Philip Rubin
ONCOLOGIA
CLINICA
Enfoque multidisciplinario
para médicos y estudiantes
Octava edicion
SAUNDERS Es una publicacién
Versién en espafol dela 8. edicin dela obra original en inglés
Clinical Oncology
Copyright © MMI by W.B. Saunders Company, an Elsevier Science Imprint
Revisores:
Dra. M. Jess Femindez Acefero
Licenciada en Medicina y Cirugia
Dr. Mariano Zometio Rodriguez
Licenciado en Medicina y Cirugia
por la Universidad Complutense de Madrid
Especialista en Oncologia,
Velizquez, 24, 5.° Deha.
228001 Madrid. Espata.
‘An Elsevier Science Imprint
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‘Traduccién y produccién editorial: Diorki Servicios Integrales de Edicién.
General Moscard6, 30. 28020 Madrid
ISBN edicidn original: 0-7216-7496-8
ISBN edicion espanola: 84-8174-627-4
Depésito legal: M-42.802-2002
Impreso en Espaia por Grificas Muriel, S.A. Contenido
4 Sinacién det problema oncolégico
clinico
PHILIP RUBIN, MD
JACQUELINE P. WILLIAMS, PuD
PAUL OKUNIEFF, MD
JOSEPH D. ROSENBLATT, MD
JAMES V, SITZMAN, MD
2 Biologia del cancer
RICHARD P. HILL, PD
3 Patologia del cancer
PATRICE F. SPITALNIK, MD
P. ANTHONY pt SANTAGNESE, MD
4 Principios de la cirugia oncoldgica ..
ELIN R. SIGURDSON, MD, PuD
JOHN A. RIDGE, MD, PHD, FACS
ROBERT J, GINSBERG, MD
8 Principios basicos de radiobiologta 0... 75
JACQUELINE P. WILLIAMS, PD
PETER KENG. PuD
ROBERT M, SUTHERLAND, PuD
6 Principios de radiologia oncolégica
y radioterapia antineoplasica 9
PHILIP RUBIN. MD
JACQUELINE P. WILLIAMS, PD
7 Fisica de la radiacién aplicada a
Ja radioterapia oncolégica ~ 126
MICHAEL C. SCHELL, PuD
‘CALVIN R. MAURER, JR, PD
J. ANTHONY SEIBERT, PuD
FANG-FANG YIN, PuD
W
12
13
14
Conceptos basicos de la quimioterapia
antineoplasica y principios de
Ja oncologia médica
RICHARD F. BAKEMEIER
RAMAN QAZI, MD, FACP
. 146
ID, FACP.
Conceptos bdsicos sobre el desarrollo
de los férmacos y los ensayos clinicos
FRANCES COLLICHIO, MD
JENNIFER GRIGGS, MD, MPH.
JOSEPH D. ROSENBLATT, MD
. 160
Terapia génica para el
tratamiento del cdncer
KHALED A. TOLBA, MD
HOWARD J. FEDEROFF, MD
JOSEPH D. ROSENBLATT, MD
Conceptos basicos de inmunologia
tumoral y principios de
inmunoterapia
JACQUELINE P. WILLIAMS, PuD
EDITH LORD, PuD
STANLEY E. ORDER, MD, FACR
185
Neoplasias asociadas con el VIH sc... 199
BERNADINE R. DONAHUE, MD
JAMES C. WERNZ, MD_
JAY S. COOPER, MD
Urgencias oncoldgicas 208
JAMES W. KELLER, MD
JAMES B. BENTON, MD
Principios de oncologia psicosocial
ANDREW J. ROTH, MD
WILLIAM BREITBART, MD 1. Situacién del problema
oncologico clinico
PHILIP RUBIN, MD, Radioterapia oncol6gica
JACQUELINE P. WILLIAMS, PHD, Radioterapia oncoldégica
PAUL OKUNIEFF, MD, Radioterapia oncolégi
JOSEPH D. ROSENBLATT, MD, Oncologia médica
JAMES V. SITZMAN, MD, Cirugia oncoldgica
‘5 andisis de muchos de los casos de éxito 0 tracaso (en et
tratamiento del céincer)suele poner de maniiesto el mportante
papel que desemperian el mécico 0 los mécicos al nico de la
‘enfermedad y su decisva influencia en el resultado final. Donde
as conjeturas que intentan ganar tieripo, las estratagias poco
profesionaies y ls actudes derrotistas fracasan, pueden
truntar la comprensién intekigente, el tratamiento rapido y
‘adecuado y las acttudes optimistas y humantarias.
ACKERMAN Y DEL REGATO!
Introduccion
Se considera al céncer como una enfermedad genética, produc-
to de la proliferacién anémala de un clon celular. El Proyecto
Genoma Humano, iniciado en 1990, tiene como objetivo trazar
el mapa y la secuenciacién de todos los cromosomas haploides
hhumanos para el afio 2005’. Este esfuerzo intemacional, bajo la
ddenominacién Organizacién del Genoma Humano (Human Ge-
‘nome Organization), esté centrado en estructurar las secuencias
de ADN y proteinas en una cartografia de marcadores genéti-
9s en secuencias microsatlites de nuclestidos. Esto constituiré
cl cimiento sobre l cual se edificaré el mapa fisco del genoma
hhumano. La primera secucncia de nuclestidos se publics en 1965;
hasta la fecha, los bidlogos han publicado mas de 100 millones
de datos sobre secuencias de pares de bases. Cuando concluya el
proyecto, tras eltrazado completo del mapa de los 100,000 genes
hhumanos que se calcula, el resultado constiuir la base dela me-
dicina y 1a oncologia moleculares. El mapa completo servira
como base para identificar el gen © los genes responsables de
determinadas neoplasas, ola alteracin cromosémica asociada
con un determinado céncer. Una vez descifrado el genoma hu-
‘mano, el objetivo consiste en desarrollar nuevas herramientas
de deteccign selectiva y diagnéstico molecular, asf como de es-
trategias terapéuticas innovadoras basadas en Ia transferencia
eénica
‘La carcinogénesis se concibe como un proceso con miltiples
fases, en el que se suceden una serie de alteraciones genéticas
nel interior de la célula, que mediante los procesos de promo-
cign y regresién, conducen a la malignizacién, La ident
‘in de los mecanismos genéticos de la carcinogénesis puede
proporcionar la clave para la deteccidn precor y para establecer
tn enfoque genético dirigido a la prevencién de la transforma.
