Vitamina C en el tratamiento y/o prevencin de la Obesidad

Diego Fernando Garca-Das1, Patricia Lpez-Legarrea2,

Pablo Quintero3 y Jos Alfredo Martnez4,5,*
1

Departamento de Nutricin, Universidad de Chile, Santiago, Chile

Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Autnoma de Chile, Santiago, Chile
3
Departamento de Gastroenterologa, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile, Santiago,
Chile
4
Departamento de Ciencia de los Alimentos y Fisiologa, Universidad de Navarra, Pamplona, Espaa
2

(Recibido Mayo 19, 2014)

Resumen La obesidad ha emergido como una de las mayores amenazas de la salud a nivel mundial.
Es ms, una excesiva acumulacin de grasa corporal, lo cual define esta enfermedad, puede
conducir a varias manifestaciones clnicas asociadas, tales como eventos cardiovasculares, diabetes
tipo 2, inflamacin, y algunos tipos de cncer. La aparicin de estas co-morbilidades ha sido a
menudo relacionado a un estrs oxidativo desequilibrado. Por lo tanto, tratamientos basados en
antioxidantes pueden considerarse como un enfoque interesante para, posiblemente, contrarrestar
complicaciones de la obesidad relacionadas con la acumulacin de grasa. En este contexto, ha sido
observado que el consumo de Vitamina C (cido ascrbico) es asociado negativamente con la
ocurrencia de varias condiciones, tales como hipertensin, enfermedad de la vescula biliar, paros,
cnceres, y aterosclerosis, y tambin con el comienzo de la obesidad en humanos y animales. Entre
los posibles efectos positivos del cido ascrbico en mecanismos relacionados con la obesidad, ha
sido sugerido que esta vitamina puede: (a) modular la liplisis de los adipocitos; (b) regular la
liberacin de glucocorticoide desde las glndulas suprarrenales; (c) inhibir el metabolismo de la
glucosa y la secrecin de leptina en adipocitos aislados; (d) conducir a una mejora en la
hiperglucemia y disminuir la glicosilacin en obesos con diabetes; y (e) reducir la respuesta
inflamatoria. Posiblemente, todas estas caractersticas podran estar relacionadas con el excepcional
antioxidante de esta vitamina. En consecuencia, el preste artculo revisa y analiza la evidencia de
hoy en da con respecto a los efectos in vitro (?) e in vivo de la vitamina C en la obesidad y sus comorbilidades.
Palabras clave cido ascrbico, antioxidante, peso corporal, estrs oxidativo.

Obesidad: Caractersticas Generales

Uno de los problemas importantes que afectan la vida cotidiana de cada individuo es el
incremento del peso corporal, y, especficamente, acumulacin de grasa (1). A pesar del hecho que
los seres humanos requieren la presencia de tejido adiposo en el organismo, cuando este tejido se
agranda excesivamente, varias consecuencia dainas ocurren (2, 3). La obesidad se ha convertido en
el foco de atencin a lo largo del mundo, emergiendo dentro de las principales amenazas globales
de salud que hoy en da afectan nuestro bien estar en sociedad (1). Ciertamente, es bien sabido que
una excesiva grasa corporal, la caracterstica que define esta enfermedad, es un factor
desencadenante para varias manifestaciones clnicas asociadas, tales como diabetes tipo 2 (T2D),
caractersticas del sndrome metablico, eventos cardiovasculares, inflamacin, y artritis (3). El
incremento en el consumo de comidas con azcar/alto contenido de grasa saturada, en combinacin
con un estilo de vida sedentario, est dictando el vertiginoso incremento global de la incidencia de
la obesidad que ha sido observado desde los 80 (4). Durante los ltimos veinte aos, la prevalencia

