

Presenta el inconveniente de que puede alterarse por
otras razones (aumento de la deshidratacin, disminucin de la reaccin de fase aguda de las inflamaciones, en las hepatopatas y en diversas enfermedades
que cursan con prdida de protenas). En ausencia de
stas, cifras de albmina inferiores a 3 g/ dL indican
malnutricin protenica. La hemivida de la albmina
es de 16-18 das, lo que la convierte en un marcador
relativamente lento.
No obstante, otras protenas sricas con semivida
ms corta pueden reflejar con ms sensibilidad los
dficit nutricionales a corto plazo. Una de ellas es la
transjerrina, que presenta, en cambio, el inconveniente
de modificarse tambin con los trastornos del metabolismo del hierro. Otra es la prealbmina, que puede
ser preferible porque no tiene este tipo de limitaciones.
Como ndice de la cantidad de protenas musculares se ha utilizado la excrecin de creatinina en 24 h. La
creatinina deriva del metabolismo de la crea tina, muy
abundante en el tejido muscular. A diferencia de los
ndices anteriores, sus resultados deben referirse a la
normalidad para una persona de la misma talla (ndice cretinina/ altura) y el mismo sexo, lo que complica
su uso. Valores inferiores al 80 % de la normalidad
indican malnutricin moderada, y valores inferiores
al 60 %, malnutricin grave.

TCNICAS DIAGNSTICAS (PRUEBAS COMPLEMENTARIAS) EN LOS SNDROMES ENDOCRINOS y METABLlCOS

Tabla 63-3.
Glndula

547

PRUEBAS DE SUPRESiN EN LOS SNDROMES ENDOCRINOS

Calcio
PTH
T4
Aldosterona/renina
Hormona
Noradrenalina
de
crecimiento
Dexametasona
Glucosa
ACTH,
Cortisol,
Glucosa,
cortisol
ACTH
insulina
Respuesta
medida
Aldosterona,
renina de yodo
Agente
supresor
Captacin
tiroidea
Ayuno

Tambin se han utilizado como ndices del estado

nutricional diversas pruebas i1l1nunolgicas, entre ellas
la cifra total de linfocito s, y las pruebas cutneas de
hipersensibilidad tarda. Los antgenos empleados habitualmente son la estreptocinasa-estreptodornasa,
el
virus de la parotiditis, cndidas y el derivado protenico purificado (PPD) de la tuberculina. La principal
limitacin de estos estudios radica, lgicamente, en
que pueden alterarse por razones ajenas a la malnutricin.
Junto a las pruebas anteriores, dirigidas a valorar el
estado nutricional desde el punto de vista protenico,
existen tambin pruebas especficas para determinados nutrientes: vitamina A, vitamina B12, vitamina D
(suele medirse su metabolito, la 25 OH vit. D), cido

radiactivo

flico y hierro (junto a su capacidad de fijacin y la

ferritina), entre otros.
BIBLIOGRAFA

HEJTMANCIK, J. F.; OSTRER, H. DNA diagnosis of endocrine disease. En: PrincipIes and practice o/ EndocrinoIogy
and MetaboIisrn (3,d ed.). K. L. Becker (Ed.). Lippincott,
Williams & Wilkins, Philadelphia PA, 2001; 2252-2260.
DUFOUR, D. R; JUBIZ, W. A. Dynamic procedures in
Endocrinology.
En: PrincipIes and practice o/ EndocrinoIogy and MetaboIisrn (3'0 ed.). K. L. Becker (Ed.).
Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia PA, 2001;
2260-2281.

CAPTULO

64

Fisiopatologa del hipotlamo:

el hipotlamo adenohipofisotrfico,
el sistema hipotlamo-neurohipfisis,
el hipotlamo no endocrino
J.

1. ANATOMA Y FISIOLOGA DEL HIPOTLAMO

El hipo tlamo es una parte mnima del cerebro que,

sin embargo, regula una gran cantidad de procesos
vitales. Est situado debajo del tlamo y detrs del
quiasma ptico, y conecta con la hipfisis mediante el
tallo pituitario. El hipotlamo es una encrucijada de
circuitos neuronales en la que se integran informaciones procedentes de la corteza cerebral, del sistema
nervioso autonmico, del sistema nervioso perifrico
y de la sangre (glucemia, concentraciones de hormonas circulantes, osmolalidad, temperatura). De su
actividad deriva una respuesta nerviosa y endocrina
(mediada por las hormonas hipofisarias). Funcionalmente se diferencia un hipotlamo endocrino,
constituido por neuronas con efectos endocrinos, y un
hipo tlamo no endocrino, con funciones vegetativas.
El hipotlamo endocrino consta del sistema adenohipofisotrfico o parvicelular y el sistema hipo tlamoneurohipofisario o magno celular.
El hipo tlamo adenohipofisotrfico
descarga las
hormonas hipotalmicas liberadoras o inhibidoras de
la funcin de las clulas de la hipfisis anterior en la
eminencia media, desde donde son transportadas a la
adenohipfisis mediante un sistema portal venoso que
sigue el tallo pituitario (Tabla 64-1). La actividad de las
neuronas adenohipofisotrficas est regulada por las
neurona s de los tractos superiores, por las concentraciones plasmticas de las propias hormonas hipotalmicas (retroalimentacin ultracorta), de las hipofisarias
(retroalimentacin corta) y de las perifricas (retroalimentacin larga), y por diversos sustratos metablicos
circulantes (glucosa, cidos grasos libres, etc.). El objetivo de este sistema de circuitos es mantener las concentraciones de las hormonas perifricas dentro de las
cifras normales.

A. AMADO

SEARIS y

J.

M. OLMOS

MARTNEZ

El sistema hipotlamo-neurohipofisario est constituido por neuronas cuyos cuerpos se localizan en los
ncleos supraptico (NSO) y paraventricular (NPV) y
cuyos axones descargan en la red capilar de la neurohipfisis la hormona antidiurtica o ADH y la oxitocina, que se liberan directamente a la sangre y tienen
efectos sistmicos. La ADH o arginina vasopresina
(AVP) es un nonapptido cclico, cuya funcin principal es mantener la osmolalidad plasmtica dentro de
lmites normales (280-288 mOsm/kg). Cuando se produce una elevacin del 1-2 '1'0 en la osmolalidad (por
aumento de la concentracin de sodio o de otras sustancias que no atraviesan libremente la membrana
celular), los osmorreceptores del hipo tlamo anterior,
cercanos pero distintos del NSO, informan a ste para
que libere ADH. La ADH provoca un aumento de la
reabsorcin de agua libre en el tbulo renal, para compensar el aumento de la osmolaridad plasmtica. Si a
pesar de la ADH la osmolaridad sigue elevndose, se
produce un aumento de la sed (la osmolalidad plasmtica mnima que desencadena la sensacin de sed,
aproximadamente 295 mOsm/kg, es ms alta que la
que desencadena la liberacin de ADH). La sed es, por
tanto, un mecanismo de defensa contra la deshidratacin cuando se han agotado las posibilidades de la
ADH. La sed, adems, es necesaria para que el organismo pueda reponer las prdidas extrarrenales de
agua. El sistema ADH-sed est concebido para regular
primariamente la osmolalidad plasmtica, no el volumen circulante, ya que, si hay hiperosmolalidad, aunque haya exceso de volumen sigue liberndose ADH
y existiendo sed. El rin normalmente filtra 200 L de
plasma al da, de los que el 90 % se reabsorben isoosmticamente en la porcin proximal de la nefrona.
Del volumen restante, hasta 19 L se pueden reabsorber como agua libre en la nefrona distal, dependiendo
549

550

PATOLOGA GENERAL

Tabla 64-1.

HIPOTLAMOENDOCRINO

ADH.
Oxitocina.
GHRH(hormona
Hormona
liberadorade
producidaliberadorade
somatotrofina).
Dopamina
(inhibetnicamente
la secrecin
deestimula
prolactina).
GHRIHo
somatostatina(hormona
inhibidorade
la liberacin
dela
TRH(hormona
liberadorade
tirotropina),que
tambin
CRH(hormona
liberadorade
corticotropina).
LHRHo
GnRH
(hormona
gonadotrofinas).
Neuronas productoras
sintetizada
en
el
estmago).
de(otra
prolactina
yliberacin
de
de diversashormonas
somatotrofina),que
intestinales.
tambin
inhibeGH,
la secrecin
de TSH
GHRELlNA
hormona
liberadorade
mayoritariamente
Ncleo paraventricular
supraptico

de los niveles de ADH. La capacidad de la ADH para

retener agua depende de la existencia de un adecuado gradiente osmolal en la mdula renal, ya que la
osmolalidad urinaria mxima est limitada por la
osmolalidad medular mxima (1200-1400 mOsm/
kg). Tambin se puede liberar ADH por causas no
osmticas. As, cuando se producen descensos graves del volumen circulante o de la tensin arterial (de
ms del 10 %) se activan los receptores volumtricos
y de presin del corazn y las grandes arterias, y por
va refleja se provoca liberacin de ADH. Cuando hay
hipovolemia, la liberacin de ADH se mantiene aunque produzca descensos de la osmolalidad, ya que en
estas circunstancias el organismo otorga prioridad al
mantenimiento del volumen. La sensacin nauseosa
es un estmulo extremadamente potente para liberar
ADH.
La oxitocina se sintetiza principalmente en el NPV
y activa la contraccin del miometrio. Durante la lactancia la estimulacin de los pezones inicia un reflejo
neuroendocrino de liberacin de oxitocina, que facilita la eyeccin de la leche.
2. EXPLORACIN ANATOMOFUNCIONAL
DEL HIPOTLAMO

En el ser humano es imposible hacer una exploracin funcional directa del sistema adenohipofisotrfico, ya que tal exploracin exigira medir la concentracin de hormonas hipotalmicas en el sistema portal
(las concentraciones de stas en la sangre perifrica
son muy bajas y pueden proceder de otros lugares,

adems del hipotlamo). En la hipofuncin hipotalmica, las hormonas hipofisarias en sangre estn bajas
(excepto la prolactina), pero esto tambin podra
deberse a un trastorno hipofisario. Si la hipofuncin
pituitaria es secundaria a un fallo hipotalmico, la
administracin de la hormona hipotalmica exgena
es capaz de provocar una respuesta de la hormona
hipofisaria correspondiente, mientras que si el fallo
est en la propia hipfisis no se produce ninguna respuesta. Esta respuesta puede ocurrir con una nica
dosis de hormona hipotalmica (p. ej., en el hipotiroidismo hipotalmico, en el que la TRH produce una
clara respuesta de la TSH en tiempos tardos) o puede
exigir mltiples dosis (p. ej., en el hipogonadismo
hipotalmico las clulas gonadotrofas estn atrofiadas
por la falta de LHRH y necesitan un estmulo repetido
para liberar gonadotrofinas). La resonancia magntica
nuclear y la TAC identifican las lesiones anatmicas
presentes en el rea hipotlamo-hipofisaria. La hiperfuncin pituitaria debida a lesin hipotalmica resulta imposible de diferenciar por mtodos bioqumicos
de la que es debida a lesin hipofisaria, pero los estudios anatmicos permiten diferenciar los tumores
hipotalmicos de los hipofisarios. En general, se acepta que la hiperfuncin pituitaria cuya anatoma patolgica demuestra hiperplasia es de origen hipotalmico, mientras que los adenomas pituitarios nicos son
tumores primarios de la hipfisis.
La exploracin funcional del sistema hipotlamoneurohipofisario podra hacerse midiendo la ADH y
la oxitocina en sangre, pero la determinacin de estas
hormonas es difcil. Los efectos de la ADH pueden
valorarse indirectamente midiendo la respuesta de la

FISIOPATOLocA

DEL HIPOT LAMO: EL HIPOTALAMO

osmolalidad plasmtica y urinaria a un estmulo que

normalmente eleva ambas (la supresin de la ingestin de agua).
3. CLASIFICACiN DE LOS SNDROMES
HIPOTALMICOS

La afectacin del hipotlamo puede producir hipofuncin, hiperfuncin o una mezcla de ambas, a las
que pueden aadirse manifestaciones derivadas del
efecto ocupante de espacio que producen las lesiones hipotalmicas (hipertensin intracraneal, trastornos de la va ptica, ete.). La mezcla de hiperfuncin e
hipo funcin hipotalmica se ve en algunos tumores
hipotalmicos que producen exceso de alguna hormona y, al crecer, destruyen reas que producen otras.
Algunas enfermedades daan slo reas hipotalmicas especficas y producen un sndrome muy recortado (p. ej., la diabetes inspida debida anomalas en el
gen de la ADH), mientras que lesiones extensas del
hipotlamo pueden alterar globalmente su funcin.
Algunos procesos afectan a la vez al hipotlamo y a la
hipfisis, y en ocasiones resulta difcil discernir si la
disfuncin es de uno u otro origen. Las reas endocrinas del hipotlamo se localizan cerca de la lnea
media, mientras que las reas vegetativas se sitan
lateralmente. Las lesiones situadas cerca de la lnea
media producen disfuncin endocrina; en cambio,
para que haya una disfuncin vegetativa han de estar
afectadas ambas reas laterales, ya que si la lesin es
unilateral la zona no daada puede compensar las
funciones de la lesionada. De ah que la disfuncin
vegetativa sea mucho menos frecuente y ms grave
que la endocrina.
4. SNDROMES DEBIDOS A D1SFUNCIN
DEL HIPOTLAMO ADENOHIPOFISOTRFICO

ADENOHIPOFISOTRFICO...

551

nismo hipofisario idioptico (en realidad, el problema

est en el hipotlamo, no en la hipfisis) y del enanismo por deprivacin emocional.
4.1.1.2. Insuficiencia de la TRH. Provoca un hipotiroidismo con TSH detectable, pero biolgica mente
poco activa (vase Fisiopatologa de la glndula tiroides,
Cap. 66).
4.1.1.3. Insuficiencia de la LHRH. Provoca un hipogonadismo hipogonadotrfico.
Aparece en determinadas malformaciones del hipotlamo, como la
enfermedad de Maestre de San Juan-Kalmann (hipogonadismo asociado a anosmia, en el cual se produce
agenesia del bulbo olfatorio y ausencia de migracin
de las neuronas productoras de LHRH a su situacin
anatmica normal, debido a anomalas de los genes
que regulan estos aspectos de la embriognesis), en la
malnutricin y en diversos trastornos funcionales
(amenorrea psicgena, por exceso de ejercicio, por
estrs etc.). En el sndrome de Fr6hlich o adiposogenital, tal y como fue descrito originalmente por este
autor, se combinan hipogonadismo hipogonadotrfiea y obesidad, debido a un tumor del rea hipotlamo-hipofisaria que lesiona el centro hipotalmico de
la saciedad y las neuronas productoras de LHRH o las
clulas gonadotrficas.
4.1.1.4. InsuficiC11cia de la CRH. Provoca una insuficiencia suprarrenal con ACTH indetectable. Aparece
cuando se suspende bruscamente un tratamiento crnico de corticoides en dosis farmacolgicas.
4.1.1.5. Insuficiencia de la somatostatina. Es causa
poco frecuente de acromegalia
4.1.1.6. Insuficiencia de la dopamina. Provoca una
hiperprolactinemia, debida a la desaparicin del freno
que supone la dopamina sobre las clulas lactotrofas.
Es la hipofuncin hipotalmica aislada ms frecuente.
Una causa habitual es la ingestin de frmacos que
inhiben la sntesis neuronal de dopamina las neuronas
o antagonizan sus efectos (fenotiacidas, benzamidas,
reserpina, etc.).

4.1. Hipofuncin del hipotlamo

adenohipofisotrfico

4.7.2.

Abarca desde la deficiencia aislada de una hormona hasta la deficiencia global de todas ellas. La
deficiencia aislada puede ser la primera manifestacin de una lesin hipotalmica evolutiva que posteriormente puede producir nuevas deficiencias hormonales e incluso trastornos del hipotlamo no
endocrino.

Numerosos procesos pueden afectar de forma ms

o menos global al hipotlamo: 1) malformaciones
congnitas; 2) trastornos metablicos (ictericia neonatal prolongada); 3) hipertensin intracraneal; 4) procesos vasculares (hemorragia, infarto); 5) procesos
tumorales (tumores hipofisarios o del rea paraselar,
metstasis, etc.); 6) procesos infecciosos (meningitis,
encefalitis, etc.); 7) procesos granulomatosos (sarcoidosis, ete.); 8) ciruga, 9); traumatismo s, y 10) radioterapia.
La fisiopatologa depender en cada caso de las disfunciones hormonales que provoque y de la existencia
de lesiones ocupantes de espacio que lesionen la va
ptica o que originen hipertensin intracraneal.

4.7.7.

Insuficiencias aisladas de las hormonas

hipotalmicas

4.1.1.1. Insuficiencia de la GHRH. Provoca hiposomatotrofismo, ya que falta el principal estmulo para
la secrecin de CH. Es la causa ms frecuente del ena-

Insuficiencia de mltiples hormonas

hipotalmicas

552

PATOLOGA GENERAL

4.2. Hiperfuncin del hipotlamo

adenohipofisotrfico

La hiperfuncin primaria del hipo tlamo se manifiesta como una hiperfuncin hipofisaria. La insuficiencia de las glndulas endocrinas hipfiso-dependientes produce una hipersecrecin compensadora de
las hormonas hipotalmicas liberadoras.
4.2.7.

Exceso de GHRH

Hay tumores hipotalmicos productores de GHRH

que originan hiperplasia de las clulas somatotrofas y
acromegalia, aunque es una causa muy infrecuente de
sta. Se ha demostrado tambin la produccin ectpica de GHRH en tumores carcinoides.
4.2.2.

Exceso de LHRH

Algunos tumores hipotalmicos producen LHRH e

inducen la aparicin de pubertad precoz.
4.2.3.

Exceso de CRH

Algunos tumores hipotalmicos poco frecuentes

pueden originar un sndrome de Cushing. Existen
tumores que producen ectpicamente CRH (carcinoides. etc.) y originan un sndrome de Cushing al estimular las clulas corticotrpicas. En el estrs y en la
depresin existe un aumento de secrecin de la CRH
hipotalmica.
4.2.4.

Exceso de somatostatina

No se han encontrado todava somatostatinomas en

el hipotlamo, pero s en los islotes pancreticos. Una
causa yatrognica es el tratamiento con somatostatina
o sus derivados. El exceso de GHRIH inhibe la secrecin de hormona de crecimiento, insulina, glucagn,
etc., y puede provocar una hiperglucemia.
4.2.5.

Exceso de la dopamina

Se produce en la utilizacin teraputica de frmacos dopaminrgicos

(bromocriptina y derivados).
Provoca una inhibicin de la secrecin de prolactina.
5. SNDROMES DEBIDOS A DISFUNCIN
DEL SISTEMA HIPOTALMICONEUROHIPOFISARIO
5.1. Hipofuncin del sistema hipotalmiconeurohipofisario
5.7. 7. Sndrome

de hipoadiuretismo

o diabetes inspida
Se debe a una insuficiente actividad de la ADH
sobre los tbulos colectores del rin, lo que origina

una incapacidad para reabsorber agua libre; por ello

aparece poliuria, que a su vez provoca una polidipsia
compensadora.
5.1.1.1. Etiopatogenia. La diabetes inspida central o
neurognica surge por una incapacidad del hipotlamo para producir ADH, y ello puede ocurrir por
dao selectivo del ncleo supraptico (procesos
autoinmunitarios, anomala en el gen de la ADH) o
por dao difuso del hipotlamo. La afectacin aislada de la neurohipfisis (p. ej., por un traumatismo),
sin lesin de las neurona s del ncleo supraptico, no
origina diabetes inspida.
La diabetes inspida nefrognica o resistente a la
ADH se debe a que el tbulo renal no responde a
la ADH, mientras que el sistema hipotlamo-neurohipofisario funciona correctamente. La diabetes
inspida nefrognica puede aparecer por: 1) mutacin en el gen del receptor tubular de la ADH; 2)
mutacin en el gen del transportador de agua a travs de la membrana celular (aquaporina); 3) enfermedades sistmicas que lesionan el tbulo colector
(amiloidosis, etc.); 4) alteraciones metablicas que
perturban el efecto de la ADH, como la hipercalcemia o la hipopotasemia; 5) sustancias que lesionan
difusamente los tbulos renales (tetraciclinas caducadas, etc.) o interfieren con el efecto de la ADH
(demeclociclina, litio).
5.1.1.2. Fisiopatologa y semiologa. Cuando la secrecin de ADH se reduce, no se reabsorbe suficiente
agua libre en el tbulo colector y aparece poliuria. La
prdida de agua libre origina un aumento en la osmolalidad plasmtica que, a su vez, activa el centro de la
sed, por lo que aparece polidipsia. Si la ingestin de
agua permite compensar las prdidas urinarias, se
alcanza una situacin de equilibrio, pero si el enfermo
no bebe lo suficiente se produce deshidratacin. Debe
diferenciarse la diabetes inspida de la potomana,
dipsomana o polidipsia psicgena (un trastorno mental que lleva al enfermo a ingerir grandes cantidades
de agua, de manera que se produce una hipoosmolalidad plasmtica que inhibe la ADH y origina una
poliuria compensadora). En la diabetes inspida lo
primero es la falta de ADH, mientras que en la potomana lo primero es la excesiva ingestin de agua. La
poliuria y la polidipsia de la diabetes inspida son de
intensidad variable (3-20 LI da), segn la capacidad
de produccin de ADH. Una restriccin de lquidos
origina sed intolerable y deshidratacin rpida. La
orina es muy diluida (osmolalidad de menos de 200
mOsm/kg), con una osmolalidad plasmtica en los
lmites normales altos.
En la diabetes inspida una prueba de deprivacin
hdrica (prohibir la ingestin de lquidos durante 816 h) provoca un pequeo descenso de la diuresis y
un pequeo aumento de la osmolalidad urinaria (no
ms all de 500 mOsm/kg, a diferencia de los ms de

FISIOPATOLOGA DEL HIPOTLAMO:

900 mOsm/kg que se alcanzan normalmente), al

tiempo que aumenta la osmolalidad en sangre y el
enfermo desarrolla sed intolerable, se deshidrata y
pierde peso. La prueba puede complementarse con la
determinacin simultnea de ADH en plasma, que no
se elevar en la diabetes inspida central pero s en la
forma nefrognica. La capacidad de respuesta vara
segn la reserva funcional que quede de ADH; de ah
que la duracin de la prueba sea variable. Al final de
la prueba se inyecta vasopresina y, si la osmolalidad
urinaria se eleva se confirma la diabetes neurognica;
en la diabetes nefrognica, en cambio, la osmolaridad no vara. En la dipsomana la osmolalidad plasmtica basal es baja, mientras que en la diabetes inspida es alta. La restriccin de lquidos en la
dipsomana provoca un discreto aumento de la
osmolalidad urinaria, que est limitado por el hecho
de que la osmolalidad mxima de la mdula renal es
menor de lo normal, pero una restriccin prolongada
puede normalizar nuevamente el gradiente osmolal
de la mdula.
5.7.2. Sndrome de hipofuncin de la oxitocina
Puede provocar una lactancia inadecuada.

Tabla 64-2.

1. Alteraciones

de la regulacin

EL HIPOTALAi'.10 ADENOHIPOFISOTRFICO...

5.2. Hiperfuncin del sistema hipotlamoneurohipofisario

5.2.7. Sndrome de exceso de AOH

Hablamos de exceso de ADH cuando su secrecin
no se suprime completamente como respuesta a la
hipoosmolaridad. Este trastorno se denomina sndrome de secrecin inadecuada de ADH, sndrome de
antidiuresis inapropiada o sndrome de SchwartzBartter. Debe diferenciarse de la hipersecrecin adecuada de ADH que ocurre en presencia de hiperosmolalidad, hipovolemia o hipotensin arterial, en las
que la secrecin de ADH ejerce un papel compensadoro
5.2.1.1. Etiopatogenia. La ADH en exceso puede
deberse a: 1) dao hipotlamico (meningitis, encefalitis, hemorragia subaracnoidea, trauma craneal, etc., o
por un trastorno idioptico de la liberacin de ADH
en ausencia de otras enfermedades); 2) secrecin ectpica tumoral (carcinoma bronquial, pancretico, etc.)
o por enfermedades inflamatorias pulmonares (neumona, tuberculosis, etc.); 3) frmacos con efecto ADH
(vasopresina, DDAVP, oxitocina), frmacos que libe-

MANIFESTACIONES NO ENDOCRINAS DE LESiN HIPOTALMICA

de la temperatura

Hipertermia (lesin del hipotlamo anterior).

Hipotermia (lesin del hipotlamo posterior).
Poiquilotermia (lesiones extensas).
2. Alteraciones

de la regulacin

del comportamiento

alimentario

Hiperfagia, obesidad (lesin del centro de la saciedad).

Anorexia, afagia (lesin del centro del hambre).

3.

Alteraciones

de la regulacin

de la ingestin de agua

Ingestin compulsiva de agua (rara vez de causa hipotalmica, generalmente de causa psquica).
Adipsia (lesin del centro de la sed).
Hipernatremia e hiponatremia esenciales (lesin del osmorreceptor hipotalmico, que mantiene una osmolalidad
demasiado elevada o demasiado baja).

4.

Alteraciones

del sueo y de la conciencia

Hipersomnia o inversin del ritmo del sueo (lesin de la unin hipotlamo-mesencfalo).

Hiperactividad, ausencia de sueo (lesiones del hipotlamo anterior).

5.

Alteraciones

de la funcin

psquica

Comportamiento colrico (lesiones del hipotlamo caudal).

Alucinaciones, miedo (estimulacin del hipotlamo posterior).

6.

Alteraciones

del sistema nervioso autnomo

Arritmias cardacas (estimulacin del hipotlamo anterior).

Hipersecrecin gstrica (Lesin bilateral del hipotlamo anterior).

7.

Alteraciones

553

de los ritmos biolgicos

Prdida de los ciclos da-noche (lesin de la proyeccin retinohipotalmica).

Prdida del ritmo circadiano (lesin del ncleo supraquiasmticol.

554

PATOLOGA GENERAL

ran ADH (nicotina, etc.) o frmacos que potencian los

efectos de la ADH sobre el tbulo renal (clorpropamida, carbamacepina), y 4) sndromes endocrinos que
producen concentraciones inapropiadamente elevadas de ADH o incapacidad tubular para eliminar el
agua libre (hipocortisolismo, hipotiroidismo).
5.2.1.2. Fisiopatologa y semiologa. La ADH excesivamente alta induce antidiuresis (aumento de la
retencin de agua en el rin), pero este hecho slo
tiene trascendencia si la ingestin de agua es superior
a las prdidas, en cuyo caso el exceso de agua se acumula y causa una progresiva dilucin de los solutos
en el plasma y en todos los componentes lquidos del
organismo (sndrome hipoosmolal o de intoxicacin
acuosa). Cuando la expansin del agua corporal supera ellO %, comienza a aumentar la excrecin de sodio
debido a una menor reabsorcin de ste en el tbulo
proximal (por supresin del eje renina-angiotensinaaldosterona y aumento de las hormonas natriurticas
peptdicas). Esta natriuresis tiende a mejorar la hipervolemia, pero agrava la hiponatremia. La ingestin de
sal no mejora el cuadro, ya que aumenta la volemia y
nuevamente se produce natriuresis. Si el balance
hdrico de los das siguientes sigue siendo positivo, el
cuadro empeora progresivamente, mientras que si el
balance se hace negativo la osmolalidad tiende a normalizarse.
El sndrome de intoxicacin acuosa de implantacin aguda o subaguda produce un trastorno del funcionamiento del sistema nervioso central, dependiente del edema cerebral que se origina por transferencia
de agua desde el plasma hipoosmolal al interior de
las neuronas para equilibrar la osmolalidad entre
ambas partes de la membrana celular. Por todo ello,
aparecen cefalea, convulsiones y deterioro progresivo

del nivel de consciencia, que puede llegar hasta el

coma. Si la hiponatremia se instaura muy lentamente,
puede no haber sntomas neurolgicos. Aunque el
agua corporal total est aumentada, no hay hipertensin arterial ni edema. Es caracterstica la hiponatremia con hipoosmolalidad plasmtica en presencia de
orinas no diluidas al mximo. La determinacin de
ADH plasmtica demuestra unos niveles excesivamente altos para la osmolalidad existente. El enfermo
no tiene por qu presentar oliguria, ya que el problema no es cunta orina se emite sino cmo es el balance hdrico (el paciente puede tener poliuria, pero si la
ingestin de agua es mayor que las prdidas, la antidiuresis es inapropiada).

6. SNDROMES DEBIDOS A DISFUNCIN

DEl HIPOTLAMO NO ENDOCRINO

En la Tabla 64-2 de la pgina anterior se recogen las

principales manifestaciones de disfuncin del hipotlamo no endocrino.

BIBLIOGRAFA
WEBB YOUDALE, S. M.; BARCEL LUCERCA, B.;
J. J. Hipotlamo-adenohipfisis.
En:
ALCAIZ,
Enfermedades

del sistema endocrino

y de la nutricin.

J.

M.

Miralles Carda y A. De Leiva Hidalgo (eds.). Ed. Univ

Salamanca, 2001; 21-41.
SOLER RAMN, J.; CMEZ SEZ, J. M. Hipotlamoneurohipfisis. En: Enfermedades del sistema endocrino y de la
nutricin. J. M. Miralles Carda y A. De Leiva Hidalgo (eds.).
Ed. Univ Salamanca, 2001; 43-51.

CAPTULO

65

Fisiopatologa de la hipfisis anterior

o adenohipfisis
J. A. AMADO

1. ANATOMA Y FISIOLOGA

La hipfisis, o glndula pituitaria, est situada dentro de la silla turca del hueso esfenoides y se une al
hipotlamo mediante el tallo pituitario. La hipfisis
se compone de una parte anterior, o adenohipfisis, y
de una parte posterior, o neurohipfisis. La adenohipfisis supone el SO% del peso de la glndula y se origina a partir de una evaginacin del ectodermo de la
cavidad oral primitiva, la bolsa de Rathke. La neurohipfisis es una continuacin del hipotlamo. Las
paredes laterales de la silla turca estn muy prximas
a los senos cavernosos que contienen la arteria cartida y los nervios craneal es motor ocular comn (I1I),
pattico (IV) y motor ocular externo (VI). La pared
anteroinferior de la silla turca separa la hipfisis del
seno esfenoidal. Delante del tallo pituitario se localiza
el quiasma ptico, y encima, la eminencia media y el
tercer ventrculo del cerebro. La mayor parte del flujo
sanguneo de la adenohipfisis llega a travs del sistema portal, que se origina en la eminencia media y la
porcin proximal del tallo pituitario. No existen conexiones nerviosas entre el hipotlamo y la adenohipisis. La conexin se realiza mediante las hormonas
:upotalmicas por va vascular. La adenohipfisis se
:omporta como un amplificador de las seales (neu::-ohormonas) que se originan en el hipotlamo.
Las clulas adenohipofisarias se clasifican en eosi:lfilas (se tien con colorantes cidos y producen hor=10na de crecimiento, o prolactina), basfilas (se tien
:on colorantes bsicos y contienen glucoprotenas,
:.)mo las gonadotrofinas, la TSH o la pro-opiomela=-_xortina) o cromfobas (no se tien). Sin embargo,
=-~:3ulta
ms adecuado diferenciadas, en funcin de la
_-)rmona peptdica segregada, en somatotrofas (pro::-xen somatotrofina y constituyen el 50 % de las clu-

SEARIS y F. PAZOS

las secretorias de la hipfisis), lactotrofas (producen

prolactina (PRL) y suponen el 25 % de las clulas
hipofisarias), tirotrofas (TSH), gonadotrofas (LH y
FSH) y corticotrofas (ACTH).
La secrecin de hormona de crecimiento o somatotrofina depende de las concentraciones hipofisa-rias
de GHRH y GHRIH (de origen hipotalmico) y de
GHRELINA (de origen gstrico). La somatotrofina
estimula el crecimiento de la mayor parte de los tejidos corporales (cartlago, hueso, vsceras, etc.) y adems ejerce profundos efectos metablicos. Es necesaria para el crecimiento longitudinal de los huesos en la
vida extrauterina. Promueve la diferenciacin de los
condrocitos y estimula la secrecin de somatomedina C, o factor de crecimiento insulinoide 1 (FCI-l), en
el cartlago, el hueso y el hgado. El FCI-l estimula el
crecimiento de los condrocitos recin diferenciados
por la somatotrofina en el cartlago de conjuncin. As
se produce el crecimiento longitudinal de los huesos.
La mayor parte del FCI-l procede del hgado y circula unido a una serie de protenas transportadoras. La
hormona de crecimiento tiene efectos anablicos, lipolticos y diabetognicos directos. Aumenta la captacin de aminocidos por las clulas y la sntesis proteica, produciendo un balance nitrogenado positivo.
Aumenta la movilizacin de grasas del tejido adiposo
y la oxidacin de los cidos grasos en los tejidos perifricos. Por todo ello, promueve un cambio en la composicin orgnica (aumento del tejido muscular, disminucin del tejido adiposo). Adems, produce
insulinorresistencia a nivel posreceptor, lo que origina
hiperinsulinemia.
La PRL acta en el posparto promoviendo la secrecin de leche en las mamas previamente estimuladas
por las hormonas sexuales. La secrecin de PRL
depende de las concentraciones portales de varias

556

PATOLOGA GENERAL

sustancias; as, la TRH estimula su secrecin, mientras que la dopamina la inhibe. El efecto inhibitorio de
la dopamina es el predominante. Los niveles de PRL
aumentan gradualmente a lo largo del embarazo, para
preparar las mamas para la lactancia. Esto se debe a
que los estrgeno s hiperplasian las clulas lactotrofas.
Durante las primeras semanas tras el parto la estimulacin de las mamas por el lactante desencadena un
reflejo neuroendocrino que promueve una marcada
liberacin de PRL.
La ACTH o corticotropina se libera a partir de una
molcula precursora,
la pro-opiomelanocortina
(POMC). La POMC puede dividirse en distintos fragmentos, segn la maquinaria enzimtica de la clula
que la procese (Fig. 65-1). En la hipfisis, la mayor
parte de la POMC se metaboliza hacia ACTH y ~endorfina. En otras especies existen dos hormonas
con actividad estimulante de los melanocitos (MSH):
la a-MSH (cuyos 13 aminocidos son idnticos a los
13 primeros de la ACTH) y la ~-MSH, que tambin
comparte varios aminocidos en idntica posicin con
la ACTH. Debido a esta semejanza molecular, la
ACTH tiene efectos estimulantes de los melanocitos.
La CRH y la vasopresina estimulan la secrecin de
ACTH, mientras que los glucocorticoides la inhiben
(vanse los Captulos 12 y 67).
La TSH y las gonadotrofinas FSH y LH son glucoprotenas constituidas por dos subunidades, la subunidad a, que es idntica para las tres hormonas, y la
subunidad ~, de la que depende la actividad biolgica de cada una de ellas (vanse los Captulos 66 y 68).
2. EXPLORACiN ANATOMOFUNCIONAL
DE LA ADENOHIPFISIS

La somatotrofina se segrega de forma pulstil y

errtica. Por esta razn, una determinacin aislada de
somatotrofina en sangre no es un buen ndice de la

Pptido
seal

ACTH (1-39)

Fragmento
amino/terminal

y-MSH

actividad secretoria de las clulas somatotrofas. La

secrecin de hormona de crecimiento es suprimida
por la hiperglucemia y estimulada por los aminocidos y la hipoglucemia. Durante el sueo se producen
picos secretorios, especialmente en los nios. Para
valorar si existe deficiencia de somatotrofina se debe
hacer una prueba de estimulacin, como el ejercicio
fsico, la combinacin de propranolol y ejercicio, la
hipoglucemia insulnica (0.1 U de insulina cristalina/kg de peso en bolo iv), etc. En realidad, estas
pruebas valoran la capacidad de respuesta de las
clulas somatotrofas, pero no su secrecin fisiolgica.
Para estudiar la secrecin real deben hacerse mltiples determinaciones
plasmticas, especialmente
durante el sueo, y cuantificar la secrecin integrada
(nocturna o de 24 h). Las concentraciones plasmticas de FCI-1 y su protena transportadora-3 indican
la respuesta perifrica de los tejidos a la somatotrofinao Para valorar si existe exceso de somatotrofina es
necesario hacer una prueba de supresin, que consiste en administrar glucosa y comprobar si se produce
el descenso fisiolgico en la concentracin de somatotrofina; si esto no ocurre o aparece una elevacin
paradjica, existe una secrecin autnoma de esta
hormona. Tambin puede valorarse el excesivo efecto perifrico de la hormona de crecimiento midiendo
el FCI-1 y su protena transportadora-3, que estarn
aumentados.
En general es suficiente una nica determinacin
de PRL en sangre con fines clnicos, aunque el estrs,
el coito y la manipulacin mamaria previa pueden
elevar sus cifras.
La exploracin funcional de la ACTH, la TSH y las
gonadotrofinas se expone en los captulos dedicados a
las glndulas suprarrenales, tiroides y gnadas (Captulos 66, 67 Y 68).
La inyeccin intravenosa simultnea de insulina,
TRH y LHRH permite valorar globalmente la respuesta hipofisaria, ya que normalmente debe elevarse

u-MSH
(1-13)

~-LPH

_11__

11-

u-LPH

~-Endorfina

~-MSH

Figura 65-1. Molculas derivadas de la pre-pro-opiomelanocortina.

FISIOPATOLOGA DE LA HIPFISIS ANTERIOR O ADENOHIPFISIS

la ACTH, el cortisol y la somatotrofina (por la hipoglucemia), la TSH y la PRL (por la TRH) y la LH y la

FSH (por la LHRH). Se puede utilizar GHRH y CRH
en lugar de insulina, para evitar los efectos desagradables de la hipoglucemia.
La anatoma de la hipfisis puede valorarse indirectamente a travs de la repercusin que tienen los
tumores hipofisarios sobre la silla turca en la radiografa simple de crneo o en las tomografas, aunque
la TC y la resonancia magntica nuclear son las pruebas ms concluyentes.

3. SNDROMES
DE INSUFICIENCIA
ADENOH IPOFlSARIA
(H IPOPITU

ITARISMO)

La insuficiencia puede ser selectiva de una hormona concreta, de varias hormonas o de todas ellas
(panhipopituitarismo).
La deficiencia aislada de una
hormona hipofisaria puede ser la primera manifestacin de una lesin hipotalmica o hipofisaria en evolucin.

3.1. Hipopituitarismos selectivos

3.7.7. Hiposomatotrofismo

aislado

3.1.1.1. Etiopatogenia. Puede deberse a causas hipofisarias (ausencia congnita de clulas somatotrofas,
mutacin en el gen de la somatotrofina), hipotalmicas (por deficiencia de GHRH; vase Captulo 64
dedicado al hipotlamo), o a resistencia perifrica a
las acciones de la hormona de crecimiento, como en el
enanismo de Laron (en el que hay una mutacin en el
receptor de la hormona de crecimiento, de manera
que sta no puede ejercer sus efectos) o en la malnutricin (en la que la somatotrofina no es capaz de provocar una elevacin del FCI-l).
3.1.1.2. Fisiopatologa y semiologa. La deficiencia de
somatotrofina intratero no produce trastornos en el
crecimiento fetal (que depende de la insulina y de
otros factores). El nio nace con una talla normal. En
el perodo posnatalla somatotrofina es esencial para
el crecimiento, de manera que ste se detiene y aparece un enanismo con extremidades bien proporcionadas, a diferencia de lo que ocurre en el hipo tiroidismo
o en otros procesos. La maduracin del hueso se retrasa. La falta de somatotrofina hace que el tejido adiposo tienda a acumularse en la cara, el tronco, etc., lo
que confiere a estos nios una apariencia de querubines. Asimismo la falta de somatotrofina hace que
sean hipersensibles a la insulina. La deficiencia de
somatotrofina en un adulto que ya ha terminado de
crecer provoca hipersensibilidad a la insulina, propensin a la osteoporosis y menor trofismo muscular
y visceral.

3.7.2. Hipoprolactinismo

557

aislado

Ocurre en la rara ausencia congnita de clulas lactotrofas y en los tratamientos con frmacos dopaminrgicos. Produce una agalactia (falta de produccin
de leche en el perodo posparto, donde normalmente
debera aparecer).
3.7.3. Insuficiencia aislada de ACTH, TSH
o gonadotrofinas

Se estudia en los Captulos 66, 67, Y68.