‘ign neoplisica, Ademés, la relacin entre el genotipo especifi
co de un tumor y la terapia génica sera un importante elemento
‘de éxito en los ensayos clinicos. No es ninguna sorpresa que de
los cientos de protocolos de terapia génica aprobados por el Re-
‘combinant DNA Advisory Committe, la mayoria de los ensa-
0s clinicos actuales correspondan al campo de la terapia géni
‘ea contra el cincer (fig. 1-1). Por tanto, en cada capitulo de
este libro, donde sea necesario, se ofrecer una seccién en la
{que se contemple esta visién genética sobre la importancia y el
impacto de los avances en biologia molecular, Aunque ain es-
jentes de desarrollo, la aplicacién de los mé-
todos genéticos probablemente aumentard en la medida que se
incremente la importancia del «perfil» génico de los tumores.
En la actualidad, es posible curar y prevenir el cincer con
isciplinarias de tratamiento disponibles.
Esta temible enfermedad, en un tiempo sinnimo de muerte, ha
‘cedido ante los avances de la actual deteccvn precaz y el diag-
néstco, asf como ante el mayor desarrollo de multipies moda-
lidades terapéuticas. Esto ha sido posible gracias al incremento
‘de nuestro conocimiento basado en las investigaciones en cien-
‘ias basicas y en la informaciGn adquirida a través de numero-
s0$ ensayos clinicos. En comparacidn con lo que sucedia hace
Agcadas, lo que parectan céinceres devastadores ¢ incurables. se
‘detectan actualmente en su fase precoz insidiosa 0 no invasiva,
antes de que lleguen a producir metistasis. En su fase localiza-
da 0 avanzada, muchos tumores se erradican mediante una te-
rapéutica combinada, que incluye cirugia, radioterapia y qui-
‘mioterapia, como queda patente en los satisfactorios resultados
‘obtenidos én todos los estadios y localizaciones de la enferme-
‘dad, En un andliss dela tendencia dela supervivencia en nifios
y adultos, respectivamente (tabla 1-1 y fig. 1-2), realizado a
partir de un andlisis de la U.S. Bureau of the Census y en el
programa Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER),
realizado por el National Cancer Institute (NCI), se observa una
significativa mejora de la tasa de supervivencia a los 5 afios se-
sin las décadas, desde el 39% en la de 1960, al 43% en Ia de
1970, al 50% en la de 1980 y al 60% en la de 1990, Esta ma-
Yor supervivencia se ha producido en 15-20 localizaciones, la
imayorfa de las cuales muestran niveles significativos. El obje-
1 2 Oncologia clinica
\Nimero de ensayos aprobados
TABLA 1-1. Tendencias en la supervivencia (%) en funcién de la localizacién tumoral y los casos diagnosticados
1960-1963, 1970-1973 1974-1078 1960-1982 1988-1963
Localizacién Blancos Negros Blancos Negros Blancos Negros Blancos Negros Blancos Negros
&
AIIBBRER
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QBS Regeggge
SBaSB88 sBB8I888
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a Rares os datos sone Ena Pat Gro, 1060-1973 ye NC Suvolance, Edoricogy, and End Rost Program, 1097. De Lae SH, MarayT Boon.
cole Carer sats, 108. CA cancer JC 1008 48, con aun 100
| ‘0
3”
Figura 1-2. Avances on a curacion de los turmo-
198 pedidticos.inciuye datos de Landis y cos",
{01 United States Bureau of the Census’, del
'SEER Cancer Statistics Review'="y de Simone y
Lyons 1940
tivo del National Cancer Institue para la década que comienza
‘en el aflo 2000 consiste en reduci a la mitad la moralidad por
", Por ejemplo, el retrovirus humano
HTLV-1 (virus de la eucemia de células T humanas tipo 1) ha sido
relacionado de forma convincente con la patogenia de las leuce-
‘mias y los linfomas de células T humanas?**,
El virus Epstein-Barr (VEB)”™” y los virus de las hepatitis
B y C™ son agentes que infectan de forma crénica a ser hu-
‘mano y que se asocian con neoplasias. El descubrimiento por
parte de Burkit™ de un linfoma africano basindose en su dis-
tribucién geogrifica, Hev6 a idemtficar el agente transmisible,
ces decir, el VEB, y se ha estudiado ampliamente Ia asociacién
‘eire los tumores de la nasofaringe y el VEB™", El VEB se
asocia claramente con la patogenia dé los linfomas, en especial
los que afectan al sistema nervioso central en presencia de in-
Figura 1-8. Los puntos sobre ol exceso de turrores séidos en una
poblacon humane expuesta a ura dose aga de radiacien de rar
ferencia ineal do energia a dosis elovadas suolen ajustarse a una fun-
‘lon lineal dosis-dependiente. Sin embargo, estos datos sucien ser
‘escasos y abarcan un rango imitado de dosis. La retacién rel con la
{dois es, con toda probablidad, mas compeja; el exceso de cider
cia tumoral aumenta, siquendo una funcin lineal de segundo grado
\osisdependiente, pero se curva a atas dosis, a mecida Que la mur
te cola so hace mas pater. Para las exposicones a dosis bas,
Incdancia del exceso tumoral se aprosima a una funcién ineal dosis-
depenckente, que es continuacion del componente inea! de la parte
‘baa de ia funcién obtenida con dosiselevadas. (De Hal EJ: Etiology
(of Cancer: Physica factors. En; DeVita VT J, Helman S, Rosenberg
‘SA (eds): Cancer: Princples & Practice of Gncology, 5", pig. 203,
Fada, Lippincott Raven Publishers, 1907, con autorzacisn). 10 Oncologia clinica
TABLA 1-5. Agentes viricos Inmunolégices Implicados
fon Ia carcinogénesis humana
VPH-16, -18, 93, 20
PHS, 8-17 Pel
Virus Epston Barr (VES) LUnfoma de Butt, nastaringe,
vies LUnfomas de cavdades
‘corporaes, sarcoma de
Kepos!
vsto Mesoteloma
‘munodepresién, como la que se produce en el sindrome de in-
‘munodeficiencia adquirida (SIDA) 0 en los pacientes con érga-
‘nos trasplantados**. La asociacion entre hepatocarcinogénesis
primaria y la infeecién por el virus de la hepatitis B, una pato-
fa de difusién mundial, también se ha estudiado con dk
lle™*". Otros herpesvirus, por ejemplo el herpesvirus humano 8
(VHH-8), han sido relacionados recientemente con la patoge-
nia de raros linfomas que afectan a las cavidades corporales y
«con el sarcoma de Kaposi en pacientes con infeecién por el vi-
rus de la inmunodeiciencia humana tipo f.
