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INTRODUCCION
El tratamiento antibitico ha jugado un papel muy
importante en el manejo de las enfermedades infecciosas
en el siglo 20.
Desde el descubrimiento de la Penicilina en 1920 y
su disponibilidad para el uso clnico en la dcada del 40
muchos nuevos ANTIMICROBIANOS aparecen todos
los aos para su uso clnico.
Mientras que este gran nmero de antibiticos
permiten una gran flexibilidad al mdico en el uso de
estas drogas, tambin exige un mayor conocimiento y
experiencia para su uso adecuado.
La informacin que debe manejarse incluye lo
habitual para cualquier frmaco ms conocimiento sobre
el espectro de accin o actividad antibacteriana,
penetracin tisular, resistencia a mecanismos
bacterianos de inactivacin antibitica.
Debemos tener presente que, a diferencia de otros
frmacos, el efecto teraputico de los antibiticos se
ejerce sobre una poblacin bacteriana que produce una
infeccin en un sitio anatmico dado de un paciente y no
sobre un receptor celular de este ltimo. La localizacin
de la infeccin afectar la llegada del antibitico al foco
de infeccioso.
Toda esta informacin es difcil de manejar en el
momento de establecer una indicacin frente a un
paciente en particular.
En general, la aparicin de nuevos antibiticos para
uso clnico, si bien suele solucionar problemas
teraputicos tambin generan nuevas dificultades como
la emergencia de "nuevos mecanismos de resistencia".
As, el uso indiscriminado de "viejos" y "nuevos"
antimicrobianos lleva al desarrollo de una presin de
seleccin que resulta en la emergencia de nuevos
mecanismos de resistencia. Por ejemplo, el uso durante
ms de 3 dcadas de la Ampicilina en el tratamiento de
una gran cantidad de infecciones comunes ha llevado a
que prcticamente en todo el mundo la incidencia de
cepas resistentes de Escherichia coli a este antibitico
sea del 70% de los aislamientos.
Las bacterias han demostrado tener la informacin
gentica necesaria para codificar mecanismos de
resistencia a los antibiticos en uso y tambin para los
que no han sido introducidos para su aplicacin clnica.
Adems, si no los poseen tienen la capacidad de
adquirirlos por mutacin o a travs de los mecanismos de
transferencia de material gentico. Esta capacidad de
variacin gentica sumada a la presin de seleccin
ejercida por el uso de antimicrobianos favorece la
DEFINICIONES
ANTIBIOTICO: molcula natural (producido por un organismo
vivo hongo o bacteria), sinttica o semisinttica capaz de inducir la muerte o la detencin del crecimiento de una
poblacin bacteriana. Hoy en da no se utilizan en teraputica molculas de origen natural por lo cual no se establece
ms la diferenciacin con quimioterpicos, trmino usado anteriormente para referirse a las molculas de origen
sinttico como las sulfas y sus derivados.
CONCENTRACION INHIBITORIA MNIMA: Mnima concentracin de antibitico capaz de inhibir el
crecimiento "in vitro" de una poblacin bacteriana previamente estandarizada (concentracin conocida de grmenes).
CONCENTRACION BACTERICIDA MNIMA: mnima concentracin de un antibitico capaz de inducir la
muerte in vitro de una poblacin bacteriana previamente estandarizada.
SINERGIA: se refiere a la propiedad de ciertas combinaciones de Antibiticos capaces de producir un efecto
bactericida superior al ejercido por cada uno de ellos por separado.
ANTAGONISMO: propiedad de ciertas combinaciones de antibiticos de ejercer un efecto bactericida inferior al
de cada uno de ellos.
SENSIBILIDAD ANTIBIOTICA: propiedad de una cepa bacteriana de se
inhibida en su crecimiento o destruida por la accin de un antibitico. La definicin de una cepa como sensible se
realiza a travs de pruebas de laboratorio por lo cual puede no corresponderse con su comportamiento en el sitio de
infeccin por separado.
RESISTENCIA ANTIBIOTICA: capacidad de una cepa (poblacin bacteriana) bacteriana dada de resistir a la
accin de cierto antibitico. Esta capacidad est mediada por la presencia de un mecanismo de resistencia molecular
como la hidrlisis enzimtica o trastornos de permeabilidad.
MECANISMO DE ACCION: mecanismo mediante el cual un antibitico es capaz de inhibir el crecimiento o
destruir una clula bacteriana. Generalmente estos mecanismos son multifactoriales involucrando mecanismos directos
del antibitico sobre un sitio de accin, activacin de enzimas autolticas y la accin del medio externo sobre la clula
afectada.