3.2. Insuficiencia de mltiples hormonas
hipofisarias
3.2.7. Etiopatogenia
3.2.1.1. Trastornos intrnsecos de la hipjisis. La hipfisis puede no formarse bien por mutacin de diversos factores de transcripcin necesarios para el normal desarrollo de las clulas hipofisarias, o puede
ser destruida por mecanismos vasculares (necrosis
isqumica, como la que ocurre en la enfermedad de
Sheehan o en la apopleja pituitaria), por invasin
tumoral (tumores primariamente
intraselares
o
extraselares), por procesos granulomatosos (tuberculosis, etc.), por procesos infiltrativos (hemocromatosis, etc.), por procesos autoinmunitarios (hipofisitis)
o por causas yatrgenas (ciruga, radiacin). Si la
lesin se limita a la hipfisis, no aparece diabetes
inspida. La enfermedad de Sheehan es una necrosis
pituitaria isqumica desencadenada por una hemorragia masiva durante el parto (la hipfisis es muy
vulnerable a la hipotensin en este momento, ya que
durante el embarazo se ha duplicado su tamao). La
apopleja pituitaria es una necrosis isqumica de la
hipfisis que por lo general se asienta sobre un
tumor hipofisario que ha crecido rpidamente y
cuya vascularizacin, en un momento dado, es insuficiente para nutrido. Adems del hipopituitarismo,
suele aparecer hemorragia subaracnoidea. El craneofaringioma es un tumor no secretor que se asienta
sobre los restos embriolgicos de la bolsa de Rathke.
Los adenomas secretores pueden provocar hiperpituitarismo aislado (por ejemplo, acromegalia) sumado a hipopituitarismo por destruccin de la hipfisis
normal.
3.2.1.2. Sndrome de la hipjisis desconectada. Se produce cuando se destruye el tallo pituitario (traumatismo craneal, ciruga, lesin ocupante de espacio,
etc.), de manera que la adenohipfisis se queda sin
estmulos trficos y la neurohipfisis degenera. La
manifestacin ms frecuente y llamativa es la diabetes inspida debida a falta de ADH, cuya presencia
depende de la altura a la que se produce la seccin
del tallo pituitario: si la seccin ocurre cerca del hipo-

558

PATOLOGA GENERAL

tlamo la diabetes inspida es inevitable (porque se

produce una degeneracin neuronal retrgrada),
mientras que su incidencia es menor si ocurre ms
abajo (porque no degeneran las neuronas productoras de ADH). En algunas secciones agudas se produce una tpica respuesta trifsica: inicialmente poliuria
debida a la falta de liberacin de ADH, seguida de
secrecin inadecuada de ADH debida a necrosis de la
neurohipfisis, para luego producirse una diabetes
inspida definitiva por degeneracin de las neuronas
productoras de ADH. Para que aparezca poliuria
deben existir unas concentraciones adecuadas de cortisol plasmtico; de ah que la poliuria pueda no
manifestarse si a la falta de ADH se suma la de
ACTH. Adems de las manifestaciones
referidas,
aparece una hipofuncin adenohipofisaria, pero, a
diferencia de lo que ocurre en el hipopituitarismo
por destruccin de la hipfisis, se produce hiperprolactinemia, debida a la desaparicin de los efectos de
la dopamina sobre la hipfisis.
3.2.1.3. Trastornos hipotalmicos (vase el Captu-lo
64).
3.2.2. Fisiopatologa

semiologa

Dependiendo de las hormonas afectadas, el enfermo presenta una mezcla variable de hipotiroidismo,
hipoadrenalismo e hipogonadismo secundarios, hiposomatotrofismo y anomalas en la prolactina. En el
hipopituitarismo, adems, es muy frecuente la aparicin de manifestaciones debidas a lesin ocupante de
espacio en el rea hipotlamo-hipofisaria
(cefaleas
frontales por compresin del diafragma selar, hemianopsia bitemporal por compresin del quiasma ptico, hipertensin intracraneal por crecimiento tumoral
hacia el III ventrculo, etc.).

4. SNDROMES DE HIPERFUNCIN
ADENOH IPOFISARIA
(HIPERPITUITARISMOS)

4. 7. 7. Etiopatogenia

La causa ms frecuente de hipersomatotrofismo es

el adenoma hipofisario secretorio de hormona de crecimiento. A veces el adenoma es capaz de segregar
somatotrofina y prolactina, e incluso otras hormonas.
Otra causa es la hiperplasia de las clulas somatotrofas debida a hipersecrecin de GHRH. Quiz tambin puede producirse por deficiencia de somatostatina.
4.7.2. Fisiopatologa y semiologa

Si el hipersomatotrofismo aparece en nios con los

cartlagos de crecimiento abiertos, produce gigantismo hipofisario, que se caracteriza por un crecimiento
desmesurado, al que posteriormente se asocian rasgos acromeglicos.
Si el hipersomatotrofismo aparece en adultos con
los cartlagos de crecimiento cerrados, provoca una
acromegalia (crecimiento de las partes acras o distales), ya que no puede haber un crecimiento longitudinal de los huesos. Sin embargo, el exceso de somatotrofina produce un crecimiento seo a partir del
periostio, tanto en los huesos planos como en los largos. Tambin aumentan de tamao los cartlago s, las
vsceras y, en general, el tejido conectivo del organismo. Se produce un ensanchamiento de las manos y de
los pies, debido al crecimiento peristico de los huesos, al aumento del tejido conectivo y al engrosamiento de la piel, de manera que al paciente no le caben los
anillos ni los zapatos. La mandbula se hace prominente (prognatismo) y los dientes se separan (diastema), los pmulos, los senos frontales, los cartlago s
nasales, las orejas y la lengua tambin aumentan de
tamao, con lo que los rasgos faciales se hacen ms
toscos. Las cuerdas vocales se ensanchan y la voz se
hace ronca. La piel se hace gruesa y sebosa. Aparece
insulinorresistencia, que puede desenmascarar una
diabetes mellitus latente.

4.2. Hiperprolactinismo

La hiperfuncin adenohipofisaria suele deberse a

un proceso intrnseco de la hipfisis, que segrega
autnomamente una hormona hipofisaria en exceso;
mas rara vez se debe a un proceso intrnseco del hipotlamo, que produce exceso de la hormona hipotalmica estimuladora o defecto de la hormona inhibidora. Pueden aparecer acompaados de manifestaciones
de lesin ocupante de espacio en el rea hipotlamohipofisaria.

4.1. Hipersomatotrofismo

Es un sndrome debido a una excesiva actividad de

la hormona de crecimiento sobre el organismo.

Se trata de un sndrome debido a una excesiva actividad de la prolactina (PRL). Es la hiperfuncin pituitaria ms frecuente. Su forma ms caracterstica es el
sndrome de amenorrea-galactorrea.
4.2.7. Etiopatogenia

Puede originarse por: 1) trastorno intrnseco de la hipfisis: adenoma hipofisario secretor de PRL (prolactinoma), o adenomas mixtos, secretores de PRL y otra
hormona, generalmente somatotrofina; 2) deficiencia
de dopamina: aparece en el sndrome de la hipfisis
desconectada, en los trastornos hipotalmicos y en el
tratamiento con frmacos antidopaminrgicos; 3) exce-

FISIOPATOLocA

so de TRH: aparece en el hipotiroidismo primario, y

4) activacin patolgica del reflejo de la succin mamaria en pacientes con herpes zster intercostal.
4.2.2. Fisiopatologa

semiologa

En las mujeres el exceso de PRL, actuando sobre

unas mamas estimuladas por estrgenos y progesterona, provoca galactorrea, generalmente bilateral. En los
varones la galactorrea es infrecuente. El exceso de PRL
puede producir insuficiencia lutenica. Cuando el exceso de PRL es marcado, se altera la secrecin de gonadotrofinas, por lo que aparece amenorrea: de ah el
nombre de sndrome de amenorrea-galactorrea. Si el
cuadro se prolonga mucho y aparece hipoestrogenismo, puede desaparecer la galactorrea. En los varones,
el exceso de PRL produce tambin un hipogonadismo
hipogonadotrfico, aunque a veces puede apreciarse
exclusivamente disminucin de la libido e impotencia
(atribuidos a un efecto central de la PRL).

DE LA HIPFISIS ANTERIOR O ADENOHIPFISIS

559

4.3. Hiperfuncin de la ACTH

Aparece en el estrs, en el sndrome de Cushing de

origen hipotalmico, en la enfermedad de Cushing y
en el sndrome de Nelson (tumor originado a partir de
las clulas corticotrofas, que aparece tras extirpar las
suprarrenales y que se manifiesta por una gran hiperpigmentacin).
4.4. Hiperfuncin de la TSH y de las gonadotrofinas

Vanse Captulos 66 y 68.

BIBLIOGRAFA
WEBB YOUDALE, S. M.; BARCEL LUCERCA, B.;
En: EnferALCAIZ, J. J. Hipotlamo-adenohipfisis.
medades del sistema endocrino y de la nutricin. J. M. Miralles
Carda, A. De Leiva Hidalgo (eds.). Ed. Univ. Salamanca,
2001; 21-41.

CAPTULO

66

Fisiopatologa de la glndula
tiroides
J.

1. ANATOMA

Y FISIOLOGA

El tiroides est constituido por dos lbulos conectados por un istmo que cruza por delante de la trquea.
Las hormonas tiroideas (HT) propiamente dichas, que
se analizan en este captulo, son la tiroxina o T4 y la T3
(Fig. 66-1); no obstante, el tiroides tambin produce
calcitonina. La T3 inversa (rT3) deriva de la T4, pero
carece de efectos hormonales. La unidad bsica del
tiroides es el folculo, que est constituido por clulas
cuboidales que producen y rodean el coloide, cuyo
componente fundamental es la tiroglobulina (Tg), la
molcula precursora de las HT. La sntesis de HT est
regulada enzimticamente y precisa de un oligoelemento esencial, el yodo, que se obtiene de la dieta
(Fig. 66-2). El yodo se ingiere en forma de yoduro en
los alimentos marinos, en la salo disuelto en el agua,
y es atrapado por el tiroides mediante un transportador de membrana especfico cuya actividad est regulada por la TSH. El yoduro es organificado enzimticamente, unindose a los residuos tirosilo de la Tg.
Estos tirosilos reciben una o dos molculas de yodo y
se acoplan de dos en dos para formar T 3 o T4. Cuando
la disponibilidad de yodo es alta, se forma ms T4,
pero cuando es baja se forma ms T3 La Tg, con la T4
y T3 en su interior, es almacenada en el coloide.
Cuando la concentracin de T4 baja en la sangre, se
libera TSH, que promueve la endocitosis del coloide.
Las enzimas lisosmicas digieren las gotas de coloide
y liberan la T4 y la T3 a la circulacin. Los aminocidos
y el yodo no hormonal liberado en la clula son reciclados. Una pequea porcin de Tg sale a la circulacin como tal y es detectable en la sangre. La T4 se
produce exclusivamente en el tiroides, mientras que,
de la produccin diaria de T3, menos de un terceio
procede directamente del tiroides; los dos tercios res-

A. AMADO

SEARIS y

J.

M. OLMOS

MARTNEZ

tantes derivan de la desyodacin perifrica de la T4.

Las HT circulan en la sangre unidas a protenas, de las
cuales la ms importante es la globulina transportadora de la tiroxina (TBG). Solamente el 0.04 % de la T4
plasmtica circula libre y est disponible para ejercer
sus efectos inmediatamente. El 0.4 % de la T3 est
libre.
Aunque tanto la T4 como la T3 son capaces de unirse a los receptores de las hormonas tiroideas, la afinidad de stos es 10 veces mayor para la T3 que para la
T4. Los receptores, tras unirse a las HT, se fijan al
DNA, con lo que modulan la sntesis de determinadas
protenas. Las HT tienen efectos sobre casi todos los
tejidos del organismo. Aumentan la termo gnesis y el
consumo de oxgeno y son necesarias para la sntesis
de muchas protenas; de ah que sean esenciales en los
perodos de crecimiento y para la organognesis del
cerebro. Tambin influyen en el metabolismo de los
hidratos de carbono y de los lpidos.
La secrecin de TSH est regulada bsicamente por
la retroalimentacin negativa que ejercen las HT sobre
la hipfisis, aunque tambin est modulada por factores hipotalmicos. La TRH aumenta la sntesis, la glucosilacin y la liberacin de TSH. La TSH no glucosilada que se produce en ausencia de TRH es menos
activa que la glucosilada.
Tanto la T4 como la T3 sufren una serie de desyodaciones enzimticas. Las 5' desyodasas retiran el
yodo en posicin 5' y por ello convierten la T4 en T3
y la rT3 en 3',3 T2 La 5' desyodasa tipo 1 se localiza
en el hgado, el rin y el tiroides, y su funcin es
suministrar T3 al plasma a partir de la T4 Existen tejidos en los que toda la T3 nuclear deriva directamente de la T 3 plasmtica (hgado, tejido esqueltico,
corazn). La 5' desyodasa tipo 2 se localiza en la
hipfisis y el sistema nervioso central, entre otros
561

562

PATOLOGrA GENERAL

Anillo externo

Anillo interno

o T4

L-), 5, )', 5' TETRAYODOTIRONINA

!r,

(activacin)
DESYODASA

OH

's,_'\ 01)
1,_'\
01),
O

1,,_'\ 01)
1,_"\
01),

CH,-C~-COOH
OH
NH,

L-3,)',5'

Figura 66-1.

TRIYODOTIRONINA

CH,-C~-COOH
NH2

o T;

L-),)',s'

TRIYODOTIRONINA,

T, INVERSA o rT,

Hormonas tiroideas.

tejidos. Esta enzima convierte la T4 intracelular en T3

y su funcin es mantener la concentracin nuclear
de T3 en los tejidos en los que est presente, independientemente de las cifras plasmticas de T3.
Cuando baja la concentracin plasmtica de T4,

Yoduro

Figura 66-2.

\(inaCliVacin)
S,DESYODASA

Sntesis de las hormonas tiroideas.

aumenta la actividad de esta enzima, ya que la normal ocupacin de los receptores en tales tejidos es
esencial. La 5 desyodasa convierte la T4 en rT3 y la T3
en 3',3 T2, es decir, es una va de inactivacin de las
hormonas tiroideas.

FISIOPATOLOGA DE LA GLNDULA

2. EXPLORACiN ANATOMOFUNCIONAL
DE LA GLNDULA TIROIDEA

Las HT regulan el metabolismo basal; por ello, la

cuantificacin de ste fue la primera tcnica que se utiliz para valorar la funcin tiroidea. Hoy existen otras
pruebas que valoran ms directamente la funcin tiroidea. Adems, el metabolismo basal puede estar modificado por muchas otras causas no tiroideas.
La cuantificacin de la captacin de yodo radiactivo por el tiroides es otra prueba clsica, aunque poco
usada por su inespecificidad. La captacin est aumentada en algunos tipos de hipertiroidismo (enfermedad de Graves, adenoma txico, etc.) y en aquellas
circunstancias en las que se eleva la TSH en presencia
de un tejido tiroideo funcionante (deficiencia de yodo,
deficiencia de las enzimas necesarias para la sntesis
de HT, hipotiroidismo por antitiroideos). La captacin
est disminuida en el hipotiroidismo, en algunas formas de hipertiroidismo (tiroiditis, ingestin exagerada de HT) y en las personas que reciben cantidades
altas de yodo. Antes de administrar yodo radiactivo a
una mujer ha de excluirse la existencia de embarazo.
Con el yodo radiactivo se puede obtener una imagen de las zonas del tiroides (o de fuera de l) que lo
captan (gammagrafa tiroidea). Este mtodo nos revela la anatoma funcional del tiroides. As, podemos
encontrar tiroides aumentados de tamao que captan
difusamente el yodo (bocio difuso), de localizacin
aberrante (tiroides lingual o intratorcico) o con un
rea que no capta yodo (ndulo fro), con un rea que
capta ms yodo que el resto del parnquima (ndulo
caliente) o con mltiples ndulos de captacin variable (bocio multinodular). La administracin de TSH
recombinante aumenta la captacin de yodo en el tejido tiroideo normal y en los cnceres diferenciados de
tiroides. La ecografa tiroidea permite medir el tamao del tiroides, identificar la existencia de ndulos
intra o extratiroideos y definir sus caractersticas (slido, qustico, calcificado). Tambin se puede practicar
una puncin-aspiracin del tiroides, que suministra
informacin citolgica de la lesin existente.
La funcin tiroidea se valora midiendo la T4 libre,
que es la fraccin biolgicamente activa, y la TSH.
Una T41ibre alta (salvo interferencias en la determinacin o el raro sndrome de resistencia a las hormonas
tiroideas) indica tirotoxicosis. Una T41ibre baja indica
hipotiroidismo. La TSH estar en cifras muy bajas en
pacientes hipertiroideos, en cifras bajas en pacientes
con cierto grado de supresin del eje hipotlamohipfiso-tiroideo y en cifras elevadas en pacientes con
hipotiroidismo primario. Si se encuentra una T4 libre
normal con una TSH suprimida, debe medirse adems la T3 libre, ya que puede tratarse de una Trtirotoxicosis. La determinacin de tiroglobulina srica es
til para valorar la evolucin de los cnceres diferenciados de tiroides y la de las tiroiditis. La determina-

TIROIDES

563

cin de anticuerpos antitiroglobulina y antitiroperoxidasa valora la presencia de fenmenos autoinmunitarios en el tiroides. La determinacin de anticuerpos
estimulantes del tiroides es til para seguir la evolucin de la enfermedad de Graves. La excrecin urinaria de yodo (yoduria) es un indicador fiable de la
ingestin de yodo.
3. TIROTOXICOSIS

y SNDROME HIPERTIROIDEO

La tirotoxicosis (intoxicacin por hormonas tiroideas) es el sndrome debido a una excesiva accin de
las HT sobre el organismo. El exceso de HT circulantes puede deberse a una hiperfuncin del tiroides
(hipertiroidismo en sentido estricto), a una destruccin del tiroides, a una produccin ectpica de hormonas tiroideas o a una ingestin exgena excesiva
de HT. De todas las glndulas endocrinas, slo el tiroides y la neurohipfis contienen grandes depsitos de
hormona preformada, susceptibles de ser liberados
por un proceso necrtico en cantidad suficiente para
producir un exceso de hormonas circulantes. Sin
embargo, la tirotoxicosis habitualmente se debe a
hiperfuncin del tiroides. La T4 plasmtica elevada
procede del tiroides, pero la elevacin de la T3 suele
deberse a hipersecrecin tiroidea sumada a conversin extra tiro idea de T4 a T3. Si est bloqueada esta
conversin (p. ej., por P-bloqueantes), puede estar elevada slo la T4 (T4-tirotoxicosis). Rara vez se aprecia
un hipertiroidismo con T3 alta y T4 normal (Trtirotoxicosis). En el hipertiroidismo sub clnico (T4 y T3libres
en la zona alta de la normalidad, pero con TSH indetectable), la hipfisis detecta en esa persona un exceso
de HT y suprime la secrecin de TSH. Esta situacin
puede aparecer en las fases iniciales de lo que va a ser
luego un hipertiroidismo florido, o mantenerse sin
cambios.
3.1. Etiopatogenia (Fig. 66-3)

3.1.1. Hipertiroidismo primario

El exceso de HT se debe a una enfermedad primaria del tiroides, con lo que stas se elevan en sangre y
suprimen la produccin de TSH. Las enfermedades
causales son: 1) La enfermedad de Graves-Basedow o
bocio difuso txico, que es la causa ms frecuente de
hipertiroidismo. Se trata de una enfermedad de etiologa autoinmunitaria en la que se producen inmunoglobulinas contra el receptor de la TSH que estimulan
la produccin de HT y el crecimiento difuso del tiroides. La gammagrafa tiroidea demuestra la existencia
de un bocio con captacin difusa. A veces se produce
hipertiroidismo sin bocio. Se desconoce qu desencadena la aparicin de estos anticuerpos, aunque existe
una propensin familiar ligada a los antgenos HLA.

564

PATOLOGA GENERAL

dJ-..

,
,
,

: TSH

iTSH

,,

,:

Adenoma
tiroideo txico

Inmunoglobulinas
estimulantes del
tiroides
TRH

(5

,,

,
,
,

: TSH

T4

iTSH

Exgena

,
,,

Struma
ovarii

,
'.

,;

'~~
Bocio
multinodular
txico

TSH

CD Mecanismo
inicial

Adenoma hipofisario secretor de TSH

Figura 66-3. Bases etiopatognicas

del hipertiroidismo.

FISIOPATOLOGA DE LA GLNDULA

Otras manifestaciones autoinmunitarias de la enfermedad, independientes del hipertiroidismo, son el

exoftalmos endocrino u oftalmopata endocrina infiltrante (presencia de anticuerpos contra el tejido orbitario periocular, que se inflama y produce una extrusin rostral de uno o ambos globos oculares) y la rara
dermopata infiltrante o mixedema pretibial (induracin mucoide de la piel pretibial, de probable causa
autoinmunitaria).
2) El adenoma tiroideo txico
(enfermedad de Plummer). Es un tumor benigno del
tiroides que se manifiesta como un ndulo nico que
produce HT en exceso. El resto del tiroides se atrofia
al suprimirse la produccin de TSH. La gammagrafa
tiroidea demuestra un ndulo caliente, mientras que
el resto del tiroides no capta yodo. 3) El bocio multinodular txico. Se debe a un crecimiento policlonal de
las clulas tiroideas que se manifiesta con mltiples
ndulos de diferente tamao, consistencia y actividad
funcional, que globalmente producen HT en exceso.
La gammagrafa demuestra numerosas reas con captacin variable. 4) Las tiroiditis pueden producir tirotoxicosis por una brusca destruccin del tiroides con
salida de HT a la sangre. El tiroides inflamado no
capta yodo radiactivo, o lo capta escasa e irregularmente. 5) El hipertiroidismo inducido por yodo QodBasedow) aparece al administrar yodo (jod en alemn)
a pacientes con bocio multinodular cuya produccin
de HT era baja precisamente por la falta de yodo.
3.1.2. Hipertiroidismo secundario
a exceso de TSH

Adenomas hipofisarios productores de TSH, muy

infrecuentes.
3.1.3. Hipertiroidismo
corinica

por gonadotrofina

Los tumores trofoblsticos, como el coriocarcinoma, producen enormes cantidades de esta hormona,
molecularmente emparentada con la TSH, que puede
activar el receptor tiroideo normal de la TSH.
3.1.4. Tirotoxicosis por secrecin
ectpica de HT

Puede verse en el rarsimo struma ovarii (teratomas

ovricos que contienen tejido tiroideo ectpico funcional). En este caso se suprime la TSH y el tiroides se
atrofia.
3.1.5. Tirotoxicosis por ingestin de hormonas
tiro ideas en exceso

Puede ser un efecto buscado por el mdico, puede

deberse a error en la dosis o a ingestin de HT con
fines manipulativos -hipertiroidismo facticio-, y en
alguna ocasin se ha debido a la ingestin de hamburguesas con tejido tiroideo.

TIROIDES

565

3.2. Fisiopatologa y semiologa

El exceso de HT induce un aumento global del
metabolismo, con una elevacin del gasto energtico,
de la produccin de calor y del consumo de oxgeno.
Aumenta la sntesis proteica, pero en conjunto predomina el catabolismo sobre el anabolismo, por lo que se
produce un balance nitrogenado negativo. Adems,
aumenta la sensibilidad de los tejidos a la accin de
las catecolaminas, probablemente debido a una potenciacin de los receptores adrenrgicos.
El predominio del efecto catablico tiende a producir adelgazamiento, aunque ste puede verse minimizado si se desarrolla polifagia. La piel se hace fina,
aumenta la cada del pelo, y las uas se vuelven frgiles y tienden a separarse del lecho ungueal (oniclisis
o uas de Plummer). Aparece intolerancia al calor
(termofobia), preferencia por los ambientes frescos, y
piel caliente y sudorosa. La hipersensibilidad a las
cate calaminas produce una facies caracterstica, con
la mirada fija y brillante debida a ausencia de parpadeo. Este dato de simpaticotona es comn a todos los
tipos de hipertiroidismo y debe diferenciarse de la
oftalmopata infiltrativa, exclusiva de la enfermedad
de Graves.
El exceso de HT activa la motilidad intestinal
(aumenta el nmero de defecaciones) y acelera el catabolismo heptico de diferentes medicamentos y hormonas (cortisol, insulina).
Se sobrecarga el aparato cardiovascular debido al
aumento de las necesidades tisulares de nutrientes y
de oxgeno, a la necesidad de disipar el exceso de
calor producido y a la hipersensibilidad cardaca a las
catecolaminas. Aumenta la frecuencia cardaca y pueden aparecer arritmias (taquicardia sinusal, flter o
fibrilacin auricular). Aumenta el gasto cardaco, lo
cual puede desencadenar una insuficiencia cardaca
en pacientes con cardiopata preexistente. Disminuyen las resistencias vasculares perifricas, por lo que
aparece un pulso saltn. En el sistema neuromuscular,
el exceso de HT se manifiesta con nerviosismo, irritabilidad, insomnio, trastornos mentales que pueden
oscilar desde la ansiedad al delirio, temblor fino distal, exageracin de los reflejos osteotendinosos y debilidad de los msculos de las cinturas por miopata
metablica.
A veces se produce disnea debida a la hiperventilacin (provocada por el aumento del consumo de oxgeno y por la ansiedad) y a una discreta miopata de
los msculos respiratorios. Debe diferenciarse de la
disnea que puede provocar un bocio voluminoso al
estrechar la va respiratoria.
Se producen otros trastornos metablicos: 1) Puede
aparecer polidipsia para compensar las prdidas de
la sudoracin. 2) Puede desencadenarse una diabetes
(aumenta la glucogen1isis y la gluconeognesis y la
degradacin de la insulina) o una insuficiencia supra-

566

PATOLOGA GENERAL

rrenal (aumenta la degradacin del cortisol) que estaban latentes. 3) Se aprecia un aumento relativo de la
actividad osteoclstica sobre la osteoblstica, que origina una prdida de masa sea (propensin a la osteoporosis) y salida neta de calcio de los huesos. Este
exceso de calcio se elimina por la orina (hipercalciuria). En algunos casos la eliminacin urinaria de calcio
no llega a compensar el calcio que sale de los huesos,
y aparece hipercalcemia. 4) Las HT en exceso aumentan directamente la liplisis en el tejido adiposo y
potencian las hormonas lipolticas. Las partculas
VLDL son extradas rpidamente del plasma por la
hiperactividad de la lipoproteinlipasa, de manera que
los triglicridos plasmticos tienden a bajar. La sntesis heptica de colesterol aumenta, pero se eleva en
mayor proporcin la excrecin biliar de colesterol y la
captacin de LDL en los tejidos perifricos, de manera que el colesterol plasmtico desciende. En general,
aumenta la oxidacin de los cidos grasoso 5) Se produce un elevado consumo de vitaminas (riesgo de
hipovitaminosis B).
En los ancianos, el hipertiroidismo puede presentarse como adelgazamiento y debilidad muscular sin
otros sntomas (hipertiroidismo aptico o enmascarado) y puede ser confundido con un cncer. Otras
veces aparece como una insuficiencia cardaca rebelde
al tratamiento habitual.
La crisis tirotxica o tormenta tiroidea es una situacin rara y muy grave en la que aparecen exagerados
todos los sntomas y signos del hipertiroidismo.
Generalmente se debe a una brusca elevacin de las
HT. El hipertiroidismo sub clnico puede ser un hallazgo casual a travs de pruebas de laboratorio en una
persona asintomtica, o puede producir nerviosismo,
insomnio, arritmias o prdida de masa sea, dado que
la T4 est exageradamente elevada para esa persona.
4. HIPOTIROIDISMO
HIPOTIROIDEO

O SNDROME

Se origina por una insuficiente accin de las HT

sobre el organismo. Se debe habitualmente a un descenso en la secrecin de HT, lo que produce unos
niveles bajos de T4 y T3 en plasma. Si slo est baja la
T3 plasmtica y la T4 es normal, no se puede hablar de
hipotiroidismo (esta anomala generalmente se debe a
un trastorno de la desyodacin perifrica de la T4,
como se indica ms abajo). Existe un reducido nmero de familias con resistencia a las hormonas tiroideas,
en las que aparecen las manifestaciones tpicas del
hipotiroidismo, mientras que la T4, T3 Y TSH plasmticas estn elevadas (de hecho, el tiroides es hiperfuncionante).
El hipotiroidismo
se llama tambin mixedema
<edema mucinoso), ya que se produce un acmulo
generalizado de mucopolisacridos hidrfilos en los

tejidos subcutneos, que provoca un edema especial

que no deja fvea (no debe confundirse con el mixedema pretibial de la enfermedad
de GravesBasedow).
4.1. Etiopatogenia
4.1.1. Hipotiroidismo

primario

Se debe a una alteracin primaria del tiroides, que

es incapaz de sintetizar HT. El descenso en la T4 circulante induce una elevacin de la TSH plasmtica. Es la
forma ms frecuente de hipo tiroidismo, y puede ser
congnito o adquirido.
Son causas de hipotiroidismo
congnito: 1) las
anomalas en la embriognesis del tiroides (agenesia, etc.), generalmente debidas a mutaciones en factores de transcripcin; 2) las anomalas en los genes de
las protenas implicadas en la sntesis de HT, y 3) el
tratamiento con yodo (normal o radiactivo) o con antitiroideos durante el embarazo.
Son causas de hipotiroidismo adquirido: 1) la atrofia autoinmunitaria
del tiroides; 2) la ausencia del
tiroides por tratamiento con yodo radiactivo o por
ciruga; 3) las tiroiditis; 4) el hipotiroidismo
por
deficiencia de yodo (la carencia de yodo impide una
sntesis normal de hormonas tiroideas); 5) el hipotiroidismo inducido por yodo (la administracin de
yodo a pacientes con tiroiditis puede desencadenar
un hipotiroidismo al sobrecargar las clulas tiroideas
enfermas), y 6) el hipotiroidismo inducido por frmacos (antitiroideos, carbonato de litio, etc.) o por sustancias bocigenas de la dieta (tiocianatos de la cassava, goitrina de las coles).
La atrofia autoinmunitaria del tiroides es la causa
ms frecuente de hipotiroidismo. Al principio de la
enfermedad, cuando empieza la destruccin de las
clulas tiroideas, la T4 se sita dentro de las cifras
bajas de la normalidad mientras que la TSH se eleva
(hipotiroidismo subclnico), pero si contina la destruccin de clulas foliculares aparece finalmente una
incapacidad del tiroides para responder a la TSH, y
las cifras de T4 caen por debajo de lo normal.
4.1.2. Hipo tiro idism o secundario
Se debe a cualquier lesin hipofisaria que impida la
secrecin de TSH. La TSH es indetectable. En general
es un hipotiroidismo menos marcado que el anterior,
ya que puede conservarse una cierta secrecin tiroidea autnoma, independiente de la TSH.
4.1.3. Hipotiroidismo

terciario

Se debe a cualquier lesin hipotalmica que impide

la secrecin de TRH. En este hipotiroidismo puede
detectarse TSH en el plasma, pero al no estar glucosilada es biolgicamente inactiva.

FISIOPATOLOGA DE LA GLNDULA

4.1.4. Hipotiroidismo por resistencia familiar

a la accin de las hormonas tiroideas
Mutacin en el gen de los receptores tiroideos.

4.2. Fisiopatologa y semiologa

La falta de hormonas tiroideas produce enlentecimiento general del metabolismo, una disminucin de
la generacin de calor y descenso en la sntesis proteiea, pero con una disminucin mayor del catabolismo
que de la sntesis de determinadas sustancias, que
tienden a acumularse (lpidos plasmticos, mucopolisacridos cutneos). Estos efectos se expresan en el
adulto de forma distinta que en el nio.
4.2.1. Hipotiroidismo del adulto
El acmulo de material mucoide se manifiesta
como hinchazn en la cara (sobre todo periorbitaria),
macroglosia (agrandamiento de la lengua); voz ronca
(afectacin del aparato de la fonacin); sordera (hipoacusia de transmisin), derrames articulares; derrame
pericrdico, pleural o peritoneal, sndrome del tnel
carpiano (por compresin del nervio mediano) y
edema que no deja fvea en las extremidades inferiores. La retencin de lquidos en este material ocasiona
un aumento de peso, que se corrige rpidamente al
dar HT.
La disminucin de la termo gnesis provoca intolerancia al fro, de manera que los pacientes prefieren
ambientes calurosos. En los casos extremos se produce hipotermia. La piel se vuelve plida, fra, seca y
spera. A veces adopta un color amarillento debido
al acmulo de carotenoides de los alimentos que no
se metabolizan. El pelo se vuelve seco, frgil, deslustrado y tiende a caerse. Es tpica, pero no patognomnica, la prdida de pelo de la porcin externa de
las cejas. Desciende la motilidad intestinal (propensin al estreimiento) y disminuye la capacidad
detoxificante del hgado, de manera que estos enfermos son muy sensibles a las fenotiacinas, los sedantes, los digitlicos, etc. Se producen ajustes neurovasculares que recortan el flujo sanguneo de la piel y lo
envan a los rganos centrales para conservar la temperatura corporal. Tambin aparece un aumento de
las resistencias vasculares perifricas con elevacin
de la tensin diastlica (pinzamiento tensional).
Adems, la falta de HT disminuye la actividad cronotrpica (tendencia a la bradicardia) y la contractilidad miocrdica, lo que, sumado al efecto restrictivo
del derrame pericrdico, reduce el rendimiento cardaco.
La funcin nerviosa se ve gravemente daada por
la falta de HT. Se produce un trastorno de la consciencia que puede ir desde la somnolencia hasta el estupor
o el coma (coma mixedematoso). Otras veces se pre-

TIROIDES

567

sentan trastornos mentales, como prdida de la

memoria y de las capacidades intelectuales, depresin
o comportamientos extraos <locura hipotiroidea).
Aparece un alargamiento del tiempo de relajacin de
los reflejos. Desciende la sensibilidad del centro respiratorio a la hipoxia o a la hipercapnia, lo que puede
provocar apnea del sueo e incluso parada respiratoria central. A veces puede apreciarse una miopata
hipotiroidea.
Tambin pueden observarse otras
repercusiones metablicas: 1) elevacin del colesterol
y de los triglicridos plasmticos; 2) hiponatremia
debida en parte a secrecin inadecuada de ADH, y en
parte a incapacidad del rin para excretar agua
libre, independiente de los niveles de ADH; 3) hiporrespuesta de la hormona de crecimiento ante los
estmulos normales; 4) trastornos del ciclo menstrual,
y 5) elevacin de la prolactina en el hipotiroidismo
primario (el aumento de secrecin de TRH hipotalmica induce no slo la liberacin de TSH, sino tambin la de PRL).
4.2.2. Hipotiroidismo del nio
La falta de HT tiene efectos muy graves en los fetos
y en los recin nacidos. El hipotiroidismo grave de la
infancia se denomina cretinismo. Los nios con agenesia tiroidea, pero cuya madre es normal, presentan
al nacer un desarrollo cerebral normal, aunque tienen
un retraso en la maduracin esqueltica. Esto se debe
a que la T4 transferida de la madre al feto a travs de
la placenta es suficiente para la maduracin cerebral,
ya que el sistema nervioso central convierte la T4 a T3
de forma preferente sobre otros tejidos que, en cambio, quedan parcialmente hipotiroideos. Si la madre
tiene concentraciones bajas de T4 durante el embarazo
(como ocurre en los casos de deficiencia grave de
yodo), hay una deficiencia de T3 en el cerebro fetal
desde fases muy precoces de la neurognesis, que produce las graves lesiones neurolgicas irreversibles
que se encuentran en los cretinos de las zonas de
bocio endmico (sordera, diplejia espstica, etc.).
Tras el nacimiento, el desarrollo cerebral es totalmente dependiente de las HT sintetizadas por el
recin nacido; de ah que el hipotiroidismo congnito
no tratado origine un retraso mental grave. Los recin
nacidos hipotiroideos no tratados presentan somnolencia, estreimiento, llanto ronco y piel seca. Ms
adelante se detecta retraso en la maduracin neurolgica. Adems, se produce un retraso del crecimiento,
con talla corta desproporcionada, ya que el segmento
inferior es ms pequeo que el superior <enanos
paticortos). El cierre de las fontanelas se retrasa, la
cabeza es grande con relacin al cuerpo y se mantiene la configuracin nasoorbitaria del recin nacido, lo
que origina una facies caracterstica. Los centros de
osificacin de los huesos son irregulares y aparecen
con retraso.

568

PATOLOGA GENERAL

5. SNDROMES DE LA 13 BAJA
DE LAS ENFERMEDADES NO T1ROIDEAS

Cualquier trastorno orgnico no tiroideo, agudo o

crnico, de suficiente entidad (ayuno, fiebre, traumatismo, cirrosis, cncer, etc.) provoca una serie de respuestas endocrinas entre las que destacan los trastornos de la desyodacin de las hormonas tiroideas. La
forma ms leve es el sndrome de eutiroidismo con T3
baja, tambin llamado sndrome eutiroideo del enfermo,
que se caracteriza por un descenso en la concentracin plasmtica de T3 total y libre, acompaado de
una elevacin de la rT3, mientras que curiosamente la
TSH no se eleva. El proceso se atribuye a una inhibicin de la 5' desyodasa tipo 1 debido a sustancias liberadas en las zonas de dao tisular (citocinas). La T3
plasmtica desciende al estar inhibida su produccin
a partir de la T4I mientras que la rT3 aumenta (se produce por efecto de la 5' desyodasa que no est inhibida y se acumula porque no se puede metabolizar
hacia T2 al estar inhibida la 5' desyodasa). En el sndrome de la T3 baja la concentracin intracelular de T3
en los tejidos que tienen 5' desyodasa tipo 2 (sistema
nervioso, hipfisis) es normal (obtienen la T3 a partir
de la T4 circulante, que es normal), mientras que es
baja en los tejidos que dependen slo de la T3 circulante (hgado, tejido esqueltico). La TSH no se eleva
porque en la hipfisis se mantiene una concentracin
intracelular normal de T3. Se cree que este sndrome
tiene un cierto efecto compensador, ya que desciende
el metabolismo en determinados rganos, lo que
impide un excesivo gasto energtico y de protenas,
mientras que se mantiene la actividad normal de los
rganos esenciales.
En los enfermos en situacin muy grave aparece el
sndrome de T3 Y T4 bajas, en el cual, adems de los
niveles bajos de T 3, se aprecia un descenso en la T4
plasmtica debido a una cada de la TSH. A medida
que desciende la T4 aumenta la mortalidad, ya que el
dao tisular es mayor y ms prolongado.

na en principio un bocio difuso, si bien una estimulacin crnicamente mantenida puede seleccionar
ciertos dones celulares con ms capacidad de crecimiento, lo que lleva a un bocio multinodular.
Generalmente, la elevacin de la TSH intenta compensar una insuficiente produccin de HT (por
ejemplo, en la deficiencia de yodo, en los tratamientos con frmacos antitiroideos, etc.). El bocio endmico debido a deficiencia de yodo en la alimentacin afecta a ms de 200 millones de personas en el
mundo. Cuando se ingiere insuficiente yodo, las HT
tienden a bajar y la produccin de TSH aumenta. La
TSH alta produce bocio y eleva la capacidad del
tiroides para captar el poco yodo circulante, con lo
que la situacin se equilibra, pero si la deficiencia de
yodo es extrema aparece el hipotiroidismo.
Otro
tipo de bocio debido a TSH es el raro adenoma hipofisario secretar de TSH. 2) Estimulacin por inmunoglobulinas que se unen al receptor tiroideo de la
TSH y remedan sus efectos. Hay inmunoglobulinas
que slo estimulan el crecimiento del tiroides, sin
modificar su funcin, mientras que otras estimulan
el crecimiento y la funcin, provocando hipertiroidismo. 3) Crecimiento autnomo de las clulas foliculares. Puede manifestarse como una hiperplasia
polidonal (quiz relacionada con activacin de factores de crecimiento locales), que evoluciona hacia
la multinodularidad.
Tambin puede adoptar un
patrn de ndulo nico monoclonal, benigno o
maligno. Algunos adenomas surgen por una mutacin en el receptor (o en los mediadores posreceptor) de la TSH, que provocan estimulacin continua
del crecimiento celular. En los carcinoma s se han
detectado mutaciones en diversos oncogenes (ret,
ras). 4) El tiroides puede aumentar por causas inflamatorias (tiroiditis), infiltrantes (amiloidosis), tumorales (metstasis), o porque aparecen otras lesiones
ocupantes de espacio (hemorragias, quistes, etc.).