Uno de los grupos carcinogénicos humanos viricos més im-
portantes tal vez sea el del papilomavirus humano, del que se
conocen hasta 77 tipos™®., El eéncer de cérvix es més frecuen-
teen las mujeres jévenes multiparas con miltiples relaciones
‘con no circuncisos, siendo diferentes tipos de papilomavirus
‘humanos los que protagonizan las infecciones viricas asociadas
con su oncogenia", Se cree que las proteinas E6 y E7 codif
cadas por estos virus interferen en la actividad del TPS3 y ev
tan la apoptosis, facilitando asf Ia protiferacién de eélulas ge-
néticamente anémalas". Se ha obscrvado ademas una fuerte
asociacién entre el virus simico 40 (VS40) y el mesotetioma
maligno, que a su vez se cree que se debe a las interacciones
entre el antigeno VS40 y los genes supresores tumorales TPS3
y del retinoblastoma”, En este caso, se ha postulado una inte-
Tesante relaciGn entre los factores ambientales (p e.. amianto)
Y los viticos (VS40)".,
Estilo de vida
Los consumos de tabaco y alcohol (tabla 1-6) ocupan los pri-
‘meros puestos en Ia lista de causantes de cdncer de pulmén y
de neoplasias del tracto aerodigestivo superior”, El consu-
‘mo de cigarrillos ha sido continuamente atacado desde que se
lo implic6 como factor causal fundamental del céncer de pul-
‘én, ¥ el consumo de tabaco se ha asociado con cénceres en la
a
Tamafo
Dametro 2am 204-50 >45om >100n
De Rain P Aurted canatcaon ot taro: an onctmnony wh ayia. Carer 1973; 3S. Copy © 1673 Arercan Carew Soy Rergrens con maar
3 Woy is, fa ohn Way 8 Sore, ne
‘un tumor como T1, T2, 73 0 T4, siguiendo los crterios de la
tabla 1-11",
‘Como referencia, el siguiente esquema es dtil para la mayo-
‘ia de los sistemas de clasificacién TNM:
‘TO; Sin evidencia de lesién primaria macro o microseépica.
‘Signos de malignizacién sin microinvasién y sin lesién
identifiable clinicamente,
‘Tl: Lesién confinada al Grgano afectado. Es mévil, no inva-
de las estructuras o tejidos adyacentes o circundantes y a
‘menudo es superficial. Las lesiones TI son resecables.
‘T2: Lesidn localizada, pero més infltrante, que se caracteri-
7a por extensign profunda hacia las estructuras y tejidos
adyacentes. Afecta a cépsulas, ligamentos, misculos in-
trinsecos y estructuras proximas de tefido o funcién simi-
lar. Existe alguna pérdida de movilidad tumoral, pero no
es completa; por tanto, no existe fijacién.
T3: Lesion avanzada confinada a la regiGn, més que al 6rga-
‘no de origen, tanto sido como hueco. El criteio clave es
1a fijacin, que indica la invasidn de una estructura adhe-
rida 0 el paso de una frontera tisular. Lo més frecuente es
«que se trate de estructuras 6seas o cartlaginosas, pero tam-
‘bién pueden invadirse paredes musculares extrinsecas, se-
rosas y piel. Las estructuras circundantes de anatomia 0
funcién diferente que estén separadas de 1a zona forman
parte de esta categoria; sin embargo, esta inclusion puede
‘er controvertida debido a la variedad de estructuras ana-
‘émicas existentes. Las lesiones T3 son resecables parcial-
‘mente o puede que s6lo se pueda reducir su tamafio. En al-
‘gunas neoplasias, como en el cdncer de mama, s6lo el
‘T4: Lesin masiva que se extiende hasta otra viscera hueca,
;produciendo una fistula, o hasta otro Grgano s6lido, pro-
duciendo un sinus. La invasién de grandes nervios, arte-
ras 0 venas también se sitéa en esta categoria. Ademés de
la adherencia a otras estructuras, la destrucciGn ésea es un
signo de progresién. En Ia mayorfa de las localizaciones
anatémicas, los tumores T son dificiles de abordar por
‘cualquier modalidad terapéutica.
Categorias de N y modelo unificado
de clasificacién
El establecimiento de las categorias de afectacién de los gan-
slios linféticos es tan fundamental en su disefio como el de las
ceategorias T o primarias; sin embargo, los criterios aplicados
actualmente son més variados. Incluyen tamafio, consistencia,
encapsulacién, niimero de ganglios y localizacién homolateral
© contralateral. Se describen con mayor detalle en la tabla 1-
ra
NO: Sin evidencia de afectacién de ganglios linfiticos.
NI: Ganglios normalmente palpables y méviles limitados a
la primera estacién de drenaje linfitico. En los ganglios
pequefios hay que diferenciar entre los afectados y los no
afectados. La determinacién clinica de la afectacién de-
pende de la consistencia y la circunferencia, asf como de
su tamafo, por lo general superior a 1 em, y habitualmen-
te hasta 3 cm y solitario. De forma alternativa, se puede
realizar biopsia con aguja o bien la escisién completa para
8.m->5 em >10.0m
Movitdad Mot Invasion parcial dol miscuo Adheras a vasos, nueso, pet herds destructvas 18 Oncologia clinica
1N2: Suclen ser ganglios mayores que los N1, 0 bien son mal-
tiples. Ademas de a la primera estacién, suelen afectar a
‘otros ganglios regionales. Los ganglios N2 presentan con
frecuencia extensién extracapsular, y aunque puedan wnit-
se a ls tejidos circundantes, no estin adheridos.