SITIO BLANCO DE ACCION: se denomina as a la estructura molcula de la clula bacteriana sobre la cual un
antibitico ejerce su principal accin. As, para los antibiticos betalactmicos el sitio blanco de accin son las
protenas de la membrana celular que intervienen en la sntesis de la pared y se denominan PBP O PROTEINAS
FIJADORAS DE PENICILINA.
MECANISMO DE RESISTENCIA: mecanismo molecular involucrado en el comportamiento de una poblacin
bacteriana resistente a la accin bactericida o bacteriosttica de un antibitico. Se reconocen tres tipos de mecanismos
de resistencia:
A. Hidrlisis o inactivacin enzimtica;
B. Trastornos de permeabilidad;
C. Modificaciones del sitio blanco de accin.
desinfectantes), o sobre la piel (los antispticos). Los
antiinfecciosos. La produccin industrial, que hizo
antibiticos, en cambio, por sus caractersticas
posible a partir de los aos 1940 el uso teraputico de la
farmacocinticas incluyendo su baja toxicidad pueden
Penicilina, ha evolucionado de manera tal que todos los
administrarse por va oral o por va parenteral
antibiticos disponibles para uso clnico sean de origen
(endovenosa o intramuscular).
sinttico o semisinttico.
Los antibiticos se diferencian de otros frmacos debido
El conocimiento actual sobre los mecanismos de
a que no actan sobre el individuo a quien le es
duplicacin de la clula bacteriana y sobre los
administrado sino sobre una poblacin bacteriana que
mecanismos de resistencia antibitica hace esperar que
est produciendo una infeccin. Esta poblacin
cada vez ms los nuevos antimicrobianos sean sustancias
bacteriana se caracteriza por tener muchas variables que
puramente sintticas con gran especificidad por un sitio
pueden afectar la accin del antibitico como ser la o las
de accin previamente elegido y con una adecuada
especies bacterianas involucradas. Estas variables
resistencia a la inactivacin por los mecanismos
incluyen su estado metablico -pueden estar en activa
bacterianos de resistencia antibitica. De hecho, el uso
replicacin o con una baja actividad metablica-; el sitio
de inhibidores de las beta-lactamasas para recuperar el
de la infeccin; parasitismo intracelular, etc. Sin
efecto teraputico de una Aminopenicilina es un buen
embargo, cuando usamos un antibitico para tratar un
ejemplo de ello.
paciente infectado debemos pensar no slo en la
Los antibiticos se diferencian de los desinfectantes y
actividad que dicho antibitico ejerce sobre la poblacin
antispticos por el hecho de que estos en funcin de su
bacteriana infectante sino tambin en factores que
toxicidad se usan sobre superficies inanimadas (los
dependen del husped (ej.: estado del sistema inmune).
Es as que con frecuencia vemos como pacientes
PENICILINAS NATURALES G Y V
D. Streptococcus sp.
E. Staphylococcus penicilinasa negativos
F. Neisseria meningitidis
G. Cocos anaerbios
H. Clostridium perfringens
Espiroquetas
PENICILINAS RESISTENTES A PENICILINASAS
!
Staphylococcus productor de penicilinasa
Menos activas que penicilina sobre el resto de las
especies
Cuadro 2: Penicilinas. Espectro de Actividad
2. Penicilinas semisintticas incluyendo:
a. Penicilinas resistentes a las penicilinasas
estafilocccicas
Estas,
llamadas
tambin
penicilinas
antiestafilocccicas, son activas sobre Staphylococcus
spp. resistentes a la Penicilina. El primer compuesto de
este grupo en ser usado fue la Meticilina la cual ha sido
retirada de su uso clnico. La ms usada en nuestro
medio es la Dicloxacilina.
b. Penicilinas de espectro expandidoLlamadas
as por su accin sobre Gram negativos. Qumicamente
se distinguen tres grupos con diferente grado de
actividad sobre grmenes Gram negativos.
Se diferencian de la Penicilina G por tener un
tamao molecular menor que les permite atravesar ms
fcilmente los poros de la membrana externa de los
PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO
Aminopenicilinas:
!
Ampicilina (40% absorcin VO)
!
Amoxicilina (95% absorcin VO)
Activas frente:
Haemophilus spp (15% aislamientos resistentes)
N. gonorrhoeae (50% aislamientos resistentes)
E. coli (60% aislamientos resistentes)
P. mirabilis
Salmonella sp
Shigella sp
Enterococcus sp
Streptococcus
Carboxipenicilinas:
!
Carbenicilina
!