de esta condicin ha sido triplicada en reas como EEUU, Inglaterra, Europa del Este y el Medio
Oriente, e incluso un drstico incremento ha sido observado en pases en desarrollo (5).
Esta enfermedad es definida como un incremento en la reserva de combustible en el organismo
por medio de un aumento en el contenido de grasa, acompaado por un mayor peso corporal debido
a un desequilibrio positivo entre consumo de energa y gasto de energa (6). Este incremento de
masa ha sido especficamente relacionado con el aumento de los depsitos de tejido adiposo blanco
(WAT). Ciertamente, WAT es, en adicin con la reserva de energa, un rgano endocrino capaz de
secretar un gran nmero de molculas involucradas en una amplia variedad de procesos
fisiopatolgicos (7, 8). En la obesidad, crecimiento obsesivo de WAT conduce a una produccin
desregulada de estos productos endgenos (3), muchos de los cuales tienen actividad proinflamatoria (8) y pueden, tambin, modular estatus mitocondrial (9). En efecto, ha sido reportado
que varios productos inflamatorios derivados de este tejido, tales como necrosis tumoral factoralpha (TNF- ), interleucina-6 (IL6), quimiotctica de monocitos protena-1 (MCP-1), y sintasa de
oxido ntrico inducible (iNOS), estn correlacionados con el incremento de adiposidad corporal
(19). En adicin, ha sido descubierto que vas relacionadas con inflamacin estn activados en la
obesidad y estados de resistencia de insulina (11, 12). Adems de la secrecin de estas citoquinas
pro-inflamatorias, el tejido adiposo produce otras sustancias que tambin tienen efectos locales y
sistmicos importantes (13). Dentro de estas molculas, la leptina, la cual controla la ingesta de
alimentos y el gasto de energa (14), y adiponectina, que ha sido relacionada con un avance
significativo a la sensibilidad a la insulina (15), son metablicamente relevantes.
Por otra parte, la disfuncin mitocondrial y la superproduccin de especies de oxigeno reactivas
(ROS) han sido observadas en la obesidad, tanto como una asociacin entre estrs oxidativo y
resistencia a la insulina (9). En este sentido, un elevado estrs oxidativo en pacientes con obesidad
(16) y en animales con sobrepeso (17, 18) han sido documentados. Adems, el agotamiento de las
defensas antioxidantes tambin ha sido descrita en obesidad (19). Este estado de desequilibrio de
estrs oxidativo ha sido relacionado con inflamacin crnica e hiperleptinemia (16). En
consecuencia, la migracin inducida de monocitos al tejido adiposo y alta secrecin de varias
adipoquinas WAT, estn directamente implicadas en el exceso de produccin de ROS asociado a la
obesidad. Esta caracterstica une el patrn de secrecin patgena de WAT y un estado aumentado de
estrs oxidativo (20).
En este sentido, los tratamientos basados en antioxidantes estn emergiendo como un enfoque
interesante a la posibilidad de contrarrestar las complicaciones de la acumulacin de grasa, las
cuales son a menudo, acompaadas por un incremento sistmico de estrs oxidativo (21). Los
efectos beneficiosos de las vitaminas antioxidantes suplementarias estn atribuidos a la habilidad de
limpiar radicales libres, controlar la sntesis y liberacin de xido ntrico (NO), inhibir la generacin
de ROS, y regular el alza de actividad de encimas antioxidantes (22). En este aspecto, el consumo
de vitamina C (VC) ha sido asociado positivamente al estado antixodiante en suero (23) y
negativamente relacionado con la ocurrencia de hipertensin, enfermedad de vescula biliar, paros,
cnceres, y ateroscleorosis (24). Cada vez ms, VC ha probado que ejerce efectos positivos en los
estados de obesidad en animales y humanos (25-27). Dentro de los posibles efectos beneficiosos de
esta vitamina en mecanismos que estn relacionados con la obesidad, ha sido sugerido que VC
puede: a) modular la liplisis de los adipocitos (28-31), b) regular la liberacin de glucocorticoide
desde las glndulas renales (32), c) inhibir el metabolismo de la glucosa y la secrecin de leptina en
adipocitos aislados (33), d) conducir a una mejora en hiperglucemia y disminuir la glicosilacin en
modelos de obesos con diabetes (34), e) reducir la respuesta inflamatoria mediada por necrosis
kappa B (NF-kB) (35, 36), y (f) regular actividad conductual (29) (Tabla 1 y figura 1).
La Vitamina C