6. SNDROME BOCIOSO

6.2. Fisiopatologa y semiologa

Cuando el tiroides aumenta de tamao hablamos

de bocio o estruma. La aparicin de un proceso inflamatorio sobre un bocio preexistente se denomina
estrumitis. El tiroides puede llegar a pesar ms de
1 kg, lo que indica su enorme capacidad de crecimiento. Debe diferenciarse el bocio de otros procesos
extratiroideos que producen bultos en el cuello (adenapa-tas, quistes o tumores larngeos, etc.).

Segn la causa que lo produzca, el bocio puede ser

normofuncionante, hipofuncionante o hiperfuncionante; cada uno de ellos presenta el sndrome correspondiente. El tiroides, al crecer, puede provocar trastornos en la va respiratoria
(apnea del sueo,
ronquera nocturna, estridor, disnea, etc.), en el tubo
digestivo (disfagia) o en la funcin nerviosa (parlisis
del recurrente), independientemente
de cul sea su
causa. Tambin puede producir trastornos emocionales por motivos estticos o por miedo al cncer. El
bocio in tratar cica produce rara vez un sndrome de
compresin de la cava superior. El bocio debido a
cncer de tiroides suele acompaarse de adenopatas
cervicales metastsicas.

6.1. Etiopatogenia (bociognesis)

El bocio puede producirse por las siguientes causas: 1) Estimulacin excesiva por la TSH, que origi-

FISIOPATOLOGA DE LA GLNDULA

BIBLIOGRAFA
MlRALLES CARCfA, J. M. Tiroides. En: Enfermedades del
sistema endocrino y de la nutricin. J. M. Miralles y A. De
Leiva Hidalgo (eds.). Ed. Univ. Salamanca, 2001; 59-95.

TIROIDES

569

WARTOFSKY, L. (Ed.) The thyroid gland. En: PrincipIes

and practice of Endoerinology and Metabolism (3rd ed.).
Kenneth L. Becker (ed.). Lippincatt, Williams & Wilkins
Ca, Philadelphia PA, 2001; 308-471.

CAPTULO

67

Fisiopatologa de las glndulas

suprarrenales: la corteza suprarrenal,
la mdula suprarrenal y el sistema
simpatocromafn
J. A. AMADO

LA CORTEZA SUPRARRENAL
1. ANATOMA

Y FISIOLOGA

Las glndulas suprarrenales estn constituidas por

dos estructuras diferentes: la corteza, que supone el
90 % del peso y produce esteroides, y la mdula, que
produce catecolaminas. En la corteza se distinguen
tres zonas: 1) la glomerulosa, que produce mineralocorticoides como la aldosterona; 2) la fasciculada,
que supone el 70 % de la corteza y produce preferentemente glucocorticoides como el cortisol, y 3) la reticular, que produce andrgenos (dehidroepiandrosterona y su sulfato, y androstendiona).
Todos los esteroides adrenales derivan del colesterol a travs de unas vas metablicas reguladas enzimticamente (Fig. 67-1). La ACTH activa la colesterol
desmolasa, que promueve la conversin de colesterol
en pregnenolona e inicia la sntesis de esteroides. La
zona glomerulosa carece de la enzima 17-hidroxilasa,
por lo que es incapaz de producir cortisol y andrgenos.
Cuando el cortisol en sangre desciende por debajo
de una cifra predeterminada, se estimula la secrecin
de ACTH, que activa la produccin de cortisol, hasta
que se recupera la concentracin inicial. Los niveles
fisiolgicos de cortisol varan a lo largo del da: las
cifras ms altas se alcanzan de madrugada y las ms
bajas al final de la tarde (ritmo circadiano). Cualquier
situacin de estrs activa el sistema CRH-ACTH, con
lo que aumenta la cortisolemia. El cortisol ejerce sus
efectos a travs de su receptor nuclear, regulando la
expresin de distintos genes. El cortisol es esencial
para la vida, ya que muchos de sus efectos son permisivos (se necesita para que el metabolismo celular

SEARIS y J. M. OLMOS

MARTNEZ

pueda desarrollarse). Por otro lado, aumenta la gluconeo gnesis y la sntesis de glucgeno y produce insulinorresistencia, con lo que tiende a elevar la glucemia. Adems es necesario para frenar las respuestas
tisulares frente al estrs y la inflamacin (vase el
captulo sobre el estrs).
La aldosterona, tras unirse a su receptor nuclear,
promueve la sntesis de protenas que facilitan el
transporte de sodio a travs de las membranas celulares. El cortisol es capaz de activar el receptor mineralocorticoide exactamente igual que la aldosterona,
pero normalmente no lo hace porque en las clulas
diana de la aldosterona se encuentra una enzima que
convierte el cortisol en cortisona, la cual es incapaz de
activar el receptor mineralocorticoide. El efecto fundamental de la aldosterona es aumentar la reabsorcin de sodio en el tbulo contorneado distal y facilitar la salida de potasio de las clulas tubulares a la
orina. La funcin de la aldosterona es mantener un
volumen circulante adecuado (Fig. 67-2). Cuando desciende la presin de perfusin de las arteriolas aferentes del rin, se libera renina. La renina es una enzima
que convierte el angiotensingeno
circulante en
angiotensina 1. La angiotensina 1 se transforma en la
angiotensina II por la accin de la enzima convertidora de la angiotensina, que se encuentra en las clulas
del endotelio vascular. La angiotensina II es un potente agente vasoconstrictor y el principal estmulo para
la secrecin de aldosterona. La ACTH aumenta transitoriamente la sntesis de aldosterona. La hiperpotasemia tambin estimula la secrecin de aldosterona,
mientras que la hipopotasemia la inhibe.
Los andrgenos suprarrenales son 17 cetosteroides
(tienen un grupo cetnico en el carbono 17), y pueden
medirse en la orina. La androstendiona y la dehidroepiandrosterona se producen tambin en las gnadas,
571

'1
N

(TI

u
~

O
r
O
CJ

;;'
CJ

m
Z
m

HO

r
;;O

-~~.

HO

HO~O~~ 1

h:(_,. ~'.

Pregnenolona

Progesterona

O~

HO

O~O~O
~

~5

O//~
#~O~O

18-Hidroxicorticosterona

11Desoxicorticosterona

Aldosterona

MINERALOCORTICOIDES

HO~

N0l'.

OH

OH

l~~H,.~~~'.

O~~

O/~

17 -Hidroxi-

17-Hidroxi-

pregnenoiona

progesterona

O~~

ll-Desoxicortisoi

H~OH
Cortiso!

GLUCOCORTICOIDES
OH

3b

cx5P1I -~:::.--...
8~'

50.:'--'"

Dehidroepiandrosterona

ill~

11

Dehidroepiandrosterona

614
.'

3bl

---.

2
O

-.
7o:)DII
/"1

~II

HO :.--...

Estrona

f!,.4_

Androstendiona

OH

61+
.'

HO~':cP
f!,.s.

Testosterona

OH

-.

/",

:.--...
7 HO JJ5POH
Estradiol

BIOSINTESIS

DE LAS HORMONAS

Enzimas implicadas:
1. colesterol desmolasa
2.
3a.
3b.
4.
Sa.
Sb.
Se.
6.
7.

3~-hidroxiesteroide
deshidrogenasa
17-hidroxilasa
17, 20-desmolasa
21-hidroxilasa
11-hidroxilasa
18-hidroxilasa
18-aldehdo sintetasa
17 -cetosteroide
reductasa
aromatasa

8. 3 ~-hidroxiesteroide
ANDROGENOS

Figura 67-1. Biosntesis

de las hormonas

esteroideas.

ESTROGENOS

sulfotransferasa

ESTEROIDEAS

FISIOPATOLOGA DE LAS GLNDULAS

..l.

i
i

.-

~AngiotensingenO

\ Na
tubular de

Liberacion de renina

Hgado

Reabsorcin

Aldosterona

_
Concentracion

p asmatlca

~~

573

Presin de perfusin de la
arteriola aferente renal

Volumen circulante

renaldeK~
Excreclon

..l.

SUPRARRENALES: LA CORTEZA SUPRARRENAL...

Angiotensina

~+)

~.

I
Enzima

la angiotensina

+
ACTH

Vasoconstriccin

Figura 67-2. Regulacin de la secrecin de la aldosterona.

mientras que el sulfato de dehidroepiandrosterona

es
exclusivamente de produccin adrenal. Como andrgenos tienen una dbil actividad (el andrgeno ms
activo es la testosterona, que en condiciones normales
no se produce en las suprarrenales). Su secrecin est
estimulada por la ACTH. Son los responsables de la
aparicin del vello axilar y pubiano en la pubertad.
2. EXPLORACiN ANATOMOFUNCIONAL
DE LA CORTEZA SUPRARRENAL

2.1. Funcin glucocorticoide

Una determinacin aislada de cortisol o ACTH en
sangre tiene poca utilidad, ya que sus cifras varan
mucho a lo largo del da (picos por secrecin episdica, cambios circadianos, influencia del estrs, etc.). Si
la muestra se extrae por la maana, a las 8 h, sin estrs,
la concentracin plasmtica de cortisol es de 10-25
Ilg/ dL, mientras que por la noche (23 h) suele ser inferior a 6 Ilg/ dL. La determinacin de ACTH en ambos
senos petrosos puede servir para lateralizar la situacin de un adenoma hipofisario secretor de ACTH. La
excrecin urinaria de cortisollibre durante dos o tres
das seguidos indica la secrecin integrada de esta
hormona. En ausencia de estrs, unas cifras persistentemente anormales traducen una disfuncin
suprarrenal. La secrecin de cortisol tambin se puede
valorar haciendo tomas de sangre a lo largo del da
para ver si la cortisolemia oscila de acuerdo con el
ritmo circadiano (en el hipercortisolismo es caracterstica la prdida del ritmo circadiano). Las determinaciones de ll-desoxicortisol y 17-hidroxiprogesterona
en plasma son tiles para detectar trastornos en la fun-

cin de las enzimas ll-hidroxilasa y 21-hidroxilasa

respectivamente, porque al no poder metabolizarse se
acumulan en la sangre (Fig. 67-3). La determinacin de
17-hidroxicorticoides (cromgenos de Silber-Porter)
en la orina de 24 horas es un ndice de la actividad
suprarrenal, ya que mide el cortisol y diversos metabolitos relacionadas con l. Las cifras se elevan en el
hipercortisolismo y bajan en la insuficiencia suprarrenal. Sin embargo, cuando hay un trastorno en la funcin de la ll-hidroxilasa, los 17-hidroxicorticoides se
elevan a expensas del ll-desoxicortisol,
aunque el
paciente presenta hipocortisolismo.
Las pruebas de estimulacin son tiles para valorar
una posible hipofuncin glucocorticoide. Un bolo
intravenoso de tetracosctido (los 24 primeros aminocidos de la ACTH) eleva el cortisol plasmtico en las
personas sanas, pero en la insuficiencia suprarrenal
no se produce respuesta. La administracin de metopirona inhibe la ll-hidroxilasa e induce un descenso
en el cortisol plasmtico, ya que se bloquea el paso de
ll-desoxicortisol a cortisol. Este descenso del cortisol
aumenta la ACTH, que estimula las suprarrenales,
pero stas slo pueden producir ll-desoxicortisol, que
aumentar en sangre y en orina. Si la respuesta es
escasa, indica insuficiente funcin del eje, pero no
sirve para identificar la localizacin de la lesin. La
hipoglucemia insulnica, la vasopresina y la CRH son
otros estmulos que liberan la ACTH, por lo que en
condiciones normales provocan un aumento de sta y
del cortisol en plasma. Los anticuerpos antienzimas
suprarrenales son positivos en la insuficiencia suprarrenal primaria de causa autoinmunitaria.
Las pruebas de supresin sirven para valorar una
posible hiperfuncin glucocorticoide. La prueba de
Nugent consiste en administrar 1 mg de dexametaso-

574

PATOLOGAGENERAL

ACTH

Pregnenolona

----.~

Progesterona

- - -r;;"

~ 11.-Desoxi- - ~Corticosterona
cortlcosterona

-'Aldosterona

'x

:Q

17-OH-Pregnenolona

J:

17-0H-Progestorona

11-Desoxi. C f I
cortisol - or ISO

Androstendiona

Testosterona
Consecuencias del bloqueo de la 21-hidroxilasa
'" Lurll~UI
J, Aldosterona
Andrgenos

ACTH

...

Colesterol

------""-

\
\

11Io...11-Desoxi-........
..Progesterona ----liIIo....
~orticosterona""""'-

Pregnenolona

.
Cortlcosterona

.Aldosteron~

,------r-----I:

17 Hidroxilasa

17-0H-Pregnenolona

:f----------------------------,

TI

17-0H-Pregnenolona
I
I

Deh idroepiandrosterona

- - .11-Desoxi.
- - -~Cortisol
cortlsol

Androstendiona

Testosterona
Consecuencias del bloqueo de la 17-hidroxilasa
J, Cortisol
.
J, Andrgenos y estrgenos
Mineralocorticoides

Figura 67-3. A. Consecuencias del bloqueo de la 21-hidroxilasa (J, cortisol; J, aldosterona;

17-hidroxilasa (J, cortisol; J, andrgenos y estrgenos; mineralocorticoides).

i andrgenos).

B.

Consecuencias del bloqueo de la

FISIOPATOLOGA DE LAS GLNDULAS

na por va oral a las 23 h Ytomar una muestra de sangre para cortisol a las 8 h del da siguiente. Normalmente la dexametasona en estas dosis inhibe la secrecin de la ACTH y, por tanto, del cortisol, que
desciende a cifras inferiores a 5 {lg/ dL. En el hipercortisolismo no se aprecia este descenso. La dexametasona tambin puede administrarse
en dosis de
0.5 mg cada 6 horas para valorar si descienden las
cifras de cortisol libre en orina (si no descienden se
trata de un hipercortisolismo).

SUPRARRENALES: LA CORTEZA SUPRARRENAL...

575

que es captado selectivamente por ella. As, por ejemplo, en el hipercortisolismo por exceso de ACTH se
observa una captacin difusa de ambas suprarrenales;
en cambio, en el hipercortisolismo por adenoma hiperfuncionante se observa una captacin localizada en el
adenoma, mientras que el resto de la suprarrenal y la
suprarrenal contralateral no captan, ya que estn atrofiadas por la falta de ACTH (Fig. 67-4).
3. SNDROMES DE HIPOFUNCIN
(O INSUFICIENCIA) CORTICOSUPRARRENAL

2.2.

Funcin mineralocorticoide

La funcin mineralocorticoide
puede valorarse
midiendo la aldosterona en plasma o en orina y su par
hormonal, la angiotensina II, o la actividad de la renina
plasmtica, que es la angiotensina 1 generada a partir
de la accin de la renina circulante sobre el angiotensingeno. Las cifras normales de estas hormonas varan
en funcin de la cantidad de sal de la dieta, de la posicin del enfermo (deambulacin o decbito supino) y
de la hora del da (ritmo circadiano). Si la aldosterona y
la angiotensina estn persistentemente elevadas, se
debe a un hiperaldosteronismo secundario, mientras
que si la aldosterona est elevada pero la angiotensina
est suprimida se trata de un hiperaldosteronismo primario. La deambulacin, sola o asociada a un diurtico
como la furosemida, disminuye el volumen circulante
y aumenta la concentracin de aldosterona y angiotensina en personas sanas, pero en el hiperaldosteronismo
primario no se eleva la renina-angiotensina. La infusin de suero salino (2 L en 4 horas) normalmente
suprime la secrecin de aldosterona, excepto en el hiperaldosteronismo primario.

Son los sndromes producidos por una insuficiente

actividad de las hormonas corticosuprarrenales sobre
sus rganos diana. La hipofuncin suprarrenal puede
ser: 1) global, en la que fallan todas las hormonas suprarrenales, incluso las de la mdula, y 2) selectiva, en la
que existe deficiencia de una hormona concreta, por
ejemplo el hipoaldosteronismo aislado. Tambin existen situaciones en las que se aprecia insuficiencia de
alguna hormona acompaada de exceso de otra (p. ej.,
hipocortisolismo asociado a hiperandrogenismo suprarrenal; vase ms adelante). La insuficiencia suprarrenal puede ser aguda, cuando la deficiencia hormonal se
instaura de forma repentina, o crnica, cuando se instaura lentamente. La insuficiencia suprarrenal crnica
fue descrita por Addison en pacientes que tenan destruidas las suprarrenales; el trmino enfermedad de
Addison se utiliza hoy da para designar la insuficiencia suprarrenal primaria crnica, cualquiera que sea la
causa que produzca la destruccin de las suprarrenales.
3.1.

Sndrome de insuficiencia

suprarrenal

global

3.1.1. Etiopatogenia

2.3.

Funcin andrognica

suprarrenal

La determinacin de 17-cetosteroides en orina de

24 h es un ndice poco especfico de la produccin
suprarrenal de andrgenos, ya que stos proceden
tambin de las gnadas. Para valorar la secrecin
andrognica suparrenal se mide el sulfato de dehidroepiandrosterona en sangre. Tambin se puede valorar
la reserva andrognica suprarrenal midiendo la respuesta de androstendiona y dehidroepiandrosterona
al tetracosctido.

2.4.

Exploracin anatmica
suprarrenales

de las glndulas

La ecografa, la TAC y la RMN valoran la anatoma

de las glndulas suprarrenales. La gammagrafa con
colesterol marcado con yodo radiactivo da una imagen
de la anatoma funcional de la corteza suprarrenal, ya

3.1.1.1. Insuficiencia suprarrenal primaria. Se debe a

una enfermedad intrnseca de las suprarrenales. Las
causas ms frecuentes son la tuberculosis y la adrenalitis autoinmunitaria. La tuberculosis destruye la corteza y la mdula y provoca una deficiencia hormonal
global. La adrenalitis autoinmunitaria afecta selectivamente a la corteza suprarrenal, sin que se produzca
destruccin de la mdula. Origina inicialmente una
deficiencia selectiva de corticoides, si bien las bajas
concentraciones intramedulares de cortisol acaban
provocando una deficiente produccin de adrenalina.
Tambin pueden destruir las suprarrenales otros procesos infecciosos (hongos, etc.), vasculares (sndrome
de coagulacin intravascular diseminada, dentro del
cual el que es debido a sepsis meningoccica produce
una insuficiencia suprarrenal aguda -sndrome de
Waterhouse-Fridericksen-),
o infiltrantes (amiloidosis, etc.), la ciruga (suprarrenalectoma bilateral), las
metstasis bilaterales o los frmacos que inhiben las
enzimas implicadas en la sntesis de cortisol (ketoco-

576

PATOLOGA GENERAL

Adenoma

Adenoma

suprarrenal secretor
de cortisol

hipofisario secretor
deACTH

Funcionamiento
normal del eje

?~---\

,
,
,

C~H

(
1'.-?fJ~

O
Ectpica
CRH

Hipersecrecin
hipotalmica
de CRH

~CH,
Corticoi d es,'

,~?fJ""

exgenos :'

,
,
,
,

,
,
,

ACTH
exgena
ACTH ectpica

Figura &7-4. Bases etiopatognicas

del hipercortisolismo.

nazol, etc.), que aceleran el catabolismo del cortisol

(rifampicina, etc.) o que son txicos para las clulas
adrenales (mitotane). El sndrome de inmunodeficiencia adquirida puede inducir a una insuficiencia suprarrenal por varios mecanismos (tuberculosis u otras
infecciones, frmacos, etc.). Causas congnitas de
insuficiencia suprarrenal primaria son las anomalas
en el desarrollo de las suprarrenales (agenesia, etc.),
las alteraciones de las enzimas implicadas en la sntesis de cortisol y las anomalas en el receptor de la
ACTH (resistencia familiar a la ACTH).
3.1.1.2. Insuficiencia suprarrenal secundaria. Se debe a
un trastorno hipofisario que impide la secrecin de
ACTH. Puede tratarse de una deficiencia aislada de
ACTH o formar parte de un panhipopituitarismo.
3.1.1.3. Insuficiencia suprarrenal terciaria. Est producida por un trastorno hipotalmico que impide la secrecin de CRH. La causa ms frecuente es la administracin crnica de dosis farmacolgicas de corticoides, que
inhiben la sntesis de CRH y, por tanto, la de ACTH, lo
que atrofia las suprarrenales. Si se les suspende bruscamente la medicacin, estos pacientes desarrollan una
insuficiencia suprarrenal aguda, ya que la normalizacin del eje hipotlamo-hipfis-suprarrenal (que empieza en el hipotlamo) puede tardar meses en alcanzarse.

3.1.1.4. Resistencia familiar a los glucocorticoides. lo

muy rara. Se debe a un trastorno en el receptor de k~
glucocorticoides.
La presentacin
aguda de una insuficienc:
suprarrenal puede deberse a: 1) agudizacin de lL_~
insuficiencia crnica, desencadenada por cualqui:e:
tipo de estrs (infeccin, traumatismo, etc.) o por ~~
utilizacin de frmacos antisuprarrenales; 2) apa=-:cin de un proceso agudo que destruye las sup;~rrenales (hemorragia) o la hipfisis (apopleja), y :
supresin brusca de un tratamiento crnico de COI::coides.

3.1.2. Fisiopatologa y semiologa

3.1.2.1.

Insuficiencia

suprarrenal

primaria

crc'

Cuando se produce una destruccin lenta de las sUF~rrenales, a medida que la secrecin de cortisol y aldL~
terona va bajando se eleva de forma compensador_~
ACTH, con lo que se mantiene la secrecin hormoL.
aunque hay una reserva suprarrenal baja. El pacie:-~~
puede hacer una vida normal, pero cualquier e5::-=c,puede desencadenar una insuficiencia suprarre:-.~.
aguda. Cuando se ha destruido el 90 % de la gln'~
los mecanismos compensadores son incapaces de IT.: -

FISIOPATOLOGA DE LAS GLNDULAS

SUPRARRENALES: LA CORTEZA SUPRARRENAL...

577

tener unos niveles adecuados de esteroides y se hace

c1nicamente evidente el sndrome de insuficiencia
suprarrenal global, aun en ausencia de estrs.
El exceso mantenido de ACTH circulante es el primer
fenmeno que aparece en la insuficiencia suprarrenal
primaria crnica, y el responsable de la aparicin de
hiperpigmentacin. Diversas molculas derivadas de la
pro-opiomelanocortina (la precursora de laACTH) estimulan los melanocitos; por ello, su exceso provoca un
aumento de la melanina en la piel. Este proceso slo
ocurre cuando la elevacin de laACTH es crnica. En la
insuficiencia suprarrenal aguda, el paciente fallece antes
de llegar a pigmentarse. La hiperpigmentacin es generalizada, pero se hace ms evidente en las reas expuestas a la luz (cara, cuello, manos), a la presin o al roce
(codos, rodillas, rea del sostn o del cinturn, superficie interna de los labios y distintas partes de la mucosa
oral). La hiperpigmentacin suele desaparecer al dar
cortisol y normalizarse la ACTH. La deficiencia de cortisol provoca una disfuncin celular generalizada con
manifestaciones generales vagas, en las cuales puede
ejercer tambin un papel la falta de aldosterona: 1) cansancio y debilidad muscular generalizada que empeora
a lo largo del da y mejora con el reposo; 2) prdida de
peso, debida a anorexia y a disminucin del lquido
extracelular; 3) molestias gastrointestinales mal definidas (nuseas, vmitos, dolores abdominales, diarrea);
4) tendencia a la hipoglucemia (debida al descenso de la
gluconeognesis y al aumento de la sensibilidad a la
insulina); 5) trastornos psiquitricos var.iados, y 6) mala
tolerancia al estrs.
La deficiencia de mineralocorticoides provoca un
aumento de las prdidas urinarias de sodio y una retencin renal de potasio e hidrogeniones, que induce
deplecin hidrosalina, hiponatremia, hiperpotasemia y
acidosis hiperclormica. La disminucin del volumen
circulante origina inicialmente una hipotensin orto~ttica que puede evolucionar hacia hipotensin arterial
mantenida. La hipo tensin suele ser resistente a las
catecolaminas vasopresoras, que necesitan el efecto
permisivo del cortisol para ejercer sus efectos. El corazn es pequeo (corazn en gota). Algunos enfermos
desarrollan apetencia por los alimentos salados, cuya
utilidad compensadora es evidente.
La deficiencia de andrgenos suprarrenales en la
mujer (especialmente en la posmenopusica, sin andrgenos ovricos) produce disminucin del vello
axilar y pubiano y de la libido. En el varn la astenia
justifica una disminucin de la libido, pero los testculos siguen liberando testosterona y mantienen la
virilizacin. La falta de andrgenos suprarrenales
puede tener efectos negativos sobre la funcin inmunolgica y la calidad de vida.

hidroelectrolticas son menores, ya que la aldosterona

est relativamente conservada a travs de la estimulacin del eje renina-angiotensina, y 3) pueden aparecer
otros datos de enfermedad hipotalmica o hipofisaria.
3.1.2.3. Insuficiencia suprarrenal aguda. La ausencia
repentina de cortisol y aldosterona provoca nuseas,
vmitos, dolor abdominal, deshidratacin, hipotensin severa, hiperpotasemia e hipoglucemia. Es mortal si no se trata inmediatamente.

3.1.2.2. Insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria

crnica. Se diferencian de la anterior en que: 1) no se

El ms frecuente combina hipocortisolismo,

hipoaldosteronismo e hiperandrogenismo. Aparece en
la hiperplasia suprarrenal congnita por deficiencia
de la 21-hidroxilasa, en la que la incapacidad para

produce hiperpigmentacin, dado que las concentraciones de ACTH son indetectables; 2) las alteraciones

3.2.

Sndrome de hipoaldosteronismo

aislado

Se caracteriza por una deficiencia aislada de aldosterona, sin que estn afectados los glucocorticoides o
los andrgenos.
3.2.7.

Etiopatogenia

3.2.1.1. Hipoaldosteronismo primario. Se debe a un

defecto intrnseco de la zona glomerular que impide
la secrecin de aldosterona, aun en presencia de niveles altos de renina y angiotensina. Se puede ver en las
fases iniciales de la insuficiencia suprarrenal primaria
o en la rara deficiencia congnita de la enzima implicada en el paso de corticosterona a aldosterona.
3.2.1.2. Hipoaldosteronismo debido a falta de angiotensina. Puede ser hiperreninmico o hiporreninmico.

La forma hiperreninmica aparece en los pacientes

que reciben frmacos inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina n. La forma hiporreninmica se
debe a un trastorno del aparato yuxtaglomerular. La
causa ms frecuente es la diabetes mellitus de larga
duracin, asociada a neuropata autonmica e insuficiencia renal.
3.2.1.3. Pseudohipoaldosteronismo. Se debe a resistencia de los rganos diana a los efectos de la aldosterona,
que realmente se encuentra elevada en sangre. Puede
ser congnita (mutacin en el receptor, mutacin en los
canales de sodio dependientes de la aldosterona) o
secundaria a frmacos (espironolactona, etc.).
3.2.2.

Fisiopatologa y semiologa

Las consecuencias de la falta de aldosterona ya se

han explicado anteriormente. Algunos pacientes con
hipoaldosteronismo hiporreninmico (p. ej., los diabticos) pueden ser hipertensos, debido a la nefropata que padecen.
4. SNDROMES
MIXTOS DE HIPOFUNClN
E HIPERFUNCIN
SUPRARRENAL

578

PATOLOGA GENERAL

producir cortisol provoca una e~ev.acind~ los niveles

de ACTH que induce un creCImIento dIfuso de las
suprarrenales y estimula en exceso la sntesis de
andrgenos (Fig. 67-3).
5. SNDROMES
DE HIPERFUNCIN
CORTICOSUPRARRENAL

5.1. Sndrome de hipercortisolismo

Se debe a una excesiva actividad de los glucorticoides sobre las clulas del organismo.
5.1.1. Etiopatogenia de hipercortisolismo crnico
o sndrome de Cushing (Fig. 67-4)
El hipercortisolismo puede ser: 1) primar~o (aden?ma suprarrenal, carcinoma suprarrenal, hIperp~asIa
suprarrenal no debida a ACTH); 2) secundano (mIcroadenoma hipofisario secretor de ACTH o enfermedad
de Cushing); 3) terciario (hipersecrecin hipotalmica
de CRH, tumoral o no) 4) por secrecin ectpica de
ACTH (carcinoma bronquial de clulas pequeas, etc.)
5) por secrecin ectpica de CRH (carcinoides) y 6)
yatrgeno o facticio (por utilizacin crnica de ACTH
o corticoides en dosis farmacolgicas). En algunos
adenomas y en la hiperplasia suprarrenal no debida a
ACTH existen receptores ectpicos para diversas hormonas (GIP, vasopresina, catecolaminas) y citocinas
(interleucina 1), que estimulan de forma aberrante la
produccin de cortisol, imitando los efectos de la
ACTH. En otros casos de hiperplasia no debida a
ACTH tambin se ha demostrado la existencia de
mutaciones en la protena G acoplada al receptor de la
ACTH y en otras protenas posreceptor, d: man~ra
que las clulas adrenales responden como SIestuvIeran continuamente estimuladas por la ACTH. La
causa ms frecuente de sndrome de Cushing es la
yatrgena, y entre las causas puramente endocrinas la
ms frecuente es la enfermedad de Cushing. El hipercortisolismo debido a ACTH origina una hiperplasia
difusa de ambas suprarrenales, que podra evolucionar con el tiempo hacia hiperplasia nodular. El adenoma y el carcinoma suprarrenal se manifiestan como
una masa suprarrenal unilateral acompaada de atrofia de glndula contralateral (debido a l~ supresi.n ~e
la ACTH por el exceso de cortisol). El hIperCO~hS?hsmo inducido por ingestin exgena de corhcOldes
produce una atrofia de ambas suprarrenales debido a,
la desaparicin del efecto trfico de la ACTH.

se atrofian, debido al catabolismo proteico. Todo ello

configura una obesidad de localizacin troncular o
central. La cara adquiere un aspecto redondeado en
luna llena e hipermico, especialmente en las mejillas. El acmulo de grasa provoca un cuello ancho y
aparentemente corto (<<cuellode bfalo) y una fosa
suprac1avicular prominente. En los nios, el estado
catablico provoca una detencin del crecimiento.
Otras manifestaciones debidas a hipercatabolismo
son: piel atrfica y frgil, mala cicatrizacin de las
heridas, aparicin de estras purpricas o vinos as por
debilidad de la piel, sobre todo en las zonas en que se
acumula grasa (abdomen, mamas, caderas, axilas),
debilidad y atrofia muscular (especialmente marca~a
en los msculos de la cintura pelviana) y osteoporosIs
por inhibicin de la actividad osteoblstica y aumento de la osteoc1stica (aplastamientos vertebrales, fracturas patolgicas en las costillas). La prdida de :nasa
sea provoca hipercalciuria, que a su vez puede mducir litiasis renal. Aparece intolerancia a la glucosa e
hiperinsulinismo, que puede desembocar en una diabetes mellitus franca. El hipercortisolismo produce
insomnio, labilidad emocional, depresin agitada,
comportamientos paranoides, etc. La tensin intraocular sube. Debido al efecto mineralocorticoide del
cortisol, aparece expansin del volumen circulante,
con hipertensin arterial que puede llevar a la insuficiencia cardaca, e hipopotasemia. La inmunosupresin corticoide provoca enmascaramiento de las reacciones inflamatorias y de la fiebre, reactivacin de
infecciones crnicas como la tuberculosis y propensin a las micosis.
En los casos de sndrome de Cushing debidos a elevacin de la ACTH, se puede encontrar hiperpigmentacin y aumento de la secrecin de andrgenos, lo
que produce hirsutismo e irregularidades menstruales. Tambin se puede apreciar una hipersecrecin
marcada de andrgenos en los adenomas, y especialmente en los carcinomas suprarrenales, en los que
puede aparecer una virilizacin de rpida evolucin.
El sndrome de Cushing asociado a carcinomas con
secrecin ectpica de ACTH no suele ir acompaado
de obesidad, ya que la anorexia tumoral origina adelgazamiento, pero puede apreciarse hiperpigmentacin, hipopotasemia e intolerancia a la glucosa.
5.2. Sndrome de hipermineralocorticismo

Se caracteriza por un excesivo efecto mineralocorticoide.

5.1.2. Fisiopatologa y semiologa

El exceso crnico de corticoides produce redistribucin de la grasa corporal y aumento del catabolismo
proteico. La grasa tiende a acumularse en la cara, el
cuello, el tronco y el abdomen. Las extremidades adelgazan, ya que pierden tejido adiposo, y los msculos

5.2.1. Hiperaldosteronismo primario

o sndrome de Conn
5.2.1.1. Etiopatogenia. 1) Tumor adienal secretor de
aldosterona (generalmente adenoma, rara vez carcinoma). 2) Hiperplasia de la capa glomerulosa que pro-

FISIOPATOLOGA DE LAS GLNDULAS

duce de forma autnoma excesivas cantidades de aldosterona. Se debe probablemente a la presencia de

excesivas cantidades circulantes de un factor trfico de
la zona glomerular, todava no identificado. 3) Hiperaldosteronismo primario familiar remediable con dexametasona (sndrome de Sutherland), muy infrecuente,
en el que la aldosterona se sintetiza ectpicamente en la
capa fasciculada bajo la influencia de la ACTH.
5.2.1.2. Fisiopatologa y semiologa. El exceso de
aldosterona produce un aumento de retencin de sodio en el rin, con expansin del volumen circulante
e hipertensin arterial en grado variable. El exceso de
volumen circulante bloquea la produccin de renina y
activa la secrecin de diversos pptidos natriurticos.
La retencin de so dio ocurre slo hasta un cierto
punto; luego aparece el fenmeno de escape, por el
que sta se detiene, alcanzndose una situacin de
equilibrio con una discreta expansin del volumen.
Debido a este fenmeno, rara vez se evidencia edema.
Otra consecuencia del exceso de aldosterona es la
hipopotasemia causada por la prdida renal de potasio, para la que no existe fenmeno de escape. La
hipopotasemia puede ser moderada o intensa, e induce alcalosis metablica, resistencia tubular a la ADH
(poliuria) y debilidad muscular.
5.2.2. Hiperaldosteronismo secundario
(hiperreninmico)
5.2.2.1. Etiopatogenia. Se da en todas aquellas situaciones en que aumenta la concentracin de renina en
la sangre, lo que origina un aumento de la angiotensina II que a su vez estimula la secrecin de aldosteronao Lo producen dos tipos de situaciones: 1) los trastornos que disminuyen el volumen circulante efectivo
(hipovolemia, insuficiencia cardaca congestiva, cirrosis heptica, sndrome nefrsico, tubulopatas pierde
sal, etc.), y 2) algunas alteraciones renales que provocan hiperreninismo per se (hipertensin vasculorrenal,
hipertensin acelerada, tumor secretor de renina, etc.).
5.2.2.2. Fisiopatologa y semiologa. El hiperaldosteronismo provoca retencin renal de sodio y prdida de
potasio. En la hipovolemia real (hemorragia, prdidas
hidrosalinas, etc.), el hiperaldosteronismo intenta mantener el volumen circulante. En los otros procesos que
cursan con un volumen circulante efectivo bajo (insuficiencia cardaca, etc.), hay una retencin mantenida
de sodio y expansin progresiva del lquido extracelular, que sin embargo se acumula a nivel extravascular,
por lo que aparecen edemas. La TA es normal-baja. En
los procesos renales, por el contrario, se expande el
volumen circulante y aparece hipertensin arteria!.

5.2.3. Hipermineralocorticismos no debidos

a aldosterona
5.2.3.1. Etiopatogenia.
1) Adenoma suprarrenal
secretor de desoxicorticosterona (un esteroide mine-

SUPRARRENALES: LA CORTEZA SUPRARRENAL...

579

ralocorticoide). 2) Frmacos con efecto mineralocorticoide directo (fluorprednisona). 3) Deficiencia congnita o inhibicin (por regaliz o carbenoxolona en dosis
altas) de la enzima que convierte el cortisol en cortisona, y 4) Hipercortisolismo.
5.2.3.2. Fisiopatologa y semiologa. Aparecen todas
las manifestaciones de hiperaldosteronismo primario
antes comentadas (hipertensin, hipopotasemia),
pero la inhibicin de la renina por el exceso de volumen circulante bloquea la sntesis de aldosterona,
cuya concentracin plasmtica desciende.
5.2.4. Pseudohiperaldosteronismo
Se debe al aumento de la reabsorcin tubular de
sodio, debido a una mutacin activadora del canal de
sodio que normalmente regula la aldosterona. Es un
cuadro familiar muy raro, c1nicamente indistinguible
del hiperaldosteronismo
primario (sndrome de
Liddle), no debido a hiperaldosteronismo ni hipermineralocorticismo.

5.3.

Sndromes de hiperandrogenismo
o hiperestrogenismo suprarrenal

Vase Captulo 68

LA MDULA SUPRARRENAL y El SISTEMA

SIMPATOCROMAFN

1. ANATOMA

Y FISIOLOGA

El sistema simpatocromafn (SSC) es una unidad

funcional constituida por la mdula suprarrenal y las
neuronas posganglionares del sistema nervioso simptico (SNS), cuyos mediadores son las catecolaminas. Las neurona s posganglionares del SNS liberan
noradrenalina (NA) a partir de sus axones, con lo que
regulan la actividad de los numerosos rganos que
inervan (Fig. 67-5). La NA acta sobre las clulas cercanas a las terminales nerviosas en donde alcanza
concentraciones muy elevadas. En condiciones normales slo una pequea fraccin de la NA liberada
por los axones entra en la circulacin, y no llega a
alcanzar concentraciones suficientes para comportarse como una hormona con efectos a distancia. La concentracin de NA en sangre es, por tanto, un ndice de
la actividad simptica global. El sistema cromafn es
un conjunto de clulas derivadas de la cresta neural,
ricas en catecolaminas. Las catecolaminas se oxidan
en contacto con cromato potsico y las clulas adquieren un color marrn oscuro: de ah que se denominen
cromafines. El sistema cromafn est bajo el control de

580

PATOLOGA GENERAL

losuprarrenales carecen de la enzima necesaria para

transformar la NA en A y secretan NA. Las clulas
secretoras de A se sitan en la unin corticomedular,
ya que necesitan altas concentraciones de cortisol. La
hemivida de las catecolaminas en plasma es muy
corta (1-2 minutos). La NA y la A se transforman en
normetanefrina y metanefrina, respectivamente, cuyo
metabolito final es el cido vanilmandlico.
Los efectos de las catecolaminas se producen a travs de la activacin de los diversos receptores adrenrgicos localizados en la membrana de las clulas
diana (Tabla 67-1). Existen receptores presinpticos,
postsinpticos y extrasinpticos. Tanto la A como la
NA interactan con todos los receptores, de manera
que la respuesta de un rgano depende bsicamente
del tipo o subtipo de receptor ms abundante en ese
tejido.

Mdula
suprarrenal

2.

