La insoportable levedad de los antidepresivos

06 julio 2014 by nmurcia in Noticias Demasiada medicina Noticias Sin categora - 3

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Una de las estrategias de manipulacin de la evidencia ms utilizadas (que podramos

definir, en una de sus acepciones, como la exageracin deliberada de los efectos
positivos de un medicamento a travs de artefactos metodolgicos que consiguen
demostrar cientficamente efectos clnicamente irrelevantes), sobre todo con los
medicamentos psicoactivos, es el recurso a la medicin de los efectos de los
medicamentos a travs de escalas.
En la depresin, la ms utilizada es la Escala de Hamilton. Hasta ahora, exista la
sospecha de que las mejoras que los pacientes deprimidos experimentaban tras la
utilizacin de medicamentos antidepresivos demostradas en los ensayos clnicos solo
eran relevantes para el bueno de Hamilton pero no para los pacientes.
En esta entrada, que traducimos por su inters, la psiquiatra Joanna Moncrieff se hace
eco de un artculo sobre metodologa de la investigacin con drogas psicoactivas de
2013 (por tanto, muy tcnico y escasamente difundido) que aporta evidencia sobre la
insoportable levedad de la investigacin con antidepresivos, esos peligrosos,
sobrevalorados e hiperutilizados placebos.
El psiquiatra alemn, Stefan Leucht y sus colegas, han producido otro papel muy
importante (1). Los resultados indican que las pequeas diferencias que normalmente se
encuentran entre los antidepresivos y el placebo estn muy por debajo de las diferencias
que podran ser clnicamente detectables o significativas.
Leucht et al. han llevado a cabo el primer intento exhaustivo y sistemtico para
proporcionar alguna evidencia emprica sobre lo que constituye una diferencia
clnicamente significativa en las puntuaciones de las escalas de evaluacin de la
depresin, como la Escala de Hamilton. Aunque el estudio no se propuso explorar los
efectos antidepresivos, esta es la escala ms utilizada para evaluar la eficacia de los
antidepresivos en los ensayos clnicos controlados con placebo. En 2004, el NICE
declar que una diferencia en la Escala Hamilton de tres puntos era clnicamente
significativa (2). Esta estimacin parece que haba salido de la nada, sin embargo. Al
menos, el NICE nunca dio ninguna explicacin sobre las evidencias que sustentaban
esta afirmacin y, de hecho, fue retirada de la Gua actualizada publicada en 2009. El
anlisis de Leucht et al. muestra que este clculo del NICE era efectivamente muy
optimista.

El estudio ha utilizado los datos existentes del antidepresivo mirtazapina y recopila la

informacin de 43 ensayos clnicos realizados con personas con diagnstico de
trastorno depresivo mayor. Los autores usaron un mtodo de vinculacin para intentar
encontrar correspondencias entre las puntuaciones de la Escala Hamilton para la
Depresin y otro instrumento de uso comn, la Escala de Impresin Clnica Global
(CGI) (3). La Escala Hamilton es una de las escalas de evaluacin ms utilizados para
medir los efectos de los antidepresivos. La versin normal incluye 17 preguntas y tiene
una puntuacin mxima de 52 (4). El CGI consta de dos escalas calificadas por un
mdico, una centrada en la gravedad de la condicin y el otra en el nivel de mejora, en
un rango de 1 a 7. Los expertos afirman que la escala CGI es intuitivamente entendida
por los mdicos (1, p 243) y parece tener tiene una buena fiabilidad entre observadores
(5).
El artculo se centra en la evaluacin de los criterios de uso comn para clasificar un
efecto como respuesta al tratamiento (reduccin de 50% en la puntuacin basal en la
Escala Hamilton) y como remisin de la enfermedad (puntuacin de la Escala
Hamilton de 6 o menos). Los autores concluyen que estos criterios son vlidos porque
corresponden a una puntuacin en la escala CGI que mide la mejora de 2 (mucho
mejor) y una puntuacin en la escala CGI que mide la gravedad de 1-2 (no enfermedad
o trastornos borderline), respectivamente.
Los resultados ms interesantes, sin embargo, estn enterrados en el centro del artculo.
Esta es la seccin en la que se informa sobre la vinculacin existente entre el cambio en
las puntuaciones de Hamilton y la puntuacin en la escala CGI que mide la mejora. Una
reduccin de 3 puntos en la Escala de Hamilton correspondi a una puntuacin de 4 en
la escala CGI de mejora, es decir, sin cambios. En otras palabras, los mdicos no
podan detectar mejora clnica en aquellos pacientes deprimidos en los que s haba una
mejora de 3 puntos en la Escala de Hamilton.
La lectura de la figura 3 en el papel, una puntuacin en la escala que mide la mejora del
CGI de 3 (es decir. mejora mnima) se correspondi con un cambio en la puntuacin
de Hamilton de alrededor de 8 puntos. Para alcanzar una puntuacin CGI de 2 (la que
indica que los clnicos ven al paciente mucho mejor), requiere un cambio de 14
puntos.
Lo significativo es que en un meta-anlisis de Irving Kirsch y sus colegas, la diferencia
global que exista entre el efecto de los antidepresivos y el del placebo era de slo 1,7
puntos en la escala de Hamilton (6). Estudios posteriores han reproducido estos
pequeos efectos (7). Estos efectos estn, evidentemente, muy por debajo del nivel
correspondiente a una mejora mnima en el CGI (que hemos visto necesita una
variacin en la Escala de Hamilton de, al menos, 8 puntos). Estas diferencia de menos
de 2 puntos en la Escala Hamilton son an ms bajas que la diferencia de 3 puntos que
se corresponda con las calificaciones clnicas en la escala CGI de sin cambios.
Al considerar la escala que mide la gravedad en el instrumento CGI, la reduccin de las
puntuaciones de Hamilton asociadas con el traslado de una categora de gravedad a otra
(de una enfermedad leve a moderadamente enfermo, por ejemplo) fue de entre 5 y 6
puntos. As, las diferencias entre los antidepresivos y el placebo no seran suficientes
para que los enfermos pasaran de una categora de gravedad a otra, es decir, para que se
puiera afirmar que la mejora se ha debido al medicamento.