La vitamina C (VC, cido ascrbico) es una vitamina soluble en agua caracterizada por una
estructura monosacrida de seis carbono, muy similar a la estructura molecular de la glucosa (37).
La mayora de las especies mamferas sintetizan VC de novo; esto significa que ellos,
endgenamente, producen VC a travs de biosntesis, implicando especficamente la encima lgulono-gamma-lactone oxidasa. Sin embargo, conejillos de indias, primates, y humanos dependen
absolutamente del suministro de esta molcula debido a una inactivacin de esta encima por
mutacin (38). Adems, la VC es necesitada en relativamente altas cantidades, ya que el cido
ascrbico no es retenido o acumulado en el cuerpo y el exceso es inmediatamente eliminado a
travs de la orina (39). La VC es absorbida desde el lumen del intestino y en los tbulos renales por
enterocitos y clulas epiteliales renales, respectivamente, y subsecuentemente distribuidas a travs
del organismo por la sangre.
Varias funciones relevantes han sido atribuidas a la VC: curacin de heridas, colaboracin en la
absorcin de hierro, partcipe en la biosntesis de colgeno, y activacin de hemoglobina (40).
Adems, esta vitamina acta como un co-factor enzimtico en la biosntesis de colgeno, carnitina,
catecolaminas, y neurohormonas peptdicas (41). Sin embargo, la ms aclamada caracterstica de
esta molcula radica en sus propiedades antioxidantes, desde que ha sido reportado que el plasma y
la VC actan como un potente limpiador de oxgeno y nitrgeno libre (37). La VC intracelular est
involucrada en reacciones de oxidacin y degradacin, y podra prevenir muerte celular e inhibir
mutaciones de nucletidos debido al dao oxidativo.
Cuando una VC pierde electrones en biosntesis o reacciones antioxidantes, un radical ascrbico
oxidado (con una muy corta esperanza de vida) es generado (42). Este radical presenta un bajo
potencial de reduccin comparado con especie reactiva de nitrgeno y oxgeno. En consecuencia, el
ascorbato es altamente eficiente como electrn donador para varias reacciones redox (?), ya que es
capaz de reemplazar radicales altamente daados con un bajo radical ascorbato. Este intermedio
inestable es convertido en cido dehidroascrbico (DHA), el cual es oxidado de la VC. Es sabido
que el DHA y la VC inducen diferentes efectos en las funciones celulares (43).
El transporte de la VC ocurre por dos principales mecanismos: 1) la VC entra en la clula a travs
de una familia de transportes especfico ( transportes de sodio 1 y 2 de vitamina C) en un proceso
principalmente conducido por gradiente de sodio (44) y 2) la forma oxidada de la VC, DHA, es
transportada dentro de la clula ms rpidamente que en su forma reducida, entrando por difusin
facilitada a travs de 1, 3, y 4 isoformas del transporte de glucosa GLUT (45-47). Una vez dentro de
la clula, el DHA es reducido a su forma original, ascorbato. Este hecho contribuye a la
acumulacin intracelular de VC en su forma reducida. Este proceso permite que muchos tejidos
acumulen VC en un nivel milimolar, contra el gradiente de concentracin, y mantener estatus de
redox balanceado a un entorno intracelular ms reducido.
La Vitamina C contra el Desarrollo de la Obesidad
El estrs oxidativo induce modificaciones importantes e impedimentos de funciones celulares.
Considerables intentos han sido emprendidos con el objeto de retrasar o prevenir el comienzo y/o
progresin de enfermedades relacionadas con esta etiopatogenia, e.j., al intentar identificar
molculas especficas con potenciales teraputicos (48). En este sentido, enfoques usando
suplementos/administracin de antioxidantes han sido usados, ya que stos son capases de reducir y
eliminar ROS, disminuyendo el riesgo de presentar este amplio rango de enfermedades crnicas,
incluyendo la obesidad (49).
a) Modulacin del peso corporal
Estudios en animales han demostrado que suplementos de VC va oral, mejora la sensibilidad a la
insulina en ratones hiperglicmicos ob/ob sin afectar el peso corporal (34). Incluso, suplementos de
VC tambin han sido asociados con la reduccin del peso corporal en conejillos de indias (59) y con

una masiva reduccin en el nmero de adipocitos en ratas, despus de inyecciones directas en