Clula diana

Figura 67-5. Funcionamiento

del sistema simpatocromafn.

las neuronas simpticas preganglionares y secreta

catecolaminas a la sangre de forma coordinada con la
liberacin de NA en las terminales simpticas, cuando
se activa el SNS central. En los adultos la mayora de
las clulas cromafines se localiza en la mdula suprarrenal, pero tambin se encuentran pequeos nidos
extrasuprarrenales,
en los ganglio s simpticos.
Existen clulas con reaccin cromafn positiva situadas en el cuerpo carotdeo o en glomus yugular que
no pertenecen a este sistema, aunque pueden dar
lugar a tumores secretores de catecolaminas. La
mdula suprarrenal es la fuente principal de adrenalina (A) circulante, que, a diferencia de la NA, es una
hormona tradicional. La mdula suprarrenal en condiciones basales, slo produce entre el2 y el8 % de la
NA circulante, pero en algunas situaciones (por ejemplo, hipoglucemia) aumenta notablemente su produccin, de manera que en este caso la NA tiene efectos
hormonales y su concentracin en sangre se convierte
en un ndice de la actividad de todo el SSc. Existe una
tercera catecolamina, la dopamina, que es un pre.cursor de las anteriores y que es liberada a la sangre tanto
en el sistema simptico como en el cromafn. La sntesis de catecolaminas est regulada enzimticamente y
sigue la secuencia: tirosina~dihidroxifenilalanina~
(DOPA)~dopamina~NA-A.
Muchas clulas medulosuprarrenales contienen todas las enzimas y liberan
A como su principal producto de secrecin. Las neuronas posganglionares y un 20 % de las clulas medu-

EXPLORACiN ANATOMOFUNClONAL
DEL SISTEMA SIMPATOCROMAFN

La determinacin de catecolaminas (adrenalina,

noradrenalina,
dopamina), metanefrinas o cido
vanilmandlico en orina de 24 h o de unas horas tras
una crisis hipertensiva indica la secrecin integrada
de catecolaminas durante este perodo de tiempo y
generalmente est muy elevada en los pacientes con
feocromocitomas. Tambin se pueden medir las cateTabla 67-1. EFECTOS DE LA ACTIVACiN
DE LOS RECEPTORESADRENRGICOS
RECEPTORES al segundos mensajeros: elevacin de Ca++
intracelular, inositoltrifosfato y diacilglicerol):
- Vasoconstriccin (piel, coronarias, territorio esplcnico).
- Relajacin intestinal y contraccin de esfnteres.
- Contraccin uterina.
- Dilatacin pupilar.
RECEPTORES a2 (segundo mensajero:
intracelular):
- Vasoconstriccin.

descenso de AMPc

- Agregacin plaquetaria.
- Inhibicin de la secrecin de insulina.
RECEPTORES ~1 (segundo mensajero: aumento de AMPc
intracelular):
- Estimulacin de la actividad cardaca (cronotropa, batmotropa, dromotropa, miotropa).
- Liplisis.
- Relajacin intestinal.
RECEPTORES ~2 (segundo mensajero: aumento de AMPc
intracelular):
- Broncodilatacin.
- Vasodilatacin (msculos, coronarias).
- Relajacin uterina.
- Estimulacin de la secrecin de insulina, glucagn y renina.
- Estimulacin directa de la glucogenlisis.

FISIOPATOLOGA DE LAS GLNDULAS

colaminas en sangre. Numerosos factores pueden

modificar los resultados (edad, hora, dolor por el pinchazo, postura, etc.), pero en general los feocromocitomas producen elevaciones marcadas. En los casos
dudosos se puede hacer un test de supresin con clonidina (un agonista a2 que reduce el tono simptico a
nivel central, con lo que baja la concentracin plasmtica de NA en sujetos normales, pero no en pacientes con feocromocitomas). La prueba de la fentolamina (un antagonista a-adrenrgico que baja la tensin
arterial en pacientes con feocromocitoma) tiene un
ndice alto de falsos positivos. Las pruebas de estimulacin (p. ej., con tiramina o glucagn) cada vez se
usan menos debido a la alta incidencia de falsos positivos y negativos y a su potencial de peligrosidad.
La localizacin anatmica del tejido cromafn puede
hacerse mediante ecografa, Te, RM o gammagrafa
con metayodobencilguanidina
marcada con 1-131
(MIBG), una sustancia que es captada selectivamente
por las clulas cromafines. En la RM los feocromocitomas producen una seal muy intensa que los diferencia de otros tumores suprarrenales. La MIBG suele ser
til para identificar los paragangliomas. La arteriografa adrenal es peligrosa en los feocromocitomas
porque puede desencadenar una crisis hipertensiva.
3. SNDROME DE HIPERACTIVIDAD
CATECOLAMNICA O SNDROME
HIPERADRENRGICO

Se debe a una excesiva actividad de las catecolaminas sobre sus clulas diana. Debe diferenciarse la
hipersecrecin de catecolaminas de una excesiva respuesta de los receptores adrenrgicos ante las catecolaminas, como ocurre en el hipertiroidismo.
3.1. Etiopatogenia
La hipersecrecin catecolamnica puede ser primaria o secundaria a la activacin del sistema simptico.
La hipersecrecin primaria de catecolaminas puede
originarse en la mdula adrenal o fuera de ella. Las
causas adrenales son: 1) el feocromocitoma, un tumor
generalmente benigno, que supone el 90 % de los
casos de este sndrome y que puede ser espordico o
familiar, y 2) la hiperplasia l(ledulasuprarrenal, una
causa rara. La hipersecrecin primaria de catecolaminas de origen extrasuprarrenal incluye: 1) los paragangliomas o feocromocitomas extrasuprarrenales,
tumores que se originan en clulas cromafines, generalmente en el abdomen; 2) los neuroblastomas y los
ganglioneuromas (tumores de los ganglio s simpticos), y 3) los tumores de clulas cromafines del arco
artico, del cuerpo carotdeo o del glomo yugular. La
hipersecrecin secundaria de catecolaminas forma

SUPRARRENALES: LA CORTEZA SUPRARRENAL...

581

parte de la respuesta fisiolgica frente al ortostatismo

o al estrs y tambin puede verse en la retirada brusca de un tratamiento con clonidina o en diversas
enfermedades del sistema nervioso central.

3.2. Fisiopatologa y semiologa

Los feocromocitomas producen habitualmente NA,
pero los tumores suprarrenales pequeos pueden
secretar ms A. Muchos neuroblastomas producen
grandes cantidades de metabolitos inactivos, por lo
que no inducen el sndrome de hiperactividad catecolamnica, aunque la excrecin de cido vanilmandlico puede ser muy elevada.
En ms de la mitad de los feocromocitomas la
hipersecrecin de catecolaminas aparece sbitamente
y es muy intensa, con lo que se activan los receptores
extrasinpticos a-adrenrgicos vasculares y se presenta una crisis hipertensiva (sistlica y diastlica) ms o
menos transitoria, con elevaciones tensionales a veces
muy espectaculares. Simultneamente aparece cefalea
opresiva, sud acin profusa, palpitaciones (generalmente sin taquicardia), palidez, nuseas y vmitos,
temblor, agotamiento, ansiedad, sensacin de muerte
inminente y dolor abdominal, todo ello debido a la
hiperactividad
catecolamnica. La crisis puede ser
desencadenada por diversas situaciones (fro, ingestin de alimentos o medicamentos, maniobras de
Valsalva, etc.) o aparecer errticamente. Si el tumor
tiene hipersecrecin sostenida de catecolaminas provoca una hipertensin arterial mantenida que puede
verse agravada por la aparicin de crisis hipertensivas. La reduccin del volumen plasmtico puede originar una falsa poliglobulia. En algunos pacientes
aparece una miocardiopata
catecolamnica, que
puede ir acompaada de un variadsimo repertorio
de arritmias cardacas. La hipertensin brusca (infarto
de miocardio, hemorragia cerebral) o las arritmias
pueden provocar una muerte sbita. En los intervalos
de las crisis, si no se segregan catecolaminas, el
paciente puede ser normotenso. Los escasos tumores
que producen preferentemente adrenalina pueden
provocar hipertensin tpicamente sistlica, crisis
hipotensivas y arritmias diversas. Los tumores secretores de dopamina tambin pueden producir hipotensin. La estimulacin de los receptores a2 y P2produce un intestino adinmico y, por tanto, estreimiento
pertinaz. El exceso de catecolaminas puede provocar
trastornos psiquitricos. Finalmente, las catecolaminas originan cambios metablicos: 1) hiperglucemia
(debida a inhibicin de la secrecin de insulina,
aumento de la secrecin de glucagn, aumento de la
glucogenlisis por efecto heptico directo e insulinorresistencia), aunque slo aparece diabetes en los
casos genticamente condicionados; 2) aumento de la
termognesis, que puede ir acompaada de intoleran-

582

PATOLOGA GENERAL

cia al calor y prdida de peso, y 3) efectos lipoltico y

cetognico.

gicos en los diabticos insulinodependientes con neuropata autonmica, que ante una hipoglucemia son
incapaces de liberar Ay NA.

4. SNDROMES DE HIPOACTIVIDAD
CATECOLAMNICA

BIBLIOGRAFA

La ausencia de mdula adrenal (pacientes sometidos a suprarrenalectoma bilateral que reciben corticoides en dosis sustitutivas) es perfectamente compatible con la vida, ya que el SNS es suficiente para
garantizar un funcionamiento normal del organismo.
Sin embargo, la hipoactividad catecolamnica puede
producir dos sndromes: el sndrome de hipotensin
ortosttica hipoadrenrgica
(debido a prdida del
mecanismo reflejo que libera NA cuando se adopta
bruscamente la postura erecta) y el sndrome de hipoglucemia inducida por insulina sin sntomas adrenr-

CMEZ PREZ, M. Corteza

suprarrenal. En: Enfermedades del sistema endocrino y de la nutricin. J. M. Miralles

Carda y A. De Leiva Hidalgo (eds.). Ed. Univ. Salamanca,

2001; 129-167.
MARAS PALLARDO, J. P. Mdula suprarrenal. En:
Enfermedades del sistema endocrino y de la nutricin. J. M.
Miralles Carda y A. De Leiva Hidalgo (eds.). Ed. Univ.

Salamanca, 2001; 169-182.

LORIAUX, D. L. The adrenal glands. En: PrincipIes mzd
practice of Endocrinology and Metabolism (3rd ed.). Kenneth
L. Becker (ed.). Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia PA, 2001; 698-850.

CAPTULO

68

Fisiopatologa de las gnadas:

las gnadas masculinas o testculos
y las gnadas femeninas u ovarios.
Trastornos de la diferenciacin sexual
J.

GNADAS

MASCULINAS

o TESTCULOS

A. RIANCHO MORAL y J. A. AMADO SEARIS

necesarias para la diferenciacin sexual masculina, y

la T para mantener la maduracin sexual a partir de la
pubertad.

1. ANATOMA Y FISIOLOGA

Los testculos producen los espermatozoide s y una

parte del lquido seminal (secrecin exocrina), as
como hormonas esteroideas -estrgeno s, progestgenos, andrgenos- y peptdicas -inhibina- (secrecin
endocrina). Se sitan normalmente en el escroto, ya
que se necesita una temperatura inferior a la del organismo para que se produzca una espermatognesis
normal. Los espermatozoides
se producen en los
tbulos seminferos. Este proceso lo inicia la FSH y se
mantiene debido a las altsimas concentraciones de
testosterona intratubular. Dentro de los tbulos existen unas clulas no germinales, las clulas de Sertoli,
que son esenciales para la espermatognesis. Estas
clulas producen la inhibina, que regula la secrecin
de FSH. Fuera de los tbulos se encuentran las clulas
intersticiales de Leydig, cuya secrecin ms importante es la testosterona (T), aunque tambin producen
andrgenos dbiles y estrgenos. La secrecin de T
est regulada por la LH, mediante un mecanismo de
retroalimentacin negativa. La sntesis de T est regulada enzimticamente (Fig. 68-1). En algunos tejidos
(prstata, genitales externos) la T ha de ser transformada enzimticamente (mediante la 5 a-reductasa) en
5-dihidrotestosterona (5-DHT) para ejercer sus efectos. La T, pero no la 5-DHT, puede ser convertida en
estradiol a travs de la aroma tasa en los propios testculos o en tejidos perifricos (tejido adiposo, hueso).
El estradiol es necesario en el varn para aumentar la
masa sea y para cerrar los cartlagos de crecimiento
en la pubertad; tambin es necesario para inhibir la
secrecin de gonadotrofinas. La T y la inhibina son

2. EXPLORACIN ANATOMOFUNCIONAL
DE LOS TESTCULOS

Debido a la estimulacin pulstil de la LH, la secrecin de T, aunque amortiguada, tambin es pulstil, y

por ello una muestra aislada de sangre puede no ser
totalmente representativa. La FSH se eleva en aquellos procesos en los que hay dao de las clulas de
Sertoli. En los hombres el estradiol plasmtico se origina en su mayor parte por aromatizacin de la testosterona en los tejidos perifricos. En los hiperandrogenismos o hiperestrogenismos,
la gonadotrofina
corinica indica si stos se deben a secrecin ectpica
(turnara!) de esta hormona.
Cuando se administra un bolo intravenoso de
LHRH, los niveles de LH se elevan. La FSH tambin
se eleva, pero en menor proporcin. El test de cJomifeno valora la integridad funcional del eje hipotlamo-hipfiso-testicular.
Esta sustancia bloquea los
receptores de los estrgenos y estimula la secrecin
de LH. La gonadotrofina corinica estimula la secrecin de T y se usa en los nios con criptorquidia bilateral para comprobar si existe tejido testicular funcionante (si es as, debe subir la T en sangre).
El estudio del semen (espermiograma o seminograma) es fundamental en la esterilidad masculina. Se
valora el volumen de eyaculado (normal: 2-5 mL), la
concentracin de espermatozoides (normal: ms de
15-20 millones/ mL), el porcentaje de espermatozoides mviles (normal: ms del 60 %) y el porcentaje de
espermatozoides morfolgicamente normales (nor583

584

PATOLOGA GENERAL

se inactiva. La presencia de cromatina sexual positiva

en un varn indica la existencia de un cromosoma X
en exceso. El cariotipo identifica con exactitud las anomalas cromosmicas existentes.
OH

3. SNDROMES DE HIPOFUNCIN
(O HIPOGONADISMO) TESTICULAR

COLESTEROL

+ Colesterol desmo[asa
PREGNENOLONA
I 3~
deshidrogenasa
OH Esteroide
PROGESTERONA

Suprarrenales

o
testculos

+ 17 Hidroxilasa
17 OH PROGESTERONA

Son la hipofuncin global (endocrina y exocrina a la

vez), la hipofuncin exocrina aislada (infertilidad sin
hipoandrogenismo)
y las rarsimas hipofunciones
endocrinas aisladas (sndrome de hipoestrogenismo
en el varn y sndrome del eunuco frtil).
3.1. Hipofuncin testicular global

17, 20 Desmo[asa
ANDROSTENDIONA

3.7. 7. Etiopatogenia

deshidrogenasa

OH

Testculos
preferentemente

\17~

OH Esteroide

O' /

~7

Su reductasa

;<

OH
TESTOSTERONA

O ~7 /:

OH

Tejidos
perifricos
preferentemente

TESTOSTERONA "
I

SDIHIDRQOH' ~7 /"
17~ ESTRADIOL

Figura 68-1.

Metabolismo

de los andrgenos en el varn.

mal: ms del 60 %), as como las caractersticas bioqumicas del lquido seminal. Se habla de aspermia
cuando no hay semen, de oligozoospermia cuando el
nmero de espermatozojdes del semen est reducido,
de azoospermia cuand9 no existen espematozoides,
de astenozoospermia cuando est reducida su movilidad, de teratozoospermia
cuando existen muchos
espermatozoide s anormales y de necrozoospermia
cuando estn muertos. La ecografa testicular informa
acerca de la estructura anatmica del testculo y de las
vas genitales. La biopsia testicular puede ser til en
los pacientes con infertilidad. En los pacientes con
hipogonadismo primario es esencial el estudio de la
cromatina sexual y del cariotipo. Menos del 2 % de las
clulas de los varones normales presentan un cuerpo
de Barr, ya Ciuetienen un nico cromosoma X, Ciueno

1) Hipogonadismo primario. La lesin causal se

localiza en los testculos. La causa ms frecuente es el
sndrome de Klinefelter (vase Trastornos de la diferenciacin sexual, pg. 585). Otras causas son los procesos inflamatorio s (orquitis de la parotiditis, tuberculosis, etc.), congnitos (anorquia, etc.), traumticos,
vasculares (torsin testicular), yatrognicos (ciruga,
radioterapia, frmacos), etc. En el hipogonadismo primario la T est baja, mientras que las gonadotrofinas
estn elevadas. 2) Hipogonadismo
secundario. Se
debe a una lesin de los gonadotrofos hipofisarios
(vase Hipopituitarismo, Cap. 65), de manera que no
hay respuesta gonadotrofnica a la LHRH. 3) Hipogonadismo terciario. Se debe a una lesin hipotalmica que impide la produccin de LHRH. La estimulacin repetitiva con pulsos de LHRH exgeno produce
una normalizacin del eje hipfiso-testicular. El sndrome de Maestre de San Juan-Kallmann (vase
S{ndromes hipotalmicos, Cap. 64) es la segunda causa
en frecuencia de hipogonadismo masculino tras el sndrome de Klinefelter.
3.7.2. Fisiopatologa y semiologa

3.1.2.1. Las consecuencias del hipogonadismo en el

feto se describen en el apartado dedicado a los trastornos de la diferenciacin sexual (pg. 589).
3.1.2.2. Si el hipogonadismo se produce en un nio
prepuberal (por ejemplo, por una castracin traumtica), no se aprecian manifestaciones hasta que se alcanza la edad terica de la pubertad, en la que se detecta
la ausencia del desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios. Si no se trata con andrgenos sustitutivos, aparece un fenotipo caracterstico (eunucoidismo): extremidades largas (ya que no se cierran las epfisis), falta de crecimiento de los genitales externos,
voz aguda persistente, distribucin infantil de la
grasa, poco desarrollo de la masa muscular y sea,
falta de aparicin del pelo en las reas androc;nicas e

FISIOPATOLOGA

DE lAS GNADAS:

lAS GNADAS

indiferencia por las actividades sexuales. La infertilidad es habitual. Se exceptan los raros casos de individuos que padecen el sndrome del eunuco frtil, en
el que la espermatognesis es normal. En este sndrome la secrecin de LH es anormal, incapaz de estimular la secrecin de testosterona, pero pese a ello la
espermatognesis se produce normalmente.
3.1.2.3. Si el hipogonadismo aparece en un adulto
que ya haba alcanzado el desarrollo sexual pleno, se
aprecia una lenta atenuacin de algunos caracteres
sexuales (disminuye la necesidad de afeitarse y el
deseo y la actividad sexual, se pierde masa muscular
y sea, con lo que el balance nitrogenado se negativiza, puede aparecer ginecomastia, etc.). La voz ronca
no se vuelve aguda, ya que el cambio inducido en la
laringe por los andrgenos es permanente. Se desarrolla esterilidad.
3.2.

Sndrome de hipoestrogenismo

en el varn

Es un trastorno muy infrecuente, cuyas causas son:

1) mutacin en el gen de la aromatasa (de manera que
la T no puede transformarse en estradiol), y 2) mutacin en el gen del receptor de los estrgenos (de
manera que hay resistencia a la accin de stos).
Como consecuencia de la falta de estrgenos no se cierran los cartlagos de crecimiento, la masa sea no
aumenta en la pubertad y las gonadotrofinas en sangre estn aumentadas.
3.3.

Sndrome de esterilidad

sin hipoandrogenismo

Es un trastorno selectivo de la funcin exocrina del

testculo, sin que el individuo presente manifestaciones
de hipoandrogenismo. Puede ser una forma leve o inicial de presentacin de muchos de los tipos de hipogonadismo ya sealados (sndrome de Klinefelter, radioterapia, etc.). La esterilidad sin hipoandrogenismo
puede ser: 1) de causa testicular (aplasia de las clulas
germinales, varicocele, testculos criptorgudicos, ete.);
2) de causa hipofisaria (deficiencia aislada de FSH);
3) por andrgenos exgenos (anabolizantes) o endgenos (hiperplasia suprarrenal congnita), que inhiben
las gonadotrofinas y la espermatognesis, pero mantienen la virilizacin, y 4) por obstruccin del epiddimo o del deferente (malformacin congnita, infecciosa, ete.). Las enfermed,ades sistmicas graves, los baos
prolongados en agua caliente, los xenoestrgenos y
otros factores pueden alterar la calidad del semen.

MASCULINAS O TESTCULOS Y lAS GNADAS

FEMENINAS...

585

que aparezca es necesaria la presencia de andrgenos

en cantidades excesivas y de receptores andrognicos
funcionantes. Sus manifestaciones son distintas segn
la edad.
4.1.

Etiopatogenia

El exceso de andrgenos puede deberse a causa:

1) testicular (tumor de clulas de Leydig secretor de
testosterona); 2) hipotalmica (maduracin precoz del
eje hipotlamo-hipfiso-testicular,
de modo que la
liberacin de LHRH activa la produccin de gonadotrofinas y stas de T; esta causa, lgicamente, slo se
presenta en los nios); 3) suprarrenal (hiperplasia
suprarrenal congnita por deficiencia de la 21-hidroxilasa); 4) por secrecin tumoral ectpica de gonadotrofina corinica, que estimula la produccin de T en
los testculos, y 5) exgena (utilizacin de frmaco s
con actividad andrognica o gonadotrofnica).
4.2.

Fisiopatologa

y semiologa

4.2. 1. Hiperandrogenismo

en el nio prepber

Si se debe a un tumor de las clulas de Leydig, aparece un bulto en un testculo y el nio desarrolla precozmente los caracteres sexuales secundarios: virilizacin, aceleracin del crecimiento y aumento de la
masa muscular y sea (nios hercleos). La T est elevada en sangre, mientras que las gonadotrofinas permanecen bajas, por lo que el testculo contralateral se
mantiene prepuberal. No se produce espermatognesis (se necesita la FSH, que no est elevada). ste es un
ejemplo de pseudopubertad precoz iso sexual.
Si se debe a una maduracin precoz del eje, se desarrollan todos los caracteres sexuales secundarios, se produce espermatognesis y capacidad fecundativa. En
este caso se trata de una pubertad precoz verdadera.
Si se debe a causa suprarrenal o exgena, se desarrollan los caracteres sexuales secundarios, pero los
testculos permanecen atrficos y no se produce espermatognesis (pseudopubertad precoz isosexual).
4.2.2. Hiperandrogenismo

en el adulto

El hiperandrogenismo
puede manifestarse en
forma de exacerbacin de la libido y conductas agresivas. Se pueden observar diferentes anomalas testiculares: bulto en el testculo (en el tumor de clulas de
Leydig), atrofia testicular y oligospermia (en el uso de
andrgenos exgenos).

4. SNDROME
DE HIPERANDROGENISMO
EN EL VARN

5. SNDROME
DE HIPERESTROGENISMO
EN EL VARN

El hiperandrogenismo es la expresin de un excesivo efecto de los andrgenos sobre el organismo. Para

Se debe a un exceso de actividad estrognica en un

varn. Puede ser de causa: 1) testicular (tumor de clu-

586

PATOLOGA

GENERAL

las de Leydig secretar de estrgenos); 2) suprarrenal

(tumor); 3) por secrecin ectpica de gonadotrofina
corinica (que en algunos casos induce secrecin preferente de estrgenos); 4) yatrognico, y 5) por conversin perifrica de andrgenos inactivos en estrgenos
activos (sndrome de resistencia a los andrgenos;
vase Trastornos de la diferenciacin sexual.
El hiperestrogenismo induce ginecomastia (estimula el crecimiento del tejido mamario), atrofia testicular,
atrofia de los genitales externos y de la prstata, prdida de la libido e impotencia.

CICLO

HIPOFISARIO

I
I
I

I
I

LH

I
I

FSH

(i~
',.::'

Maduracin
folicular

LOS OVARIOS
1. ANATOMA Y FISIOLOcA

Cuerpo lteo

DE LOS OVARIOS

Los ovarios tambin tienen una doble secrecin,

endocrina (estrgeno s, progesterona, andrgenos,
inhibina, etc.) y exocrina (vulos). Al llegar la poca
frtil, con el inicio de cada ciclo, diversos folculos
comienzan un proceso madurativo que slo llegar a
culminar uno de ellos. El folculo maduro, o folculo
de Graaf, est constituido por un oocito, las clulas de
la granulosa y las clulas de la teca. Las clulas de la
teca estimuladas por la LH producen andrgenos. Las
clulas de la granulosa estimuladas por la FSH producen progesterona y convierten los andrgenos en
estrgenos a travs de la aromatasa.
El ciclo menstrual se define como el tiempo que
transcurre entre el comienzo de dos menstruaciones
sucesivas (Fig. 68-2). Se divide en una fase folicular o
proliferativa y una fase lutenica o secretoria. La
maduracin de un determinado nmero de folculos
se inicia en realidad unos das antes de la menstruacin, cuando se produce una elevacin en los niveles
de la FSH. A medida que stos empiezan a crecer,
aumentan los niveles de estrgeno s (E) y de inhibina,
que inhiben la secrecin de la FSH, de manera que ya
no se reclutan ms folculos para este ciclo. Los folculos reclutados se atresian, excepto uno de ellos, que es
seleccionado para ovular (folculo dominante). De
forma paralela al crecimiento del folculo dominante,
aumentan los niveles de los estrgenos. Los niveles
de la LH son bajos en la primera parte de la fase folicular, pero se elevan a 'partir de la fase mediofolicular
debido al efecto de retroalimentacin positiva que
producen los estrgenos. Los estrgenos son los responsables de la estimulacin de la proliferacin del
endometrio y del estroma uterino (endometrio proliferativo), de la aparicin de un moco cervical ms
elstico y con cristalizacin arborescente (en hojas de
helecho) y de la proliferacin y queratinizacin del
epitelio vaginal. Los estrgenos estimulan tambin el
sistema ductal mamario. Justamente antes de la ovu-

I
I
I

I
I

I
FASE FOLlCULAR

ttt

FASE LUTENICA

t \.

Pico de E,
) de LH Ovulacin
Pico

I-M-E-N-ST-R-U-AC-'--N I
E,
Pr

=
=

Figura 68-2.

ESTRADIOL
PROGESTERONA

Ciclo menstrual.

lacin, los niveles de estrgenos se elevan marcadamente e inducen un pico secretorio de la LH. La elevacin de la LH inicia la luteinizacin de las clulas de
la granulosa. El pico de la LH precede en 10-12 h a la
ovulacin. Tras la ovulacin, el folculo se transforma
en el cuerpo lteo, que dura aproximadamente 14 das
y cuya funcin es segregar progesterona para preparar al endometrio, previamente estimulado por los
estrgenos, para que acepte el huevo fertilizado. La
progesterona frena la proliferacin del endometrio,
cambia la configuracin de las glndulas uterinas, que
se hacen tortuosas y aumentan su secrecin (fase
secretoria del ciclo), relaja el miometrio, disminuye la
cantidad y la elasticidad del moco cervical e inhibe la
queratinizacin del epitelio vaginal. Si no se produce
embarazo, el cuerpo lteo se transforma en una cicatriz fibrosa (corpus albicans), y su prdida de funcin

FISIOPATOLOGA

DE lAS GNADAS:

lAS GNADAS

induce la menstruacin. Los estrgeno s tienen efectos

extragenitales: 1) aumentan la sntesis heptica de las
globulinas transportadoras de hormonas; 2) aumentan las partculas HDL y VLDL circulantes y bajan las
LDL (aumentan los triglicridos y bajan el colesterol);
3) aumentan la sntesis de angiotensingeno; 4) frenan la actividad osteoclstica, y 5) en la pubertad aceleran el crecimiento lineal y el de la cintura pelviana,
cierran las epfisis y aumentan la masa muscular y los
depsitos de grasa. El efecto sistmico mejor conocido
de la progesterona es la elevacin de la temperatura
basal.

2. EXPLORACiN ANATOMOFUNCIONAL
DE LOS OVARIOS

La presencia de ciclos menstruales normales implica una funcin secuencial normal de todo el eje hipotlamo-hipfiso-ovrico
y del aparato genital. Las
caractersticas del moco cervical, de la citologa vaginal y del endometrio traducen la actividad hormonal
de cada fase del ciclo. Las cifras de gonadotrofinas, de
estradiol y de progesterona en sangre son variables
no slo por su pulsatilidad, sino tambin porque cambian cada da a lo largo del ciclo, lo que dificulta la
interpretacin de una muestra aislada. Una FSH persistentemente elevada indica hipofuncin ovrica primaria. Un ndice LH/FSH elevado en una paciente
hirsuta y amenorreica sugiere un sndrome de ovarios
poliqusticos. Unas gonadotrofinas
bajas indican
lesin hipotalmica o hipofisaria. La respuesta de la
hipfisis puede valorarse mediante la prueba de
LHRH. La determinacin de prolactina es til para
establecer la hipofuncin ovrica debida a hiperprolactinemia. Si se administra progesterona a una mujer
amenorreica y se produce hemorragia, ello indica que
el tero estaba sometido a la accin de los estrgenos.
Si no se produce hemorragia es porque la paciente
tena una cantidad de estrgenos insuficiente para
estimular el endometrio (o existe una obstruccin a la
salida de la menstruacin). La evolucin de la temperatura basal, del moco cervical y de la citologa
vaginal sirven' para valorar la secrecin de progesterona, no obstante, tambin se pueden medir las
cifras de progesterona en sangre. La determinacin de
andrgenos plasmticos sirve para identificar un
hiperandrogenismo. La determinacin de la subunidad ~ de la gonadot!ofina corinica permite detectar
precozmente un embarazo. El clomifeno estimula la
secrecin de gonadotropinas en los hipogonadismos
hipotalmicos funcionales, mientras que no produce
respuesta si la causa es hipofisaria u ovrica.
La ecografa plvica informa sobre las posibles
lesiones anatmicas del ovario, trompas, tero, etc., al
igual que la TC y la resonancia magntica nuclear. La
histeroscopia y la laparoscopia son pruebas cruentas

MASCULINAS O TESTCULOS Y lAS GNADAS

FEMENINAS...

587

para valorar estas reas. La cromatina sexual negativa

en una mujer sugiere la existencia de un sndrome de
Turner, pero en los casos de hipogonadismo primario
es aconsejable hacer un estudio cromosmico, ya que
este mtodo permite conocer la anomala cromosmica exacta.

3. SNDROMES DE HIPOFUNCIN
(O HIPOGONADISMO) OVRICO

La hipofuncin ovrica puede manifestarse como

un hipogonadismo global (hipofuncin endocrina y
exocrina) o como una hipofuncin endocrina o exocrina aislada.
3.1. Sndrome de hipoestrogenismo
Expresa la falta de accin de los estrgeno s sobre el
organismo femenino.
3. 7. 7. Etiopatogenia

El hipoestrogenismo puede deberse a: 1) Hipogonadismo primario. Su causa es una lesin primaria de los
ovarios. Se incluyen aqu el sndrome de Turner (vase
Trastornos de la diferenciacin sexual, ms adelante en
este captulo), el fallo ovrico prematuro, generalmente de origen autoinmunitario, la ciruga, la radioterapia, etc. La menopausia revela una forma fisiolgica de
hipogonadismo primario causada por el agotamiento
de la dotacin ovrica de folculos, debido a la progresiva atresia de stos. 2) Hipogonadismo secundario. Se
debe a una lesin hipofisaria (vase Hipjisis, Cap. 65).
3) Hipogonadismo terciario. Se debe a una disfuncin
hipotalmica (vase Hipotlamo, Cap. 64).
3.7.2.

Fisiopatologa

semiologa

Las consecuencias de la falta de estrgeno s dependen del momento en que aparecen:

3.1.2.1. La falta de estrgenos en el perodo fetal o
en la nia prepuberal no produce anomalas.
3.1.2.2. Al llegar la edad de la pubertad no se desarrollan de los caracteres sexuales secundarios estrgeno-dependientes
(telarquia, menarquia), aunque
puede producirse la pubarquia, que depende de los
andrgenos suprarrenales. La ausencia de regla a los
16 aos se denomina amenorrea primaria. No se produce la tpica aceleracin puberal del crecimiento y
no cambia la estructura de la pelvis ni aumentan los
depsitos de grasa.
3.1.2.3. En la mujer adulta aparecen amenorrea secundaria y atenuacin de los caracteres sexuales
secundarios estrgeno-dependientes
(atrofia mamaria, sequedad vaginal con coitos dolorosos, cambio en
la flora vaginal, etc.). Adems se produce prdida de

588

PATOLOGA GENERAL

masa sea acelerada, ya que aumenta la actividad

osteoclstica, y aumento del riesgo cardiovascular
(aumentan las partculas LOL, bajan las BOL y se produce disfuncin endotelial). Finalmente, la cada brusca de estrgenos es responsable de los tpicos sofocos
de la menopausia y de otros hipogonadismos (vasodilatacin sbita en la mitad superior del cuerpo, con
sensacin de calor y sudoracin), debidos a inestabilidad de los centros vasomotores hipotalmicos.
3.2. Hipofuncin

lutenica

Todas las causas de hipoestrogenismo producen

adems ausencia de cuerpo lteo y, por tanto, falta de
progesterona, si bien puede encontrarse hipofuncin
lutenica aislada con una produccin normal de estrgenos, por ejemplo en el estrs o la hiperprolactinemia.
Se caracteriza por una segunda fase del ciclo corta, con
una insuficiente produccin de progesterona, de manera que el endometrio no est adecuadamente preparado para la nidacin del huevo (esterilidad).

4.7.2.

Fisiopatologa y semiologa

4.1.2.1. En las nias prepuberales produce una pubertad precoz autntica (causas hipotalmicas) o una
pseudopubertad precoz (aparicin de telarquia, aceleracin del crecimiento, etc., pero sin ciclos menstruales
ni capacidad procreativa en todas las otras causas).
4.1.2.2. El hiperestrogenismo produce hemorragias
uterinas disfuncionales (metrorragias), ya que el endometrio se mantiene en fase proliferativa, descarnndose irregularmente. Pueden aparecer tambin amenorrea y esterilidad. Aumenta el riesgo de carcinoma
endometrial, de trombosis, de hipertensin arterial, de
cardiopata isqumica y de cncer de mama.
4.2. Hiperfuncin

lutenica

Es de origen ovrico (luteoma, quistes de cuerpo

lteo). Produce un cuadro de seudoembarazo (aumento del tero y de las mamas, con amenorrea).
4.3. Sndrome de hiperandrogenismo

3.3. Hipoandrogenismo

en la mujer

El hipoandrogenismo global en la mujer aparece

cuando dejan de producir andrgenos tanto los ovarios como las glndulas suprarrenales (p. ej., en el
hipopituitarismo). Se manifiesta con disminucin e
incluso desaparicin del vello pubiano y axilar y de la
libido. La falta selectiva de andrgenos ovricos
puede no tener expresin clnica.
3.4. Hipoproduccin

de vulos

La forma aislada es caracterstica de los ciclos anovulatorios (sin ovulacin). Puede acompaarse o no
de hipofuncin lutenica o hiperandrogenismo.
Se
manifiesta por esterilidad. Tambin aparece en el
hipogonadismo global, en cuyo caso hay amenorrea.
4. SNDROMES DE H'IPERFUNCIN OVRICA
4.1. Sndrome de hiperestrogenismo
4. 7.7.

Etiopatogenia

El hiperestrogenismo puede ser de origen: 1) ovrico (tumor de la granulosa, te coma); 2) hipotalmico

(maduracin precoz del eje hipotlamo-hipfiso-ovrico; 3) suprarrenal (tumor); 4) yatrgeno (frmacos
con actividad estrognica); 5) por secrecin ectpica
de gonadotrofina corinica, y 6) por transformacin
perifrica a partir de andrgenos procedentes del ovario o de las suprarrenales (obesidad, sndrome de ovarios poliqusticos, etc.).

4.3.7.

en la mujer

Etiopatogenia

El exceso de andrgenos puede proceder del ovario

(sndrome de ovarios poliqusticos o de Stein-Leventhal, tumores ovricos secretores de andrgenos como
el arrenoblastoma, etc.) o de las glndulas suprarrenales (tumores, hiperplasia suprarrenal congnita,
sndrome de Cushing). El sndrome de ovarios poliqusticos se caracteriza por una hipersecrecin continua de andrgenos a partir de las clulas de la teca,
que muchas veces adoptan una estructura qustica.
Los andrgenos se convierten perifricamente en
parte en estrgeno s, que se mantienen altos y pierden
su periodicidad, de modo que la paciente deja de ovular (anovulacin crnica). Los estrgenos crnicamente elevados cierran el crculo vicioso al provocar una
hipersecrecin mantenida de LB que estimula las
clulas de la teca para que produzcan ms andrgenos. La FSB, por el contrario se mantiene baja, por lo
que no se produce maduracin folicular.
4.3.2.

Fisiopatologa

semiologa

cid hi\lerandra'benismo
son la
'La'i'>c.an'i'>ec.u.enc.\a'i'>
aparicin de trastornos menstruales, acn, hirsutismo
y, en los casos graves, amenorrea y virilizacin (atrofia
mamaria, hirsutismo grave, recesin frontal del pelo
voz ronca, hipertrofia muscular, hipertrofia del cltoris, etc.).
4.4. Hiperproduccin

de vulos

Con cada ovulacin se emite normalmente un c- ..

lo, pero pueden emitirse varios. Este fenmeno pe:

"

'O':' :

FISIOPATOLOGA

DE lAS GNADAS:

lAS GNADAS

ser espordico, puede tener una base familiar o deberse a tratamientos para corregir la esterilidad (clomifeno, gonadotrofinas, etc.). Puede producir embarazos
mltiples.

LA DIFERENCIACIN

1. FISIOLOGA

SEXUAL

DE LA DIFERENCIACiN

SEXUAL

La diferenciacin sexual es un proceso secuencial

que comienza al establecerse el sexo cromosmico,
sigue con el desarrollo del sexo gonadal y culmina con
el desarrollo del sexo fenotpico (genital es internos y
externos). Una vez que el nio nace, se establece el
sexo legal (hombre o mujer). Luego, los condicionantes genticos y el ambiente definen la orientacin psicosexual (sexo psicolgico). Al llegar la pubertad se
desarrolla el sexo hormonal, con lo que aparecen los
caracteres sexuales secundarios.
Varios gene s del cromosoma Y determinan la diferenciacin de la gnada primitiva hacia testculo, aun
en presencia de varios cromosomas X. El testculo
comienza a producir hormonas hacia las 8 semanas.
Hasta entonces, el embrin tiene los ductos de Wolff,
que son los precursores de los genital es internos masculinos (vesculas seminales, deferente y epiddimo) y
los ductos de Mller, que son los precursores de los
genitales internos femeninos (trompas de Falopio,
tero y parte superior de la vagina). Los genitales
externos masculinos o femeninos surgen, en cambio,
por diferenciacin de unos precursores anatmicos
comunes.
El testculo produce la regresin de los ductos mullerianos a travs de la hormona inhibidora de los
ductos mullerianos y, poco despus, la diferenciacin
de los ductos wolffianos a travs de la T. La diferenciacin de los genitales externos est mediada por la
5-DHT, que se sintetiza in situ a partir de la T.
En los embriones femeninos los genital es internos
se originan a partir de los ductos mullerianos, mient~as que los ductos wolffianos degeneran espontneamente al no recibir el influjo de la testosterona (pese a
que tienen receptores andrognicos que pueden ser
estimulados por los andrgenos). El ovario fetal produce estrgenos, pero stos no son necesarios para la
diferenciacin sexual femenina.

2. SNDROMES
DEBIDOS A ANOMALAS
DEL SEXO CROMOSMICO

Se caracterizan por un trastorno en la diferenciacin sexual debido a una anomala cromosmica

en el cariotipo.

MASCULINAS O TESTCULOS Y lAS GNADAS

FEMENINAS...

589

El sndrome de Klinefelter se produce cuando un

embrin tiene un cromosoma Y y, al menos, dos cromosomas X en sus clulas gonadales (el cariotipo clsico es 47 XXY,aunque pueden encontrarse otros: 48
XXXY,48 XXYY,etc.). La presencia del cromosoma Y
provoca la diferenciacin testicular de la gnada, que
produce suficientes hormonas para promover un
fenotipo masculino normal. Los sexos legal y psicolgico son masculinos. Uno de cada 500 varones presenta este sndrome. La presencia de un cromo soma X
en exceso es daino para la espermatognesis y para
la funcin endocrina a medio plazo. Por ello, los testculos son ms pequeos de lo normal. Al llegar la
pubertad puede aparecer ginecomastia (debida a
exceso de estrgeno s de origen testicular) y virilizacin incompleta. En algunos casos la pubertad es normal y el sndrome se manifiesta exclusivamente como
infertilidad o como un hipogonadismo de aparicin
tarda. En el perodo pospuberal, la testosterona en
sangre est normal-baja o baja, el estradiol suele estar
algo elevado y las gonadotrofinas estn elevadas.
El sndrome de Turner se produce cuando la dotacin cromosmica es 45X, un mosaico de clulas 45X46XX u otras variedades. El desarrollo del ovario precisa de los dos cromosomas X; de ah que no existan
clulas germinales ovricas al nacimiento. Las gnadas se convierten en unas cintillas fibrosas (cintillas
ovricas) y se desarrolla un fenotipo inequvocamente femenino. Los sexos legal y psicolgico son femeninos. Suelen aparecer mltiples anomalas congnitas
(talla corta, cuello alado, cardiopata congnita del
tipo coartacin artica, etc.), debidas a la ausencia de
los genes del cromo soma X que falta. Al llegar la
pubertad no se produce la telarquia ni la menarquia.
Los datos hormonales son los tpicos del hipogonadismo primario.
En los hermafroditas verdaderos coexiste una gnada masculina de un lado con una femenina del otro, o
aparece una gnada, llamada ovotestes, que histolgicamente tiene caractersticas masculinas y femeninas a la vez. Puede asociarse o no a alteraciones cromosmicas (cariotipos 46 XX, 46 XY 46 XXI 46 XY).
La diferenciacin fenotpica depende de la secrecin
hormonal predominante de la gnada de cada lado.
3.