Ticarcilina
Activas sobre Pseudomonas sp
Menor actividad sobre Streptococcus y Enterococcus sp
Ureidopenicilinas:
!
Piperacilina
Mayor actividad sobre Enterococcus sp y Pseudomonas
Va oral:
CEFRADINA
CEFALEXINA
CEFADROXIL
CEFOXITIN (cefamicina)
CEFUROXIME
3 gen. (1980)
4 gen (1992...)
CEFTRIAXONA
CEFOTAXIME
CEFPIROME
Antipseudomonas:
CEFOPERAZONA
CEFTAZIDIME
CEFUROXIME-AXETIL
1
gen
Especies
2 generacin
CEFUROXIME
2
gen.
anaerobicida
CEFOXITIN
3 generacin
CEFOTAXIME
CEFTRIAXONA
3
generacin
4
antipseudomonas
gen.
CEFOPERAZONA
CEFTAZIDIME
Staphylococcus
###
##
##
##
###
Streptococcus
###
##
##
###
###
Enterococcus
no
no
no
no
no
E. coli,
Klebsiella spp,
Proteus sp
##
###
###
###
###
###
Enterobacter,
Serratia
no
##
##
##
###
H. influenzae
##
###
##
###
###
###
P. aeruginosa
no
no
no
no
##
##
Bacteroides sp
no
##
###
##
no
no
recibido Imipenem.Quinolonas
Bajo este nombre se agrupan un grupo de
antimicrobianos que derivan de una molcula bsica
formada por una doble estructura de anillo contiene un
residuo N en la posicin uno. Diferentes sustituciones,
incluyendo la inclusin de residuos de fluor, han
derivado desde el Acido Nalidxico hasta las
quinolonas fluoradas o de "segunda generacin".
Las quinolonas actan inhibiendo la ADN girasa,
enzima que cataliza el superenrrollamiento del ADN
cromosmico que asegura una adecuada divisin
celular.
El Acido Nalidxico se concentra en orina hasta
siete u 8 veces su concentracin plasmtica por lo cual
es un muy buen antibitico para el tratamiento de las
infecciones del tracto urinario por grmenes sensibles.
Su toxicidad y la baja concentracin en otros tejidos lo
hace inadecuado para otras infecciones.
Las nuevas quinolonas disponibles en nuestro
medio para uso clnico son la Pefloxacina,
Ciprofloxacina, Norfloxacina. Presentan una mejor
farmacocintica que las anteriores ya que tienen menor
toxicidad se pueden administrar por va parenteral y se
eliminan por va urinaria (Norfloxacina) y heptica. En
cuanto a su espectro de accin tienen una muy buena
actividad sobre Gram negativos del grupo de las
enterobacterias y sobre Staphylococcus sp. Sin
embargo, tienen una baja actividad sobre
Streptococcus sp.
Quinolonas ms nuevas como Sparfloxacina (en uso
clnico) y (Trovafloxacina) en investigacin clnica
mejoran la actividad sobre Streptococcus sp
incluyendo S. pneumoniae.
Su baja incidencia de efectos secundarios, su
absorcin oral y su buena concentracin tisular estn
llevando a estos antibiticos a un uso cada vez ms
frecuente.
La resistencia adquirida a estos antimicrobianos
est mediada por varios mecanismos incluyendo
variacin del sitio de accin y trastornos de
permeabilidad.
Macrlidos
Son antibiticos semisintticos derivados de la
Eritromicina producida por Streptomices eritreus.
Son molculas grandes con un anillo de 14
Carbonos. La Eritromicina es muy hidroflica y lbil al
pH gstrico. Por esta razn para su administracin oral
se utilizan sales de Eritromicina como el Estolato.
Derivados ms nuevos de la Eritromicina se
caracterizan por una mejor absorcin oral con menos
efectos secundarios.
Otra importante propiedad de los nuevos
macrlidos es la alta concentracin intracelular en
funcin de su liposolubilidad que favorece su
C. Mecanismos de resistencia
Si tenemos en cuenta la estructura de la pared
bacteriana, para que un antibitico alcance su sitio
blanco de accin deber ser capaz de atravesar la
membrana externa y el espacio periplsmico. Si su sitio
de accin es intracelular, deber adems atravesar la
membrana celular. En el caso de que la bacteria
produzca enzimas hidrolticas el antibitico tendr que
sobrevivir a la accin de estas en el espacio periplsmico
de los grmenes Gram negativos o en el entorno de la
clula bacteriana, cuando stas estn asociadas a la pared
bacteriana como en los grmenes Gram positivos.
Una vez que el antibitico alcance el sitio de
accin, este deber estar intacto para poder ser
identificado por el antibitico y entonces la accin
bactericida obacteriosttica buscada ser alcanzada.