depsitos de grasa (31).Efectos positivos en modelos obesos con dieta-inducida tambin han sido
descritos. Por ejemplo, Campion et al. averigu que ocho semanas de suplementos VC en una
cafetera para obesos, protegan ratas en contra de la dieta-inducida de adipocitos e hiperleptinemia
(25), un proceso en el cual, varios genes andrognicos (51, 52), tanto como adipoquinas tales como
apelina y leptina (26), podran estar involucradas. Este modelo dietario comparte caractersticas
occidentales de dieta en comn, y tiene la habilidad de inducir condiciones de sndromes
metablicos (43-55) tales como adipositos, hiperinsulinemia, hiperleptinemia, y estrs oxidativo de
hgado en roedores (18).
Por otro lado, es ampliamente aceptado que dietas ricas en frutas, vegetales, legumbres, y otras
plantas ricas en antioxidantes, estn asociadas con una baja incidencia de varias enfermedades
crnicas, incluyendo la obesidad (56). Diversos estudios han estado buscando efectos beneficiosos
de la VC enriqueciendo dietas y/o como suplementos en la modulacin del peso corporal en
humanos. En este contexto, una relacin inversa entre la presencia de antioxidantes en plasma y la
masa corporal ha sido observada (57). Sujetos con niveles adecuados de VC queman 30% ms grasa
durante ejercicios moderados comparados con sujetos con bajos niveles. Adems, bajos niveles de
VC en plasma han sido relacionados con altas medidas centrales de adipocitos, tales como en un
radio de cintura-y-cadera, en sujetos obesos (58, 59) y con un incremento en el riesgo de ataques
cardacos, especialmente en sujetos hipersensibles y con sobrepeso (69). Incluso, despus de un
programa dietario de 10 semanas, una asociacin positiva entre prdida de peso y capacidad de
antioxidantes de la dieta (que es, dietas ricas en frutas, vegetales y legumbres) ha sido descrita (61).
Adems, una amplia evidencia corporal en humanos ha probado que los suplementos de VC
inducen efectos positivos relacionados con una ligera prdida de peso (62) y con metabolismos
lpidos y carbohidratos en pacientes T2D (63). Finalmente, dietas ricas en antioxidantes que
incluyen VC han sido asociadas con menos prevalencia de sobrepeso y obesidad (64) y con la
prevencin de peso y grasa abdominal obtenida a lo largo de 3 aos de seguimiento en adultos (58).
De ah, diversas evidencias cientficas indican que el estado nutricional de VC o suplementos
podran ser efectivamente implicados en la modulacin del peso corporal y adiposidad.
b) Estrs Oxidativo
La obesidad est caracterizada por presentar una disfuncin mitocondrial y superproduccin de
ROS, al igual que por una asociacin entre estrs oxidativo y resistencia a la insulina (65, 66).
Adems, el estrs oxidativo que presenta un excesivo agrandamiento de WAT, comprende un factor
inductor potencial en la apariencia de complicaciones con respecto al sndrome metablico (17).
Dentro de las funciones de la vitaminas antioxidantes, es muy importante remarcar que su
capacidad para reducir niveles radicales libres, regular la sntesis y liberacin de NO, inhibe la
produccin de ROS, e induce encimas y cambia la defensa antioxidante del organismo (22). Con
respeto a la VC, una importante capacidad limpiadora de ROS ha sido descrita (37, 67).
Estudios en animales han reportado que un coctel de antioxidantes, que contienen VC, tienen
importantes efectos mejoradores en la resistencia a la insulina y en desequilibrios de redox en
tejidos adiposos del HF-ratas alimentadas (68). Estas caractersticas de sensibilizacin a la insulina
fueron conducidas a travs de receptores de sustrato-1 (IRS-1)/c-Jun N-quinasa terminal (JNK) de
insulina, en el camino de la moderacin. En ratas alimentadas con una dieta alta en grasa (HFD)
suplementadas con VC, fue observada una ligera mejora de los niveles de malondialdedo heptico,
al comparar animales alimentado HFD nicamente (26). Finalmente, in vitro estudios han sealado
que el tratamiento de VC reduce el nivel de ROS intracelular y extracelular en adipocitos aislados
en animales delgados (33).
Varias investigaciones han dirigido resultados positivos de VC en humanos. Por ejemplo, cuando
nios con obesidad severa consumen una dieta baja en caloras con jugo de mandarina,

experimentan una disminucin significativa en malondialdedo y niveles de grupos de carbonilo en