SNDROMES
DEBIDOS
DEL SEXO GONADAL

A ANOMALAS

Estos sndromes se dan cuando el sexo cromosmico es aparentemente anormal, pero se produce una
anormal diferenciacin de las gnadas.
En la disgenesia gonadal pura hay unas cintillas
ovricas con un fenotipo femenino normal, sin las
malformaciones del sndrome de Turner. El cariotipo
puede ser 46XX 46XY.Los sexos legal y psicolgico
son femeninos. Produce un hipogonadismo primario.

590

PATOLOGA GENERAL

En el sndrome del testculo desaparecido, el cariotipo es 46XY y el testculo produce hormonas para virilizar los genitales internos y externos en grado variable, pero posteriormente se atrofia. Los sexos legal y
psicolgico son variables. Produce un hipogonadismo
primario.
4. PSEUDOHERMAFRODITISMOS

El sexo fenotpico es ambiguo o est claramente en

desacuerdo con el sexo cromosmico y gonadal. Son
muy infrecuentes.

nos, pero no se virilizan adecuadamente los genitales

internos ni externos. Los genitales externos son inequvocamente femeninos, y la vagina es corta y ciega.
No hay ningn tipo de genitales internos. Los sexos
legal y psicolgico son femeninos. Al llegar la pubertad se evidencia amenorrea, el vello andrgenodependiente (pubis, axila, cara) no aparece o es muy
escaso y se desarrollan las mamas (por el efecto de los
estrgeno s derivados perifricamente de la T). En las
formas de resistencia menos intensa a los andrgenos
aparecen unos genitales externos con virilizacin parcial.
4.7.3. Sndrome de persistencia de los conductos
mullerianos.

4.1.

Pseudohermafroditismos

masculinos

Hay una insuficiente virilizacin de un individuo

46XY con testculos. Pueden deberse a:
4. 7. 7.

Defectos en la sntesis de testosterona

Provocados por: 1) anomalas congnitas o uso de

frmacos durante el embarazo que bloquean las enzimas implicadas en la sntesis de testosterona, y 2)
hipoplasia o aplasia congnita de las clulas de
Leydig. No hay trastorno en la sntesis de la hormona
inhibidora de los conductos mullerianos. Se produce
una regresin de los conductos wolffianos y mullerianos, asociada a genitales externos femeninos. Los
sexos legal y psicolgico son femeninos.
4.7.2. Defectos en la accin perifrica
de los andrgenos
Existen dos tipos: 1) La deficiencia congnita de 5areductasa. La falta de esta enzima impide la formacin de 5DHT, lo que provoca una insuficiente virilizacin de los genital es externos. No existen genitales
internos femeninos (ha habido una regresin de los
ductos mullerianos). La produccin de testosterona es
normal y viriliza adecuadamente los conductos wolffianos. Al llegar la pubertad se puede producir una
masculinizacin incompleta de los genital es externos.
2) Los defectos en el receptor de los andrgenos. La
forma ms severa es el sndrome de feminizacin testicular. Se debe a un trastorno congnito en el receptor
de los andrgenos, que produce resistencia a la accin
de stos, pese a que el testculo segrega adecuadamente T. El uso purante el embarazo de frmacos que
bloquean los receptores andrognicos (espironolactona, flutamida) puede remedar en parte este sndrome.
Se produce una regresin de los conductos mulleria-

Se debe a ausencia de produccin de la hormona

inhibidora de los ductos mullerianos, mientras que la
T es normal. Los genitales son masculinos, pero persisten restos de los ductos mullerianos, generalmente
en una hernia inguinal. Los sexos legal y psicolgico
son masculinos. La virilizacin puberal es normal.
4.2.

Pseudohermafroditismos

femeninos

Se caracterizan por la virilizacin de un embrin

46XX. Se originan por exposicin indebida a andrgenos durante los perodos crticos de la diferenciacin
sexual. Estos andrgenos pueden proceder del exterior, del propio feto o de la madre (p. ej., en la deficiencia de 21-hidroxilasa). Generalmente aparecen unos
genitales externos ambiguos. Rara vez hay derivados
de los ductos wolffianos (se necesitan concentraciones locales extremadamente altas de andrgenos). El
sexo legal y la orientacin psicosexual es variable.

BIBLIOGRAFA

CORRALES HERNNDEZ, J. J. "Testculo e infertilidad

masculina. En: Enfermedades del sistema endocrino y de In
nutricin. J. M. Miralles Carda y A. De Leiva Hidalgo
(eds.). Ed. Univ. Salamanca, 2001; 197-221.
MIRALLES CARCA, J. M.; DUEAS DEZ, J. L. Ovario.
En: Enfermedades del sistema endocrino y de la nutricin. J. M.
Miralles Carda y A. De Leiva Hidalgo (eds.). Ed. Un\~.
Salamanca, 2001; 223-249.
ALONSO BLANCO, M.; BARRIO CASTELLANOS, R.
Trastornos de la pubertad y de la diferenciacin del
sexo. En: Enfermedades del sistema endocrino y de la mdricin. J. M. Miralles Carda y A. De Leiva Hidalgo (eds.'i.
Ed. Univ. Salamanca, 2001; 251-273.

CAPTULO

69

Fisiopatologa de las glndulas

paratiroides y del metabolismo
del calcio
J.

1. RECUERDO FISIOLGICO. FISIOLOGA

1.1. Calcio y fosfato

El cuerpo humano contiene aproximadamente

1000 g de calcio, de los cuales el 99 % se encuentra en
el esqueleto y el 1 % restante, fuera de l. Las funciones del calcio son mltiples: interviene en la regulacin de la excitabilidad celular, en la contractilidad
muscular, en procesos de secrecin celular, en diversos fenmenos enzimticos (entre ellos, el de la coagulacin) y, desde luego, en la funcin mecnica de
soporte que desarrolla el esqueleto.
El calcio srico se encuentra en tres formas: como
ion libre (50 %), unido a protenas (40 %) Y formando
complejos con otros componentes del suero, como el
citrato y el fosfato (10 %). El primero y el tercero constituyen el calcio ultrafiltrable (60 'Yo). La fraccin inica
libre es la que tiene mayor importancia desde el punto
de vista biolgico y la que est so_metida a regulacin.
En cuanto al calcio unido a las protenas, el 90 % lo
est a la albmina y el resto, a las globulinas. La unin
a las protenas disminuye en las situaciones de acidosis y aumenta en las de alcalosis. La cifra total de calcio srico es de 8.5-10.5 mg/dL (2.1-2.6 mmol/L)
Dado el alto porcentaje de calcio unido a la albmina,
las modificaciones de la albuminemia repercuten
sobre la calcemia total. Se calcula que cada gramo de
albmina fija 0.8 de caldo. Por ello, cuando la cifra de
albmina es anormal, debe considerarse como cifra
total de calcio la resultante de realizar una correccin,
segn las indicaciones sealadas en la Tabla 69-1.
El aporte diettico de calcio debe ser, al menos, de
1000 mg/ da. Los alimentos que proporcionan mayor
cantidad de calcio son la leche y sus derivados. La
cantidad absorbida oscila normalmente entre 100 y

GONZLEZ

MACAS y

J.

A. AMADO

SEARIS

250 mg / da. El principal factor regulador de la absorcin intestinal de calcio es la 1.25 (OH)z vitamina D,
que la estimula.
El rin filtra al cabo del da una gran cantidad de
calcio, de la que slo se elimina por la orina alrededor
del 1-2 % (en torno a 100-250 mg/ da). La mayor parte
de la reabsorcin de calcio tiene lugar a nivel proximal. La que se produce en el segmento distal de la
nefrona es estimulada por la hormona paratiroidea.
La concentracin normal de fosfato srico es de 3.04.5 mg/ dL, y es ultrafiltrable el 90 %.
1.2. Hormona paratiroidea

La hormona paratiroidea (PTH) es una hormona de

84 aminocidos, cuya fraccin activa es la aminoterminal (fragmento 1-34).El principal factor regulador de la
sntesis y secrecin de PTH es el calcio inico. Su descenso las estimula y su elevacin las frena. La secrecin
de PTH es inhibida por la 1,25 (OH)z vitamina D, no
slo porque aumenta la calcemia, al estimular la absorcin intestinal de calcio, sino porque acta directamente sobre las clulas paratiroideas, frenndolas.
La PTH regula los niveles de calcio y fosfato en la
sangre actuando de forma directa sobre el hueso y el
rin y de forma indirecta sobre el intestino. En el
hueso favorece la liberacin de calcio y fosfato al estimular a los osteoclastos (curiosamente, no acta sobre
ellos directamente, sino a travs de los osteoblastos,
que son las clulas que tienen receptores para ella; los
osteoblastos forman sustancias, como el RANKL y el
M-CSF, que transmiten a los osteoclastos las rdenes
de la PTH -y tambin de otros factores osteorresortivos). En el rin estimula la reabsorcin de calcio e
inhibe la de fosfato, actuando sobre las clulas del
591

592

PATOLOGA GENERAL

Tabla 69-1. CORRECCiN DE LA CIFRA DE CALCIO

POR LA DE ALBMINA
A. Albuminemia < 4 gldL
Sumar a la cifra de calcemia real* 0.8 mgldL (o fraccin)
por cada gldL (o fraccin) que la concentracin
de albmina sea inferior a 4
B. Albuminemia> 4 gldL
Restar a la cifra de calcemia real 0.8 mgldL (o fraccin)
por cada gldL (o fraccin) que la concentracin
de albmina sea superior a 4
(*) Proporcionada

por el laboratorio.

tbulo renal. La accin intestinal, consistente en el

estmulo de la absorcin de calcio y de fosfato, se efecta a travs de la 1,25 (OH)2 vitamina D, cuya sntesis
renal es estimulada por la hormona. El resultado global de la accin de la PTH es un aumento de la calcemia y una disminucin de la fosfatemia.
La actuacin de la PTH sobre sus efectores se realiza a travs del sistema adenilatociclasa. Tras la inyeccin de PTH se produce un aumento del AMPc urinario, que es seguido de un aumento de la fosfaturia.
Todo ello puede cuantificarse con fines diagnsticos.
Recientemente se ha descubierto una protena que
en su extremo aminoterminal es similar a la PTH. Esta
protena se denomina protena relacionada con la PTH o
PTHrP. Se une al mismo receptor que la PTH, y se considera que es responsable de la hipercalcemia paraneoplsica. Sin embargo, no parece que desempee ningn papel en la regulacin de la homeostasis clcica.

del estado nutricional del organismo con respecto a

esta vitamina.
Las necesidades de vitamina D del organismo parecen satisfacerse con la simple exposicin a la luz solar,
si sta es adecuada. El aporte diettico es un buen
complemento, pero insuficiente si no se da dicha
exposicin. Es posible que exista un crculo enteroheptico de vitamina D o sus metabolitos. En tal
caso, el intestino absorbera no slo la vitamina de
procedencia exgena, sino tambin la endgena, sintetizada en el organismo y segregada a travs de la
bilis. Se considera que las necesidades de vitamina O
se sitan en torno a las 400 u diarias.
Los efectos mejor conocidos de la vitamina O son
los referentes a su accin sobre el intestino, donde estimula la absorcin del calcio y del fosfato. Los efectos
sobre el hueso se conocen peor. Facilita la mineralizacin del mismo, al elevar el producto fosfoclcico,
favoreciendo la absorcin intestinal de calcio y fosfato.
Adems, acta directamente sobre los osteoblastos.
1.4. Calcitonina

Es una hormona producida por las clulas parafoliculares del tiroides o clulas C. Su principal efecto biolgico es inhibir la resorcin sea osteoc1stica.
Cuando la calcemia est elevada tiende a disminuida,
pero en condiciones de calcemia basal normal su efecto hipocalcemiante es pequeo. Su secrecin es inhibida por la hipocalcemia y estimulada por la hipercalcemia. No se conoce su significado fisiolgico.

1.3. Vitamina D

Existen dos formas de vitamina D: el colecalciferol o

vitamina D3, propia del reino animal, y el ergocalciferol
o vitamina D2, propia del vegetal. Ambas son igualmente activas en el hombre. La vitamina D3 se sintetiza en la piel por la accin de la luz ultravioleta sobre su
precursor, el 7-dehidrocolesterol.
Tambin puede
adquirirse con la dieta. La absorcin intestinal tiene
lugar por va linftica, dada su naturaleza liposoluble.
La vitamina D sufre en el hgado una hidroxilacin en
el C-25 transformndose en 25 OH colecalciferol o 25
OH vitamina D, tambin denominado calcidiol. En el
rin sufre una segunda hidroxilacin en el C-1 en
posicin a, a merced a la accin de la 1a-hidroxilasa
renal, dando lugar al 1,25 (OH)z colecalciferol, 1,25
(OH)z vitamina D o calcitriol. El metabolito fundamentalmente activo es la 1,2S'(OH)z vitamina D. La 25 OH
vitamina D, es tambin activa, aunque menos.
La vitamina D y sus metabolitos circulan unidos a
una protena transportadora especfica (DBP). La 25OH vitamina D es la forma que presenta mayor afinidad por ella y, por tanto, la que se encuentra en mayor
concentracin en la sangre. La concentracin plasmtica de 25 OH vitamina D se considera un buen ndice

1.5. Visin integrada de la homeostasis

fosfoclcica

El principal factor regulador de la calcemia es la

PTH. La regulacin a corto plazo tiene lugar a travs
de sus efectos renales y seos. El efecto intestinal
(mediado por el calcitriol) alcanza su mxima repercusin hacia las 24-48 h.
La fosfaturia inducida por la PTH facilita el desarrollo de su efecto hipercalcemiante. Efectivamente, la
accin de la PTH sobre el hueso y sobre el intestino promueve la entrada en sangre de fosfato; si no tuviera
lugar al mismo tiempo el efecto fosfatrico, ello elevara
la fosfatemia; a su vez, la elevacin de la fosfatemia
aumentara al producto P x Ca, lo que hara que se depositara fosfato clcico en los tejidos. Este depsito supondra la salida de calcio de la sangre y, con ello, el efecto
hipercalcemiante de la hormona se vera disminuido.
2. TRASTORNOS
DEL CALCIO

DE LA HOMEOSTASIS

Se puede sistematizar el estudio de los trastornos

de la homeostasis del calcio en dos apartados. En el

FISIOPATOLOGA DE LAS GLNDULAS

primero, nos ocuparemos de los dos grandes sndromes en que pueden clasificarse tales trastornos: la
hipercalcemia y la hipocalcemia. En el segundo se expondrn dos de sus causas ms representativas: el hiperparatiroidismo y el hipoparatiroidismo.
2.1. Hipercalcemia e hipocalcemia
2.7.7.

Hipercalcemia

2.1.1.1. Concepto. La hipercalcemia

consiste en la
elevacin del nivel srico de calcio por encima del
lmite superior de la normalidad (10.5 mg/ dL).
2.1.1.2. Etiopatogenia. Es til clasificar las causas de
hipercalcemia de acuerdo con la concentracin srica
de PTH (Tabla 69-2). Por definicin, cuando la hipercalcemia se debe a aumento de la secrecin de PTH, la
concentracin de sta se encuentra elevada. En las
dems situaciones, la propia hipercalcemia inhibe la
secrecin de PTH y, en consecuencia, los niveles de
sta son bajos.
El ejemplo ms caracterstico de hipercalcemia por
aumento de PTH es el hiperparatiroidismo primario,
sobre el que volveremos despus.
Entre las hipercalcemias con PTH disminuida, la
ms importante es sin duda la hipercalcemia de los procesos malignos. Junto al hiperparatiroidismo primario,
es responsable del 90 % de las hipercalcemias (cada
uno de los dos tipos de proceso determina aproximadamente la mitad de los casos). Desde el punto de
vista etiopatognico, la hipercalcemia de los procesos
malignos suele clasificarse en tres grandes grupos: la
hipercalcemia humoral maligna (HHM), la hipercalcemia
de las enfermedades hematolgicas y la hipercalcemia
metastsica. La HHM es un sndrome paraneoplsico
debido a la produccin de PTHrP por el tumor. La hipercalcemia de los tumores hematolgicos (mieloma)
est fundamentalmente vinculada a la produccin local de citocinas que resorben hueso (TNF, IL-l, IL-6).
La hipercalcemia metastsica se debe a la produccin,
por parte de las clulas tumorales, de las metstasis de
sustancias estimu~adoras de los osteoclastos (proba-

Tabla 69-2.

CAUSAS

DE HIPERCALCEMIA

1. Hipercalcemias que cursan con PTH elevada

Hiperparatiroidismo primario
2. Hipercalcemias que cursan con PTH disminuida
2.1. Frecuentes
Hipercalcemia maligna
2.2. Infrecuentes ,
Hipertiroidismo
Intoxicacin por vitamina D
Sarcoidosis (enfermedades granulomatosas
en general)

PARATIROIDES y DEL METABOLISMO DEL CALCIO

593

blemente las mismas citocinas e incluso la PTHrP liberada in situ).

Existen otras muchas formas de hipercalcemia con
PTH disminuida, aunque la incidencia de cada una
de ellas es baja. Algunas de esas formas son la intoxicacin por vitamina D, la hiperproduccin de 1,25
(OHh D en algunas enfermedades granulomatosas y
el hipertiroidismo (la hormona tiroidea estimula la
resorcin sea).
2.1.1.3. Fisiopatologa. Son varios los mecanismos a
travs de los cuales la hipercalcemia desarrolla su
efecto nocivo sobre el organismo. Por una parte, disminuye la excitabilidad neuromuscular, lo que da
lugar a alteraciones neurolgicas, cardacas y digestivas. Por otra, especialmente si coincide con cifras altas
de fosfato, hace que se deposite el calcio en los tejidos
blandos, lesionndolos. En la orina, el aumento de calcio que determina la filtracin de sangre rica en l
puede ocasionar la aparicin de litiasis clcica.
Otros efectos atribuidos a la hipercalcemia se deben
a mecanismos menos claros, como ocurre con la poliuria (atribuida a una inhibicin de la accin de la
ADH), la lcera pptica, la hipertensin y la pancreatitis.
2.1.2.4. Manifestaciones. El desarrollo de las manifestaciones de la hipercalcemia guarda relacin no
slo con su intensidad, sino tambin con la velocidad
a la que se instaura. Generalmente, no aparecen manifestaciones hasta que la concentracin srica de calcio
es superior a 12 mg/dL. Por encima de 14 mg/dL, la
situacin puede considerarse grave.

a) Sistema nervioso. Las manifestaciones neurolgicas consisten fundamentalmente en alteraciones de la

consciencia (de la somnolencia al coma) y de la funcin motora (debilidad muscular).
b) Aparato digestivo. La elevacin de la calcemia da
lugar a anorexia, vmitos y estreimiento. Pueden
desarrollarse pancreatitis y ulcus pptico.
c) Aparato circulatorio. Se pueden producir bloqueos y arritmias cardacas. En el ECG se observa un
acortamiento en el intervalo QT. No est clara la relacin entre hipercalcemia e hipertensin.
d) Rin. La incapacidad para concentrar la orina
que produce la hipercalcemia conduce a poliuria, con
polidipsia y nicturia. Si las prdidas de agua no se
reponen, puede aparecer deshidratacin e insuficiencia renal. Con ello se agrava la hipercalcemia, ya que
la disminucin del filtrado glomerular deja al organismo sin uno de sus principales mecanismos de
defensa frente a ella (la eliminacin del calcio por la
orina). Se denomina crisis hipercalcmica el desarrollo brusco de hipercalcemia intensa, deshidratacin, insuficiencia renal y coma.
La litiasis producida por el depsito de sales clcicas en las vas urinarias da lugar a cuadros de clico

594

PATOLOGA GENERAL

renal. Los clculos son visibles en la radiografa simple de abdomen. Tambin lo son las calcificaciones
que pueden producirse en el parnquima renal (nefrocalcinosis ).
e) Alteraciones bioqumicas. Por definicin, est ele-

vada la calcemia. La fosfatemia tiende a estar disminuida cuando la causa de la hipercalcemia es un

aumento de PTH o de PTHrP, puesto que ambas producen fosfaturia. En los dems casos tiende a estar elevada, ya que la propia hipercalcemia inhibe la PTH y,
por tanto, la fosfaturia que ella determina. Las concentraciones de PTH varan de unas situaciones a otras, lo
que constituye la base de la clasificacin expuesta.
2.7.2. Hipocalcemia
2.1.2.1. Concepto. La hipocalcemia se define como
la disminucin del calcio srico por debajo del lmite
inferior de la normalidad (8.5 mg/ dL).
2.1.2.2. Etiopatogenia. Al igual que en la hipercalcemi a, las causas de hipocalcemia pueden sistematizarse de acuerdo con la concentracin srica de PTH
(Tabla 69-3). Dicha concentracin es baja cuando la
causa de hipocalcemia es una disminucin en la secrecin de PTH. Cuando la causa es de otra naturaleza, la
secrecin de PTH aumenta con carcter compensador,
y sus niveles sricos son altos. La disminucin de PTH
da lugar al hipoparatiroidismo,
que estudiaremos
ms adelante junto con el pseudohipoparatiroidismo
(trastorno caracterizado por resistencia perifrica a la
PTH). Conviene recordar que la hipomagnesemia
intensa produce hipocalcemia, por dificultar tanto la
secrecin como la actuacin de la PTH. La falta de
actuacin de la vitamina D se expone en otro captulo
(osteomalacia). Entre las dems causas de hipocalcemia cabe sealar la pancreatitis aguda. Los mecanismos por los que se produce hipocalcemia en la pancreatitis no estn claros, pero parece que uno de ellos
es el depsito de calcio en los tejidos grasos, lesionados por las enzimas liberadas por el pncreas enfermo, lo que da lugar a la formacin de sales clcicas de
cidos grasos, o jabones.
2.1.2.3. Fisiopatologa. Los principales efectos de la
hipocalcemia guardan relacin con un aumento de la
excitablidad neuromuscular. El fenmeno de mayor
importancia derivado de la hipocalcemia es la tetania.

Tabla 69-3. CAUSAS DE HIPOCALCEMIA

1. Con PTH baja

1.1. Hipoparatiroidismo
2. Con PTH alta
2.1. Pseudohipoparatiroidismo
2.2. Falta de actuacin de la vitamina D
2.3. Otras

Consiste en una contraccin muscular tnica, secundaria a la descarga espontnea de las fibras motoras
de los nervios perifricos. Aunque se trata de un fenmeno puramente motor, el trmino tetania se utiliza
tambin, por extensin, para referirse a otros fenmenos derivados de la descarga espontnea de fibras
nerviosas no motoras. En el sistema nervioso central,
el aumento de la excitabilidad puede traducirse en
convulsiones.
La hipocalcemia probablemente es capaz de disminuir la contractilidad muscular, sobre todo en el mi 0cardio, dando lugar a insuficiencia cardaca.
Otras consecuencias de la hipocalcemia se deben a
mecanismos patognicos poco claros. As ocurre con
las cataratas, la calcificacin de los ganglio s basales y
los trastornos de la denticin. A diferencia de lo que
ocurre con las manifestaciones neuromusculares,
estas alteraciones no son propias de la hipocalcemia
aguda, sino de la crnica.
2.1.2.4. Manifestaciones
a) Manifestaciones nerviosas. La ms frecuente es la
tetania, que habitualmente tiene lugar en forma de

accesos. El ataque tpico comienza con parestesias en

la punta de los dedos de la mano y alrededor de la
boca, que ms tarde aumentan de intensidad y se desplazan en sentido proximal; al mismo tiempo aparece
sensacin de tensin en los msculos de las extremidades y de la cara. Posteriormente
se establecen
espasmos musculares, siguiendo el mismo patrn que
las manifestaciones sensitivas. La mano suele adoptar
la forma de mano en comadrn o de partero (aduccin del
pulgar, flexin metacarpofalngica, extensin interfalngica con los dedos unidos, flexin de mueca y
codo). En las extremidades inferiores, hay flexin
plantar de los dedos, arqueamiento del pie y contraccin de los msculos de la pantorrilla. Si el espasmo se
produce simultneamente en las manos y en los pies,
se habla de espasmo carpopedal. No suele haber contractura de los msculos de la cara. El espasmo es
doloroso. Puede producirse espasmo gltico, que
determina estridor larngeo. Por afectacin de la fibra
lisa puede aparecer disfagia, dolor abdominal, clico
biliar y broncospasmo.
En ocasiones, la tetania no se manifiesta, pero el
enfermo est predispuesto a desarrollada. Se habla
entonces de tetania latente, que puede ponerse de
manifiesto mediante diversas maniobras. Una de ellas
consiste en percutir el nervio facial por delante del
pabelln auricular, lo que da lugar a la contraccin de
la musculatura facial, con participacin de un nmero de msculos mayor o menor segn la intensidad
del proceso (desviacin de la comisura bucal, apertura del ala de la nariz, contraccin del ngulo externo
del ojo). El fenmeno se conoce como signo de Chvostek
y, en su forma menor (desviacin de la comisura
bucal), puede darse en un 10 % de la poblacin nor-

FISIOPATOLOGA DE LAS GLNDULAS

mal. Otra de las maniobras se conoce como signo de

Trousseau, y consiste en la determinacin de isquemia
en el brazo durante unos minutos (insuflando el esfigmomanmetro por encima de la presin sistlica). En
caso de respuesta positiva, el enfermo acaba presentando la mano de comadrn. La tetania se produce
ms fcilmente con cifras de calcio sbitamente descendentes que con calcemias bajas mantenidas.
Otras manifestaciones neurolgicas son las convulsiones.
b) Manifestaciones circulatorias. El aumento de excitabilidad facilita la aparicin de arritmias. En el ECG
se puede observar una prolongacin del intervalo QT
a expensas del segmento SToAunque con poca frecuencia, puede aparecer insuficiencia cardaca.
c) Otras manifestaciones clnicas. La hipocalcemia
mantenida durante la infancia puede dar lugar a trastornos de la denticin, con prdida prematura de las
piezas dentarias.
d) Alteraciones bioqumicas. La concentFacin srica
de calcio siempre es baja. La fosfatemia tiende a disminuir cuando la actuacin de la PTH est aumentada
ya elevarse cuando dicha actuacin es deficitaria (hiopoparatiroidismo). Los niveles sricos de la PTH varan con la causa.

PARATIROIDES y DEL METABOLISMO DEL CALCIO

595

zarse en dos grandes apartados: los relacionados con

la hipercalcemia y los relacionados con la alteracin
sea.
a) Manifestaciones derivadas de la hipercalcemia. Acaban de exponerse y, por tanto, no se insistir en ellas.
b) Manifestaciones derivadas de las alteraciones seas.
Pueden clasificarse en dos grupos:
- Derivadas del aumento del recambio seo. En
determinadas circunstancias el aumento del recambio seo facilita la prdida de masa sea, lo
que conduce a un aumento en la incidencia de
fracturas.
- Ostetis fibrosa qustica. Puede cursar con dolor
seo y, debido a las lesiones qusticas, con fracturas.
asintomtico. Es necesario
c) Hiperparatiroidismo
tener en cuenta que, pese al elevado nmero de manifestaciones que pueden observarse en l, la mayor
parte de las veces el hiperparatiroidismo, es asintomtico.
d) Alteraciones bioqumicas. Hay hipercalcemia,
hipofosfatemia, hipercalciuria e hiperfosfaturia. Los
niveles de PTH estn aumentados.
2.2.2. Hipoparatiroidismo

2.2. Hiperparatiroidismo

e hipoparatiroidismo

2.2.1. Hiperparatiroidismo
2.2.1.1. Concepto. Se conoce como hiperparatiroidismo el estado de hiperfuncin paratiroidea que se debe
a un aumento de secrecin de la hormona. Cuando
dicho aumento es consecuencia de la hipocalcemia, se
denomina secundario. Cuando no se debe a tal estmulo,
recibe el nombre de primario, y su causa ms frecuente
es el adenoma paratiroideo. Las consideraciones que
figuran a continuacin se refieren exclusivamente al
hiperparatiroidismo primario.

El exceso de PTH da lugar a

hipercalcemia e hipercalciuria. Pese a que la PTH estimula la reabsorcin distal de calcio, se produce hipercalciuria porque la hipercalcemia hace que se filtre por
el glomrulo un exceso de calcio que no puede compensar el aumento de reabsorcin.
Debido al acopllmiento existente entre destruccin y
formacin seas, el incremento de la resorcin sea producido por la PTH va seguido de un aumento de la formacin. El resultado, es un aumento del recambio seo.
Excepcionalmente, y sin que se sepa a ciencia cierta pr
qu, en algunos lugares la destruccin no va seguida de
formacin, y se produce una osteopata denominada
ostetis fibrosa qustica, que se caracteriza por la aparicin de quistes seos y de resorcin subperistica.
2.2.1.2.

Patogenia.

2.2.1.3. Fisiopatologa y manifestaciones. Los efectos

de la actuacin excesiva de la PTH pueden sistema ti-

2.2.2.1. Concepto. Se conoce como hipoparatiroidismo el estado de hipofuncin paratiroidea. Habitualmente se debe a una disminucin de la secrecin de
PTH por lesin de las glndulas paratiroides, aunque
en algn caso concreto -poco frecuente- puede deberse a resistencia de los rganos efectores. Esta ltima
situacin se conoce como pseudohipoparatiroidismo.
2.2.2.2. Patogenia. La falta de accin de la PTH se
traduce en hipocalcemia e hiperfosfatemia. El hueso
tiende a una situacin de recambio seo bajo, pero ello
no tiene una trascendencia prctica.
2.2.2.3. Fisiopatologa y manifestaciones. Sus consecuencias se limitan a las derivadas de la hipocalcemia.
Desde el punto de vista bioqumico, tanto en el hipopara tiroidismo como en el pseudohipoparatiroidismo
se caracterizan por hipocalcemia e hiperfosfatemia. La
PTH, por definicin, est disminuida en el hipoparatiroidismo, mientras que en el pseudohipoparatiroidismo est elevada.

BIBLIOGRAFA
GRILL, V; MARTIN, T. J. Hypercalcemia of malignancy.
Rev. Endocr. Metab. Disord 2000; 1: 253-263.

SHANE, E.; STEWART, A. F. Disorders o/ serum minerals.

Section five of Favus MJ. Primer on the metabolic bone
diseases and disorders of mineral metabolismo 4." ed.
Lippincott Williams and Wilkins. Filadelfia, 1999.

CAPTULO

70

Fisiopatologa del crecimiento

J. M. OLMOS

MARTNEZ

y J. A. AMADO

SEARIS

1. FISIOLOGA DEl CRECIMIENTO

2. EXPLORACiN DEl CRECIMIENTO

El crecimiento normal es un proceso largo y complejo, por el cual un vulo fecundado llega a convertirse finalmente en un ser humano adulto normal. En
la evolucin del crecimiento influyen numerosos factores: genticos, hormonales, metablicos, nutricionales, psicolgicos y ambientales. En el crecimiento pueden diferenciarse dos perodos, cuya regulacin es
diferente. El crecimiento intrauterino, si no hay anomalas genticas fetales, depende fundamentalmente
del dbito materno (la madre aporta a travs de la placenta los nutrientes y las condiciones metablicas
necesarias para que el feto pueda crecer, y marca el
espacio intrauterino disponible para acomodarlo). Las
hormonas fetales ms influyentes en este perodo son
la insulina y los factores de crecimiento insulinoides.
La somatotrofina y las hormonas tiroideas son poco
importantes para el crecimiento intrauterino, ya que,
en ausencia de ambas, los recin nacidos tienen un
peso normal (aunque el desarrollo cerebral se ve
daado en el cretinismo). El crecimiento extra uterino
depende de la dotacin gentica del nio: si el resto de
las condiciones son adecuadas, ste tender a alcanzar
la talla media de sus padres. Pero, adems, se necesita un correcto aporte nutricional, un entorno emocional bueno y una funcin hormonal normal. La hormona de crecimiento y las hormonas tiroideas son
esenciales para el crecimiento posnatal. Llegada la
pubertad, se produce una aceleracin del crecimiento
mediada por las hormonas sexuales. El estirn puberal cierra los cartlagos de crecimiento y de esta manera se alcanza la talla final definitiva. En general, un
crecimiento, normal indica una situacin de buena
salud del nio, ya que cualquier enfermedad tiende a
detenerlo.

El crecimiento intrauterino se valora mediante la

ecografa, que permite medir los dimetros de la cabeza, el tamao de las extremidades, el desarrollo esqueltico y visceral, etc.
El crecimiento extrauterino se valora midiendo la
talla en las sucesivas consultas y comparndola con
los patrones de normalidad para su edad y sexo
(vase Captulo 62). Generalmente, hacia los dos
aos de edad el nio se sita en el percentil en el que
va a crecer a lo largo de su vida que, como ya se ha
dicho, en ausencia de factores patolgicos, depende
bsicamente de la dotacin gentica heredada de sus
padres. As, los nios normales nacidos a trmino
que son relativamente pequeos al nacer experimentan una aceleracin de la velocidad de crecimiento, hasta colocarse en el percentil que les
corresponde en funcin de su dotacin gentica
(representada por la talla media parental) antes de
los 2 aos. Lo contrario ocurre en los nios que
nacen con ms talla de la que corresponde a su dotacin gentica. Se calcula que dos tercios de los nios
normales cambian de percentil desde el nacimiento
hasta los 2 aos. La grfica de crecimiento sirve tambin para cuantificar la velocidad de crecimiento
anual y para detectar si en algn momento se produce una detencin o desaceleracin. Adems, se
debe registrar la evolucin de las proporciones
esquelticas y del peso. La maduracin sea (o edad
sea) se valora mediante una radiografa de la mano,
que se compara con los patrones de normalidad. La
edad sea de un nio normal suele ser coherente con
su edad cronolgica. Teniendo en cuenta la edad, la
talla, la edad sea y la talla de los padres, se puede
hacer una prediccin de la estatura final que va a
597

CAPTULO

70

Fisiopatologa del crecimiento

J.

M. OLMOS

MARTNEZ

J.

A. AMADO

SEARIS

1. FISIOLOGA DEl CRECIMIENTO

2. EXPLORACiN DEl CRECIMIENTO

El crecimiento normal es un proceso largo y complejo, por el cual un vulo fecundado llega a convertirse finalmente en un ser humano adulto normal. En
la evolucin del crecimiento influyen numerosos factores: genticos, hormonales, metablicos, nutricionales, psicolgicos y ambientales. En el crecimiento pueden diferenciarse dos perodos, cuya regulacin es
diferente. El crecimiento intrauterino, si no hay anomalas genticas fetales, depende fundamentalmente
del dbito materno (la madre aporta a travs de la placenta los nutrientes y las condiciones metablicas
necesarias para que el feto pueda crecer, y marca el
espacio intrauterino disponible para acomodado). Las
hormonas fetales ms influyentes en este perodo son
la insulina y los factores de crecimiento insulinoides.
La somatotrofina y las hormonas tiroideas son poco
importantes para el crecimiento intrauterino, ya que,
en ausencia de ambas, los recin nacidos tienen un
peso normal (aunque el desarrollo cerebral se ve
daado en el cretinismo). El crecimiento extrauterino
depende de la dotacin gentica del nio: si el resto de
las condiciones son adecuadas, ste tender a alcanzar
la talla media de s.us padres. Pero, adems, se necesita un correcto aporte nutricional, un entorno emocional bueno y una funcin hormonal normal. La hormona de crecimiento y las hormonas tiroideas son
esenciales para el crecimiento posnatal. Llegada la
pubertad, se produce una aceleracin del crecimiento
mediada por las hormonas sexuales. El estirn puberal cierra los cartlagos de crecimiento y de esta manera se alcanza la talla final definitiva. En general, un
crecimiento, normal indica una situacin de buena
salud del nio, ya que cualquier enfermedad tiende a
detenedo.

El crecimiento intrauterino se valora mediante la

ecografa, que permite medir los dimetros de la cabeza, el tamao de las extremidades, el desarrollo esqueltico y visceral, etc.
El crecimiento extra uterino se valora midiendo la
talla en las sucesivas consultas y comparndola con
los patrones de normalidad para su edad y sexo
(vase Captulo 62). Generalmente, hacia los dos
aos de edad el nio se sita en el percentil en el que
va a crecer a lo largo de su vida que, como ya se ha
dicho, en ausencia de factores patolgicos, depende
bsicamente de la dotacin gentica heredada de sus
padres. As, los nios normales nacidos a trmino
que son relativamente pequeos al nacer experimentan una aceleracin de la velocidad de crecimiento, hasta colocarse en el percentil que les
corresponde en funcin de su dotacin gentica
(representada por la talla media parental) antes de
los 2 aos. Lo contrario ocurre en los nios que
nacen con ms talla de la que corresponde a su dotacin gentica. Se calcula que dos tercios de los nios
normales cambian de percentil desde el nacimiento
hasta los 2 aos. La grfica de crecimiento sirve tambin para cuantificar la velocidad de crecimiento
anual y para detectar si en algn momento se produce una detencin o desaceleracin. Adems, se
debe registrar la evolucin de las proporciones
esquelticas y del peso. La maduracin sea (o edad
sea) se valora mediante una radiografa de la mano,
que se compara con los patrones de normalidad. La
edad sea de un nio normal suele ser coherente con
su edad cronolgica. Teniendo en cuenta la edad, la
talla, la edad sea y la talla de los padres, se puede
hacer una prediccin de la estatura final que va a
597

598

PATOLOGA GENERAL

alcanzar el nio. Llegado el perodo peripuberal, se

valora el estadio de desarrollo de los caracteres
sexuales secundarios, comparndolos con los patrones establecidos para cada edad y sexo, con el fin de
determinar si la edad de aparicin de la pubertad es
la que corresponde.
Las pruebas de laboratorio que se emplean para
valorar los trastornos del crecimiento son complejas,
dependiendo de la posible causa desencadenante del
proceso (estudio cromosmico, determinaciones bioqumicas u hormonales en sangre y orina, etc.).

condicionar resistencia a la insulina en la vida adulta,

as como propensin al sndrome plurimetablico.
Debe diferenciarse el hipocrecimiento intrauterino
de la prematuridad (nacimiento antes de la semana
37 de gestacin). Los neonatlogos consiguen hoy en
da que sobrevivan prematuros de menos de 1 kg. Los
prematuros sanos ms grandes pueden alcanzar su
talla normal a los 2 aos, pero los que nacen con un
peso extremadamente bajo pueden no alcanzar su
percentil hasta los 8 aos de edad.
3.2. Hipocrecimiento posnatal

3. HIPOCREClMIENTO
3.1. Hipocrecimiento (o restriccin del crecimiento)
intrauterino

Puede deberse a: 1) anomalas fetales (anomalas

cromosmicas y genticas, infecciones intrauterinas
como la rubola o la toxoplasmosis, malformaciones
congnitas de rganos vitales como los riones, etc.);
2) anomalas placentarias (implantacin anormal de
la placenta, trastornos vasculares, etc.), y 3) enfermedades de la madre (desnutricin, enfermedades vasculares de la madre, malformaciones uterinas, ingestin de txicos como alcohol, tabaco, opiceos,
cocana, etc.). Se considera que los neonatos cuyo peso
es inferior al percentil 10 presentan hipocrecimiento
intrauterino.
Se diferencian dos tipos de hipocrecimiento intrauterino: el simtrico (en el que estn afectados por igual
el peso, la longitud y el permetro ceflico), que produce un crecimiento posnatallento, y el asimtrico
(esqueleto pequeo para la edad gestacional, con
reduccin desproporcionada de la cantidad de tejido
blando), que probablemente se debe a malnutricin
intrauterina y que produce retraso grave del crecimiento. Se ha sugerido que esta ltima forma puede

Tabla 70-1.
Sndrome

cortas)
Hipoandrogenismo/

El hipocrecimiento posnatal suele deberse a anomalas en los genes implicados en el crecimiento o a

trastornos en los factores intrnsecos y extrnsecos
necesarios para el crecimiento (hormonales, nutricionales, metablicos, psicolgicos, etc). Las causas ms
frecuentes son: 1) la baja estatura familiar; 2) el retraso
constitucional en el crecimiento y en el desarrollo
sexual (nios tardones, en los que el crecimiento es
lento pero ms prolongado de lo normal, ya que la
pubertad tambin se retrasa); estos nios alcanzan, sin
embargo, la talla final predicha por la talla media de
los padres; 3) el retraso en el crecimiento intrauterino
(nios pequeos para su edad gestacional), aislado u
ocasionalmente asociado a malformaciones complejas (p. ej., sndrome de Russell-Silver, sndrome de
Noonan); 4) anomalas cromosmicas o genticas (sndrome de Turner, sndrome de Prader-Willi, etc.), en
general con malformaciones complejas e hipocrecimiento desde el perodo intrauterino; 5) enfermedades endocrinas en las que se bloquea el anabolismo
(hiposomatotrofismo, hipotiroidismo, hipercortisolismo, diabetes mellitus mal controlada) (Tabla 70-1);
6) enfermedades crnicas graves (pulmonares, cardacas, renales, intestinales, etc.), que por s mismas producen hipocrecimiento, y cuyo tratamiento puede

INFLUENCIA
DEDIVERSOSSNDROMESENDOCRINOSSOBREELCRECIMIENTO

Crecimiento
lineal
Talla
Edad
sea
Aumenta
Se
Aumenta
Variable
Aumentaen
extremidades
las
Aumenta
(hbito
Disminuye
Disminuye(extremidades
Aumenta
ligeramente
Noretrasa
aumenta
ofinal
aumenta
ligeramente
Aumenta
Disminuye
ligeramente
Varapoco

eunucoide)

FISIOPATOLOGA DEL CRECIMIENTO

retrasar todava ms el crecimiento (p. ej., los corticoides en el asma); 7) trastornos nutricionales (malnutricin, malabsorcin, etc.), 8) la deprivacin emocional
(nios que viven en un ambiente familiar adverso:
enanismo psicosocial), y 9) varias enfermedades
esquelticas, que originan un enanismo con desproporcin de miembros o anomalas esquelticas visibles (displasias seas congnitas, como la acondroplasia o el raquitismo). El enanismo es armonioso (estn
afectadas por igual las extremidades superiores e inferiores) en la mayora de los casos descritos, salvo en el
hipo tiroidismo no tratado, en el que las extremidades
son excesivamente cortas, y en las displasias seas.
Los nios que desarrollan hiperandrogenismo
o
hiperestrogenismo antes de la pubertad presentan inicialmente una aceleracin del crecimiento, junto con
cierre prematuro de los cartlagos de crecimiento, pero
la talla final es baja.