Los mecanismos que las bacterias poseen
(resistencia natural) o son capaces de adquirir
(resistencia adquirida) que impiden de una manera u
otra que el antibitico pueda alcanzar su sitio de accin
y ejercer su accin se denominan mecanismos de
resistencia. (Cuadro 7).
Se reconocen tres tipos de mecanismos de
resistencia:
Hidrlisis enzimtica
Trastornos de permeabilidad
Alteraciones del sitio blanco de accin
En general, cualquiera de estos mecanismos puede
ser adquirido por mutacin cromosmica o mediados
por plsmidos.
1.- Hidrlisis enzimtica del antibitico.
Es la ms importante desde el punto de vista clnico ya
que media la resistencia antibitica a los antibiticos de
mayor uso incluyendo los betalactmicos, los
aminoglucsidos y los macrlidos.
BETA LACTAMASAS
Las enzimas capaces de hidrolizar los antibiticos
betalactmicos son denominadas -lactamasas. Un
conocimiento bsico sobre las diferentes enzimas debe
ser manejado por el mdico clnico para poder entender
la informacin suministrada por el laboratorio de
Microbiologa. Conocer que tipos de betalactamasas
predominan entre los agentes bacterianos ms
frecuentemente aislados en un sitio de infeccin dado,
permitir seleccionar en forma adecuada el antibitico
betalactmico a usar.
Son producidas por los cocos Gram positivos, una
gran variedad de bacilos Gram negativos, incluyendo
bacilos Gram negativos anaerobios. Las betalactamasas
son sintetizadas por la clula bacteriana y luego
liberadas al medio o asociadas a la pared en el caso de
los grmenes Gram positivos, o quedan atrapadas en el
espacio periplsmico.
Existen muchas clasificaciones de estas enzimas
SHV-2
CTX-1
(TEM-3)
SHV-3
TEM-4
TEM-6
TEM-9
CAZ-1
(TEM-5)
CAZ-2
CAZ-3
SHV-4
SHV-5
TEM-7
1983
1984
1986
1986
1987
1987
1987
1987
1987
1987
1987
1988
Plasmdico
Trimetoprim (dihidrofolatoreductasa)
Sulfonamida
(dihidropteroatoreductasa)
Tetraciclinas
Penicilinas
Cefalosporinas
Aminociclitoles
Cloramfenicol
Inhibicin
SBT/CLV
S
B-lactamasas
plasmdicas
comunes: TEM-1,
SVH-1, PSE-1
Mayora de
enterobacterias, H.
influenzae, Neisseria
sp
Ampicilina,
azlo,
carbenicilina,
ticarcilina, piperacilina,
cefalotina
=/+CXM,
aztreonam,
cefotaxime
y
CRO,
cefoperazona, ceftazidime
No
Cefoxitin,
cefotetan, +++
cefalosporinas 3 gen,
carbapenems,
monobactam
Cefotetan,
cefoxitin, +++
moxalacatm, imipenem
Imipenem
-/+
Imipenem
--
Variable
+/?
por
ENZIMAS MODIFICADORAS DE
AMINOGLUCOSIDOS
Los grmenes anaerobios y anaerobios facultativos
Metabolizacin heptica
Teniendo presente estos factores, los resultados
de los estudios de sensibilidad han mostrado a lo largo
de los aos una buena correlacin con la eficacia
teraputica.
Si el laboratorio informa que una cepa bacteriana es
resistente a un antibitico dado, es muy probable que
de usarse ese antibitico se obtenga un fracaso
teraputico.
Se puede afirmar, aun con ms certeza, que de no
mediar factores que dependen del husped (respuesta
inmune) o de la farmacocintica del antibitico
(concentracin en el sitio de infeccin), si una cepa es
informada como sensible y el antibitico es
administrado en forma y durante un tiempo adecuado el
tratamiento antibitico ser eficaz.
BIBLIOGRAFIA y LECTURAS RECOMENDADAS
Manual of Clinical Microbiology.
Murray, P.R. y cols. 6 edicin. American Society for
Microbiology. 1995.
Principes and Practice of Infectious Diseases.
Mandell, Douglas and Bennett. 4 edicin. 1995
Manual of Antibiotics and Infectious Diseases.
Conte, J.E. 8 edicin. 1995.
Frontiers in antimicrobial chemotherapy.
Robert, C. Moellering. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy. 1993
Guide to antimicrobial Therapy.
Sanford, J.P. 1995.
Etiopatogenia Microbiolgica. Volumen II.
Chans y cols.