plasma, juntos con un incremento de antioxidantes en la sangre tales como la VC (69). Adems, ha
sido observado que la vitamina E (VE)/ suplementos de VC induce una reduccin en los niveles de
protenas con alta sensibilidad C-reactivas en plasma y en el punto de unin de cobalto-albmina
como medidas de estrs oxidativo, indicando efectos anti-eterognicos en humanos (70). Tambin
ha sido reportado que suplementos de antioxidantes (incluyendo VC) por 4 meses modula el
balance de redox en nios y adolescentes obesos (71). Estos suplementos mejoran las marcas de
estrs oxidativo, tales como el estado de antioxidante (niveles de antioxidante) y 8-isoprostaglandina F2 , . En otros estudios, suplementos separados de VC y VE evidencia una
reduccin en una peroxidacin lpida, medido como niveles de F2-isoprostano, en donde los
marcadores del estrs oxidativo estaban relacionados con un alta BMI en los individuos (72).
Incluso, ha sido descrito que la VC ejerce efectos protectores en la disfuncin endotelial inducida
por estrs oxidativo en la obesidad, inducen mejoras en daos de vasodilatacin de acetilcolina
estimulada (67). Suplementos de antioxidantes (VC, VE, y caroteno) fue posible reducir el estrs
oxidativo inducido por ejercicio en jvenes adultos con sobrepeso, presentando mejoras en los
lpidos hidroperxidos de la sangre, protena C reactiva, IL-6, colesterol, y el estatus de antioxidante
(73). Finalmente, los niveles de VC fueron correlacionaos negativamente con el radical libre y
positivamente correlacionados con la reduccin de los niveles de glutatin (GSH) en plasma,
despus de una administracin crnica de VC (63).
Basado en toda esta informacin, es altamente plausible que muchos de los efectos positivos de VC
que fueron reportados en las caractersticas de la obesidad, podran ser debido a que stos estn
asociado a un alto potencial de antioxidantes.
c) Diferenciacin de adipocitos y lipolisis
Observando los efectos de VC en adipocitos in vitro, varios autores han demostrado que esta
vitamina acta en diferenciacin, acumulacin de triglicridos y lipolisis, a pesar de los resultados
controversiales (74, 75). Especficamente, ha sido observado que la VC estimula la espontnea
diferenciacin de la lnea de clulas preadipocitas 3T3-L1 (74, 76), consecuentemente
incrementando la actividad de encima glicerol fosfato deshidrogenasa (GPDH) y la acumulacin
intracelular de triglicridos, dos de las cuales son hechas de conversin de pre-adipocitos en
adipocitos maduros. Contrariamente, ha sido descrito que VC inhibe el proceso de diferenciacin en
esta misma lnea de clulas al reducir la actividad de GPDH (75). Incluso, cuando adipocitos
maduros fueron expuestos a la VC, la concentracin de triglicridos intracelulares disminuy (30) y
la actividad de GPDH y expresin de mRNA fueron significativamente inhibidas (30, 33).
Finalmente, ha sido reportado que la continua adicin de acido fosfato ascrbico (el cual tiene la
ventaja de ser un derivado de VC con una prolongada biodisponibilidad) estimula el crecimiento de
la celula de adipocitos (74, 75).
Con respecto a la lipolisis, en un estudio presentado en animales delgados, el acido ascrbico
disminut el efecto lipoltico de catecolaminas y mejor el radio limpoltico basal de tejido adiposo
epiddimo (28). Adems, en una dieta inducida en un obeso, ha sido mostrado que ratas alimentadas
con suplementos de HFD y con VC presentaron una disminucin de lipolisis isoproterenol-inducido
al compararla a ratas alimentadas con HFD solamente (29). Adems, VC inhibi la liberacin de
glicerol en adipositos primarios cultivados de animales delgados y obesos (33, 66).
Observando toda esta evidencia, un rol claro de VC en la acumulacin de triglicridos se mantiene
elusivo. Por ello, los posibles beneficios de esta molcula en las caractersticas del sndrome
metablico asociado con obesidad podra ser debido a efectos combinados, e.j., metabolismo de
carbohidrato y lpido.
d) Metabolismo Glucocorticoide
Una relacin cercana entre balance de energa y glucocorticoide existe. Los adipocitos presentan
diversos tipos de receptores adrenrgicos que son relacionados cercanamente con la modulacin de