599

jas), y 2) diabetes mellitus materna (la hiperglucemia

materna provoca un aporte excesivo de glucosa al
feto, que reacciona liberando insulina, que aumenta el
anabolismo fetal).

4.2. Hipercrecimiento pos natal

Puede deberse a: 1) causas genticas (talla familiar

alta o enfermedades con malformaciones complejas,
como el sndrome de Weaver, el sndrome de Marfan
y la homocistinuria); 2) hipersomatotrofismo (gigantismo hipofisario); 3) eunucoidismo, y 4) aceleracin
temporal del crecimiento del hipertiroidismo, hiperandrogenismo o hiperestrogenismo.

BIBLIOGRAFA
4. HIPERCREClMIENTO
4.1. Hipercrecimiento intrauterino
(fetos macrosmicos)

Puede deberse a: 1) causas genticas (talla familiar

alta, otras enfermedades con malformaciones comple-

ACETO Jr. T.; DEMPSHER, D. P.; GARIBALDI, L.; MYERS,

S. E.; BOBROW, N.; WEBER, C. Short stature and slow
growth in the young. En: PrincipIes and practice o/ Endocrinology and Metabolisrn (3,d ed). Kenneth 1. Becker (Ed.),
Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia PA, 2001;
1784-1808.

CAPTULO

71

Fisiopatologa del metabolismo

de los hidratos de carbono
J.

1. FISIOLOGA DE LA REGULACiN
DE LA GLUCEMIA

La glucosa es una de las principales fuentes de

energa para las clulas. Las neurona s la captan directamente de la sangre por un mecanismo independiente de la insulina, y es el nico combustible que utilizan
en condiciones fisiolgicas. Como la captacin neuronal de glucosa es proporcional a la glucemia, es necesario mantener sta por encima de unas cifras mnimas que garanticen un funcionamiento
cerebral
normal. El ser humano alterna perodos de alimentacin, en los cuales puede entrar directamente glucosa
a la sangre desde el exterior, con perodos de ayuno,
en los que la glucosa procede del hgado. Los mecanismos reguladores mantienen la glucemia a lo largo
del da entre 70 mg/dL (fase de ayuno) y 150 mg/dL
(fase posprandial), mientras que la concentracin de
otros sustratos energticos oscila mucho ms.
La ingestin de alimentos estimula la secrecin de
insulina e inhibe la de glucagn (Fig. 71-1).La elevacin
de la insulina en la vena porta facilita la captacin por
parte del hgado de la glucosa procedente de los alimentos, e inhibe la produccin heptica de glucosa. La
glucosa captada por el hgado se almacena como glucgeno. La elevacin de la insulina aumenta la captacin, oxidacin y depsito de glucosa en los tejidos
muscular y adiposo. En esta fase, la glucosa se convierte en el principal combustible del organismo. La insulina, adems, suprime la liplisis y activa la lipognesis
en el tejido adiposo, y facilita la captacin de aminocidos por las clulas y la sntesis de protenas.
En el perodo de ayuno, determinados tejidos (cerebro, clulas sanguneas, mdula renal) continan consumiendo glucosa, de manera que sta tiende a bajar
en sangre, con lo que se produce un descenso de la

A. AMADO

SEARIS

insulina y una elevacin del glucagn y de otras hormonas hiperglucemiantes (Fig. 71-2). La hipoinsulinemia aumenta la produccin heptica de glucosa. La
glucosa procede del catabolismo del glucgeno heptico durante las primeras 12-24 h de ayuno, pero, a
medida que ste se agota, se activa la gluconeognesis.
Los principales sustratos gluconeognicos son el glicerol (procedente de la liplisis en el tejido adiposo) y el
lactato, el piruvato y la alanina (procedentes del msculo esqueltico y del tracto esplcnico). El msculo
capta muy poca glucosa durante este perodo (debido
a las bajas concentraciones de insulina) y utiliza como
combustible principal los cidos grasos libres (AGL).
Estos AGL proceden de la liplisis del tejido adiposo
que origina el descenso de la insulinemia. Parte de los
AGL se convierten, en el hgado, en cuerpos cetnicos,
que sirven como combustible para el msculo, siempre y cuando haya unas cantidades mnimas de insulina circulante que permitan su captacin.
La secrecin de insulina por las clulas P depende
de la actividad de una enzima, la glucocinasa, que
acta como un glucorreceptor. Las clulas P son totalmente permeables a la glucosa, que se transforma en
glucosa-6-fosfato por la accin de la glucocinasa. El
consumo de fosfato intracelular, proporcional a la glucemia y a la actividad de la glucocinasa, desencadena
una serie de cambios metablicos que, finalmente,
producen la liberacin de insulina.
2. EXPLORACiN ANATOMOFUNCIONAL
DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS
DE CARBONO Y DEL PNCREAS ENDOCRINO

La prueba ms sencilla es la determinacin de la

concentracin de glucosa (glucemia) en el sue,ro o el
601

602

PATOLOGA GENERAL

Hgado

I I
I

I
\

"

,'--------.

/1

Situacin hormonal:

Msculo

plasmtica

'---------~

Alimentacin

Glucosa

Tejido
adiposo

insulina
,[. hormonas contrainsulares

* Lugar de accin de las hormonas

Figura 71-1. Regulacin de la glucemia en la fase de alimentacin.

Hgado

cidos
grasos
libres

Tejido
adiposo
Situacin hormonal: ,[. insulina
hormonas

contrainsulares

* Lugar de accin de las hormonas

Figura 71-2. Regulacin de la glucemia en la fase de ayuno.

FISJOPATOLOGA DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

plasma obtenido a partir de sangre venosa, cuyas cifras normales en ayunas son 80-110 mg/ dL. Tambin
se puede medir la glucemia en una gota de sangre
capilar (obtenida por puncin del pulpejo de los
dedos), mediante tiras reactivas acopladas a un aparato (glucmetro). Esta ltima tcnica la utilizan los
diabticos en su domicilio para evaluar su control
metablico, pero con fines diagnsticos la glucemia
debe medirse en suero. Se establece el diagnstico de
diabetes mellitus cuando: 1) la glucemia plasmtica
basal es superior a 125 mg/ dL en dos das distintos; 2)
aparecen los sntomas clsicos de la diabetes mellitus
(vase adelante) asociados a una glucemia superior a
199 mg/ dL, a cualquier hora del da, o 3) la glucemia
a las dos horas de un test de tolerancia oral a la glucosa es superior a 199 mg/ dL. Normalmente, la glucemia se eleva tras las comidas, pero sin superar determinados lmites. En algunos pacientes slo se detecta
una anomala de la regulacin de la glucemia en el
perodo posprandial, mientras que en ayunas mantienen glucemias casi normales. En estos casos, segn la
OMS, se debe hacer un test de tolerancia oral a la glucosa, que consiste en medir la glucemia basal a las dos
horas de ingerir 75 g de glucosa. Como ya se ha dicho,
si la glucemia supera los 199 mg/ dL se puede clasificar al individuo como diabtico. Si la glucemia a las
dos horas est comprendida entre 140 y 199 mg/dL,
se considera que el individuo tiene una intolerancia a
la glucemia (siuacin intermedia entre la normalidad
y la diabetes). La ADA (American Diabetes Association), a diferencia de la OMS, no aconseja el uso sistemtico del test de tolerancia oral de la glucosa, y clasifica a los individuos con una glucemia basal entre
111y 125 bajo el epgrafe' de alteracin de la glucemia
en ayunas. Existe tambin una prueba de sobrecarga
intravenosa de glucosa, pero rara vez se utiliza con
fines clnicos.
Normalmente no existe glucosa en la orina. Cuando
se eleva la glucemia, aumenta la glucosa filtrada en el
glomrulo; si la carga de glucosa filtrada supera la
capacidad de reabsorcin del tbulo, aparece glucosa
en la orina (glucosuria). Sin embargo, no suele existir
una buena correlacin entre glucemia y glucosuria
medidas simultneamente,
por lo que esta ltima
determinacin no se considera til para evaluar el
control metablico de la diabetes. Hay adems dos
situaciones en las que puede existir glucosuria sin
hiperglucemia (glucosuria renal familiar -tubulopata
en la que hay una incapacidad para reabsorber la glucosa, pero la homeostasis glucdica es normal-) o con
pequeas elevaciones de la glucemia (embarazo).
La glucemia existente en un momento dado tampoco refleja cmo son sus niveles a lo largo del da, especialmente en la diabetes mellitus tipo 1 (vase despus). Por ello, los diabticos deben hacerse varias
determinaciones a lo largo del da (antes y despus de
las comidas), para tener una idea real de cules son las

603

oscilaciones de su glucemia. Con el fin de evaluar la

repercusin de la glucemia sobre el organismo, se
puede medir la concentracin de algunas protenas
que son glucosiladas de forma no enzimtica, es decir,
en funcin de la glucemia existente. De ellas, la que se
utiliza habitualmente es la hemoglobina glucosilada o
HbAlo que en sujetos normales representa entre el 46 % de la hemoglobina total. Se considera que el porcentaje de HbAlc circulante es el reflejo del promedio
de las glucemias existentes durante las 6 a 9 semanas
anteriores a su determinacin (este perodo depende
de la vida del hemate en la circulacin).
La presencia de cuerpos cetnicos en la orina indica
falta de insulina, que puede ser pequea (en la situacin de ayuno) o intensa (en la cetoacidosis diabtica).
La secrecin de insulina puede estimarse midiendo
sus niveles plasmticos. Ello no es til para el diagnstico de la diabetes mellitus, dado que en estos
pacientes la secrecin de insulina es muy heterognea.
No obstante, puede ayudar a establecer si se trata de
una diabetes tipo 1 o 2 (vase adelante). Tambin es
til la determinacin de los niveles de pptido C
basalmente y en respuesta a la administracin de glucagn o de un hidrolizado proteico. El pptido C es
segregado equimolecularmente con la insulina, no se
destruye al pasar por el hgado y, aunque sus efectos
biolgicos son discutidos, constituye un buen indicador de la capacidad secretoria de insulina del pncreas. Adems, su determinacin no est interferida por
la presencia de anticuerpo s antiinsulina. La determinacin de insulina, por su parte, es muy til en la evaluacin de las hipoglucemias de ayuno, para distinguir los casos mediados por insulina (insulinomas,
administracin exgena de insulina) de los que no lo
son. En el estudio de los sndromes hipoglucmicos
del ayuno se efectan determinaciones seriadas de
glucosa e insulina durante una prueba de ayuno de
48-72 h, para ver si se produce hipoglucemia asociada
a hiperinsulinemia
inapropiada. Otro tanto puede
hacerse en las hipoglucemias reactivas tras la administracin de glucosa o alimentos.
El diagnstico especfico de otras alteraciones del
metabolismo de los hidratos de carbono, como las
glucogenosis, debidas a deficiente actividad de alguna de las enzimas que intervienen en su metabolismo, puede requerir la realizacin de biopsias y el
estudio de la actividad enzimtica o del gen correspondiente.
El estudio anatmico del pncreas endocrino, por
ejemplo, cuando se sospecha un insulinoma, puede
realizarse mediante pruebas de imagen como la ecografa (que puede hacerse incluso intraoperatoria
colocando la sonda sobre el propio pncreas),la TC,la
RM o la gammagrafa con octretida marcada con
yodo radiactivo (que se fija en los tejidos que tienen
receptores para soma tosta tina, como las clulas ~ del
pncreas).

604

PATOLOGA GENERAL

3. EL SNDROME

DE LA DIABETES MELLlTUS

La diabetes mellitus (DM) es el sndrome que se origina cuando la glucemia supera los lmites referidos
anteriormente. La diabetes mellitus es un trastorno
complejo, en el que est afectado no slo el metabolismo de los hidratos de carbono, sino tambin el de los
lpidos y el de las protenas, aunque su manifestacin
bioqumica ms caracterstica es la hiperglucemia. Si
el tratamiento no consigue normalizar la glucemia, a
lo largo de los aos aparecen complicaciones crnicas
peculiares del sndrome (microangiopata, neuropatas, macroangiopata).

3.1. Etiopatogenia de la diabetes mellitus

3.7.7.

Diabetes mellitus tipo

(OM 7)

Supone ellO % de los casos de diabetes mellitus. Es

una enfermedad de causa autoinmunitaria en la que
se produce una destruccin de las clulas ~ de los islotes pancreticos, que a su vez provoca una carencia
absoluta de insulina e hiperglucemia grave sintomtiea. Es tpica de nios y adolescentes, aunque puede
desarrollarse a cualquier edad. Cuando aparece en
adultos el comienzo es menos brusco (diabetes mellitus tipo LADA, del ingls late autoimnune diabetes of
the adult), y puede confundirse inicialmente con una
DM tipo 2. Al aparecer la enfermedad se detectan
anticuerpos contra antgenos de las clulas ~, aunque
la destruccin de estas clulas no est mediada por
anticuerpos, sino por autoinmunidad
celular. Ms
del 90 % de estos pacientes presentan antgenos de
histocompatibilidad
HLA-DR3, DQB1 *0201 o DR4,
DQB1*0301, mientras que otros ale los protegen frente
a la enfermedad. Un pequeo nmero de casos de
DM1 no parecen debidos a destruccin autoinmunitaria de los islotes (forma idioptica).
3. 7.2. Diabetes mellitus tipo 2 (OM2)

Supone ms del 80 % de los casos de diabetes mellius. Engloba un grupo heterogneo de enfermedades en las que no hay una carencia absoluta de insulina, como ocurre en la DM1. Estos pacientes pueden
tratarse con dieta sola o asociada a antidiabticos orales, aunque a veces precisan insulina para alcanzar un
control metablico adecuado. Suele ir acompaada de
obesidad, pero tambin aparece en personas delgadas. Generalmente afecta a adultos de ms de 40 aos
y suele evolucionar insidiosa mente durante aos sin
que se diagnostique, al ser poco sintomtica. Tiene un
componente hereditario muy marcado, independiente de los antgenos HLA. El tipo de herencia indica
que probablemente no se debe a un defecto molecular
nico. El primer factor responsable de la mayora de
los casos de DM2 es la resistencia a la insulina, espe-

cialmente en el msculo esqueltico y en el hgado,

que provoca una hiperinsulinemia para intentar mantener la homeostasis glucdica. La insulinorresistencia
est condicionada genticamente,
aunque puede
verse agravada por factores como la edad avanzada,
el sedentarismo, la obesidad, el embarazo o el uso de
determinados frmacos. La insulinorresistencia de la
obesidad puede estar mediada en parte por sustancias producidas en el propio tejido adiposo (AGL,
TNF, leptina, resistina, adiponectina). Mientras la
hiperinsulinemia es capaz de compensar la insulinorresistencia no se producen trastornos en la glucemia,
pero si la capacidad secretoria de la clula ~ es insuficiente para satisfacer las necesidades de insulina
(deficiencia relativa de insulina), aparece hiperglucemia en grado variable. Como ya se ha dicho, en algunas personas el trastorno en la regulacin de la glucemia es menos marcado que en la diabetes y recibe el
nombre de alteracin de la glucemia en ayunas (glucemia
basal en ayunas entre 110 y 125 mg/ dL) o intolerancia
a la glucosa (glucemia entre 140 y 199 mg/ dL a las dos
horas de un test de tolerancia oral a la glucosa). Estos
trminos describen una anomala de la homeostasis
glucdica que se sita entre la diabetes mellitus y la normalidad. Los pacientes que la presentan no desarrollan
microangiopata diabtica (de ah que no se puedan llamar diabticos), pero tienen un riesgo elevado de desarrollar cardiopata isqumica. Esta situacin puede
evolucionar hacia una DM2 (p. ej., si el paciente engorda), hacia la normalidad (si el paciente pierde peso o
hace ms ejercicio), o mantenerse sin cambios durante
aos. Reaven considera que la resistencia a la insulina y
el hiperinsulinismo
re activo, adems de alterar la
homeostasis glucdica, es responsable de la aparicin
de una serie de trastornos en estos pacientes, que, en
conjunto, aumentan marcadamente el riesgo cardiovascular (hipertensin arterial, dislipemia, disfuncin
endotelial, aumento de factores procoagulantes, inhibicin de la fibrinlisis, etc.), configurando as el llamado
sndrome X o sndrome plurimetablico (Fig. 71.3).
3.7.3.

Diabetes gestacional

El embarazo produce resistencia a la insulina y

puede desenmascarar una diabetes mellitus que hasta
entonces no se haba manifestado. La diabetes suele
desaparecer pasado el embarazo, pero indica una
minusvala secretoria de las clulas ~ que puede evolucionar aos despus hacia una diabetes mellitus.
3.7.4.

Diabetes mellitus debida a defectos genticos

de la clula ~

En algunas familias se hereda con carcter autosmico dominante una forma de diabetes mellitus no
insulinodependiente
cuyos sntomas aparecen en la
infancia (DM tipo MODY, del ingls maturity-onset diabetes in the YOll11g).Diversas mutaciones en, al menos,

FISIOPATOLOGA DEL METABOLISMO

Factores

Resistencia

DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

HIP'rt:r:7"
--~~-

genticos
(Gen Xl

I ~"rtl,m"
/ / / / , ' ,~ .Irt:"":~Gm
.l'.
Dls
'pemla.
Ef ecto

Factores
ambientales
agravantes:
- Obesidad central
- Sedentarismo

-----il~.

605

Intolerancia
ala
glucosa

Gen D

atergeno
directo de
la insulina

- Envejecimiento
Figura 71-3. El sndrome X o plurimetablico.

6 genes provocan una diabetes tipo MODY. El gen

ms frecuentemente afectado es la glucocinasa (la
hipoactividad de esta enzima exige concentraciones
de glucemia ms altas para liberar insulina, es decir,
se produce una elevacin en el glucostato insular).
En otros casos, la diabetes mellitus se debe a mutaciones de ADN mitocondrial y se transmite por herencia
materna. Finalmente, existen tambin formas muy
raras de diabetes mellitus debidas a mutaciones en el
gen de la insulina (insulinopatas).
3.7.5. Diabefites mellitus debida a defectos genticos
de la accin de la insulina
Se origina por mutaciones en el gen del receptor de
la insulina o de otros componentes posreceptor.
3.1.6. Diabetes mellitus debida a alteraciones
del pncreas exocrino
Pancreatitis, carcinoma pancretico, pancreatectoma, hemocromatosis, mucoviscidosis.
3. 7.7.

Diabetes mellitus asociada a enfermedades

endocrinas, que aumentan la resistencia
a la insulina o inhiben su secrecin

Acromegalia, sndrome de Cushing, feocromocitoma, glucagonoma, hiperaldosteronismo primario.

3.1.8. Diabetes mellitus inducida por frmacos
o agentes qumicos
Aumentan la resistencia a la insulina o inhiben su
secrecin (glucocorticoides, cido nicotnico, tiazidas,
inhibidores de las proteasas, etc.).
3.7.9. Otras formas de diabetes mellitus
Asociada a rubola congnita, por anticuerpos antirreceptor insulnico, asociada a sndromes genticos
complejos, etc.

3.2. Fisiopatologa

y semiologa
de la diabetes mellitus

Los trastornos metablicos de los diversos tipos de

diabetes mellitus derivan de la deficiencia de insulina.
Muchos pacientes con DMl o DM2, pese al tratamiento, suelen presentar trastornos metablicos crnicos, derivados de la incapacidad de los tratamientos
actuales para mantener una glucemia normal las 24
horas del da. Los pacientes con DMl que no reciben
insulina evolucionan rpidamente hacia una descompensacin metablica aguda llamada cetoacidosis diabtica. Los pacientes con DM2 pueden presentar tambin descompensaciones metablicas agudas, como la
situacin hiperglucmica hiperosmolar no cetsica o
la acidosis lctica.
3.2.7. Trastornos metablicos crnicos
La deficiencia de insulina produce un aumento de
la produccin heptica de glucosa y una disminucin
de su utilizacin perifrica (que, lgicamente, se
manifiesta ms en los perodos posprandiales). Estos
dos procesos provocan una elevacin de la concentracin plasmtica de glucosa (hiperglucemia). La hiperglucemia origina un aumento de glucosa en el filtrado
glomerular, que es reabsorbida en los tbulos renales,
pero si la carga de glucosa filtrada supera la capacidad tubular mxima de reabsorcin, aparece glucosa
en la orina (glucosuria). La glucosuria facilita el crecimiento bacteriano (propensin a las infecciones urinarias) y conlleva una diuresis osmtica, que se manifiesta como poliuria, cuya intensidad es variable. La
poliuria, a su vez, desencadena una polidipsia secundaria. Estos sntomas generalmente son muy evidentes en la DM1, mientras que en la DM2 pueden faltar.
Cuando la insulinopenia es grave, como en la DM1,
los pacientes presentan adems polifagia. El aumento

606

PATOLOGA GENERAL

de la ingestin de alimentos se atribuye a un intento de

compensar el catabolismo originado por la falta de insulina, aunque la ausencia de sta impide que se cumpla el
objetivo, por lo que los pacientes, paradjicamente, pierden peso. El adelgazamiento es un sntoma de deficiencia grave de insulina en un diabtico. Muchos pacientes
obesos con DMN2 presentan tambin polifagia, pero
sta precede a la aparicin de la diabetes mellitus y es la
responsable de la obesidad, que a su vez induce insulinorresistencia y desencadena la diabetes mellitus.
Polidipsia, poliuria y polifagia constituyen las tres P
de la diabetes (sntomas clsicos de la diabetes mellitus).
La deficiencia de insulina activa la liplisis en el
tejido adiposo; ello produce un aumento de los AGL
circulantes que empeora la hiperglucemia, al interferir
con el consumo de glucosa en el msculo y en el hgado (ciclo de Randle). La llegada de AGL al hgado
aumenta la sntesis de partculas VLDL, que, adems,
tienden a acumularse en la sangre debido a la inadecuada accin de la lipoproteinlipasa,
una enzima
endotelial insulinodependiente.
La elevacin de las
VLDL en sangre, a su vez, induce un descenso de las
partculas HDL circulantes.
En la insulinopenia grave aumenta la protelisis, y
aunque los pacientes se alimenten bien, desarrollan un

balance nitrogenado negativo. El catabolismo proteico

grave mantenido produce detencin en el crecimiento
en los nios, mala cicatrizacin de las heridas y trastornos de la inmunidad que facilitan las infecciones.
3.2.2. Oescompensaciones metablicas agudas
3.2.2.1. Cetoacidosis diabtica (CAD)
Es una situacin grave caracterizada por hiperglucemia intensa y acidosis metablica debida al acmulo de cuerpos cetnicos. Puede deberse a: 1) ausencia
de secrecin endgena de insulina (en la DM1, antes
del diagnstico); 2) insuficiente administracin de
insulina en la DM1, o 3) aumento de las necesidades
de insulina (infeccin, infarto, etc.), tanto en la DM1
como en la DM2. La causa fundamental de la cetoacidosis diabtica es una carencia grave de insulina, que
suele empeorar un exceso de hormonas contrainsulares, especialmente de glucagn (Fig. 71-4). La carencia
de insulina aumenta marcadamente la produccin
heptica de glucosa, que no puede ser utilizada en los
tejidos perifricos. Todo ello condiciona una gran
hiperglucemia (ms de 400 mg/ dL), que a su vez origina poliuria y polidipsia de varios litros/ da. Pese al
efecto compensador de la polidipsia, de forma progre-

~.

------.

*
*

\
cidos
grasas
libres

Prdida de
agua y electrl itos

Lugar de accin
de las hormonas

Figura 71-4. Cetoacidosis diabtica.

FISIOPATOLOGA DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

siva se produce deshidratacin y deplecin de electrlita s, que puede evolucionar hacia una insuficiencia
renal. El aumento de la liplisis hace que los AGL que
llegan en gran cantidad al hgado se transformen sin
control en cuerpos cetnicos, ya que no existen unas
cantidades mnimas de insulina para regular el proceso. El metabolismo de los AGL promueve un marcado
incremento de acetil CoA en la mitocondria, que excede la capacidad de ser oxidado hacia CO2 en el ciclo de
Krebs, por ello dos molculas de acetil CoA se condensan para formar acetoacetato, que a su vez se reduce a ~-hidroxibutirato o se decarboxila a acetona. Estas
sustancias constituyen los cuerpos cetnicos, aunque
el ~-hidroxibutirato no es una cetona. Los cuerpos
cetnicos liberados a la sangre no pueden ser utilizados por el msculo debido a la ausencia de insulina,
de manera que aparece hipercetonemia y cetonuria. El
acetoacetato y el ~-hidroxibutirato son cidos, y su
acmulo provoca una acidosis metablica que desencadena una respiracin de Kussmaul (respiracin frecuente y profunda). La acidosis puede producir vmitos (que empeoran la deshidratacin y la prdida de
electrlitos) y disfuncin miocrdica y cerebral (aunque rara vez se llega al coma). Los cetocidos se eliminan como sales sdicas o potsicas por la orina,
aumentando la prdida electroltica. La acetona puede
ser eliminada por va pulmonar, y es la responsable
del tpico olor a manzanas de estos pacientes.
3.2.2.2. Situacin hiperglucmica hiperosmolar
no cetsica
Es una situacin muy grave, caracterizada por una
hiperglucemia extrema sin cetoacidosis, que provoca
un sndrome hiperosmolar. La produccin heptica
mxima de glucosa no genera glucemias superiores a
500 mg/ dL si se mantiene una diuresis adecuada.
Por tanto, slo se puede llegar a esta situacin cuando se suma, adems, una incapacidad para excretar
la glucosa. El proceso aparece tpicamente en ancianos con DM2, en los cuales un proceso intercurrente
(infeccin, infarto, ete.) aumenta la produccin de
glucosa al activar las hormonas de estrs, todo ello
acompaado de una ingestin de lquidos insuficiente. En estas condiciones, la prdida de agua inducida
por la diuresis osmtica produce una progresiva
reduccin del volumen extracelular, que origina una
insuficiencia renal prerrenal con diuresis cada vez
menores. La glucemia sube hasta cifras extremas
(ms de 1000 mg/ dL), ya que la glucosa se excreta
cada vez menos y se diluye en un volumen extracelular menor. La deshidratacin, en este proceso, es
mucho ms marcada que en la cetoacidosis diabtica.
La hiperosmolalidad
plasmtica resultante de la
hiperglucemia produce salida de agua de las clulas
y origina una deshidratacin intracelular, cuya manifestacin ms clara es una disfuncin del sistema nervioso central (estupor, coma, convulsiones). No exis-

607

te una explicacin definitiva para la falta de cetoacidosis en esta situacin. Tradicionalmente se dice que
hay suficiente insulina circulante para frenar la cetognesis, pero otros mecanismos pueden ser ms
importantes.
3.2.2.3. Acidosis lctica
Es una acidosis metablica grave debida al acmulo de cido lctico en el organismo. Aunque rara en la
diabetes mellitus, puede producirse por varias causas. El msculo, el cerebro y otros tejidos producen
normalmente lactato (gluclisis anaerobia). El hgado, los riones y el corazn normalmente lo consumen, pero pueden convertirse en grandes productores de lactato en situaciones de hipoxia tisular. Los
diabticos con lesiones vasculares graves que condicionan hipoxia tisular son, por ello, propensos a desarrollar una acidosis lctica en cualquier situacin que
provoque hipoxia (shock, insuficiencia cardaca o respiratoria, etc.). Las biguanidas, que se usan en el tratamiento de la DM2, pueden a su vez, exacerbar este
proceso.
3.2.3. Complicaciones orgnicas tardas derivadas
del mal control metablico crnico
de la diabetes
3.2.3.1. Microangiopata diabtica
La microangiopata
(lesin de vasos pequeos)
adopta dos formas: la retinopata y la nefropata. Un
control metablico estricto de la diabetes previene la
aparicin de la microangiopata, lo cual indica que la
hiperglucemia u otras anomalas metablicas ntimamente relacionadas con ella son esenciales para su
desarrollo. Entre estas anomalas destacamos:
1. La glucosilacin no enzimtica de las protenas
(Fig. 71-5). La glucosa puede reaccionar con los grupos amino de las protenas, sin necesidad de la presencia de una enzima. Esta reaccin produce una
cetoamina estable, cuya cantidad depende de la concentracin de glucosa del medio y del tiempo de
exposicin de la protena a la glucosa. Un ejemplo de
cetoamina es la HbAlc, o hemoglobina glucosilada,
que se forma en el interior de los eritrocitos y refleja el
promedio de la glucemia a la que ha estado sometida
la hemoglobina durante la vida del hemate. Muchas
otras protenas (albmina, apolipoprotenas,
etc.)
sufren una glucosilacin no enzimtica. Las cetoaminas que se forman en molculas de vida larga como el
colgeno, la mielina o diversas protenas del cristalino, sufren complejos reordenamientos moleculares a
lo largo de aos, que los convierten en productos de
Maillard o productos finales de glucosilacin avanzada (PFGA). Los PFGA, una vez formados, son estables durante toda la vida de la protena y no desaparecen aunque se normalice la glucemia. Los PGFA
alteran la estructura del colgeno vascular, de la mielina y del cristalino.

608

PATOLOGA GENERAL

1.1

FASEINICIAL

" //
C
1

(CHOH)4

"

0-0-0-0-0

(HPH)

/ ---. "
.............--

"

o-o-J-o-o

o-o-J-o-o

NH

NH2

NH

11

Glucosa
Protena

CH

CH,

I
(CHOH)4

c=o

CH,OH
Base de
Schiff

(CHOH)3
I
CH20H

Compuesto de
Amadori
2.

GLUCOSILAClN

Compuesto de
Amadori

Figura 71-5.

Glucosilacin

H.,-C-

C -OH
1

OH

NADPH

NADr-

OH

OH

CH20H

Figura 71-6.

glucosilacin
avanzada
(enlace intermolecular)

En la diabetes mellitus se ha comprobado un descenso en los niveles intracelulares de mioinositol en los

nervios, en la retina y en los glomrulos renales, ya
que la glucosa elevada inhibe competitivamente la
captacin de esta sustancia. En los nervios, la menor
produccin de IP y DAG altera la transmisin nerviosa. Por el contrario, en otros tejidos, como el endotelio
vascular,la hiperglucemia produce exceso de DAG.
La patogenia de la microangiopata diabtica es
multifactorial y mal conocida. Aunque el trastorno
metablico afecta a todo el organismo, determinados
rganos se ven ms afectados por sus caractersticas
anatmicas y funcionales. La hiperglucemia induce en
determinados tejidos (retina, glomrulo renal) un

H2-

D -

no enzimtica.

H-C=O

-cOH -cH -cH -c-

Producto final de

Compuesto de
Amadori

2. El acmulo de sorbitol intracelular (Fig. 71-6). En

los tejidos en los que la glucosa penetra sin necesidad
de la insulina, la hiperglucemia aumenta las concentraciones intracelulares de glucosa, que se transforma
en sorbitol. El sorbitol no sale fcilmente de las clulas, por lo que si se acumula en grandes cantidades,
produce dao osmtico. Este fenmeno est implicado en la patogenia de la catarata diabtica. La sntesis
de sorbitol consume NAD+, lo cual produce tambin
una disfuncin celular.
3. La disminucin de mioinositol intracelular. El
mioinositol es un precursor del fosfatidilinositol, del
que derivan los inositolfosfatos (IP) y el diacilglicerol
(DAG), que son segundos mensajeros intracelulares.

AVANZADA

Glucosa

La va del sorbitol.

~
ALDOSA
REDUCTASA

H-C-OH
I
OH-CH
1

H-COH
H-COH
1

CHpH
Sorbitol

NAD-

NADH

OH

c=o
1

OH-C-H

SORBITOL
DESHIDROGENASA

I
H-C-OH
H-C-OH
I
CH,OH
D - Fructosa

FISIOPATOLOGA DEL METABOLISMO

aumento de la produccin de factores vasodilatores

locales. Estos factores producen un descenso de las
resistencias arteriolares, con lo que aumenta el flujo y
la presin capilar. Este fenmeno produce hiperfiltracin, con escape transcapilar de albmina. La permeabilidad capilar no se ve frenada por el engrosamiento
progresivo de la membrana basal producido por la
glucosilacin no enzimtica del colgeno, porque sta
ha perdido su estructura normal. La matriz mesangial
renal se expande, ya que sufre fenmenos de glucosilacin y atrapamiento de molculas plasmticas. El
aumento de la permeabilidad capilar produce edema
proteinceo en la retina y proteinuria en el rin.
Finalmente, aparecen fenmenos de microtrombosis
localizada en los vasos retinianos, que provocan reas
de hipoxia tisular. Estas reas hipxicas liberan factores de crecimiento, que inducen la formacin de neovasos. En el glomrulo renal el crecimiento de la
matriz mesangial obstruye la luz de los capilares y
provoca una insuficiencia renal terminal. Mientras
que la gran mayora de diabticos acaba padeciendo
una retinopata, slo algunos desarrollan nefropata,
lo cual indica que la diabetes mellitus es una condicin necesaria pero, no suficiente, para que aparezca
nefropata. La asociacin de otro factor a la diabetes
mellitus parece ser la responsable del trastorno renal.
Este factor parece estar condicionado genticamente
(propensin a la hipertensin arterial, disfuncin de
enzimas necesarias para regular la p.ermeabilidad
capilar).
Semiologa de la retil10pata diabtica. La primera
anomala reconocible es una dilatacin uniforme de
los capilares. Esta dilatacin suele ser funcional y se
acompaa de un aumento de la permeabilidad capilar. En algunos capilares se produce oclusin vascular, que desencadena dilataciones de los capilares
cercanos (microaneurismas). La rotura de capilares
anormales origina pequeas reas de hemorragia en
la retina y, el aumento de la permeabilidad capilar
permite el escape de componentes plasmticos a la
retina, provocando exudados duros. Las lesiones
descritas hasta ahora caracterizan la retinopata simple, en la que no hay disminucin de la agudeza
visual. Si el proceso oclusivo sigue avanzando, se
produce isquemia retiniana (exudados algodonosos)
y aparecen neovasos que intentan mejorar la isquemia retiniana, pero estos neovasos son anormales,
pueden romperse y provocar graves hemorragias
intrarretinianas, o fibrosarse y provocar tracciones y
desprendimientos
de retina. En esta fase se puede
llegar a la ceguera.
Semiologa de la l1efropata diabtica. Al poco tiempo
de aparecer la diabetes, se aprecian cambios en el
rin. Aumenta la tasa de filtracin glomerular y el
tamao del rin y de los glomrulos. Luego se instaura un largo perodo de silencio en el que no hay
evidencia clnica de disfuncin renal, pero a los 10-

DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

609

15 aos del comienzo de la enfermedad, en algunos

enfermos empieza a detectarse albuminuria entre
25-500 mg/ da (microalbuminuria), que finalmente
se convierte en albuminuria franca (ms de 500
mg/ da). Simultneamente,
se observa una elevacin de la tensin arterial y, finalmente, aparece una
insuficiencia renal crnica.
3.2.3.2. Las neuropatas diabticas
La diabetes mellitus puede provocar mltiples neuropatas. La ms frecuente es la polineuropata distal,
preferentemente sensitiva (vase el captulo dedicado
a las polineuropatas). Pueden verse tambin mononeuropatas, como la parlisis de los pares craneal es
oculomotores, y neuropatas autnomas (desnervacin cardaca, gastroparesia, diarrea, vejiga atnica,
impotencia, etc.). Las neuropatas difusas se deben a
causas metablicas (acmulo de sorbitol, deficiencia
de mioinositol), mientras que las mononeuropatas
suelen ser de causa vascular (microinfartos).
3.2.3.3. La macroangiopata diabtica
La macroangiopata diabtica es una arteriosclerosis de aparicin ms temprana (afecta incluso a las
mujeres premenopusicas,
que normalmente estn
protegidas frente a la arteriosclerosis), de distribucin
generalizada y con afectacin de arterias ms distales
que la que se da en la poblacin no diabtica. La diabetes mellitus, adems puede provocar una lesin histolgica diferenciable de la aterosclerosis: la esclerosis
de la media o de Monckeberg, que afecta ms a las
arterias de mediano tamao, especialmente en los
miembros inferiores. Se caracteriza por depsito de
calcio y de tejido conectivo en la capa media arterial,
lo que provoca una falta de distensibilidad de las arterias. La macroangiopata se manifiesta como cardiopata isqumica (el infarto de miocardio es la primera
causa de muerte en la diabetes mellitus), trombosis
cerebrovascular o isquemia de miembros inferiores,
que muchas veces lleva a la amputacin.
La patogenia de la arteriosclerosis es multifactorial
(vase el Captulo 49). En la diabetes mellitus se acumulan una serie de factores que aceleran su evolucin: 1) disfuncin endotelial; 2) aumento de la proliferacin de las clulas musculares lisas vasculares por
la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y el sorbitol; 3)
dislipemia, glucosilacin no enzimtica y oxidacin
de las lipoprotenas; 4) mayor incidencia de hipertensin arteria!, y 5) propensin a la trombosis (hiperactividad plaquetaria, aumento de los factores procoagulantes y disminucin de la fibrinlisis).
3.2.3.4. Otras complicaciones secundarias
a la diabetes
La catarata diabtica (opacificacin del cristalino)
se debe a glucosilacin de las protenas y a acmulo
de sorbitol. La dermopata diabtica se considera una
expresin cutnea de la microangiopata. La retraccin palmar de Dupuytren y las contracturas articula-

610

PATOLOGA GENERAL

res de los dedos se atribuyen a glucosilacin del colgeno.