N3: Estos ganglios se encuentran por lo general adheridos a
las estructuras circundantes por medio del tumor que se
extiende mas allé de la edpsula. Estos ganglios pueden
afectar hueso, vasos sanguineos, pel y nervios. Suelen me-
dir 6 em 0 mis.
NX: Ganglios inaccesibles ala valoracién clinica.
N-—oN +: Andlisis microscépico de los ganglios, que se
la localizacién inicial de la lesion cuando
se vayan a realizar nuevas terapias coadyuvantes para reducit
progresivamente la masa tumoral. Ademés de la anotacin qui-
riirgica, deben adoptarse una serie de diagramas anatémicos,
preferiblemente tridimensionales, para identifica el tumor ma-
cro y microrresidual. EI AICC™ ha elaborado listas de control
y diagramas de localizacin anatmica. que pueden compararse
on los apuntes quinirgicos para que ios radioterapeutas pue~
dan elaborar un plan de tratamiento con mayor precision. Los
ppatdlogos emplearsn estos mismos diagramas para verificar la
enfermedad residual. El concepto de localizacién anatémica
precisa, tan utilizado en la enfermedad de Hodgkin y en el lin-
oma no hodgkiniano, se aplica ahora cada vez més en los tu-
‘mores gastrointestinales, sobre todo en el cancer de recto, y
también puede emplearse en otras localizaciones. La terapia
‘multimodal requiere la localizacién previa y la visualizacién
precisa de la enfermedad, preferentemente en un conjunto de
esquemas anatémicos.
El factor C. 0 factor de certeza,refleja la validez de la clasifi-
‘cacidn de acuerdo con los métodos diagndsticos empleados. Su
uso es |. Las definiciones del factor C son:
Ci: Indicios obtenidos mediante elementos diagndsticos estin-
dar, como inspeccién, palpacidn o radiografiaconvencional
¥y endoscopia intraluminal para tumores de cierios Grganos.
C2: Indicios obtenidos por medios diagndsticas especiales,
‘como imagenes radiogrificas en proyecciones especificas,
tomografias, TC, ecografias, linfografias, angiografias,
‘gammagrafias, RM, endoscopias. biopsias 0 citologis.
C3: Indicios obtenidos mediante exploracién quinirgica, in-
luidas biopsiay citologia,
(C4: Indicios sobre la extensién de la enfermedad obtenidos
tras cirugia defintiva y andlisis patol6gico de la muestra
extirpada,
5: Indicios obtenidos en la autopsia
Estadio de migracién y tasa de conversién. El estadio de mi-
gracién es un factor fundamental en la literatura sobre resulta-
dos en el cdncer. Como consecuencia de la entremezcla de los
eestadios clinico-diagnésticos y quirtrgico-patolégicos puede
producirse el llamado fenémeno de Will Rogers, lo que influye
‘en Ia evaluacién de resultados finales. A medida que los pacien-
tes con enfermedad avanzada (determinada histol6gicamente)
{ban evolucionando a estadios superiores, se producia una apa-
rente eliminacién de las caracteristicas de enfermedad pertene-
‘cientes a los estadios anteriores, con lo cual los resultados me-
joraban de una forma artificial. Sin embargo, esto permite
‘comparar pacientes con més similitudes quirirgico-patol6gicas
{que elinico-diagnésticas, aunque la supervivencia global per-
‘manece constante. Ulfelder'™ demostré este fendmeno en los,
estadios del céncer de ovario; en la figura 1-12 se ilustra la im-
portancia de comparar a los pacientes mediante los mismos cri-
terios. Las normas actuales sobre los estadios clinicos conce-
den a los pacientes el beneficio de la duda y tienden a rebajar
la calificacign del tumor. Ello permite que los pacientes con un
15%
9760
20% 60% TOTAL
1620 12720 37/100
Estadio! Estadoll Estados M+ IV
25%
_ =
Sieg, TOTAL
Sep s7n00
90% 80%
sn0 810
Estadio! Estas Eatacos +1
Figura 1-12. Fendmeno de Wat Rogers. Grisico ipottico del asa
Ge supenivence a 5 afos (columnes sombreadas) sogin estaio de 10)
padres con carcnoma de ove. La fia Superior nica el estaco ange
faa fa neror muestra la reordenacion de a mtad de cada grupo en
estacios | tas la detacsin de alactacion oculta,derostrada por biop-
$a, del pertoneo diakagentico 0 dels gangiosreroperioneaos. Aur
{ue ia asa de curacin gobal no se mocfica (37%), las tasas por esta-
dos han aumentado de forma signficativa. (De Uleder H: Curent
concepts n cancer: ovay. Cusafcaton systems, it J Raat Oncol Bil
‘Phys 1981; 71083, con autorzacién de Eksover Science)
dudoso estadio II sean calificados como estadio I, haciendo que
tos resultados de este sltimo sean peores de lo esperado.
De vez en cuando, una enfermedad tumoral sue un cambio
dindmico y aparece un nuevo sistema de estadios, como sucedis
‘con el sarcoma de Kapesi que afectaba a los pacientes con sin-
drome de inmunodeficiencia adquirida'"”. Ades, algunas de
las clasficaciones de los tamores mas frecuentes se adaparon 8
tos avances de las ténicas de imagen y sufieron un proceso de
reajiste, como en el caso del céncer de mama!*!™, 9 sufieron
‘cambios en cuanto al enfoque diagnéuticoo patoldgico, como
ocurrié en el cncer colorrectal 0 en los de aparato urogenital,
por ejemplo el de préstata’*' o el de testiculo', La clasificacion
‘el cincer ginecoldgico y el sistema de estadios también se ha
visto afectada por los procedimientos diagnésticos quirirgicos,
‘como el empleo de la lapartomia para aumentar la precision al
calificar el estadio de los ganglios linfiticos'**.
