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En 1773, Rouelle aisl la urea a partir de la orina. En 1828, Frederic Wohler obtuvo urea
hirviendo una solucin acuosa de cianato de amonio. El ciclo de la urea es la primera ruta
metablica elucidada (1932). Este ciclo es conocido como ciclo de la urea KrebsHenseleit.
Como la ornitina es el primer miembro de la reaccin, es tambin llamado ciclo de la
ornitina.
Figura 1. Ciclo de la urea, resumen. Note que el aspartato entra y el fumarato sale en
diferentes pasos. Para detalles ver figura 2
Los dos tomos de nitrgeno de la urea se derivan a partir de dos fuentes diferentes, una del
amoniaco y la otra directamente del grupo alfa amino del cido asprtico.
Paso 1. Formacin del carbamoil fosfato
Una molcula de amoniaco se condensa con CO2 en presencia de dos molculas de ATP
para formar carbamoil fosfato. La reaccin es catalizada por la enzima mitocondrial
carbamoil fosfato sintetasa-I (CPS-I) (Figuras 1 y 2, paso 1). Una enzima citoplsmica
completamente diferente, la carbamoil fosfato sintetasa-II (CPS-II) est involucrada en la
sntesis de los nucletidos de pirimidina. Las diferencias entre CPS-I y II se muestran en la tabla
1. La reaccin de la CPS-I es el paso que limita la velocidad de formacin de la urea. sta es
irreversible y regulada de forma alostrica.
Tabla 1. Comparacin de las enzimas CPS I y II
1.
2.
3.
4.
5.
Sitio
Ruta de
Efecto positivo
Fuente de N
Inhibidor
CPS-I
Mitocondrias
Urea
NAG
Amoniaco
Nil
CPS-II
Citosol
Pirimidina
Nil
Glutamina
CTP
Una reaccin similar de donacin del grupo amino por el aspartato tambin tiene lugar en la
sntesis de nucletidos de purina.
Paso 5. Formacin de urea
La reaccin final del ciclo es la hidrlisis de la arginina a urea y ornitina por la arginasa
(Figuras 1 y 2, paso 5). La ornitina regresa a la mitocondria para reaccionar con otras
molculas de carbamoil fosfato, de tal forma que el ciclo continuar. De este modo, la ornitina
se puede considerar como un catalizador que entra a la reaccin y es regenerada.
Figura 2. Ciclo de la urea y su relacin con el ciclo del cido ctrico.
3Compartimentalizacin
Las enzimas del ciclo de la urea estn localizadas de tal forma que las primeras dos enzimas
se encuentran en la matriz mitocondrial. El efecto inhibitorio del fumarato en su propia
formacin es minimizado debido a que la argininosuccinato nasa se encuentra en el
citoplasma, mientras que la fumarasa est en la mitocondria.
Desrdenes del ciclo de la urea
Una deficiencia de cualquiera de las enzimas del ciclo de la urea resultara en una
hiperamonemia. Cuando el bloqueo est en uno de los primeros pasos, la condicin es ms
severa, ya que el amoniaco por s mismo se acumula. Las deficiencias de las ltimas enzimas
resulta en la acumulacin de otros intermediarios que son menos txicos y por consiguiente
los sntomas son menores. Como descripcin general, los desrdenes en el ciclo de la urea
estn caracterizados por hiperamonemia, encefalopata y alcalosis respiratoria. Los
sntomas clnicos incluyen vmito, irritabilidad, letargo y retraso mental severo. Los infantes
parecen normales al nacer, pero despus de das se declara un letargo progresivo. El
tratamiento es ms o menos similar en los diferentes tipos de desrdenes. Una dieta baja en
protenas con suficiente arginina y energa con una alimentacin frecuente puede minimizar el
dao al cerebro, ya que los niveles de amoniaco no aumentan significativamente (tabla 2).
1 La deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa I (Hiperamonemia tipo I) es comparativamente
extraa y es caracterizada por una hiperamonemia severa. Una variante de esta condicin se
observa en la N acetil glutamato sintetasa.
2 La deficiencia del transportador de la ornitina es caracterizada por una hiperornitinemia,
hiperamonemia y homocitrulinuria (sndrome HHH). La ornitina tiene que ser transportada hacia
la mitocondria y la citrulina tiene que salir, ya que el ciclo de la urea es compartamentalizado.
La ornitina se acumula en el citoplasma. Debido a que la ornitina no est disponible en las
mitocondrias, la lisina es carbamoilada para formar homocitrulina.
3 La deficiencia de ornitina transcarbamoilasa es el nico desorden del ciclo de la urea que es
heredado como un rasgo vinculado al cromosoma X. La hiperamonemia tipo II es caracterizada
por una deficiencia de OTC. Las madres tambin tienen hiperamonemia y una aversin a dietas
elevadas en protena. Niveles elevados de amoniaco estn asociados con niveles elevados de
glutamina en CSF y sangre.
4 La deficiencia de argininosuccinato sintetasa es caracterizada por hiperamonemia. citrulinemia y
citrulinuria (1-2 g/ da). Los niveles de citrulina en CSF tambin son elevados.
5 La deficiencia de argininosuccinato liasa conduce a argininosuccinicacidemia y por tanto a
acidosis metablica. La hiperamonemia es menos severa y el argininosuccinato es elevado en
CSF y es excretado en orina. Una caracterstica clnica tpica es cabello quebradizo (Trichorrhexis
nodosa).
Dficit de enzima
Hiperamonemia tipo I
CPS-I
Hiperamonemia tipo II
Hiperornitinemia
Citrulinemia
Argininosuccinato sintetasa
Aciduria arginosuccnica
Argininosuccinato liasa
Hiperargininemia
Arginasa
Caractersticas
Niveles de NH3 en sangre muy altos.
Autosmico recesivo. Retraso mental. La
incidencia es de 1 en 100 000
Niveles de NH3 en sangre. Glutamina
aumentada en sangre, CSF y orina. Aciduria
ortica debido a la canalizacin de carbamoil
fosfato a la sntesis de Pirimidina. Ligado a
cromosoma X.
Falla al importar ornitina desde el citoplasma a
las mitocondrias. Defecto en el gen ORNT1. Se
observa hiperornitinemia, hiperamonemia y
homocitrulinuria
(Sndrome
HHH).
Urea
disminuida en sangre. Condicin autosmica
recesiva.
Herencia autosmica recesiva. Niveles de NH 3 y
citrulina en sangre. Citrulinuria (1-2g/da)
Argininosuccinato en sangre y orina. Cabello
quebradizo (Trichorrhexis nodosa). Incidencia:
3/200 000
Arginina aumentada en sangre y CSF. En lugar
de la arginina, la cistena y la lisina se pierden
en la orina. Incidencia de 1 en 100 000
Bibliografa:
Vasudevan, Texto de Bioqumica para Estudiantes de Medicina, 6ta edicin. Editorial Cuellar-Ayala