La diabetes mal controlada durante el embarazo
aumenta el riesgo de malformaciones fetales, la mortalidad fetal y la morbilidad y mortalidad perinatal.

El sndrome hipoglucmico se produce cuando la

glucemia baja a cifras inferiores a 40-50 mg/ dL, lo que
provoca una disfuncin cerebral que puede llegar al
coma.

determinadas deficiencias congnitas de enzima s

implicadas en la produccin de glucosa. Dentro de las
hipoglucemias re activas se encuentra la hipoglucemia
de los gastrectomizados, en los que se produce una
respuesta insulnica exagerada, descoordinada con la
entrada de glucosa. Tambin se puede producir un
desajuste en la liberacin posprandial de insulina con
hipoglucemia reactiva, de causa desconocida. Las
hipoglucemias por causas exgenas son las ms frecuentes, y suelen deberse a excesivas dosis de insulina o sulfonilureas, o al consumo de etanol en ayunas,
que inhibe la gluconeognesis. Rara vez son producidos por otros frmacos.

4.1. Etiopatogenia

4.2. Fisiopatologa y semiologa

La hipoglucemia puede ocurrir por una salida excesiva de glucosa de la sangre (excesiva utilizacin celular o prdidas externas) o por una entrada deficitaria
(poca ingestin exgena o produccin endgena).
Hay situaciones con un marcado consumo de glucosa
(ejercicio, embarazo, grandes tumores) o prdidas
externas de glucosa (glucosuria renal, embarazo),
pero slo se produce hipoglucemia cuando el hgado
es incapaz de producir suficiente glucosa para satisfacer las demandas perifricas.
La hipoglucemia puede deberse a trastornos en las
hormonas reguladoras de la glucemia, en las enzimas necesarias para sintetizar glucosa o en los sustratos gluconeognicos. Los trastornos hormonales
incluyen el exceso de secrecin o de accin de la insulina y la falta de hormonas contrarreguladoras. Los
trastornos enzimticos pueden ser congnitos o
secundarios a enfermedad heptica. Los trastornos
de los sustratos se deben a incapacidad para movilizar o utilizar stos.
Desde el punto de vista etiopatolgico, el sndrome
hipoglucmico puede clasificarse en: 1) hipoglucemias de ayuno o postabsortivas (aparecen durante los
perodos de ayuno); 2) hipoglucemias reactivas o posprandiales (ocurren despus de las comidas), y 3)
hipoglucemias debidas a causas exgenas. Dentro de
las hipoglucemias de ayuno se encuentran: 1) el hiperinsulinismo endgeno del insulinoma (tumor de las
clulas ~ del pncreas que libera excesivas cantidades
de insulina); 2) el cncer (grandes tumores malignos
mesenquimatosos que consumen excesiva glucosa y
producen factor de crecimiento insulinoide tipo II, el
cual activa los receptores de la insulina); 3) la falta de
una o varias hormonas contrainsulares (hormona de
crecimiento, cortisol, glucagn); 4) la hepatitis fulminante; 5) la sepsis (aumento del consumo de glucosa
mediado por las monocinas); 6) la caquexia (falta de
sustratos), y 7) el ejercicio muy intenso y prolongado.
En la infancia son causa de hipoglucemia el hiperinsulinismo transitorio del hijo de madre diabtica y

La respuesta endocrina a la hipoglucemia se caracteriza por una inhibicin en la secrecin de insulina

(cuando la hipoglucemia no se debe a hiperinsulinismo) y una rpida elevacin en las concentraciones de
glucagn, adrenalina, hormona de crecimiento y cortisol. El efecto hiperglucemiante a corto plazo se debe a
las dos primeras hormonas, mientras que el efecto de
las dos ltimas es ms lento. El glucagn y la adrenalina producen un aumento de la glucogenlisis y de la
gluconeognesis y una disminucin del consumo perifrico de glucosa, con lo que la glucemia tiende a
subir. El glucagn es importante para esta respuesta,
aunque en su ausencia la adrenalina es capaz de corregir la hipoglucemia eficazmente. La ausencia de
ambas hormonas (p. ej., en diabticos con neuropata
autonmica grave), en cambio, deja al individuo desprotegido frente a la hipoglucemia. Cuando la glucemia cae por debajo de 55 mg/ dL se producen sntomas de discreta neuroglucopenia
(dificultad para
concentrarse, disminucin de las habilidades psicomotoras complejas, incoordinacin, cefalea). Cuando
la glucemia cae por debajo de los 40 mg/ dL se activa
el sistema del estrs. La respuesta del sistema simpatocromafn produce sudacin, temblor, palpitaciones,
palidez, visin borrosa y sensacin de hambre. Las
otras respuestas hormonales no producen sntomas. Si
la respuesta neuroendocrina es incapaz de normalizar
la glucemia aparecen sntomas de neuroglucopenia
severa (comportamiento irracional o agresivo, automatismos, confusin, convulsiones y, finalmente,
coma). Las hipoglucemias graves y prolongadas pueden dejar secuelas neurolgicas irreversibles.

4. El SNDROME

HIPOGLUCMICO

5. OTROS TRASTORNOS
DEl METABOLISMO
DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

Se incluye aqu un grupo heterogneo de enfermedades en su mayor parte hereditarias, debidas a anomalas en diversas enzimas o protenas necesarias en e~

FISIOPATOLOGA DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

metabolismo de los hidratos de carbono. Su expresin

clnica es muy variada. Muchas de ellas son infrecuenteso Los trastornos de las disacaridasas intestinales se
estudian en el captulo dedicado al aparato digestivo.
Las anemias hemolticas por trastornos de las enzimas
eritrocitarias relacionadas con el metabolismo de la
glucosa se estudian en el captulo sobre hematologa.
Las meliturias no diabticas son un grupo de trastornos en los que se detecta azcar en la orina (melituria), en ausencia de diabetes mellitus. Entre ellas se
encuentran la glucosuria renal (se debe a incapacidad
del tbulo renal para reabsorber la glucosa fisiolgicamente filtrada a travs del glomrulo) y las meliturias
sin glucosuria (fructosuria, pentosuria, galactosuria,
etc.) en las que se excreta un azcar que no puede ser
metabolizado hacia glucosa por ausencia de la enzima
correspondiente. Las meliturias pueden ser benignas o
formar parte de un trastorno ms complejo con graves
alteraciones orgnicas, dependiendo de la enzima
afectada. As, por ejemplo, en la deficiencia de fructosa-l-fosfato-aldolasa
o intolerancia hereditaria a la
fructosa la ingestin de este azcar inhibe la gluconeognesis y produce hipoglucemia, mientras que en la
deficiencia de galactosa-l,6-bifosfato-uridiltransferasa, la incapacidad para metabolizar la galactosa produce hepatopata crnica, cataratas y retraso mental.
Las glucogenosis son otro grupo de trastornos enzimticos en los que, como su nombre indica, se acumula glucgeno en diferentes rganos debido a la
incapacidad para metabolizarlo. Existen bsicamente
dos tipos de glucogenosis: en unas se afectan pre-

611

ferentemente el hgado y el rin (p. ej., en la glucogenosis tipo 1 o enfermedad de von Gierke por deficiencia de glucosa-6-fosfatasa, en la que se produce
hepatomegalia, hipoglucemia, retraso de crecimiento, etc.), mientras que en otras se afecta ms el msculo esqueltico (p. ej., en la glucogenosis tipo V o enfermedad de McArdle por deficiencia de la fosforilasa,
que se caracteriza por una incapacidad para metabolizar el glucgeno muscular; debido a ello durante el
ejercicio aparecen calambres, debilidad y dolor muscular, as como salida de mioglobina y enzimas musculares a la sangre, mientras que caractersticamente
no se produce salida de lactato).
Las mucopolisacaridosis son otro grupo de enfermedades en las que se acumulan mucopolisacridos
en diferentes tejidos debido a trastornos enzimticos.
Se ven afectados sobre todo los cartlagos, el hueso, la
crnea y el sistema nervioso central.
BIBLIOGRAFA
DE LEIVA HIDALGO, A.; POU TORELL, J. M.; PALLARDO SNCHEZ, L. F.; FAURE NOGUERAS, E.;
CABEZAS CERRATO, J. Diabetes mellitus. En:
Enfermedades

del sistema endocrino y de la nutricin.

J.

Miralles Garca y A. De Leiva Hidalgo (Eds.). Ed. Univ.

Salamanca, 2001; 375-443.
HERRERA POMBO, J. L. Hipoglucemias. En: Enfermedades del sistema endocrino y de la nutricin. J. M Miralles
Garca y A. De Leiva Hidalgo (Eds.). Ed. Univ. Salamanca,
2001; 445-456.

CAPTULO

72

Fisiopatologa del metabolismo

de los lpidos
J. GONZLEZ

1. RECUERDO FISIOlGICO

1.1. Aspectos bioqumicos

Los lpidos plasmticos estn constituidos por los
cidos grasos libres, los triglicridos, el colesterol y los
fosfolpidos. Los cidos graso s son transportados en
la sangre unidos a la albmina. Los triglicridos, el
colesterol y los fosfolpidos son transportados conjuntamente, constituyendo, en unin de un componente
protenico, las denominadas lipoprotenas.
Las lipoprotenas son partculas esfricas en las que
se distingue una regin central, ocupada por molculas
hidrfobas, y otra superficial, integrada por molculas
con grupos polares, lo que les permite estar en contacto con el agua. Los lpidos alojados en el centro de las
lipoprotenas son steres de colesterol y triglicridos.
Los de la superficie son colesterollibre y fosfolpidos.
En la superficie se disponen, adems, las molculas
protenicas (que denominamos apoprotenas o apolipoprotenas). Las lipoprotenas se clasifican en cinco grupos principales, de acuerdo con su tamao, densidad,
movimiento electrofortico y composicin de lpidos y
protenas: 1) quilomicrones; 2) lipoprotenas de muy baja
densidad o VLDL (del ingls very lozo density lipoprotein);
3) lipoprotenas de densidad intermedia o IDL (intermediate density lipoprotein); 4) lipoprotenas de baja densidad o
LDL (lozo density lipoprotein), y 5) lipoprotenas de alta densidad o HDL (del ingls high density lipoprotein).

Los triglicridos estn formados por un esqueleto

de glicerol y tres cidos graso s, de longitud y saturacin variables. Se utilizan como fuente de energa. En
parte proceden de la dieta y en parte se sintetizan en
el hgado. Se acumulan en el tejido adiposo.
El colesterol tiene un papel estructural (forma parte
de las membranas celulares) y adems se utiliza para

MACAS y J. M. OLMOS

MARTNEZ

la sntesis de cidos biliares y de hormonas esteroideas. Su origen es en parte exgeno (dieta, que aporta
unos 400 mg/ da) y en parte endgeno (sntesis intracelular, que supone unos 600 mg/ da). La enzima
limitante de la sntesis endgena de colesterol es la 3hidroxi-3-metil-glutaril
coenzima A (HMG CoA)
reductasa.
Los fosfolpidos tienen, por una parte, una misin
estructural (membrana celular), y por otra, constituyen los precursores de los que derivan mensajeros
inter e intracelulares (eicosanoides, inositolfosfato,
diacilglicerol).
Existen diversos tipos de apoprotenas (A, B, C, D Y
E), dentro de alguno de los cuales se distinguen, a su
vez, varios subtipos. Sus funciones son varias:
a) Estructural, en las propias lipoprotenas: la apoprotena B-100 (apo B-100) es la protena estructural de las lipoprotenas VLDL, IOL y LDL; la B-48
lo es de los quilomicrones, y la A-I, de la HDL.
b) Actuacin como cofactores para enzimas especficas relacionadas con el metabolismo de las lipoprotenas: la apo A-I activa la lecitn-colesterol-aciltransjerasa, y la apo C-U, la lipoproteinlipasa.
c) Actuacin como ligandos para receptores especficos, tambin relacionados con el metabolismo
de las lipoprotenas: la apo B-100 y la apo E son
ligandos del receptor de las lipoprotenas LDL
(por ello denominado tambin receptor B-100:E),
y la apo E, adems, del receptor heptico de las
partculas, que despus denominaremos residuales y de las intermedias.
1.2. Aspectos metablicos
El transporte de los lpidos por las lipoprotenas
puede considerarse integrado por tres sistemas: el sis613

614

PATOLOGA GENERAL

tema de los quilomicrones, el sistema VLDL-IDL-LDL

y el sistema de las HDL. El primero puede calificarse
de exgeno, en el sentido de que permite la absorcin
intestinal de los triglicridos y el colesterol procedentes de la dieta. El segundo, de endgeno, porque est al
servicio de la distribucin por el organismo del colesterol y los triglicridos secreta dos por el hgado. El
tercero se califica tambin de inverso, ya que permite el
transporte hasta el hgado de los lpidos procedentes
del resto del organismo.
7.2.7.

Sistema de los quilomicrones

(Fig. 72-1)

Los cidos grasas y el colesterol absorbidos desde

la luz del intestino son esterificados en las clulas de
la pared intestinal para formar triglicridos y steres
de colesterol. Ambos (los primeros en mayor proporcin) constituirn el ncleo de los quilomicrones. Una
vez formados, los quilomicrones son vertidos a la
linfa, desde donde alcanzan el torrente sanguneo. Ya
en t se incorporan a los quilomicrones algunas apoprotenas, como la C-U y la E, desde otras lipoprotenas (las HDL). A travs de la sangre, los quilomicrones se ponen en contacto con los tejidos. En la
superficie de los capilares de stos existe una enzima,
la lipoproteinlipasa (LPL), que es activada por la insulina segregada tras la ingesta, y que requiere para su
actuacin la presencia de apoprotena C-U. La LPL
hidroliza los triglicridos del quilomicrn, transformndolos en cidos grasas libres y glicerol. Los cidos
grasas libres son captados por las clulas tisulares

para obtener energa y, en el caso de los adipocitos,

para volver a sintetizar a sus expensas triglicridos,
que quedan almacenados como reserva energtica. Al
tiempo que los quilomicrones van vacindose de su
contenido, algunos componentes de su capa superficial son transferidos a las HDL. Lo que queda de los
quilomicrones constituye lo que se denomina quilomicrones residuales (o remanentes). Estos quilomicrones
residuales son retirados de la sangre por el hgado,
cuyas clulas poseen un receptor especfico para ellos.
La apo E del quilomicrn residual acta como protena de reconocimiento del receptor. Los quilomicrones
son retirados del plasma rpidamente (4 horas), por lo
que no deben estar presentes en la sangre de una persona que se encuentre en ayunas.
7.2.2.

Sistema VLOL-IOL-LOL (Fig. 72-1)

De forma anloga al intestino, el hgado sintetiza

un tipo de lipoprotenas de gran tamao y baja densidad, muy ricas en triglicridos: las VLDL. Su dimetro
es algo menor y su densidad algo mayor que la de los
quilomicrones. Tras ser vertidas a la sangre, las VLDL
reciben, como los quilomicrones, apo C y E de las
HDL.
Las VLDL sufren tambin, en el seno de los capilares la accin de la LPL, hidrolizndose sus triglicridos a glicerol y cidos grasas libres, que pasan a las
clulas de los tejidos. Al irse vaciando de triglicridos, se transforman en IDL, que van al hgado; all
pueden ser retiradas por los hepatocitos a travs de

HGADO

-o
Quilomicrn

~'8
LPY

__

L_P_L
__

O -.

~OIDL

Quilomicrones
residuales

INTESTINO

CLULA PERIFRICA

Figura 72-1. Visin esquemtica del metabolismo

de las lipoprotenas que contienen Apo B: a la izquierda, el sistema de los lpidos exgenos o de
los quilomicrones, ya la derecha, sistema de los lpidos endgenos o de las VLDL-IDL-LDL. Los quilomicrones, procedentes del intestino, se transforman bajo la accin de la LPL (Iipoproteinlipasa) en residuos, que son retirados por el hgado. Las VLDL, procedentes del hgado, se transforman sucesivamente en IDL y LDL bajo la accin primero de la LPL, y despus de la LH (Iipasa heptica). Las LDL son retiradas por las clulas de
los tejidos. Adems, las IDL y las LDL pueden ir al hgado.

FISIOPATOLocA

los receptores que reconocen la apo E, o continuar

experimentando
la prdida de sus triglicridos,
ahora bajo la accin de una enzima denominada lipasa heptica. La prdida de triglicridos transforma las
IDL en LDL. stas apenas poseen ya triglicridos,
siendo el colesterol su componente fundamental.
Las LDL son finalmente retiradas de la circulacin
por el receptor LDL de las diversas clulas del organismo.
Los receptores LDL, tras unirse a la lipoprotena, se
invaginan, formando una vescula. Desde ella la lipoprotena es transferida a un lisosoma, volviendo el
receptor a la superficie celular. La lipoprotena es
digerida por las enzimas, liberndose colesterol no
esterificado. Este colesterol libre inhibe la enzima
HMG-CoA reductasa, con lo que se frena la sntesis
del colesterol endgeno. En segundo lugar, inhibe la
formacin de receptores LDL y, por tanto, la captacin
celular de este tipo de lipoprotena. Corno consecuencia de estas dos acciones, el colesterol regula su propia
concentracin en las clulas. Por ltimo, el colesterol
activa en el reticuloendoplasma la enzima acil-colesterol-acil-transferasa, con lo que el colesterollibre se
esterifica y almacena en la clula (el colesterol no esterificado es extremadamente txico).
Adems, a travs de su receptor, las LDL pueden
entrar en las clulas por otros mecanismos. Los
macrfagos y las clulas endoteliales poseen unos
receptores (<<scavengero depuradores) que reconocen
las LDL oxidadas. Estos receptores no tienen regulacin homeosttica.
7.2.3. Sistema de las HOL

Se considera que la misin de estas lipoprotenas es

el transporte centrpeto del colesterol desde los tejidos
perifricos al hgado, que puede reutilizado o bien eliminado por la bilis.
Las HDL se forman en el hgado y en el intestino.
En su forma naciente, presentan una morfologa
discoide. Su superficie adquiere colesterollibre de las
clulas de los tejidos, bien por simple transferencia,
bien tras su unin a un receptor especfico. Una vez en
la superficie de la HDL, este colesterollibre es esterificado por la enzima lecitina-colesterol-aciltranferasa
(LCAT), activada por la apo A-I. El colesterol esterificado pasa a disponerse en el interior de la partcula,
que adquiere una configuracin esferoidea. La partcula resultante puede ser retirada por el hgado, o
puede ceder el colesterol acumulado a otras lipoprotenas (transferencia catalizada por la protena transferidora de steres de colesterol o CETP).
7.2.4. Otras lipoprotenas

En la circulacin existe un derivado de las LDL

denominado lipoprotena (a) [Lp(a)]. Est constituido
por una partcula LDL, en la que aparece, unida a la

DEL ,\1ETABOLlSMO DE LOS LPIDOS

molcula apo B, una protena denominada

parecida al plasmingeno.

1.3.

Exploracin

del metabolismo

615

apo (a),

de los lpidos

El estudio del metabolismo lipdico debera consistir en la determinacin

de las lipoprotenas. Sin
embargo, dicha determinacin es difcil. No lo es, en
cambio, la de colesterol y triglicridos, cuyas concentraciones totales, cuando se miden en ayunas (momento en que no debe haber quilomicrones), son un
buen exponente de dos tipos de lipoprotenas: las
LDL y las VLDL, respectivamente. Por otra parte,
puede disponerse de un buen ndice de las HDL
mediante la determinacin de colesterol despus de
retirar, por precipitacin, las lipoprotenas que contienen la apo B (es decir, las del sistema VLDL-IDLLDL). En resumen, el denominado perfil lipdico se
establece determinando el colesterol total, los triglicridos totales y el denominado HDL-colesterol, o simplemente HDL-c.
Pese a que el colesterol total se considera un buen
ndice de las LDL, puede obtenerse un ndice ms preciso de stas calculando el llamado LDL-colesterol o
LDL-c. Ello se lleva a cabo mediante la siguiente frmula, slo aplicable si la cifra total de triglicridos es
inferior a 400 mg/ dL:
LDL-c = colesterol total- (HDL-c + [triglicridos/5])
Se considera normal una cifra de colesterol total
inferior a 240 mg/ dL, si bien lo deseable es que sea
inferior a 200 mg/ dL. Respecto a los triglicridos, puede considerarse normal una cifra inferior a
200 mg/ dL. No obstante, tambin es deseable un
valor menor: inferior a 150 mg/ dL. El HDL- debe
ser superior (corno veremos, se trata de una lipoprotena protectora; en consecuencia, lo anormal es un
valor bajo de la misma) a 35 mg/ dL. El LDL-c debe
ser inferior a 160 mg/ dL.
Algunos autores consideran de gran inters utilizar
corno punto de referencia el cociente colesterol
total/HDL-c, que no debe ser superior a 5.
El estudio del metabolismo de los lpidos debe completarse con la inspeccin del plasma obtenido en ayunas, momento en que no deben existir quilomicrones en l, y su aspecto debe ser traslcido. Cuando
los triglicridos estn aumentados por encima de
400 mg/ dL, el plasma presenta un aspecto latescente.
El comportamiento de la latescencia permite deducir el
tipo de lipoprotena que contiene los triglicridos en
exceso. Si tras dejar reposar el plasma (12 h. a 4) se
forma una capa cremosa superior, y el resto del suero
se hace transparente, se trata de quilomicrones. Si tras
el reposo contina el aspecto latescente, ello puede
deberse a un exceso de VLDL o de partculas residuales de los quilomicrones y las IDL. Si conserva el aspec-

616

PATOLOGA GENERAL

to latescente difuso, pero adems aparece la capa cremosa superior, contiene quilomicrones y VLDL.

Tabla 72-1.
1. Hiperlipemias

CAUSAS DE HIPERLlPEMIA

primarias

1.1. Monognicas

2. AUMENTO DE lOS lPIDOS PlASMTICOS

El aumento de los triglicridos plasmticos, del

colesterol plasmtico o de ambos, se conoce como
hiperlipemia o hiperlipidemia; el aumento de las lipoprotenas (quilomicrones, VLDL, IDL, LDL o HDL), como
hiperlipoproteinemia. En realidad, se trata del mismo
fenmeno contemplado desde distinta perspectiva, ya
que los lpidos forman parte de las lipoprotenas.
Dado que es ms fcil determinar los lpidos que las
lipoprotenas, en la prctica se utiliza ms el concepto
de hiperlipemia. Las hiperlipemias se clasifican en
tres tipos: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hiperlipemia mixta (aumento de triglicridos y colesterol).
Las hiperlipoproteinemias fueron clasificadas por
Fredrisckson en cinco tipos, denominados con los
correspondientes
nmeros romanos: I-Y. El II fue
posteriormente desdoblado por la OMS en lIa y lIb.
Esta clasificacin inicialmente tuvo mucho xito, por
considerarse que describa enfermedades diferenciadas. Posteriormente se ha visto que esto no siempre es
as, por lo que se la ha abandonado. No obstante, su
terminologa contina siendo utilizada con frecuencia, si bien debe entenderse como de valor puramente
descriptivo: nos dice qu tipo de lipoprotena est elevado, pero no que enfermedad tiene el paciente, con
alguna excepcin.

2.1. Causas de las hiperlipemias

Las hiperlipemias, de acuerdo con su causa, pueden

clasificarse en primarias y secundarias. Las primeras son
de carcter gentico, pudiendo el tipo de herencia ser
monognica o polignica. En la expresin de las hiperlipemias de carcter polignico, lgicamente, juegan
un papel trascendente los factores ambientales. Las
hiperlipemias secundarias se deben a factores en principio ajenos al metabolismo de los lpidos, que acaban
repercutiendo sobre l. (Tabla 71-1).

2.1.1. Hiperlipidemias primarias

2.1.1.1. Herencia monognica. Los trastornos monognicos pueden conducir al aumento de las lipoprotenas por varios mecanismos:
2.1.1.1.1. Aumento en su produccin. Es el caso de la
denominada hiperlipemia familiar combinada, en que
est aumentada la sntesis de las lipoprotenas del sistema VLDL-IDL-LDL, lo que da lugar a un incremento tanto de los triglicridos como del colesterol (pueden estarlo aqullos, ste, o ambos en distintos

1.1.1. Aumento de la producin de lipoprotenas

(sistema VLDL-IDL-LDL:
hiperlipemia
familiar combinada)
1.1.2. Disminucin del aclaramiento plasmtico de las lipoprotenas
a. Alteracin de los receptores (receptor
LDL: hipercolesterolemia familiar)
b. Alteracin de las apoprotenas que actan
como ligando
(-apo B 100: - hipercolesterolemia familiar
-apo E: disbetalipoproteinemia)
c. Alteracin de las enzimas que metabolizan las lipoproteinas (LPL: quilomicronemia familiar)
d. Alteracin de las apoprotenas que actan
como coenzimas (apo C 11: - quilomicronemia familiar)
1.1.3. Mecanismo desconocido
(aumento de
VLDL de VLDL y quilomicrones: hipertrigliceridemia familiar)
1.2. Polignicas (intereccin con la dieta: hipercolesterolemia polignica)
2. Hiperlipemias secundarias
2.1. Aumento del colesterol
2.1.1. Hipotiroidismo
2.1.2. Sndrome nefrtico
2.1 .3. Colestasis
2.2. Aumento de triglicridos
2.2.1. Diabetes
2.2.2. Obesidad
2.2.3. Alcoholismo
2.2.4. Insuficiencia renal crnica

miembros de una familia, o en un mismo enfermo en

distintos momentos de su vida).
2.1.1.1.2.

deber a:

Disminucin

en su aclaramiento.

Se puede

a) Un trastorno de los receptores celulares de las

lipoprotenas. Por ejemplo, disminucin de los
receptores LDL, que impide que las LDL se metabolicen adecuadamente, por lo que su concentracin en plasma aumenta. El trastorno se denomina hipercolesterolemia familiar.
b) Un trastorno de las apoprotenas que actan
como ligando de los receptores. Por ejemplo, el
defecto de apoprotena B-100, en que disminuye
la afinidad de las LDL por su receptor, lo que da
lugar a un cuadro similar al anterior. Otro ejemplo es el de la disbetaliproteillemia (o enfermedad de

FISIOPATOLOGA DEL METABOLISMO

la beta ancha, o hiperlipoproteinemia tipo nI), en que

existe una alteracin
de la apoprotena
E que
dificulta la retirada de las IDL y los quilomicrones residuales.
e) Un trastorno de los enzima s que catabolizan las
lipoprotenas.
Por ejemplo, el dficit de LPL, en
que existe un aclaramiento
insuficiente
de los
quilomicrones
(quilomicronemia
familiar) [por
razones desconocidas,
el aclaramiento
de las
VLDL no disminuye, al menos durante la infancia]
d) Un trastorno
de las apoprotenas
que actan
corno coenzima. Por ejemplo, el dficit de aprotena C-U, coenzima de la LPL, que determina un
cuadro similar al anterior.
2.1.1.1.3. Mecanismo

desconocido. Es el caso de la

hipertrigliceridemia familiar, que puede ser moderada

(con aumento slo de VLDL) o grave (con aumento de
VLDL y quilomicrones).
2.1.1.2. Here1lcia polignica. El ejemplo es la hipercolesterolel1lia polignica, resultado de la interaccin de
mltiples factores genticos con factores ambientales.
stos estn representados
fundamentalmente
por la
dieta. Los niveles de colesterol en sangre se elevan
con la ingesta de colesterol y, sobre todo, con la de
cidos grasos saturados. En cambio, tienden a disminuir con la de cidos grasos insaturados.
Los cidos
grasos saturados y el colesterol se encuentran
en las
grasas animales; los cidos grasos insaturados
en
algunos aceites vegetales, como el de girasol y de
maz (poliinsaturados),
o el de oliva (monoinsaturados). Otro factor ambiental de importancia es el ejercicio fsico.
En la tabla 72-2 sistematizamos
las causas genticas
de las hiperlipemias
segn el tipo de lpido aumentado.

Tabla

72-2. HIPERLlPEMIASPRIMARIASSEGN ELTIPO

DE LPIDO AUMENTADO

1. Hipercolesterolemia aislada
1.1. Hipercolesterolemia polignica
1.2. Trastorno del receptor LDL(hipercolesterolemia
familiar)
1.3. Trastorno de la apo B 100
1.4. Hiperlipemia familiar combinada (a veces)
2. Hipertrigliceridemia aislada
2.1. Dficit de LPL
Anillo
Xantelasma
Xantomas
2.2. Dficit de apo C II Hipercolesterolemia
2.3. Hipertrigliceridemia familiar
2.4. Hiperlipemia familiar combinada (a veces)
3. Hiperlipemia mixta
3.1. Hiperlipemia familiar combinada (a veces)
3.2. Disbetalipoproteinemia

DE LOS LPIDOS

617

2.1.2. Hiperlipidel1lias secundarias.

Son muy numerosas, y en ocasiones pueden coincidir con hiperlipemias
genticas, dando lugar a cuadros de especial gravedad. Algunas tienden a aumentar fundamentalmente
el colesterol (hipo tiroidismo,
sndrome nefrtico, colestasis) y otras los triglicridos
(diabetes mellitus, obesidad, alcoholismo, insuficiencia renal crnica).
Merece hacerse hincapi en el llamado sndrome
metablico, una entidad cuya localizacin precisa en la
clasificacin de las hiperlipemias
no est bien definida. En l, una situacin de obesidad -de tipo abdominal- conduce a resistencia a la insulina (o diabetes
franca), dislipemia e hipertensin
arteria!. La dislipemia no slo consiste en aumento de los triglicridos
(VLDL), sino disminucin de las HDL. No puede descartarse una predisposicin
gentica.

2.2. Consecuencias del aumento de los Ipidos

plasmticos (Tabla 72-3)
Las consecuencias
de las hiperlipidemias
se pueden agrupar en dos grandes apartados: por una parte,
las relacionadas con el depsito de lipoprotenas
en la
pared vascular; por otra, todas las dems.
a) Consecuencias
relacionadas
con el depsito de
lipoprotenas
en la pared vascular. Estn constituidas por la arteriosclerosis,
que se establece
desde el momento en que la concentracin de los
lpidos
responsables
(fundamentalmente
el
colesterol)
aumenta por encima de lo normal
(existe una relacin directa y continua
entre
ambos).
b) Otras. En gran medida, aunque no exclusivamente, se relacionan con el depsito de lipoprotenas en otros tejidos. Este segundo tipo de consecuencias
no se establece
con elevaciones
discretas de los lpidos, sino que requiere aumentos marcados (las relacionadas con el colesterol, elevaciones superiores
a los 350 mg/ dL;
las relacionadas con los triglicridos, elevaciones
del orden de los 1000 mg/ dL).
Tabla

72-3. CONSECUENCIAS DELAUMENTO

DE LOS LPIDOS PLASMTICOS

Arteriosclerosis

Hepatoesplenomegalia

Otrasretinalis
Pancreatitis
aguda
Hipertrigliceridemia
Xantomas
Lipemia
eruptivos

618

PATOLOGA GENERAL

2.2.1. Arteriosclerosis

La patogenia de la arterioesclerosis excede la mera

intervencin de los lpidos, por lo que en otro lugar se
estudian tanto sus aspectos patognicos como sus
manifestaciones. Conviene, sin embargo, hacer aqu
algunos comentarios respecto al papel de los lpidos
en su gnesis.
El desarrollo de la arterioesclerosis est fundamentalmente vinculado al exceso de las lipoprotenas
ricas en colesterol de los sistemas endgeno
(VLDL-lDL-LDL) y exgeno (quilomicrones).
a) LDL. La LDL constituye el arquetipo de lipoprotena determinante de enfermedad coronaria,
responsable de la morbimortalidad de la hipercolesterolemia polignica, de la familiar (alteracin del receptor LDL) y de la debida a trastorno de la apoprotena B 100. Dentro de las LDL
son ms aterognicas las ms pequeas y de
mayor densidad (fenotipo B) que las ms grandes y menos densas (fenotipo A). Tambin es
ms aterognica la variante Lp(a).
b) IDL Y remanentes de los quilomicrones. Las lipoprotenas intermedias y remanentes (IDL, quilomicrones residuales) son altamente aterognicas, y la enfermedad caracterizada por su exceso
(disbetalipoproteinemia o hiperlipoproteinemia
tipo I1I)presenta una elevada incidencia no slo
de enfermedad arteriosclerosa coronaria, sino
tambin carotdea y de los vasos de las extremidades. La disbetalipoproteinemia es un proceso
muy infrecuente, de manera que la inmensa
mayora de las veces es la LDL la lipoprotena implicada en el desarrollo de la arteriosclerosis.

c) VLDL. Respecto a las VLDL, existen claras

dudas respecto a su trascendencia aterognica.
Algunos autores la defienden con base en estudios epidemiolgicos que han sealado la existencia de relacin entre sus niveles y el desarrollo de enfermedad arteriosclerosa, pero otros
piensan que ello es debido a la presencia de factores de confusin, ya que tales aumentos de
VLDL tienden a coexistir con cifras bajas de
HDL (lpoprotena protectora) y con el fenotipo
B de las LDL. No obstante, es posible que las
VLDL mantengan su capacidad aterognica tras
corregir por estos factores, al menos en algunas
circunstancias, como la hiperlipemia familiar
combinada.
d) Quilomicrones. Los quilomicrones no son aterognicos.
e) HDL. Las HDL no slo no son aterognicas, sino
que son protectoras frente al desarrollo de arterioesclerosis. Numerosos estudios epidemiolgicos han mostrado una relacin inversa entre
su concentracin y la presencia de enfermedad.
Tal comportamiento parece atribuible al hecho

de que lleven a cabo un transporte centrpeto de

colesterol, retirndolo de la periferia (arterias)
para llevarlo al hgado, desde donde puede
excretarse, parece apoyar tal hiptesis. Puede
contribuir a l su efecto antioxidante.
El mecanismo ltimo por el que las lipoprotenas
son aterognicas, radica en el depsito de su colesterol en la pared arterial, debajo del endotelio, y en su
oxidacin. Esta oxidacin da lugar a que se liberen
molculas que alteran la funcin del endotelio, lo que
facilita la entrada de monocitos, que fagocitan el exceso de colesterol, transformndose en clulas espumosas. La activacin de las clulas monocito-macrfago
libera citocinas, que estimulan la llegada y proliferacin de clulas musculares de la media. El resultado
es la formacin de la placa de ateroma.
Puesto que las lipoprotenas implicadas en el desarrollo de arteriosclerosis son las que contienen ms
colesterol, no debe extraar la relacin existente entre
la intensidad de la enfermedad y los niveles de colesterolemia. Los estudios de poblacin indican que hay
una relacin directa y exponencial entre el colesterol
plasmtico y el riesgo de enfermedad arteriosclerosa,
que, como acabamos de decir, se establece desde el
momento en que el colesterol aumenta por encima
de 200 mg/mL. A 250 mg/mL el riesgo es el doble
que a 200 mg/mL, y a 300 mg/mL, entre 3 y 4 veces
ms. En procesos caracterizados
por cifras de
300-500 mg/ dL, a los 60 aos ha sufrido un infarto
de miocardio el 50 % de los varones.
2.2.2. Otras consecuencias

Son propias de las hiperlipemias

patrn de herencia monognica.

heredadas

con

2.2.2.1. Debidas a lipoprotenas ricas en colesterol

de los sistemas endgeno (LDL, IDL) Y exgeno
(remanentes de los quilomicrones).
Son fundamentalmente tres: anillo comeal, xantela~mas, y xantomas. El anillo corneal consiste en el depsito de colesterol en los bordes de la crnea, fundamentalmente
en el superior y el inferior. Lo:,
xantelasmas son depsitos de colesterol en los prpados, en general en su parte interna. Ambos pueder
aparecer en ausencia de hipercolesterolemia (al anillc
corneal, en concreto, es relativamente frecuente er
personas de edad normolipmicas -arco senil-J. Lo:,
xantomas son tumoraciones de contenido lipdicc
localizadas en otros lugares. Las LDL dan lugar a xa:tomas tendinosos (localizados en tendones) y a xanLmas planos (de escaso relieve) que se localizan en ple.nos de extensin (dorso del codo, por ejemplo) ~.
glteos. Las IDL y los remanentes de los quilomicrcnes dan lugar a unos xantomas planos localizados e::las palmas de las manos (xanto11las palmares) y a xanLmas tuberosos (con aspecto de tubrculo). N o se conc-

FISIOPATOLOGA DEL METABOLISMO

ce la razn por la que los lpidos se depositan en estos

lugares. En algunos casos puede deberse al sufrimiento de traumatismos repetidos (codos, tendones,
ete.); en otros (prpados) tal vez se deba a alguna
peculiaridad de la permeabilidad de los vasos locales.
Tambin son posibles los xantomas en algunas enfermedades que no presentan hiperlipemia.
2.2.2.2. Debidas a lipoprotenas ricas en triglicridos (fundamentalmente quilomicrones, y ocasionalmente VLDL).

2.2.2.2.1. Pancreatitis aguda

Aunque la mayor parte de las pancreatitis agudas,

se deben a razones ajenas al metabolismo de los lpidos, una pequea proporcin de ellas puede deberse
a un aumento de la lipoprotenas ricas en triglicridos. El mecanismo no se conoce bien. Se ha sugerido
que la lipasa pancretica acta sobre los triglicridos
dentro de los capilares pancreticos, determinando la
formacin de cidos grasas lesivos para el pncreas.
Otros autores lo atribuyen a fenmenos isqumicos
pancreticos promovidos por la aglomeracin de las
lipoprotenas de gran tamao en los vasos. Un detalle
interesante es que este tipo de pancreatitis suele cursar con cifras normales de amilasa, tal vez debido a la
existencia de inhibidores circulantes.
2.2.2.2.2. Xantomas eruptivos, lipemia retinalis,
hepatoesplenomega lia.

Junto a la pancreatitis aguda, pueden darse otros

fenmenos:
a) Xantomas eruptivos. Consisten en pequeos
ndulo s amarillentos dispuestos sobre una base
eritema tosa y de aparicin brusca, fenmeno al
que deben su nombre. Son debidos a la fagocitosis de las lipoprotenas por los macrfagos de
la piel. Suelen aparecer en los planos de extensin y en la regin gltea.
b) Lipemia retinalis. Describe la tonalidad blanquecina de los vasos de la retina que aparece cuando los triglicridos superan las cifras referidas, y
que se debe al aspecto latescente que proporciona el exceso de lipoprotenas ricas en triglicridos.
e) Hepatoesplenomegalia. Debida a fagocitosis de las
lipoprotenas por los macrfagos del hgado y el
bazo, con acumulacin de triglicridos en los
mismos. Por la misma razn, pueden observarse
clulas espumosas (macrfagos cargados de
lpidos) en la mdula sea.
El conjunto de pancreatitis, xantomas eruptivos,
lipemia retinalis y hepatoesplenomegalia se denomina sndrome quilomieronmico, en razn de que, para

DE LOS LPIDOS

619

que se den todos estos fenmenos simultneamente,

es preciso el aumento de los quilomicrones. Es interesante tener en cuenta que a esta situacin puede llegarse incluso aunque la alteracin inicial se refiera
exclusivamente a las VLDL, lo cual es debido a que la
acumulacin de VLDL por encima de ciertos valores
satura la LPL, con lo que secundariamente dejan de
metabolizarse los quilomicrones.
3. HIPOllPOPROTEINEMIAS

Aun cuando no vamos a entrar en su estudio, conviene recordar la hipoaljalipoproteinemia (disminucin

de las HDL), que puede ser secundaria (obesidad,
vida sedentaria) o de causa gentica. La hipo/abetalipoproteinemia se debe a una falta de sntesis de las apoprotenas B, lo que determina que no se puedan absorber las grasas ni las vitaminas liposolubles.

4. ENFERMEDADES POR DEPSITO

DE LOS LPIDOS T1SULARES

Nos hemos ocupado hasta ahora de las alteraciones de los lpidos plasmticos, que de forma secundaria pueden dar lugar al depsito tisular de los mismos
(arterioesclerosis). Existen, adems, enfermedades en
las cuales estn alterados los lpidos tisulares de
forma primaria.

