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CICLO DE LA UREA

En 1773, Rouelle aisl la urea a partir de la orina. En 1828, Frederic Wohler obtuvo urea
hirviendo una solucin acuosa de cianato de amonio. El ciclo de la urea es la primera ruta
metablica elucidada (1932). Este ciclo es conocido como ciclo de la urea KrebsHenseleit.
Como la ornitina es el primer miembro de la reaccin, es tambin llamado ciclo de la
ornitina.
Figura 1. Ciclo de la urea, resumen. Note que el aspartato entra y el fumarato sale en
diferentes pasos. Para detalles ver figura 2

Los dos tomos de nitrgeno de la urea se derivan a partir de dos fuentes diferentes, una del
amoniaco y la otra directamente del grupo alfa amino del cido asprtico.
Paso 1. Formacin del carbamoil fosfato
Una molcula de amoniaco se condensa con CO2 en presencia de dos molculas de ATP
para formar carbamoil fosfato. La reaccin es catalizada por la enzima mitocondrial
carbamoil fosfato sintetasa-I (CPS-I) (Figuras 1 y 2, paso 1). Una enzima citoplsmica
completamente diferente, la carbamoil fosfato sintetasa-II (CPS-II) est involucrada en la
sntesis de los nucletidos de pirimidina. Las diferencias entre CPS-I y II se muestran en la tabla
1. La reaccin de la CPS-I es el paso que limita la velocidad de formacin de la urea. sta es
irreversible y regulada de forma alostrica.
Tabla 1. Comparacin de las enzimas CPS I y II

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Sitio
Ruta de
Efecto positivo
Fuente de N
Inhibidor

CPS-I
Mitocondrias
Urea
NAG
Amoniaco
Nil

CPS-II
Citosol
Pirimidina
Nil
Glutamina
CTP

Paso 2. Formacin de citrulina


La segunda reaccin tambin es mitocondrial. El grupo carbamoil es transferido al grupo NH2
de la ornitina por la ornitina transcarbamoilasa (OTC) (Figuras 1 y 2, paso 2). La citrulina
abandona la mitocondria y el resto de las reacciones tienen lugar en el citoplasma. La citrulina
no est presente en las protenas de los tejidos y tampoco en la sangre; pero s est presente
en la leche.
Paso 3. Formacin del argininosuccinato
Una molcula de cido asprtico se une a la citrulina formando un enlace carbono nitrgeno que
proporciona el segundo tomo de nitrgeno a la urea. La argininosuccinato sintetasa
cataliza la reaccin (Figuras 1 y 2, paso 3). Esta requiere la hidrlisis de ATP a nivel de AMP, de
tal forma que son utilizados dos enlaces fosfato de alta energa. El PPi es un inhibidor de
este paso.
Paso 4. Formacin de arginina
El argininosuccinato es hidrolizado por la argininosuccinato liasa (argininosuccinasa) a
arginina y fumarato (Figuras 1 y 2, paso 4). La enzima es inhibida por el fumarato. Pero esto
se evita por la localizacin citoplsmica de la enzima.
El fumarato formado puede ser conducido al ciclo TCA para ser convertido a malato y luego a
oxaloacetato para ser transaminado a aspartato. De este modo, el ciclo de la urea est enlazado
al ciclo TCA a travs del fumarato. Los pasos tercero y cuarto pueden resumirse como:
Citrulina + aspartato arginina + fumarato

Una reaccin similar de donacin del grupo amino por el aspartato tambin tiene lugar en la
sntesis de nucletidos de purina.
Paso 5. Formacin de urea
La reaccin final del ciclo es la hidrlisis de la arginina a urea y ornitina por la arginasa
(Figuras 1 y 2, paso 5). La ornitina regresa a la mitocondria para reaccionar con otras
molculas de carbamoil fosfato, de tal forma que el ciclo continuar. De este modo, la ornitina
se puede considerar como un catalizador que entra a la reaccin y es regenerada.
Figura 2. Ciclo de la urea y su relacin con el ciclo del cido ctrico.