grasa (lipolisis). Por esto, enfocar el metabolismo de glucocorticoide podra ser de inters en
relacin con la acumulacin de grasa. En este sentido, ha sido reportado que la VC posee efectos
inhibidores de esteroidognesis en conejillos de indias (77). Altas dosis de esta vitamina puede
afectar la secrecin de glucocorticoide en las glndulas suprarrenales (32). En este sentido, la
inhibicin de la accin de glucocorticoide podra conducir a un efecto protector en la subida de
peso, al observarlo en una rata con obesidad (53). De acuerdo a experimentos de microarrays,
algunos genes relacionados con esteroidognesis, tales como la protena reguladora andrognica
aguda e hidroxiesteroide 11-beta dehidrogenado 2, son regulados cuando las ratas inducidas en una
dieta para obesos consumen suplementos de VC (55). Todos estos resultados pueden constituir un
puente entre la reduccin de peso y las caractersticas antioxidantes de la VC (25).
e) Metabolismo de Glucosa
Como se ha descrito antes, ha sido observado que un cocktail de antioxidantes (incluyendo la vC)
inducen mejoras significativas en la senibilidad de la insulina y en los tejidos adiposos de ratas
alimentadas con HFD (68). Estos resultados fueron relacionados con mejoras en una sealizacin
celular de insulina por la modificacin del camino celular de IRS-1/JNK. En consecuencia, la VC
aparece para ejercer algunos efectos en la resistencia inducida a la insulina en un estado de
obesidad.
El estrs oxidativo induce una disminucin en la expresin de GLUT4 al inhibir la unin de los
factores de transcripcin, tales como el factor nuclear 1, para responder elementos en el promotor
de este gen (78). Esta caracterstica desemboca en una disminucin en la insulina inducida en el
consumo de glucosa. Por lo tanto, la actividad de antioxidantes de esta vitamina podra estar
implicada en la resistencia de insulina derivada de la obesidad. Por otro lado, han reportado que el
DHA compite con la glucosa por los transportes de GLUT-1 y GLUT-3 bajo el estado basal (37) y
por el transportador GLUT-4 bajo la estimulacin de insulina (79), para entrar en las clulas. Esta
evidencia pdra indicar que los suplementos/incubacin de VC podra contraer efectos en el
metabolismo de la glucosa al interferir con el consumo de sta. En este sentido, ha sido demostrado
que el tratamiento de VC inhibe el metabolismo de la glucosa en adipocitos aislados de animales
tanto delgados como obesos. (33, 66) y modula la expresin del receptor de insulina sustrato-3
(IRS-3) en adipocitos aislados de animales delgados (33), de apelina en adipocitos aislados de
animales delgados y obesos (66), y en un modelo co-cultivo de murino de adipocito-macrfago
crosstalk (?).
Con respecto a animales, los suplementos de VC en HFD inducan una pequea mejora a la
sensibilidad de insulina medido en los niveles de insulina y glucosa, e index HOMA en ratas (26).
Adems, estos suplementos inducan una modulacin en las transcripciones de los genes
relacionados con la resistencia a la insulina, tales como apelina e IRS-3, en el WAT de estos
animales (26). Una tendencia a la reduccin en los niveles de glucosa, insulina, y HOMA fueron
reportados en ratas alimentadas a base de suplementos HFD con VC durante 2 semanas comparadas
a los animales alimentados con HFD (29). Estos resultados sugieren un efecto sensibilizador de
insulina de VC en etapa temprana del desarrollo de la obesidad. En este aspecto, ha sido observado
que VC (en cocteles de antioxidantes) protegan -clulas de la toxicidad de la glucosa,
suprimiendo la apoptosis y estimulando la proliferacin en roedores (81). Por otro lado, es sabido
que la acumulacin de lpidos en adipocitos mejora la lipolisis, resultando en niveles ms altos de
plasma libre de cidos grasos, y consecuentemente puede conducir a una resistencia a la insulina
sistemtica (82). En un etuidio descrito anteriormente, suplementos de VC inhiben lipolisis inducida
de isoproterenol de adipocitos aislados de dpositos de grasa retroperitoneales de ratas alimentadas
con HFD durante 2 semanas, versus HFD solamente. En consecuencia, suplementos de VC podran
estar involucrados en mecanismos que bajen los niveles de cido grasos libres, reduciendo las
oportunidades del desarrollo de resistencia a la insulina en tejidos perifricos. Este resultado fue
apoyado por correlaciones observadas entre index HOMA y radio de lipolisis en adipocitos aislados
(29).

En cuanto a los seres humanos, diabetes mellitus (?) es una de las enfermedades endocrinas ms
prevalentes asociadas con un alto niveles de estrs oxidativo (83). En efecto, la hiperglucemia
conduce a un incremento de estrs oxidativo, lo que a su vez, disminuye los sistemas de defensa de
oxidantes. Por esto, varios estudios se han enfocado en el rol potencial de los antioxidantes,
incluyendo la VC, en el tratamiento de esta enfermedad. Ha sido sugerido que suplementos de VC
pueden disminuir en estrs oxidativo en ayunas y despus de comer, previniendo T2D (83).
Suplementos de 3 meses de duracin de esta vitamina reducen significativamente la glucosa en la
sangre, e incrementa la actividad de encimas de glucosa relacionadas con el metabolismo, que
podran reducir la resistencia a la insulina al bajar los parmetros de estrs oxidativo (84). La VC
tambin ha sido inversamente asociada con niveles de hemoglobina glicosilada, y con glicemia en
ayuna y despus de comer (85). Incluso, ha sido reportado que la administracin crnica de VC ha
mejorado toda la glucosa del cuerpo a disposicin, y glucosas no-oxidativas en el metabolismo (63).
Adems, efectos positivos adicionales de la VC en estos metabolismos de carbohidrato han sido
demostrados en pacientes siguiendo tratamientos farmacolgicos en comparacin con aquellos en el
grupo placebo, sugiriendo un posible uso de esta vitamina en combinacin con drogas (86).
Esta considerable cantidad de bibliografa, indica que la VC juega un rol positivo en el metabolismo
de la glucosa al reducir el estrs oxidativo, modulando la produccin de insulina al nivel del
pncreas, y que esta sealizacin hormonal a niveles de tejido diana, modulan el transporte de la
glucosa, regulando los niveles sistmicos de cidos grasos, y mejoran la inflamacin.
f) Comportamiento locomotor
En muestras de animales experimentales, el consumo de dieta de cafetera ha sido probado que
induce a una disminucin significativa en el comportamiento locomotor (29). Una actividad
reducida locomotora, puede estar asociado a un incremento en el peso del cuerpo, contribuyendo a
la persistencia de una dieta obesa (87, 88). Sin embargo, cuando animales fueron alimentados con
HFD y suplementos de VC durante 2 semanas, fueron significativamente ms activos que aquellos
alimentados nicamente con HFD, sin presentar diferencias en el peso del cuerpo o adiposidad (29).
Este efecto en el comportamiento locomotor fue especficamente observado por la frecuencia de
crianza. De hecho, diferentes estudios ha mostrado que la actividad fsica no siempre es afectada
por el consumo de HFD, sin embargo podra depender de la duracin dietaria (26, 29), en una dieta
de composicin grasa (89), y diferencias sexuales (90). En este sentido, un inicio retrasado de
locomocin amfetamnica y crianza de ascorbato (91) y una actividad locomotora recuda inducida
por etanol y dopamina agonista en roedores (92) ha sido reportado, presentando VC como un factor
neuromodulador antagonizando los efectos fisiolgicos del sistema de dopamina (92, 93). Por esto,
la VC podra estar involucrada en la induccin de un comportamiento de prdida de peso, anterior al
comienzo de la obesidad.
g) Respuesta Inflamatoria
La obesidad es a menudo acompaada por una condicin de bajo grado de inflamacin en el tejido
adiposo (94). En efecto, adipoquinas, citoquinas, y otros factores producidos por este tejido podran
ser responsables de este proceso 813). Esta situacin podra conducir a una inflamacin macrfaga,
consecuentemente agravndose en el estado de obesidad (20). El crosstalk entre inflamacin
macrfaga y adipocitos podra influir en la resistencia de insulina, ya que los macrfagos
contribuyen en el desarrollo de la resistencia de la insulina en pacientes obesos, mientras que la
prdida de peso reduce la inflamacin macrfaga y en la expresin de factores relacionados con la
inflamacin de tejidos adiposos (95, 96). Por ende, muchos productos inflamatorios derivados de
este tejido, tales como TNF- , IL-6, MCP-1, leptina, y NO, correlacionan con un incremento en la
adiposidad corporal (10) y aparentemente participan en la induccin y mantenimiento de los estados
crnicos de inflamacin asociados con la obesidad (97). Por lo tanto, una reduccin del estatus de
inflamacin basado en agentes antioxidantes/anti-inflamatorios podra constituir un tratamiento