La detecciin de micrometisiasis mediante genética molecu-
laren los ganglios linfaticos y en el aspirado de médula sea
contribuirs a aumentar Ia tsa de curaciones,
te del tratamiento, como consecuencia de la variacin en el es-
tadio, algo que ye apuntaron Coleman y Harris! Los ca308 90
favorables de pacientes con ganglios positivos, que pasarian des-
sperebidossi'seaplican los métodos existenes actualment, se
detectarin, depurindose los estados localizadosy favorecendo
tf tratamicnta coadyuvante en los estadioe mas avunzados con
-micrometastasis, cuya curacin es mas probable con la suma de
radioterapia © quimioterapia, o de ambas'™ TASA DE CONVERSION
GAD - WY?
QAD-\y/S2
Figura 1-13. Tasa de conversion. Estin representadas las tases de
‘conversicn ata baja para una neoplasia. Una baja tasa de conver
'86n podria coresponder a un céncer de céluias escamosas de a pit
‘Ge 2.cm de dhimetro. Se dentiica en el compartmiento T,y el 90%
‘a empo esta confinado en ese compartimento. Sse detecta cini-
‘camente un melanoma noduiar det mismo tamano, en un protundo
‘estudio y segumiento los gangios serian positives en un 90% y ha
bia metastasis en un 50%. Ello indica una elevada tasa de conver
'86n, T = tumor: N = gangio; M = metastasis
{adios clinicos son imperfectos con la tecnologia actual, ya que
¢ imposible detectar los depositos o extensiones microscopicas
én todos los posibles focos. A pesar de las mejoras en el diag-
‘6stico, existe lagunas en el conocimiento entre el estado cl-
nico aparentey el etadio patoldgico real. Esta diferencia se pue-
de expresar en forma de tasa de conversin es fundamental en
el tratamiento del céncer. En los tumores con baja tasa de con-
versin, como es el cincer de piel es dec el carcinoma de c&-
Ialas escamosas o de células basales, pueden administrarse pre-
«isos tratamientos locales. Sin embargo. en las neoplasias con
elevadas tsas de conversin, como el melanoma 0 el cincer de
pulmén, los tratamientos locales suelen resultarineficaces. El
concepto de tasa de conversin se ilustra en la figura 1-13.
Sinuacién del problema oncoldgico clinico 24
La tasa de conversiGn es el factor que determina Ia agresivi-
dad o la radicalidad del tratamiento que aplica el onc6logo. La
‘mayorfa de los tumores se tratan al menos un estadio por enci-
‘ma del definido por su clinica. Las neoplasias muy agresivas,
como el céncer de pulmén de células pequefias anaplisicas, el
‘tumor de Wilms o el coriocarcinoma, se tratan como si fueran
estadio IV 0 como si existieran metastasis hematégenas ocul-
tas, aunque estin definidos como tumores localizados en esta-
dio I. La informacién sobre las tasas de conversion es escasa,
pero puede obtenerse en algunos estudios bien disetlados.
[La tsa de conversin para la enfermedad metastésica se deter-
‘mina a menudo a partir de la correspondiente a la enfermedad lo-
calizada 0 a la que afecta s6lo a la regiGn anatémica de origen,
‘estando a 100 la tasa de supervivencia alos 5 alos. Por ejemplo,
cen cl caso del cdncer de vejiga localizado, la tasa de conversién
de las metistasis es det 15% (100-85), mientras que a la afecta-
cin regional le corresponde una tasa de incluso el 80% (100-20),
(Clasificacién dual. Cuando sea posible, deben emplearse cla
sificaciones duales anatémico-histoldgicas, ya que es a esencia
de una buena valoracién. La comparacién entre los distintos
‘grupos, es decir, cirugia frente a radioterapia, depende de a pre-
sencia de grupos similares de pacientes en cada categoria. La
verdadera distribucién aleatoria en cualquier grupo debe pa-
sar esta sencilla prueba, tanto retrospectiva como prospect
‘amente. Esto se controla siempre en los estudios prospectivos
‘mediante Ia estratificacién de los pacientes por categorias pro-
nsticas antes de la distribucidn aleatoria. La nica forma de eli
‘minar la confusin durante la préxima década es aceptar de for-
ma generalizada Ia clasificacién de la AJCC-UICC y. en el caso
de los editores de revistas, deben instar alos autores a seguir es-
tas normas bisicas para valorar ls resultados finales
Clasificacién del estado del paciente
Clasificacién del estado general y funcional. Se ha produci
do una amplia aceptacién de la escala del estado general y fun-
cional de Kamofsky y muchos grupos cooperatives han adop-
tado su uso, Esta escala determina la capacidad de un paciente
para llevar a cabo las actividades de la vida diaria y define la
calidad de vida més que la cantidad (tabla 1-14)", Esta pro-
TABLA 1-14. Critertos de actividad en las escalas de Karnotsky y del ECOG para el estado general del paciente
Escala de Karnofsky
100 Normal: sin indicos de enfermedad
90
1 enfermedad
‘Actividad normal con estuerzos; algunos signos o sntomas de
Bess e8as
i
I
|
i
i
°
Capaz de realzar una actividad normal; pequetios sintomas 0 signos 1
‘Actividad normal asintomiético
Sintométco: completamente ambutante
‘Sntométco; en cama <50% dl tempo
3. Sintomético; en coma >50% del tempo; encarado
100% encamado 22 Oncologia clinica
‘puesta de modificacién se determina en el momento de la clasi-
ficaciGn clinico-diagndstica y se registra en las sucesivas califi-
ccaciones, asf como con cada nueva exploracidn de seguimiento
para medir la calidad de vida.