Energtica del ciclo de la urea


La reaccin global se puede resumir como:
NH3 + CO2 + aspartato urea + fumarato
Durante estas reacciones, se utilizan 2 ATP en la primera reaccin. Otro ATP es convertido a
AMP + PPi en el tercer paso, que es equivalente a 2 ATP. El ciclo de la urea consume 4
enlaces fosfato de alta energa. Sin embargo, el fumarato formado en el cuarto paso se
puede convertir a malato. Cuando el malato se oxida a oxaloacetato produce 1 NADH
equivalente a 2.5 ATP. De tal forma que el gasto neto de energa es slo 1.5 de los
fosfatos de alta energa. El ciclo de la urea y el ciclo TCA estn interenlazados, y por lo
tanto, ste es llamado "biciclo de la urea".

Regulacin del ciclo de la urea


1Regulacin ordinaria
Los niveles de enzima cambian con el contenido de protena de la dieta. Durante la inanicin,
la actividad de las enzimas del ciclo de la urea es elevada para satisfacer la velocidad
incrementada del catabolismo de las protenas.
2Regulacin especfica
El principal paso regulatorio es catalizado por CPS-I donde el efector positivo es el N-acetil
glutamato (NAG). ste se forma a partir del glutamato y de la acetil CoA (Figuras 3). La
arginina es un activador de la NAG sintasa.
Figura 3. Sntesis y degradacin de NAG

3Compartimentalizacin
Las enzimas del ciclo de la urea estn localizadas de tal forma que las primeras dos enzimas
se encuentran en la matriz mitocondrial. El efecto inhibitorio del fumarato en su propia
formacin es minimizado debido a que la argininosuccinato nasa se encuentra en el
citoplasma, mientras que la fumarasa est en la mitocondria.
Desrdenes del ciclo de la urea
Una deficiencia de cualquiera de las enzimas del ciclo de la urea resultara en una
hiperamonemia. Cuando el bloqueo est en uno de los primeros pasos, la condicin es ms
severa, ya que el amoniaco por s mismo se acumula. Las deficiencias de las ltimas enzimas
resulta en la acumulacin de otros intermediarios que son menos txicos y por consiguiente
los sntomas son menores. Como descripcin general, los desrdenes en el ciclo de la urea
estn caracterizados por hiperamonemia, encefalopata y alcalosis respiratoria. Los
sntomas clnicos incluyen vmito, irritabilidad, letargo y retraso mental severo. Los infantes
parecen normales al nacer, pero despus de das se declara un letargo progresivo. El
tratamiento es ms o menos similar en los diferentes tipos de desrdenes. Una dieta baja en

protenas con suficiente arginina y energa con una alimentacin frecuente puede minimizar el
dao al cerebro, ya que los niveles de amoniaco no aumentan significativamente (tabla 2).
1 La deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa I (Hiperamonemia tipo I) es comparativamente
extraa y es caracterizada por una hiperamonemia severa. Una variante de esta condicin se
observa en la N acetil glutamato sintetasa.
2 La deficiencia del transportador de la ornitina es caracterizada por una hiperornitinemia,
hiperamonemia y homocitrulinuria (sndrome HHH). La ornitina tiene que ser transportada hacia
la mitocondria y la citrulina tiene que salir, ya que el ciclo de la urea es compartamentalizado.
La ornitina se acumula en el citoplasma. Debido a que la ornitina no est disponible en las
mitocondrias, la lisina es carbamoilada para formar homocitrulina.
3 La deficiencia de ornitina transcarbamoilasa es el nico desorden del ciclo de la urea que es
heredado como un rasgo vinculado al cromosoma X. La hiperamonemia tipo II es caracterizada
por una deficiencia de OTC. Las madres tambin tienen hiperamonemia y una aversin a dietas
elevadas en protena. Niveles elevados de amoniaco estn asociados con niveles elevados de
glutamina en CSF y sangre.
4 La deficiencia de argininosuccinato sintetasa es caracterizada por hiperamonemia. citrulinemia y
citrulinuria (1-2 g/ da). Los niveles de citrulina en CSF tambin son elevados.
5 La deficiencia de argininosuccinato liasa conduce a argininosuccinicacidemia y por tanto a
acidosis metablica. La hiperamonemia es menos severa y el argininosuccinato es elevado en
CSF y es excretado en orina. Una caracterstica clnica tpica es cabello quebradizo (Trichorrhexis
nodosa).

6 La deficiencia de arginasa conduce a la acumulacin y excrecin de arginina (hiperargininemia y


argininuria). Los sntomas aparecen a los 2-4 aos de edad.