potencial para mejorar la sensibilidad de la insulina y evadir consecuencias adversas asociadas a la

obesidad (98). Dentro de estos agentes, la VC ha sido clamada como uno de los ms importantes
antioxidantes debido a sus muy conocidas propiedades limpiadoras de ROS. (67, 99).
Con respecto a la VC, esta molcula parece inhibir la activacin de NF-kB por estmulos diversos,
incluyendo la interleucina-1 y caminos de TNF- , los cuales han sido observados en cultivos
primarios de HUVEC (100) y en lneas de clulas humanas tales como ECV304, HeLa, monocitos
U937 , leucemia mieloide HL-60, y MCF7 pechos (35, 100). Adems, otro trabajo demostr que la
exposicin a DHA resultaron en una inhibicin de la actividad transcriptora de NF-kB inducido por
TNF- (35). El DHA ha sido descrito como una actividad directamente inhibidora de quinasas IkB
y (IKK e iKK), in vitro. Las dos encimas son componentes clave en las vas de sealizacin
de NF-kB y estn involucradas en una inmunidad e inflamacin innatas (101). De ah, esta
informacin sugiere un mecanismo dual de VC con respecto a funciones NF-kB: 1) como
antioxidante, limpiador de ROS y 2) oxidacin seguida de DHA, ejerciendo una funcin directa a
travs de la inhibicin de encimas IKK.
En individuos obesos, clulas mononucleares perifricas de sangre son encontradas debido al estado
pro-inflamatorio, como sugiere el incremento de actividad intracelular de NF-kB, por una
disminucin de iKK, y por la mejora de los genes pro-inflamatorios que son regulados por NF-kB
(102). Adems, ha sido descrito que animales obesos alimentados con HFD y suplementos de VC
presentaron una niveles bajos leptina mRNA en WAT comparados a los animales alimentados con
HFD solamente (26). Con respecto a estudios in vitro, ha sido observada una dosis dependiente
inhibidora de leptina y secrecin de adipocitos aislados de ratas delgadas incubadas con insulina
(33), y en adipocitos aislados de, ya sea, animales delgados o alimentados con HFD (66). Incluso,
un tratamiento VC in vitro reduce la expresin y/o secrecin de varias seales de inflamacin que
fueron inducidos por el co-cultivo entre adipocitos y macrfagos (una tcnica usada para emular
una inflamacin clula-a-clula crosstalk en obesidad) (80). El tratamiendo de VC mejoro la
viabilidad de la clula, e inhibi secrecin de NO, expresin de MCP-1 mRNA, y secrecind e
protenas inducida por el contacto directo de adipocitos murinos y macrfagos. Mejoro la viabilidad
de la clula en adipocitos aislados de WAT en ratas delgadas y obesas, tambin ha sido observado
despus de un tratamiento de VC (66).
Toda esta slida evidencia sugiere que la VC podra estar involucrada en la inhibicin de la
inflamacin relacionada con la obesidad en el estado de inicio, y por lo tanto, participara
eventualmente en la prevencin de comorbilidades relacionadas con la obesidad.
h) Hipoxia
Cuando una clula se convierte en hipxica, factores de protena hipxica inducida y (HIF-1 y
HIF-1) se unen juntos en el ncleo que constituira HIF-1, el cual es el regulador mster de la
homeostasis de oxigeno. Subsecuentemente, HIF-1 promueve la activacind e varios elementos de
respuestas hipxicas para que la clula se adapte a su nuevo ambiente. Sin embargo, esta adaptacin
puede ser interrumpida cuando el entorno hipxico se convierte en crnico. Este es el caso de la
obesidad, en donde la hipoxia establecida ocurre al nivel del tejido adiposo (debido a la expansin
del tejido adiposo en el nmero y tamao de las clulas) causando varias alteraciones, tales como
inflamacin macrfaga y generacin de ROS, que conduce a un estado pro-inflamatorio dentro de
ese tejido (103-106). Hoy en da, evidencia slida cientfica basada en el estudio de cultivo de
clulas, animales, y humanos, apoyan que la hipoxia juega un rol fundamental en la iniciacin del
desarrollo de la obesidad (107-109).
Varios estudios han determinado que la habilidad de la VC para contrarrestar los efectos adversos
causados por un ambiente hipxico, acta en diferentes tipos de clula. En efecto, la VC reacciona
con los radicales libres de oxigeno y que tiene el potencial de proteger los componentes sistlicos y