(Calidad de vida. Un grupo de trabajo del National Cancer Ins-
titute ha iniciado una importante valoracién de la calidad de
vvida (CV) y se ha convertido en grupo cooperative de investi-
gaciGn'™, A medida que los pacientes entran en los diferentes
‘protocolos, se va sabiendo que los efectos t6xicos agudos y los
{que aparecen a largo plazo ejercen un impacto sobre el estilo
de vida. Se han empleado cinco grandes categorias para descri-
bir Ia calidad de vida: vida normal, felicidad/satisfaccién, logro
de objetivos personales, uilidad social y calidad naturali™. La
‘vida normal se define como la posibilidad de desenvolverse al
‘mismo nivel que las personas sanas de la misma edad: la felic-
dad se refiere alas sensaciones optimistas a corto plazo, mien-
tras que la satisfaccidn implica una experiencia cognitiva més
duradera, segtin Ferrans'”, Otras escalas de CV que se utilizan
hhabitualmente son la Functional Assessment of Cancer Therapy
eel Profile of Moods States". Ambas consisten en una se~
tie de preguntas psicol6gicas y sociales puntuadas en una esca-
adel 1 al 5, calificando sintomas como el dolor, el cansancio o
las nduseas, ordendindolos del mejor al peor. La valoracion de
la CV se diferencia de los parimetros habituales sobre resulta-
dos en dos aspectos: incorpora un mayor rango de respuestas
de cualidades menos tangibles, como el bienestar ola satisfac-
cidn, y considera la perspectiva del paciente, no la del médico,
Por oira part, la evaluacién de la funciéa sexval puede valo-
rarse mediante el Sexual Adjustment Questionnaire ideado por
‘Waterhouse y Metcalfe". Consta de 5 subescalas: deseo, nivel
de actividad, excitacién, orgasmo y satisfacciGn, Se estén reco-
giendo datos que cuantifican y analizan estos efectos. El andi-
sis de la CV resulta especialmente importante cuando la super-
vivencia a largo plazo puede verse afectada negativamente por
la toxicidad del tratamiento © cuando la respuesta tumoral es
menos agresiva
Escalas de toxicidad. Los criterios del Late Effects of Normal
Tissues-Subjective, Objective, Management Analytic (LENT-
° 0 100
Pacientes de nesgo Semenes
Clase 12 16 2 °
Case 3 Py 2 10
Case 4 35 2 5
Gase86 40 28 6
SOMA) constituyen un sistema que se esté valorando actual-
‘mente por parte de los investigadores del Radiation Therapy
Oncology Group/European Organization Treatment of Cancer,
¥y que se emplea para calificar los efectos tardios sobre los teji-
{os normales'”, Se han evaluado 35 localizaciones viscerales,
¥ para cada medicién clinica existen cuatro grados: leve, mo-
‘erado, grave y riesgo vital. Este sistema permite comparar la
percepcién del paciente sobre su propia enfermedad (escalas
de CV) con la valoracién del médico, proporcionando asf una
base de datos més eficaz para establecer el beneficio terapéu-
tico de los diferentes tratamientos.
Piccirillo y Feinstein han evaluado los factores de comorbili-
dad y acufiado una clasificacién clinicobiol6gica que muestra la
‘mportancia de los sintomas y la comorbilidad'. Han trtado de
) ha demostrado ser la modalidad
‘mds eficaz en solitario para tratar el cdncer y se aplica con el
objetivo anatémico de controlar el tumor local papel que com-
parte con la cirugia. No obstante, también se puede emplear en
tm abordaje locorregional,aislando eficazmente a tumor en un
‘campo, incluida la primera estacin de ganglio linfaticos, tam-
bin comparido con la cirugia. Enel caso de determinados lin-
fomas y leucemias, la radioterapia también puede emplearse
‘como contol sistémico.
Los avances en las tecnologias de la imagen y en los ordena-
dores han ayudado en gran medida al progreso técnico en esta
4rea, permitiendo los tratamientos ajustados con radiaciones
corta distancia, con imagenes tridimensionales de la localiza-
ign tumoral en relacién con los Grganos y estructuras norma-
les sensible. Desde el punto de vista farmacol6gico, el objet
vo ha consistido en administrar medicamentos que mejoren el
beneficio terapéutico. De forma especifica, los farmacos se
aprovechan de la diferencias biol6picas ofisiol6gicas entre las
células tumorales y las normales, sesibilizando a la neoplasia
frente a la radiacién, dejando sin afectar al resto de teido nor-
‘mal. Por otra parte, el enfoque ha consistido en proteger espe-
cificamente alos tejidos normales frente ala radiacién, mante-
niendo a la vez la sensbilidad tumoral.
Desde el punto de vista cliico, la radioterapia se divide en
dos categoria: curativa y palativa, Ambas categorias no siem-
‘re se diferencian claramente, pero son vies ala hora de idear
{erapias con las dosis adecuadas y la posible toxicidad.
+ La radioterapia curativa se administra a pacientes con ele-
‘vadas probabilidades de lograr un control tumoral perma-
nnente y duradero. Se administra en el mismo tumor, en las
repiones préximas con riesgo de resultar infiltradas, en la
‘zona en la que se localiz6 el tumor antes de la cirugia, 0
fen una combinacién de todas ellas. La terapia curativa sue-
le asociarse con efectos secundarios agudos 0 crénicos de
diversa consideracién. Sin embargo, se considera que el
desarrollo de toxicidad leve o moderada se justifica por la
posibilidad de curacion.
+ La radioterapia paliativa se administra a pacientes con es-
lidades de una larga supervivencia. El objetivo
impacto
sobre la calidad de vida. Por tanto, las dosis son bajas 0
‘medias, y se asocian con un menor niimero de efectos se-
En el periodo que siguié ala segunda guerra mundial se produ-
jo una ripida introduccién de los agentes quimioterapéuticos
{que fue seguida por éxitos en las leucemias,linfomas y en la
enfermedad de Hodgkin, continuéndose con los tumores pedis-
tricos. Esta actividad, fomentada por un programa de desarro-
lio de férmacos del National Cancer Institute, probs miles, si
no millones, de posibles medicamentos durante 50 afios para
tumores sélidos en el adulto. La oncologia médica (v. cap. 8,
Conceptos bisicos de Ia quimioterapia oncolégica y prini-
Pios de la oncologia médica») respondié a los desaffos del tra-
tamiento de los pacientes con céncer y cred esta especialidad 2 0
logia clinica
relativamente nueva para abarcar un enfoque multiisciplinario
de Ia atencién al edncer en la década de 1950. La quimioterapia
primaria es diferente de la adyuvante, neoadyuvante y de la qui-
joterapia de induceién, donde se utiliza combinada con otros
tratamientos mas curativos.