La acumulacin de amoniaco en sangre (normalmente menos de 40 mg/dl o 30-60


micromol/L) y en los fluidos corporales da como resultado sntomas de intoxicacin.
Actualmente, los defectos en enzimas del ciclo de la urea son detectados en sangre neonatal
por espectrometra de masa tndem.
El cerebro es muy sensible al amoniaco. Los nios se pueden someter en una dieta
baja en protenas y se les da alimentacin pequea de manera frecuente. Se puede intentar
eliminar el nitrgeno amino de otras maneras, por ejemplo, como cido hiprico (conjugado
de benzoil de glicina) o como fenilacetil glutamina. La terapia gnica est en una etapa de
experimentacin para el tratamiento de desrdenes en el ciclo de la urea.
Debido a que la citrulina est presente en cantidades significativas en la leche, la leche de
pecho es evitada en citrulinemia.
Coma heptico (hiperamonemia adquirida)
En enfermedades del hgado, la falla heptica puede conducir finalmente a un coma heptico y a
la muerte. La hiperamonemia es caracterstica de la falla del hgado. Esta condicin tambin
es conocida como encefalopata sistmica portal. Normalmente el amoniaco y otros
componentes txicos producidos por el metabolismo de bacterias intestinales son
transportados al hgado por la circulacin portal y destoxificados por el hgado. Pero cuando
hay un cambio de va sistmica portal de la sangre, las toxinas eluden el hgado y su concentracin en la circulacin sistmica aumenta.
Los signos y sntomas son principalmente pertenecientes a una disfuncin del CNS (sistema
sensorial alterado, convulsiones) o manifestaciones de falla de la funcin del hgado
(acumulacin de fluido en la cavidad peritoneal, ictericia, hepatomegalia, edema, hemorragia,
telangiectasis o dilatacin de los puntos capilares que forman manchas en forma de araa).
El manejo de esta condicin es difcil. Una dieta baja en protenas y una desinfeccin intestinal
(intestino grueso limpio y uso de antibiticos), uso de medicamentos hepatotxicos y
mantenimiento de electrolitos y balance cido-base, son las principales indicaciones de manejo.

Tabla 2. Desrdenes del ciclo de la Urea


Enfermedades

Dficit de enzima

Hiperamonemia tipo I

CPS-I

Hiperamonemia tipo II

(OTC) Ornitina transcarbamoilasa

Hiperornitinemia

Ornitina transportadora de protenas defectuosas

Citrulinemia

Argininosuccinato sintetasa

Aciduria arginosuccnica

Argininosuccinato liasa

Hiperargininemia

Arginasa

Caractersticas
Niveles de NH3 en sangre muy altos.
Autosmico recesivo. Retraso mental. La
incidencia es de 1 en 100 000
Niveles de NH3 en sangre. Glutamina
aumentada en sangre, CSF y orina. Aciduria
ortica debido a la canalizacin de carbamoil
fosfato a la sntesis de Pirimidina. Ligado a
cromosoma X.
Falla al importar ornitina desde el citoplasma a
las mitocondrias. Defecto en el gen ORNT1. Se
observa hiperornitinemia, hiperamonemia y
homocitrulinuria
(Sndrome
HHH).
Urea
disminuida en sangre. Condicin autosmica
recesiva.
Herencia autosmica recesiva. Niveles de NH 3 y
citrulina en sangre. Citrulinuria (1-2g/da)
Argininosuccinato en sangre y orina. Cabello
quebradizo (Trichorrhexis nodosa). Incidencia:
3/200 000
Arginina aumentada en sangre y CSF. En lugar
de la arginina, la cistena y la lisina se pierden
en la orina. Incidencia de 1 en 100 000

Nivel de urea en sangre


En la prctica clnica, el nivel de urea se toma como un indicador de la funcin renal. El
nivel normal de urea en plasma es de 20 a 40 mg/dl. El nivel de urea aumenta cuando la
funcin renal es inadecuada. El nivel de urea en sangre puede aumentar en teora cuando el
consumo de protena es muy elevado. Sin embargo, en condiciones normales, ste estar
dentro del lmite mximo de los valores normales.
La excrecin urinaria de urea es de 15 a 30 g/ da (6-15 g nitrgeno/da). Esto corresponde a
la degradacin de 40 a 80 g de protenas por da. La urea constituye el 80% de los slidos
orgnicos urinarios.

Bibliografa:
Vasudevan, Texto de Bioqumica para Estudiantes de Medicina, 6ta edicin. Editorial Cuellar-Ayala