membranosos de la clula de un dao oxidativo bajo un estrs hipxico inducido (110). Adems,
Kim et al. demostr que la VC fue capaz de reducir el apoptosis en la corteza de un ovario bovino
(111). En esta misma lnea, la inhibicin del dao hipxico inducido en las vas del apoptosis en
corazones cardiomiocitos e isqumicos de ratas adultas fueron observaod bajo un tratamiento de VC
(112). En este distinguido estudio, los autores demostraron que la VC, en su forma DHA oxidada,
disminua la apoptosis con la inhibicin de BCL2-asocaiada a la expresin de la protena X (Bax),
activacin de caspasa-3, y la regulacin de protenas antiapoptticas (?) linfoma 2 de clulas B y xl
(bcl-2 y Bcl-xl). El tratamiento de DHA tambin inhibi la desfosforilacin de la sealizacind e
supervivencia de la protena Akt en el miocardio isqumico e increment la seal transductora y
activadora de transcripcin 3 (STAT3) de fosforilacin, las dos en cultivos in vivo de hipoxis y
cardiomicitos. Adems, la inhibicin de ROS y el receptor ligado inducido de la fosforilacin en
STAT5b por un tratamiento de DHA ha sido demostrado en otros sistemas celulares (113).
Finalmente, ha sido mostrado que un tratamiento de VC previene la estabilizacin de actividad de
HIF-1 inducido por NO en celulas HUVEC (114) y reduce la produccin de ROS y actividad
HIF1- en clulas hipxicas endoteliales (115)
Basados en los efectos positivos que al parecer la VC ejerce en el ambiente hipxico en diferentes
condiciones y tipos de clulas, podra ser sugerido que esta vitamina puede mejorar los efectos
adversos causados por la falta de oxgeno observado en un tejido adiposo expandido.
Conclusin
De acuerdo a la evidencia presentada aqu, la VC podra estar implicada en diversos mecanismos
que estn involucrados con el inicio, desarrollo, y consecuencias ms a fondo del incremento del
peso corporal. Estos mecanismos podran estar relacionados con la prevencin del estrs oxidativo,
modulacin de la acumulacin de grasa intracelular, la inhibicin de la liberacin de
glucocorticoide, mejorar la sensibilidad de la insulina, mejorar la inflamacin, y contrarrestar las
lesiones relacionadas con la hipxia. Toda esta informacin indica un efecto directo de la VC en
mecanismo importantes relacionados con la obesidad y contribuye, sustancialmente, al
conocimiento general con respecto al potencial de antixoidantes dietarios en una acumulacin de
triglicridos en un consumo crnico de dieta rica en grasa.
Expresiones de gratitud
El presente trabajo fue conducido gracias a CIBERobn (Fisiopatologa de la Obesidad y Nutricin, Instituto
de Salud Carlos II, Madrid, Espaa), y Lnea Especial LE/97 (Universidad de Navarra, Pamplona, Espaa).