+ La quimioterapia primaria definitiva es curativa en las leu-
cemias,linfomas ¥ en la enfermedad de Hodgkin, ademés
‘deen los coriocareinomas, algunos tumores pedidticos y
sobre todo en los tumores testculares
+ La quimioterapia adyuvante consiste en utilizar férmacos
sistémicos después de que la cirugia ola iradiacién, © am-
’os, hayan controlado el tumor primario, es decir, son pau-
{as quimioterapéuticas postoperatrias.
+ La quimioterapia neoadyuvante se refiere al uso de Ia qui
‘mioterapia como tratamiento iniial en los tumores locali
zados, en Jos que es posible una terapiaalternativa local
no totalmente eficaz
+ La quimioterapia de indccin se aplica cuando no ay tra-
tamiento alternative eficaz, como es el caso de los tumo-
res avanzados, y se prescribe cuando la medicacin es la
primera opeidn terapéutica wilizada,
+ La quimioterapia concurrente, como radiosensibilizante ©
radioprotectora, asociada a la radioterapia es una forma de
‘quimioterapia en expansién que se aplica en el tratamiento
del céncer anal, esofégco, de células pequetas de pulmén,
y de cabeza y Cuello, para incrementar la eficacia dela ra-
‘ioterapia.
Resultados y pronéstico
Aumentos de la supervivencia a 5 afios
frente a la supervivencia a 10 afios
Las tasas de supervivencia se han utilizado habitualmente para
‘alorar los logros de los tratamientos. La medida més empleada
¢s la supervivencia a los 5 aftos, pero, a medida que pasa el tiem
po, sea pasado a disponer de datos de supervivencia a més la-
0 plazo, sobre todo con la continua aplicacién del programa
SEER". Sin embargo, las tasas de supervivencia pueden alterar-
se por una deteccién més precoz del cdncer y mejorar por una
clasificacién por estadios ms definitva, de mado que ambas ci
cumstancias pueden sumarse y tender a alargar Ia supervivencia.
El fendmeno de Will Rogers, descrito de forma acertada por UF
{elder ilustra cémo la mejora de la clasficacién por estadios
también mejora la supervivencia en cada estadio, aunque no asi
la supervivencia global. Més recientemente, la mejora de los cri-
teri para medi el progreso global estédisminuyendo la tasa de
moralidad. La moralidad tiene la ventaja de ser un objetivo de-
fintivo, mensurable por todos los investigzadores. Aunque la mor-
talidad global por céncer tiende a disminuir,segin los datos re-
cientes de la ACS” estas cifras se ven alteradas por la muerte
15%) se han producido en colon, rec-
to, laringe, melanoma, mama (mujer), ero (cérvix y cuerpo),
‘rstata,testiculo, vejiga, rifén,troides, linfoma de Hodgkin y
‘no hodgkiniano, mieloma mltiple y algunas leucemias. En las
tasas de supervivencia a largo plazo (todas las razas, ambos se-
1x05), las relativas alos S y 10 aios son del 54% y del 48%, res-
pectivamente. La tasa de es baja In media de superv
‘vencia ronda el $75 (32-92%), lo que indica que la mayoria de
Jos supervivientes a los $ afios viven hasta 10 aflos, con escasas
‘excepciones, como es el caso de los tumores invasivos de es6fa-
{80 pancreas. En la tabla 1-15 se muestran las tasas de supervi-
Ol NO Srwence,Edenctgy ard En Rents Progam, 1008,
vencia relativa a los 5 y 10 afios para las 24 localizaciones prin-
cipales; la tasa relativa es la relacin entre la tasa de superviven-
cia observada y la tasa de supervivencia de la poblacidn general,
¥ Tepresenta una medida indirecta de las muertes producidas por
‘tras causas que no son el cincer. Las localizaciones con mayo-
‘es tasas relativas de supervivencia a 10 aiios son el tiroides
(93%), el melanoma (83%), la vejiga (75%), la mama (69%) y
la enfermedad de Hodgkin (77%).
Descensos en la tasa de mortalidad (prematura
© relacionada con el cancer)
‘Como ya se ha comentado, los datos del SEER y las estadist-
cas del edncer de la ACS muestran actualmente un descenso en
las tasas de mortaidad en casi todas las localizaciones, inclui-
ddos pulmén, préstata, mama y tubo digestivo, los principales
lugares. El descenso ha favorecido alos blancos frente a los ne-
10s, ¥a los hombres frente a las mujeres, -0,9% frente a -0,1%,
‘comio consecuencia de aumento de mortalidad por cincer de pul-
‘man en estas kitimas'”.
En un convincente andlisis de los afios de vida perdidos por el
cincer, Mettlin' destacé los avances conseguidos através de un
‘mejor diagndstico y tratamiento por grupos de edad y en funcin
de la década. En los dltimos datos del SEER", el mayor descen-
50 porcentual en las tasas de mortaidad se produjo en el grupo
de edad pedidtrica de 0 a 14 afios (48%). También descendieron
en los grupos de 15 a 34 afios y de 35 a 44 aiios (28 y 26%, res-
‘ectivamente),e incluso en los grupos de 45 a 54 aftos y de 55 a
‘64 ais, con descensos del 18 y del 2%, respectivamente. La re-
‘duccién de la tasa de mortalidad se ha producido en casi todas
Jas principales localizaciones tumorales, incluso en el cancer de
pulmén, aunque por desgracia este tumor sigue aumentando su
‘ncidencia entre la poblacion femenina’”.
En resumen, las tasas estandarizadas de los afos de vida per-
ddidos pueden ser una excelente herramienta para medir el éxito 28 Oncologia clinica
de los tratamientos contra el céncer. La evidencia sugiere que
los descensos en la carga tumoral durante las tres dtimas déca-
das son reales.