4.1. Enfermedades lisosomales de los lpidos,

o lipoidosis
En ellas la alteracin radica en una anomala del
catabolismo lisosmico de los lpidos. Se trata de
enfermedades genticas raras, corno la enfermedad de
Caucher.

4.2. Enfermedades del tejido adiposo

4.2.1. Lipodistrofias

Consisten en una prdida generalizada o parcial de

grasa corporal. Cursan con anomalas metablicas del
tipo de resistencia a la insulina, hiperglucemia e
hipertrigliceridemia.
4.2.2. Lipomatosis

Consisten en la aparicin de masas de tejido adiposo

(lipoma s) en diversas localizaciones, tanto subcutneas
corno profundas. Tambin pueden cursar con anomalas del metabolismo de la glucosa y de los lpidos.

620

PATOLOGA GENERAL

4.3. Hgado graso

BIBLIOGRAFA

El hgado graso es una situacin frecuente derivada

de un desequilibrio entre la sntesis de triglicridos y
su eliminacin en forma de VLDL. No se trata de una
enfermedad especfica, sino de un trastorno que
puede darse acompaando a diversos procesos, tales
como diabetes y la obesidad (es frecuente en sndrome metablico) y el alcoholismo.

BALLANTYNE, C. M.; GRUNDY, S. M.; OBERMAN, A. et

al. Hyperlipidemia: diagnostic and therapeutic perspectives. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2089.
HUNNINGHAKE, D. B. Lipid disorders. The Medical
Clinics ofNorth America. WB Saunders co. 1994.

CAPTULO

73

Fisiopatologa del metabolismo

de las protenas plasmticas
y de los aminocidos
J. M. OLMOS

1. PROTENAS

PLASMTICAS

1.1. Introduccin

El plasma sanguneo contiene una gran cantidad de

protenas (alrededor de 7 g/dL) que desempean
mltiples funciones. La mayor parte de las protenas
plasmticas son sintetizadas en el retculo endoplsmico de los hepatocitos, pero pueden proceder de
otros muchos orgenes (linfocitos, glndulas endocrinas, etc.).
El catabolismo de las protenas plasmticas tiene
lugar en el tubo digestivo y en el rin, as como en
las clulas de los tejidos, especialmente en las del
hgado. El glomrulo permite la filtracin de protenas
de peso molecular inferior al de la albmina (e incluso una pequea cantidad de albmina), de las cuales
la inmensa mayora son reabsorbidas en los tbulos
proximales por pinocitosis.
1.2. Exploracin

En el estudio de las protenas plasmticas pueden

considerarse diversos aspectos.
7.2.7. Determinacin

de las protenas totales

Constituye el estudio ms elemental. Actualmente

suele realizarse mediante mtodos automatizados.
7.2.2. Electroforesis

Consiste en colocar una muestra de suero sobre un

soporte inerte (generalmente una tira de agar) y someterlo a un campo elctrico. Las protenas se desplazan
con distinta velocidad segn su carga elctrica y, al

MARTNEZ

y J. GONZLEZ

MACAs

teirse con un colorante adecuado, se obtienen cinco

bandas
<proteinograma ) que pueden
leerse
mediante un sistema ptico. La representacin grfica de esta lectura permite construir una curva con
cinco picos. El rea correspondiente
a cada pico
(dependiente de su altura y de su anchura) es proporcional a la cantidad de protenas contenidas en
cada banda. A excepcin de la primera fraccin (la
albmina), cada una de las restantes fracciones
(al globulina, az globulina, ~ globulina y gammaglobulina) est integrada por varias protenas distintas
que coinciden, no obstante, en su movilidad electrofortica (Fig. 73-1).
La albmina es la primera fraccin electrofortica.
Se trata de una protena sintetizada en el hgado que
posee un peso molecular de 65000 daltons y una vida
media de 20 das. Su concentracin es de unos 4 gl dL
Y sus funciones son mltiples: mantenimiento de la
presin onctica, transporte de diferentes sustancias
endgenas y exgenas, aporte energtico, etc.
La mayor parte de la segunda fraccin (a] globulina)
est constituida por la a-antitripsina, glucoprotena
capaz de inhibir a numerosas enzima s proteolticas.
Tambin las lipoprotenas de alta densidad (HDL)
emigran electroforticamente en esta regin. Existen,
adems, una serie de protenas con movilidad al -aantitripsina, orosomucoide, protena srica A de la
amiloidosis (SAA)-, cuya concentracin aumenta de
forma notable en los procesos inflamatorios agudos.
Las a2 globulinas constituyen una fraccin muy heterognea. La az macroglobulina, protena de gran
peso molecular, se encuentra en muy pequea cantidad, e interviene en la inhibicin de las proteasas
generadas al lesionarse los tejidos. La ceruloplasmina
es una protena que contiene cobre y se comporta
como una oxidasa. Las haptoglobinas poseen la pro621

622

PATOLOGA GENERAL

7.2.3. Inmunofijacin
12
-16
15
100
5-9
60
-19
3-6
%

41,2
17
0,3
0,5
g!dL

Combina la separacin eledrofortica de las protenas y su reaccin inmunolgica con los correspondientes anticuerpos (Fig. 73-2). Para ello, se colocan al
menos 5 muestras del suero en 5 lneas separadas y,
tras realizar la eledroforesis, se lleva a cabo una precipitacin, en cada lnea, con cinco anticuerpos dirigidos contra los principales componentes de las cadenas
pesadas (anti-gamma, anti-alfa, anti-mu) y contra los
dos componentes de las cadenas ligeras (anti-kappa y
anti-lambda). Este procedimiento se utiliza para identificar las denominadas paraprotenas y para averiguar el tipo de cadenas ligeras y pesadas que contienen estas inmunoglobulinas.
7.2.4. Cuantificacin de las inmunoglobulinas

Albmina

Figura 73-1.

a,

a,

Proteinograma.

piedad de fijar y formar complejos con la hemoglobina libre, impidiendo que se elimine por el rin.
Las f3 globulllas constituyen el cuarto componente.
Pueden subdividirse en dos fracciones: Pl y P2. Dentro
de las Pl globulinas se encuentran la transferrina, la
hemopexina y las lipoprotenas de baja densidad
(LDL). La primera es una glicoprotena que puede
ligar dos tomos de hierro libre y transportarlos a la
mdula sea, en donde se utilizarn para la sntesis de
la hemoglobina. La segunda fija el heme procedente de
la escisin de la hemoglobina (que permanece libre en
el plasma cuando se libera a l en tal cantidad que
satura la haptoglobina) y lo transporta al hgado, en
donde se transformar en bilirrubina. A la fracin P2
pertenecen las protenas del sistema de complemento.
La ltima fraccin est constituida por las gammaglobulnas, tambin denominadas inmunoglobulinas,
de las que existen cinco clases (IgG, IgA, IgM, IgE,
IgD) Y varias subclases (4 de las IgG y 2 de las IgA).
Son sintetizadas por las clulas plasmticas y los linfocitos B como respuesta a un estmulo antignico. Su
estudio detallado se realiza en el Captulo 10. Algunas
inmunoglobulinas
tienen movilidad beta e incluso
alfa. En la regin de las gamma se desplaza la protena C readiva, cuya produccin aumenta en la inflamacin aguda.
Finalmente, conviene sealar que cuando se utiliza
plasma en vez de suero, aparece otra banda en las
regiones beta y gamma que corresponde al fibringeno y que dificulta la interpretacin del proteinograma.

Puede realizarse mediante inmunodifusin radial,

aunque en la actualidad este mtodo est siendo sustituido por tcnicas de nefelometra, que miden el
grado de turbidez producido por la reaccin antgeno-anticuerpo (anticuerpos especficos frente a las distintas inmunoglobulinas).
7.2.5. Valoracin de las crioglobulinas
Estudia la existencia de prepitacin de las protenas
sricas en ambiente fro (4C).

1.3. Alteraciones

de las protenas plasmticas

Vamos a clasificarlas, para su estudio, en cuatro

apartados: a) hiper e hipoproteinemias; b) disproteinemias; c) paraproteinemias, y d) crioglobulinemias.
7.3.7. Aumento y disminucin
de las protenas totales
El incremento

en la concentracin de protenas
se debe habitualmente al aumento
de las inmunoglobulinas, mientras que la disminucin (hpoprotenema) de la cifra total de protenas
suele ser debida a un dficit de albmina y, con menor
frecuencia, de gammaglobulinas. Por tanto, ambas
situaciones deberan considerarse dentro de lo que
hemos definido como disproteinemias. De hecho, las
hiperproteinemias
e hipoproteinemias
que no se
acompaan de modificaciones electroforticas suelen
ser falsas, y reflejan la existencia de una hemoconcentracin, en el caso de las primeras, o de una hemodilucin, en el de las segundas.
(hperprotenema)

7.3.2. Oisproteinemias
Las alteraciones en la distribucin de las distintas
fracciones eledroforticas pueden ser aisladas o mltiples.

FISIOPATOLOGA DEL METABOLISMO DE LAS PROTENAS PLASMTICAS y DE LOS AMINOCIDOS

s
o

623

Alb_

ELF

Anticuerpos frente cadenas pesadas y ligeras

Figura 73-2. Inmunofijacin

gammapata monoclonal IgG-Lambda.
S: suero; ELF: electroforesis; G: anticuerpos frente a cadenas pesadas gamma; A: anticuerpos frente a caen as pesadas alfa; M: anticuerpos frente a
cadenas pesadas mu; K: anticuerpos frente a cadenas ligeras kappa; L: anticuerpos frente a cadenas ligeras lambda.

1.3.2.1. Alteraciones aisladas

Hipoalbl1111inemia. La disminucin en la concentracin plasmtica de albmina se observa cuando existe un trastorno en la sntesis o un aumento en la destruccin de esta protena. La insuficiencia heptica, la
mal nutricin, la malabsorcin y la reaccin de fase
aguda (vase Inflamacin) constituyen buenos ejemplos de la primera situacin, mientras que la destruccin exagerada puede deberse a un aumento en su
catabolismo, o a prdidas excesivas por el rin (sndrome nefrtico), el tubo digestivo (enteropata pierde
protenas), la piel (quemaduras extensas), etc. Su principal consecuencia es la aparicin de edemas (por disminucin de la presin onctica).
Dficit de (y'-altitripsina. Se trata de un trastorno
congnito que se caracteriza, desde el punto de vista
electrofortico, por una marcada disminucin de las
a] globulinas. Cursa con trastornos pulmonares (enfisema panacinar) y, en ocasiones hepticos (cirrosis).
Hipogammagloblllinemia.
La disminucin en las
gammaglobulinas suele deberse a un dficit de IgG,
dado que esta fraccin constituye el 80 % de las gammaglobulinas. Puede tratarse de un trastorno congnito o adquirido, y su estudio detallado se realiza en el
Captulo 10.
1.3.2.2. Alteraciones mltiples (patrones
electroforticos)
Inflamaciones agudas. En la denominada reaccin
de fase aguda de la inflamacin se produce una disminucin de la sntesis de albmina, junto a un
aumento de la sntesis de los llamados reactantes de

fase aguda. stos forman parte de la fraccin a] y ac

(a]-antitripsina, protena SAA, a2 macroglobulina,
ceruloplasmina, haptoglobinas) y, en algn caso, de
las P globulinas (C3). Se configura as un patrn electrofortico caracterizado por una discreta disminucin de la albmina y un aumento de las a] y ac globulinas (Fig. 73-3). Tambin puede verse tardamente
en la zona de las beta una banda correspondiente al
C3. La protena C no suele dejarse notar en la zona de
las gamma, aunque ocasionalmente puede confundirse con una banda monoclonal (vase despus).
Inflamaciones crnicas. En los procesos inflamatorio s
crnicos (infecciones, enfermedades autoinmunitarias, etc.), el aumento en las a] y a2 globulinas se
acompaa de un incremento policlonal en las gammaglobulinas que guarda relacin con la estimulacin
persistente de las clulas inmunes (Fig. 73-3).
Hepatopatas crnicas. Suele apreciarse una disminucin en la albmina asociada a un aumento policlonal
de las beta y gammaglobulinas, con aparente fusin de
ambas fracciones <puente beta-gamma) (Fig. 73-3).
El descenso de la albmina se debe a la disminucin
de su sntesis por el hgado enfermo, en tanto que el
aumento de las inmunoglobulinas obedece a que los
antgenos procedentes del intestino eluden el hgado
(circulacin colateral) o no son depurados adecuadamente por las clulas de Kupffer.
Sndrome nefrtico. La prdida de protenas (especialmente albmina) por la orina y el aumento en la
sntesis heptica de a2 macroglobulina y de betalipoprotenas explicara el patrn electrofortico que es
caracterstico en estos pacientes: reduccin de la alb-

624

PATOLOGA GENERAL

AlbY al a2 P

CD
H

Figura 73-3. Ejemplos de proteinogramas en condiciones normales

(A); inflamaciones agudas (Bl; inflamaciones crnicas (e); hepatopatas crnicas (O); sndrome nefrtico (El y paraproteinemias (F).

mina y, en menor medida, de las al y gammaglobulinas, junto con un aumento en las a2 y ~ globulinas
(Fig. 73-3).
7.3.3. Paraproteinemias (gammapatas
monoe/onales)

Dicho trmino define una situacin caracterizada

por la presencia en el proteinograma de una banda
estrecha y densa, que se conoce como banda o componente monoclonal, o simplemente banda o componente M (de monoclonal) (Fig. 73-3). Esta denominacin se debe a que la protena responsable de dicha
banda es producida por clulas pertenecientes a un
nico clon. Las clulas son de estirpe linfocitaria B, y
la protena, por tanto, una inmunoglobulina. El hecho
de que las inmunoglobulinas, en general, aparezcan
en el proteinograma en la zona de las gamma, justifica la denominacin de gammapata monoclonal. La
denominacin de paraproteinemia se debe a que

inicialmente se consider que se trataba de protenas

anormales <diferentes de las normales). Hoy se sabe
que son estructuralmente normales. El dato que las
define es su homogeneidad (todas las molculas son
idnticas, puesto que proceden del mismo clon celular), que, al hacer que se acumulen en el mismo punto,
determina la estrechez de la banda.
Las gammapatas monoclonales pueden observarse
en diversas situaciones, como el mieloma (en el que
las paraprotenas pertenecen a las subclases IgG, IgA,
IgD e IgE, o bien son cadenas ligeras), la macroglobulinemia de Waldenstrom (IgM), algunas leucemias y
linfomas de clulas B, y la enfermedad de las cadenas
pesadas (en las que los linfocitos segregan fragmentos
de las cadenas pesadas y, a, 11, 8). Tambin algunos
procesos benignos pueden cursar con paraproteinemias transitorias. Finalmente, algunas personas, generalmente mayores de 60 aos, pueden presentar una
gammapata monoclonal en ausencia de otros procesos <gammapata monoclonal de significado incierto).
Cuando se detecta una banda monoclonal en el proteinograma, debe realizarse una inmunofijacin para
conocer el tipo de cadenas pesadas y ligeras de la
paraprotena. Adems, sta debe cuantificarse mediante inmunodifusin radial o nefelometra. Por ltimo, dado que los fragmentos de las inmunoglobulinas formadas por cadenas ligeras se filtran por el
glomrulo, debe investigarse la presencia de stas en
la orina (proteinuria de Bence-Jones).
La presencia de paraprotenas en la sangre puede
tener diversas consecuencias. El aumento de la viscosidad sangunea dificulta la circulacin, provocando
alteraciones oculares (prdida de la visin, estasis
venosa, hemorragias), neurolgicas (cefaleas, trombosis) y cardacas (insuficiencia cardaca): es el sndrome
de hiperviscosidad. El revestimiento de las plaquetas
y de los factores de coagulacin por las protenas anmalas puede dar lugar a una ditesis hemorrgica, y
la presencia de cadenas ligeras en los tbulos renales
puede desencadenar una insuficiencia renal. La disminucin de las restantes inmunoglobulinas favorece
tambin la aparicin de infecciones. Puede producirse
amiloidosis (ver ms adelante).
7.3.4. Crioglobulinemias

Las crioglobulinas son protenas que precipitan de

forma reversible con el fro. Pueden ser de tres tipos:
tipo 1 (inmunoglobulina monoclonal, propia de procesos linfoproliferativos); tipo II (inmunoglobulina
monoclonal IgM ms policlonal IgG, frecuente en la
infeccin por el virus de la hepatitis C) y tipo III
(inmunoglobulinas policlonales IgG e IgM, propias de
procesos autoinmunes y linfoproliferativos y de la
infeccin por el virus de la hepatitis C). Las tipo II y III
se denominan mixtas.

FISIOPATOLOGA DEL METABOLISMO

La presencia de cantidades altas de crioglobulinas

puede determinar la aparicin de trastornos circulatorios, especialmente en los vasos perifrico s y tras la
exposicin al fro, en relacin con cambios en la viscosidad sangunea y con fenmenos oclusivos. Ms frecuentes son las manifestaciones de vasculitis (por su
comportamiento como complejos inmunes).
2. FISIOPATOlOcA

DE lOS AMINOCIDOS

Los aminocidos se absorben en el intestino a partir de las protenas ingeridas con la dieta. Algunos
proceden exclusivamente de la absorcin intestinal
(aminocidos esenciales), mientras que otros pueden
ser tambin sintetizados por el organismo (aminocid os no esenciales). Circulan en la sangre y, tras filtrarse en los glomrulos renales, son reabsorbidos
casi en su totalidad en el tbulo proximal. El catabolismo se lleva a cabo en el hgado y en los msculos,
y suele producirse mediante reacciones de transaminacin.
Los trastornos del metabolismo de los aminocidos
se conocen con el nombre de a11linoacidopatas y son
probablemente los exponentes ms caractersticos de
los errores congnitos del metabolismo (las aminoacidopatas adquiridas tienen menor inters).

2.1. Aminoacidopatas por bloqueo metablico

En estas situaciones, las manifestaciones clnicas

derivan tanto de la ausencia del producto final como
de la acumulacin de precursores y productos colaterales. Comentaremos los ejemplos ms caractersticos.
2. 7. 7.

Errores congnitos del metabolismo

de 105 aminocidos aromticos

a) Hipeljenilalanine11lias. La acumulacin de fenil

alanina y sus derivados ejerce un efecto txico
directo sobre el cerebro, provocando en su forma
clsica (fenilcetonuria) un trastorno grave en el
desarrollo mental de los nios afectados.
b) Alcaptonuria. El dficit de la oxidasa del cido
homogentsico provoca la acumulacin de este
metabolito. Un derivado suyo (alcaptn) posee
una alta afinidad por el cartlago, en donde se
deposita (ocronosis), lesionndolo (artrosis).
Adems, confiere a la orina un color negruzco
caracterstico.
e) Albinismo. El dficit de tirosinasa impide que la
tirosina se transforme en melanina, por lo que
los sujetos afectados suelen carecer de pigmento
melnico en los melanocitos de la piel y de los
oJos.

DE LAS PROTENAS PLASMTICAS y DE LOS AMINOClDOS

625

2.7.2. Errores congnitos del metabolismo

de otros aminocidos
a) Trastornos del ciclo de la urea. Dan lugar a que se
acumule el amonio producido durante el catabolismo proteico, al no poderse transformar en urea.
b) Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce. Se
acumulan los aminocidos ramificados (leucina,
isoleucina, valina), y sus cetocidos en el plasma, los tejidos y la orina, determinando en esta
ltima un olor semejante al del jarabe de arce o
el azcar quemado.

2.2. Aminoacidopatas por defecto en el transporte

Aparecen como consecuencia de un defecto primario

en los mecanismos de transporte de los aminocidos en
la mucosa intestinal y en el tbulo renal. Cursan con un
aumento en la eliminacin urinaria de un determinado
aminocido o de un grupo de aminocidos que comparten un mecanismo de transporte comn y cuya
reabsorcin, por tanto, est afectada conjuntamente:
a) Cistinuria. Trastorno en la reabsorcin tubular de
los aminocidos dibsicos (cistina, ornitina, arginina y lisina) que provoca un notable aumento
de su concentracin en la orina. La cistina, que
es la menos soluble de estas sustancias, puede
precipitar y originar clculos.
b) Enfermedad de Harnupt. Trastorno del transporte
de los aminocidos en el intestino y el tbulo
renal que provoca una disminucin en la concentracin sangunea de triptfano, aminocido
esencial para la sntesis de nicotinamida, por lo
que cursa con manifestaciones similares a las
que aparecen en la pelagra.
3. AMllOIDOSIS

La amiloidosis se debe al depsito en los tejidos de

una sustancia fibrilar denominada amiloide. Las fibrillas que la integran adoptan una configuracin ~ plegada que le confiere sus caractersticas tintoriales
(avidez por el rojo Congo, con el que presenta birrefringencia de tonalidad verdosa al ser examinado
bajo luz polarizada).
Estas fibrillas poseen dos componentes: uno constante (componente P), constituido por una glucoprotena del grupo de las a2 globulinas, y otro principal.
En funcin de su componente principal, se distinguen varios tipos, de los que los ms importantes son
el AL (derivado de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas) y el AA (derivado de un reactante de fase
aguda, la protena SAA o protena srica asociada al amiloide). La forma AL es propia de la a11liloidosis primaria
y la AA, de la amiloidosis secundaria. La forma prima-

626

PATOLOGA GENERAL

ria se asocia con frecuencia al mieloma. La secundaria

es inducida por procesos inflamatorio s crnicos.
Existen otras formas menos importantes (hereditarias,
asociadas a la enfermedad de Alzheimer, a la hemodilisis, etc.).
La sustancia amiloide es resistente a la protelisis y
a la fagocitosis, por lo que no puede eliminarse de los
tejidos. Su acumulacin en ellos comprime las clulas
parenquimatosas, alterando su funcin y aumentando
el tamao del rgano correspondiente. Adems, cuando se deposita en la membrana basal de los vasos,
modifica su permeabilidad.
Los depsitos de amiloide pueden aparecer en prcticamente todos los rganos y tejidos, por lo que las
manifestaciones clnicas suelen ser diversas. El rin

(proteinuria) es probablemente el rgano ms frecuente

y tpicamente afectado. El hgado, el bazo y el corazn
tambin resultan afectados con frecuencia. Asimismo,
pueden verse afectados el tubo digestivo (incluida la
lengua), el sistema nervioso perifrico, la piel, las glndulas suprarrenales y los ganglios linfticos.
BIBLIOGRAFA
KYLE, R. A. Evaluation oE monoclonal proteins in serum
and urine. En: Stein, J. H ed. Internal Medicine. 5. San
Luis: Mosby, Inc. 1998; 564-568.
MAYNE, P. D. Proteins in plasma and urine. En: Mayne,
P. D. ed. Clinical chemistry in diagnosis and treatment. 6." ed.
Londres: Edward-Arnold, 1998.

CAPTULO

74

Fisiopatologa del cido rico,

de las porfirinas y del hierro
J.

1. FISIOPATOLOCA DEL CIDO RICO

1.1. Introduccin

El cido rico constituye el producto final del metabolismo de las purinas, o bases purnicas, en el hombre.
Las bases purnicas (adenina y guanina) proceden
de la degradacin de los cidos nucleicos ingeridos
con la dieta y de la destruccin de las propias clulas
del organismo. Adems, se pueden sintetizar endgenamente a partir de ribosa-5 fosfato y ATP (sntesis de
nava).

El catabolismo de las purinas se lleva a travs de la

oxidacin de la adenina y la guanina a hipoxantina y
xantina. Posteriormente, tras la accin de la enzima hipoxantina oxidasa, se forma el cido rico (Fig. 74-1).
En el pH del medio interno (plasma, tejidos), el
cido rico se encuentra disociado, yel anin correspondiente (urato) asociado al catin extra celular predominante (sodio). En cambio, en la orina, por ser
habitualmente el pH ms bajo, no se encuentra disociado, sino en forma de cido rico propiamente
dicho. Estas diferencias tienen importancia en relacin
con la tendencia a la precipitacin del urato sdico en
los tejidos del organismo, y del cido rico en el interior de las vas urinarias.
El urato es filtrado por el glomrulo y reabsorbido
en su mayor parte desde la luz tubular. Aproximadamente el 80 % del cido rico urinario deriva de su
secrecin posterior. Existe un modelo, no definitivamente comprobado pero ampliamente aceptado, denominado de los cuatro componentes, segn el cual
tras la filtracin glomerular tienen lugar, de forma
sucesiva y en lugares diferenciados, un fenmeno de
reabsorcin (prcticamente total), otro de secrecin

M. OLMOS MARTNEZ y J. A. RIANCHO MORAL

(en cantidad aproximadamente equivalente a un 50 %

de la cantidad filtrada) y, finalmente, de nuevo otro de
reabsorcin, con eliminacin final de una cantidad
equivalente al 6-10 % de la filtrada.

1.2. Hiperuricemia
7.2. 7.

Concepto

Se considera que existe un aumento en la concentracin de uratos en el suero (hiperuricemia) cuando

se supera el lmite de solubilidad del urato monosdico en el plasma: 7 mg/ dL.
7.2.2. Etiologa

La hiperuricemia aparece cuando existe un aumento de la produccin de cido rico o una disminucin
de su eliminacin por el rin.
1.2.2.1. Aumento en la produccin
El aumento en la produccin de cido rico, que
suele ir acompaado de un aumento de su eliminacin renal (hiperuricosuria),
puede tener lugar en
diversas situaciones.
Formas primarias. Se deben a un aumento en la sntesis endgena de purinas, y constituyen la causa ms
frecuente de hiperuricemia por aumento de produccin. Probablemente existen mltiples trastornos
metablicos hereditarios que pueden condicionar un
aumento en la sntesis de purinas, aunque hasta el
momento slo se conocen adecuadamente dos raros
defectos enzimticos: el dficit de hipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasa (sndrome de Lesch-Nyhan)
y la hiperactividad de la enzima fosforibosil-pirofosfato sintetasa.
627

628

PATOLOGA GENERAL

cidos
nucleicos
de la dieta

cidos
nuclicos
tisulares

Sntesis
endgena

nao

Sntesis

PURINAS

+
Hipoxantina
Catabolismo

+~----~-Xantinooxidasa

Xantina

~~/(

CIDO RICO
Excrecin

~~
RIN

Figura 74-1.

Metabolismo

Intestino
(25%)

de las purinas.

Formas secundarias. Diversas situaciones dan lugar a

un aumento de la produccin de cido rico, entre
ellas el incremento del catabolismo de las purinas que
tiene lugar en diversos sndromes neoplsicos (bien
por aumento del recambio celular, bien por destruccin teraputica de las clulas tumorales), la ingestin
de dietas ricas en purinas (vsceras) y el aumento en la
degradacin del ATP (alcoholismo y otras situaciones).
1.2.2.2. Disminucin en la eliminacin
Como es lgico, en este caso la uricosuria est disminuida.
Formas primarias. En ellas existe una reduccin en la
secrecin tubular de cido rico de causa desconocida.
Formas secundarias. Pueden consistir tambin en
una reduccin de la secrecin tubular de cido rico,
en este caso de causa conocida, o en una disminucin
de la filtracin glomerular (insuficiencia renal). Las
causas de la reduccin de la secrecin tubular de
cido rico pueden ser de diversos tipos: nefropatas,
como la poliquistosis renal, y sustancias que se eliminan por el tbulo interfiriendo con dicha secrecin,
como algunos frmacos (diurticos) y diversos metabolitos (cido lctico, cetocidos).
7.2.3. Patogenia

cido rico en las vas urinarias est influida por

numerosos factores. Por ello, la hiperuricemia no
siempre es sintomtica. Debe recordarse que con frecuencia la hiperuricemia no cursa con hiperuricosu-

manifestaciones clnicas

Las manifestaciones de la hiperuricemia derivan

del depsito tisular de urato monosdico o de la precipitacin del cido rico en la orina. En el depsito
del urato monosdico influyen ms factores que la
simple sobresaturacin del plasma o de los tejidos por
el mismo. Tambin la precipitacin de cristales de

1.2.3.1. Gota aguda

El depsito de cristales de urato en las partes blandas de las articulaciones desencadena una reaccin
inflamatoria aguda (artritis aguda). El fenmeno central estriba en la fagocitosis de los cristales de urato
monosdico por los leucocitos polimorfonucleares,
con liberacin de enzimas lisosomiales y radicales
libres de oxgeno. En el proceso estn implicados los
mediadores qumicos de la inflamacin: complemento, quininas, prostaglandinas, etc. El descenso del pH
en el foco inflamatorio reduce an ms la solubilidad
de los uratos, cerrando as un crculo vicioso de fagocitosis y precipitacin de cristales.
Habitualmente, los episodios gotosos agudos afectan a una sola articulacin (monoartritis), y de manera
especial a la articulacin metatarsofalngica del primer dedo (podagra).
1.2.3.2. Gota tofcea crnica
El urato monosdico puede depositarse tambin en
otros tejidos, como los cartlagos (pabelln auricular),
el tejido celular subcutneo y los tendones, dando
lugar a unas formaciones nodulares de contenido
blanquecino que se denominan tofoso El depsito en el
cartlago articular provoca una reaccin inflamatoria
crnica que erosiona el cartlago y el hueso subcondral, deformando las articulaciones y limitando su
movilidad (artritis gotosa crnica).
1.2.3.3. Afectacin renal
Los cristales de urato monosdico pueden depositarse en el tejido intersticial del rin, dando lugar a la
denominada nefropata por uratos, que puede desembocar en la insuficiencia renal crnica. En situaciones
de marcada hiperuricemia, precipitan cristales de
cido rico en los tbulos colectores (lugares de mxima acidificacin de la orina), provocando una insuficiencia renal aguda (nefropata por cido rico).
1.2.3.4. Litiasis rica
La hiperuricemia puede cursar con un aumento de
cido rico en la orina y precipitacin del mismo en la
pelvis renal o en los urteres. Sin embargo, la litiasis
rica no siempre se debe a hiperuricemia. De hecho, la
mayor parte de las litiasis no presentan siquiera hiperuricosuria. En ocasiones, sobre un ncleo de cido
rico crece un clculo de oxalato clcico.
En contraste con la frecuencia de la gota, existe un
trastorno gentico muy poco frecuente pero muy interesante desde el punto de vista terico, que cursa tambin con hiperuricemia. Se trata del dficit completo
de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa
(sndrome de Lesch-Nyhan), que se caracteriza, adems

FISIOPATOLocA

de por la hiperuricemia, por la presencia de una serie

de manifestaciones neurolgicas (coreoatetosis, espasticidad, retraso mental) y por una curiosa tendencia
compulsiva a la automutilacin,
2. F1SIOPATOLOGA DEL METABOLISMO
DE LAS PORFIRINAS

2.1. Porfirias
Las p01firias son un grupo heterogneo de enfermedades caracterizadas por existir en ellas un trastorno
enzimtico en la va metablica que da lugar a la sntesis del hem (Fig. 74-2). En virtud de un mecanismo
de retroalimentacin negativo, el dficit de hem que
sto tiende a determinar estimula los primeros pasos
metablicos de la cadena, lo que da lugar a un exceso
de los metabolitos situados por delante del defecto
enzimtico. Tambin se acumulan productos metablicos colaterales, derivados de estos metabolitos que
se hallan en exceso. En general, se consigue as mantener una produccin de hem adecuada.
En los trastornos en que el defecto enzimtico se
asienta en los primeros pasos de la cadena metablica,
algunos factores ocasionales (ingesta de determinados
medicamentos, por ejemplo) inducen crisis, caracterizadas por un fracaso en el mantenimiento de la sntesis del hem (que disminuye), y por un aumento marcado de los dos primeros productos de la cadena
metablica (cido deltaaminolevulnico,
o ALA, y
porfobilingeno, o PBG). Clnicamente tiene lugar un
cuadro caracterizado por manifestaciones neurolgicas: neuritis, crisis de dolor abdominal y alteraciones
psquicas (confusin, alucinaciones).
En los trastornos en los que el defecto enzimtico se
asienta en lugares ms avanzados de la cadena metablica, se acumulan porfiringenos y sus derivados,
las porfirinas. Las manifestaciones caractersticas en

Aumentados

ALA

en las formas
neurolgicas

.
PGB

-----------}-----------

Aumentados

PORFIRINGENOS ---.

en las formas

cutneas

(uro, copro, proto)

PORFIRINAS
(uro, copro)

~
PORFIRINAS
(proto)

-----------}----------HEM

Figura 74-2. Metabolismo

de las porfirinas.

DEL CIDO RICO, DE LAS PORFIRINAS y DEL HIERRO

629

estos procesos son cutneas (fotosensibilidad).

La
razn es que las porfirinas depositadas en la piel
absorben la radiacin de 400-410 nm de la luz solar,
quedando en un estado de excitacin desde el cual
transfieren su energa al oxgeno molecular y generan
radicales libres de ste. Las porfirinas urinarias pueden proporcionar a la orina una coloracin oscura de
aspecto colrico. Por otra parte, el PGB, de por s incoloro, cuando se encuentra elevado en la orina puede
hacer que sta, al cabo de cierto tiempo de emitida, se
oscurezca.
2.2. Porfirinurias
Se denominan porfirinurias los trastornos adquiridos de la sntesis del hem que provocan un aumento
en la concentracin de porfirinas y sus precursores.
La intoxicacin por plomo es probablemente el cuadro
ms representativo.
3. FISIOPATOLOGA DEL HIERRO

3.1. Metabolismo del hierro

Los 4 g de hierro que contiene el cuerpo humano
suelen considerarse distribuidos en tres compartimentos: a) compartimento funcionan te, constituido por
el hierro de la hemoglobina (2.5 g) y otras protenas
tisulares que contienen hierro, como la mioglobina y
los citocromos (400 mg); b) compartimento circulante,
constituido por el hierro que es transportado en el
plasma unido a la protena transferrina (3-5 mg); y
c) compartimento de reserva (1 g), en que el hierro se
encuentra ligado a protenas en forma de ferritina y
hemosiderina en los rganos de depsito (hgado,
bazo, mdula sea).
La mayor parte del hierro utilizado por el organismo procede del que se libera en l (fundamentalmente de la hemoglobina de los hemates destruidos), de
manera que la cantidad que se precisa que ingrese
desde el exterior es muy pequea (la necesaria para
compensar los 0.5-1.5 mg de prdidas diarias). La
absorcin se realiza en el duodeno y en la primera
porcin del yeyuno. Para ello se requiere que se transforme de la forma oxidada (Fe+++) en que se encuentra
en los alimentos, a la forma ferrosa (Fe++), en el medio
cido del estmago. El hierro pasa al interior de los
enterocitos con el concurso de una protena transportadora (DMT 1, de divalent metal transporter 1). Posteriormente, los enterocitos la ceden a la transferrina
plasmtica, con la que viaja hasta los tejidos donde va
a ser utilizada. Las clulas de stos poseen receptores
para la transferrina (rTE).Como el hierro libre es txico, se deposita en los tejidos unido a protenas: en primer lugar, a la ferritina, que, cuando se acumula,

630

PATOLOGA GENERAL

forma agregados que se transforman en hemosiderina,

en la cual el hierro queda fijado con lI1ayorfirmeza.
Las sntesis de DMT 1, rTf y ferritina son reguladas
por el contenido de hierro de las clulas.
3.2. Exploracin del metabolismo

del hierro

3.2.7. Compartimento funcionante

Se valora determinando la concentracin de hemoglobina en la sangre (12-16 g/ dL).

3.2.2. Compartimento circulante

Se valora midiendo en el suero la concentracin de

hierro o sideremia, as como la de la protena que lo
transporta (transferrina) sta se mide frecuentemente
como capacidad total defijacin (CTF) del hierro. No interesa tanto la sideremia en s misma como su relacin
con la CTF (cociente sideremia/CTF o ndice de saturacion [IS] de la transferrlza).
3.2.3. Compartimento de reserva

Se mide cuantificando la ferritina srica, que es un

buen ndice de los depsitos de hierro. La principal
limitacin de la ferritina estriba en que aumenta en
las hepatopatas y en los procesos infiamatorios, con
independencia de la situacin del metabolismo del
hierro. Tambin se puede valorar el hierro de los
depsitos directamente, bien de forma cualitativa (tincin de Perls), bien de forma cuantitativa (determinando la cantidad de hierro presente en el hgado por
gramo de tejido seco).
El estudio habitual del metabolismo del hierro debe
incluir la sideremia (con la CTF y el 1S)y la ferritina
srica.
3.3. Dficit de hierro
3.3.7. Etiologa

a) Ingreso insuficiente. Suele deberse a dficit de

absorcin (sndrome de malabsorcin, gastrectoma -la falta de cido dificulta la transformacin de la forma frrica en ferrosa-. Es raro que
se deba a falta de aporte con los alimentos.
b) Aumento de consumo. Puede tener lugar en el crecimiento, el embarazo y la lactancia.
c) Prdida excesiva. Es la causa ms frecuente. Suele
producirse a travs del aparato digestivo, y deben tenerse en cuenta las prdidas pequeas y
repetidas, que pasan inadvertidas <hemorragias
ocultas). En la mujer pueden producirse tambin
por el aparato genital (menstruacin abundante).
3.3.2. Fisiopatologa

manifestaciones

El dficit de hierro repercute en primer lugar sobre

los depsitos, que se agotan. Posteriormente repercute sobre el hierro funcionante, tanto el tisular como el
hemoglobnico. La disminucin de hemoglobina por
falta de hierro constituye la anemia ferropnica (vase
Captulo 10). La falta de hierro funcionante tisular se
traduce en astenia, as como en trastornos trficos de
la piel y sus anejos (pelo frgil y quebradizo, uas
cncavas -coiloniquia-), y de las mucosa s (glositis,
ulceraciones en las comisuras bucales -rgades-, alteracin de la mucosa faringoesofgica, con disfagia
-sndrome de Plummer- Vinson-). Tambin puede darse
el fenmeno denominado pica, o tendencia compulsiva a ingerir tierra o productos similares (tiza).
Desde el punto de vista analtico, los enfermos tienen sideremia baja con CTF elevado (da la impresin
de que aumenta la protena transportadora
para
aprovechar todo el hierro disponible), lo que supone
un ndice de saturacin bajo (menor del 15 %). La
ferritina plasmtica est disminuida
(inferior a
15 ng/mL).

3.4. Sobrecarga de hierro

La hemocromatosis es un sndrome que aparece

como consecuencia de las lesiones provocadas por el
depsito de hierro en las clulas parenquimatosas de
los tejidos. El trmino hemosiderosis, utilizado a veces
como sinnimo, debera reservarse para designar las
sobrecargas patolgicas que no estn acompaadas de
dao tisular por producirse fuera de las clulas parenquimatosas.
3.4.7. Etiologa

a) Primaria. Se debe a un aumento de la absorcin

intestinal de hierro de carcter gentico.
b) Secundaria. Puede deberse a un aumento de la
absorcin intestinal de hierro estimulado por
una actividad eritropoytica exaltada de forma
mantenida (talasemia), o al aporte excesivo por
va parenteral (transfusiones repetidas).
3.4.2. Fisiopatologa

manifestaciones

La acumulacin de hierro en las clulas de los parnquimas lesiona stos, seguramente porque cuando
queda superada su capacidad de unin a las protenas, se producen radicales libres de oxgeno. En el
hgado (el rgano ms frecuentemente afectado) se
desarrolla cirrosis; en el pncreas, diabetes, que se
suele calificar de bronceada por el color oscuro que
suele presentar la piel, en la cual el depsito de hierro
induce la produccin de melanina. Tambin aparece
hipogonadismo.
La afectacin cardaca, con insuficiencia, es una causa frecuente de muerte.
Desde el punto de vista analtico, la sideremia est

FISIOPATOLocA

elevada y la CTF disminuida, por lo que el lS est

aumentado (superior al 50 %). La ferritina est muy
elevada (en general, por encima de los 1000 ng/mL).
En la forma primaria de la enfermedad es til confirmar la presencia del gen patolgico, para evitar su confusin con otros procesos (hepatopatas crnicas).

DEL CIDO RICO, DE LAS PORFIRINAS y DEL HIERRO

631

BIBLIOGRAFA

MAYNE, P. D. Purine and urate metabolism. En: Mayne,

P. D., eds. Clinical chemistry in diagnosis and treatment. 6,"
ed. Londres: Edward-Amold, 1998.
DE CASTRO, S, Metabolismo del hierro normal y patolgico, 2,"

ed. Barcelona. Masson, 1995.