Mucho se ha hablado del hecho de que las personas con depresin severa, en el anlisis
de Kirsch et al-, mostraron diferencias ligeramente ms grandes entre el medicamento y
el placebo. Incluso en este grupo, sin embargo, la diferencia en la Escala Hamilton fue
de slo 4 puntos, apenas por encima del umbral de detectabilidad en el CGI, sin que ni
siquiera llegue a los criterios clnicos de mejora mnima o para pasar de una categora
de gravedad a otra (8).
El anlisis de los criterios de la respuesta del CGI revela tambin que para que pueda
detectarse una respuesta al tratamiento clnicamente significativa, la puntuacin en la
Escala Hamilton debe reducirse al menos 12 puntos. Esto representa una reduccin del
50% de las puntuaciones de la Escala Hamilton basales medias, es decir, de 24 puntos
de media en los ensayos incluidos. Los autores sugieren que esto es bastante tpico de
los niveles de gravedad de los ensayos con antidepresivos en general. Por lo tanto, la
cantidad de cambio en la Escala de Hamilton necesaria para que pueda considerarse que
ha habido una respuesta al tratamiento es tambin mucho mayor que las diferencias
entre los antidepresivos y el placebo encontradas en los ensayos con antidepresivos.
Una reduccin de 2 puntos en una escala de 52 siempre me ha parecido como una
cantidad insignificante, pero Leucht et al., proporcionan evidencia emprica para apoyar
esta corazonada. Hay problemas con este anlisis, por supuesto. El CGI puede parecer
intuitivo, pero es probable que sea muy subjetivo y refleja lo que observan los mdicos
y no lo que los pacientes se sientan. Hay muchos problemas con la escala de Hamilton
tambin, sin embargo.
He escrito anteriormente acerca de los defectos metodolgicos en los estudios
controlados de antidepresivos frente a placebo y, en particular, por la falta de
cegamiento y la posibilidad de que algunos de los efectos psicoactivos de los
medicamentos puedan modificar las puntuaciones en la Escala de Hamilton
independientemente de que exista cualquier efecto sobre los procesos biolgicos
subyacentes [http:// joannamoncrieff.com/2013/11/27/why-theres-no-such-thing-as-anantidepressant /]. El anlisis de Leucht et al. sugiere que las diferencias modestas
encontradas entre los antidepresivos y el placebo, aunque sean reales, no son lo
suficientemente grandes como para ser clnicamente significativas.
Importa esto? Si los antidepresivos en realidad fueran solo elegantes placebos
(smarties) y no tuvieran efectos adversos, tal vez no importara (). Los antidepresivos
no son inertes, sin embargo. Como todos los frmacos activos que alteran nuestro
organismo de maneras de las que no somos plenamente conscientes y puede tener
consecuencias, poco frecuentes y/o en el largo plazo, que no se detecten en los ensayos
clnicos. Por esa sola razn, tenemos que estar seguros de que los antidepresivos
realmente tienen efectos beneficiosos que realmente valen la pena. La investigacin ms
reciente sugiere que no.
1. Leucht S, Fennema H, Engel R, Kaspers-Janssen M, Lepping P, Szegedi A.
What does the HAMD mean? J Affect Disord 2013 Jun;148(2-3):2438 http://www.jad-journal.com/article/S0165-0327(12)00834-8/abstract .
2. National Institute for Health and Clinical Excellence. Depression: Management
of depression in primary and secondary care. Clinical practice guideline Number
23. London: National Institute for Clinical Excellence; 2004.

3. Guy W. The Clinical Global Impression Scale. ECDEU Assessment Manual for
Psychopharmacology- Revised.Rockville, MD: US Department of Education,
Health and Welfare; 1976. p. 218-22.
4. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960
Feb;23:56-62.
5. Nierenberg AA, DeCecco LM. Definitions of antidepressant treatment response,
remission, nonresponse, partial response, and other relevant outcomes: a focus
on treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2001;62 Suppl 16:5-9.
6. Kirsch I, Moore TJ, Scoboria A, Nicholls SS. The emperors new drugs: an
analysis of antidepressant medication data submitted to the US Food and Drug
Administration.. Prevention and Treatment 2002;5.
7. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective
publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl
J Med 2008 Jan 17;358(3):25260http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsa065779 .
8. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT.
Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to
the Food and Drug Administration. PLoS Med 2008
Feb;5(2):e45http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi
%2F10.1371%2Fjournal.pmed.0050045 .