Falta de uniformidad en el informe final
‘sobre el estadio del tumor
La falta de uniformidad en et informe final sobre el estado del
tumor representa la principal fuente de confusién a la hora de
‘comparar los resultados de las diferentes modalidades de trata-
miemto. Como ya se ha comemtado, esto puede superarse mer-
ced a un acuerdo sobre una clasificacin dual anatémico-pato-
logics para cada localizacién tumoral. Partiendo de que tal
clasifiacion existe, hay que seguir los siguientes puntos y evi
‘errores habitus:
|. La fecha de inicio para determinar la supervivencia reco-
rmendada por el AJCC es la fecha de comienzo del trata-
‘miento, 0 Ia fecha en la que se decidié el tratamiento es-
pecifico para el tumor. Se utiliza esta definicién porque
suele coincidir con la fecha en la que se asigna el estadio
clinico al cincer.
Se suele considerar estadisticamentesignificativa una pro-
babilidad inferior al $% (p <0,05) en relacidn con los I
rites de confianza del 95%.
3. Los resultados deben expresarse en términos de supervi-
vencia absolut, es decir, 1s pacientes alos que se ha per-
dido en cl seguimiento deben ser incluidos. Si se les ex-
cluye, la tasa de supervivencia mejora inevitablement,
por lo que hay que referrse a ella como relativa o deter
‘minada. El eAlculo por el método directo es el procedi
iento més sencillo para resumir la supervivencia del p
ciente. Se hace calculando et porcentaje de pacientes vivos
al final de un intervalo especificado, por ejemplo 5 afos,
incluyendo s6lo a los pacientes expuestos al riesgo de fa
Iecer en los ktimos 5 afos.
4, La supervivencia puede aparecer, por ejemplo, como
de 3 meses a 10 aos, con una supervivencia «media» de
2.3 aios. Esto no tiene sentido,
5. Las tasas de supervivencia alos 5 ailos deben expresarse
sin recidiva, o preferiblemente, libres de enfermedad. Para
algunos carcinomas, como el cancer de mama y el de tiroi-
des, éste no es un periodo de tiempo suficientemente largo.
6. Aer posible, la presentacién de los datos debe regrse por
el método «actuarial» o de «abla de vida», corregidos
para la edad y el sexo, Este método lo describe el AJCC™:
a. Supervivencia observada: «el método actuarial 0 deta
bia de vida emplea toda la informacién sobre supervi-
vencia recogida en el momento de finalizar el estudio
y describe la forma en la que se produce la desapari-
‘cin de los pacientes durante ese periodo. Representa
un patrn de supervivencia en el eual los pacientes que
se pierden en el seguimiento se eliminan por medio de
‘un célculo matematico similar al de las poblaciones que
continian en el estudio: no especifica un punto en ta
supervivencia, como lo que sucede en la supervivencia
5 fos. Ese tipo de datos suelen representarse grfi-
ccamente en las revistas en forma de curvas de supervi-
vencia que abarcan de 1 a 10 aftos»'™.
», Tasa de supervivencia ajustada: suele ser mayor que la
supervivencia observada y corrige las muertes produ-
cidas por otras causas en pacientes sin cdncer en el mo-
‘mento del fllecimiento
. Tasa de supervivencia relat
cia se ajusta en funcidn de I
perada» en Ia poblacién general simitar al grupo del
paciente con respecto a raza, sexo, edad y perfodo de
tiempo observado.
4. Tasa de supervivencia libre de enfermedad: suele ser
is baja que la supervivencia observada y corrige las
cifras de pacientes con céncer, ya sea una recidiva lo-
corregional o una metistasis.
La presin sobre fos investigadores para publicar resultados
lo antes posible, y de esta forma proyectar las tasas de supervi-
‘yencia, ha levado a un falso optimismo en relacin con las nue-
‘as formas de tratamiento. Las curvas de supervivencia prema-
{uras son horizonales o presentan un estancamiento, tendiendo
2 infinito, 0 cayendo bruscamente a cero, dependiendo del re-
sultado obtenido con los pocos primeros pacientes tratados. Esto
se vio reflejado en un prudente andlisis sobre el tratamiento de
1a levcemia realizado por Powlesy cols.™, en el. que se demos-
116 que la tasa de supervivencia publicada era inversamente pro-
porcional a tiempo desde la fnalizacién del estudio (fig. 1-16).
Como nota adicional, cabe afiadir que un valor estadistico
de p >0,05 para la mediana de supervivencia ala finalizacién
del estudio, 0 poco después, no pronostica la mejora de la su-
pervivencia global a largo piazo. Sélo un seguimiento minimo
de 5 afios, 0 mejor de 10, es la prueba de tiempo para la ver-
dadera cutacién del cdncer. Temblén se da por becho que ua
‘ximero significativo de pacientes ha de sobrevivi para reali-
zar la proyeccién de las tasas de supervivencia a los 5 aos y
10 tos; de lo contrario, los resultados son engafiosos debido
4 la gran desviacién esténdar.
Patrones de recidiva y estrategias correctoras
‘Al analizar los resultados del tratamiento, los patrones de reci-
diva (es decir, la primera evidencia de recidiva del céncer) son
tan importantes como las tasas de supervivencia. Una estrate-
gia correctora depende de si el tumor primario, los ganglios re-
gionales, las metistasis, o combinaciones de ellos, estin con-
formadas en el momento de iniciarse la primera recidiva
Existen siete posibles vias de fracaso, como se indica en la
gura 1-17.
00 7500
Dias
1500
Figura 1-16. Andisis secuencial durante 6 moses sobre la super
venca (a pat dol dagnéetico) de 28 pacientes tratados con qumic e
lnmunoterapia. El primer andi (cua 1) fue en mayo de 1972; la cur-
\va3 (mayo 1973} coresponde a la entrada del tio paciente en et
‘U0 las curvas 4-8 corresponden a andlse posterior
‘el J, User TA cos: Immunotherapy for acute myelogenous leukae-
‘mia: @ controled clinical study 27, years afte ery of the last patient
Br J cancer 1977; 36:285, con auiorzacén.) Figura 1-17. Dagrana de Vern de las sito vias do reciciva para ol
‘mor (1,1 gangios (Nas metdstass (MI y sus combinacones.
Recidivas primarias (T). La incapacidad para controlar los
tumores primarios, sobre todo en estadios localmente avanza-
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