Estabilidad de una formulacin cubana de albendazol

tabletas
Mtodos: tres lotes de 5 kg cada uno fueron preparados acorde con el proceso
tecnolgico desarrollado previamente. Los lotes elaborados se dividieron a la mitad;
una parte se envas en frascos plsticos de polietileno de alta densidad (formato No.
8), con tetina, tapa de rosca y sello de inviolabilidad por 10 tabletas, y la otra parte, en
sobres termoconformados de PVC y aluminio por 10 tabletas. Estudios de estabilidad
acelerada y de vida de estante se realizaron, aplicndose un mtodo de anlisis por
cromatografa lquida de alta resolucin descrito en la farmacopea americana, al cual
previamente se le evalu su especificidad. Las muestras se colectaron a tiempo 0, 1, 2,
3 y 6 meses para el estudio de estabilidad acelerado y a tiempo 0, 6, 12, 18 y 24
meses
para
la
estabilidad
por
vida
de
estante.

MTODOS
Se emple como materia prima activa albendazol, suministrada por la firma
SIGMA, la cual cumpla con los parmetros de calidad establecidos en la USP.
Los lotes elaborados fueron divididos a la mitad y una parte fue envasada en
frascos plsticos de polietileno de alta densidad (formato No. 8), con tetina,
tapa de rosca y sello de inviolabilidad por 10 tabletas (identificados como
lotes 04001F, 04002F y 04003F) y la otra parte en sobres termoconformados
de PVC y aluminio por 10 tabletas (identificados como lotes 04001B, 04002B
y 04003B).
Para la evaluacin de la materia prima activa se emple el mtodo de anlisis
descrito en la USP,con relacin a los parmetros de descripcin, disolucin y
valoracin del principio activo, utilizndose un equipo HPLC (KNAUER) con
detector UV y columna Lichrospher 100, RP 18 (25 cm de longitud y 4 mm de
dimetro y 5 ). El flujo de la fase mvil fue de 1 mL/min y el volumen de
inyeccin fue de 10 L.
Previamente se realiz un anlisis de la especificidad del mtodo de valoracin descrito
en la USP para este producto. Para ello se degrad materia prima y tabletas a las
siguientes condiciones de trabajo:
a) 70 C durante 72 h.
b) Medio bsico (NaOH 1 mol/L) y 70 C durante 72 h.
c) Medio cido (HCl 1 mol/L) y 70 C durante 72 h.
d) Medio oxidante (perxido de hidrgeno al 30 %) por 24 h.

Al finalizar se evaluaron las muestras aplicando el mtodo descrito, y se determin la

presencia o no de productos de degradacin en las condiciones de trabajo establecidas.
Se realizaron los estudios de estabilidad acelerada para valorar el comportamiento del
producto frente a condiciones de temperatura, de humedad y la luz natural.

se tomaron muestras correspondientes a los lotes, en cada uno de los envases

estudiados

se colocaron a temperatura de 40 C durante 180 das

Paralelamente se valor el comportamiento de las caractersticas

organolpticas; y
tambin
se
realizaron
estudios
para
conocer
el
comportamiento
microbiolgico
de
las
muestras,
y
se
realizaron
determinaciones al inicio, 12 y 24 meses, segn lo descrito en la USP.

se realizaron mediciones al inicio, 1, 2, 3 y 6 meses.

Igualmente se colocaron muestras en condiciones de humedad a 84, 92 y 98 %
de HR y a la luz natural en frascos transparentes durante 180 das, y en todos
los casos se realizaron determinaciones al inicio y al finalizar el estudio

Para el estudio de estabilidad por vida de estante las muestras almacenadas a la

temperatura de 30 2 C y 70 % de HR, fueron valoradas al inicio, a los 6, 12, 18 y
24 meses de fabricados los lotes.

RESULTADOS
El cromatograma de las muestras de principio activo y tabletas sin degradar presentan
un pico a un tiempo de retencin de 11 min.
El estudio de degradacin para comprobar la especificidad del mtodo empleado,
mostr que para el caso del tratamiento en medio oxidante, se observa en el
cromatograma de las tabletas un pico a un tiempo retencin de 3,1 min. En el caso de
la muestra de principio activo no se observa la aparicin de este pico.
Por otro lado, al evaluar los resultados del tratamiento en medio bsico y 70 C
durante 72 h, se observ la aparicin de un pico de degradacin a un tiempo de
retencin de 8,5 min, el cual tambin es observado en el principio activo tratado en
igualdad de condiciones.

En el caso de los otros tratamientos realizados (70 C durante 72 h y medio cido (HCl
1 mol/L) y 70 C durante 72 h) no hubo aparicin de ningn pico en los
cromatogramas correspondientes; solo se observ en el cromatograma del principio
activo y de las tabletas el pico correspondiente al albendazol, el cual aparece a un
tiempo de retencin de 11 min.
Los resultados del anlisis inicial de los lotes demostraron que estos cumplen con los
parmetros de calidad establecidos para el producto segn la tcnica de anlisis.
Los estudios de estabilidad acelerada a la temperatura de 40 C, del comportamiento
del producto frente a la luz y del comportamiento frente a la humedad, mostraron que
el medicamento no sufre variaciones apreciables en estas condiciones.
Los resultados del estudio de estabilidad por vida de estante demostraron que el
medicamento mantiene sus parmetros de calidad durante 24 meses.

DISCUSIN
Los resultados de los estudios de especificidad del mtodo de anlisis comprueban que
en el medio bsico el principio activo sufre degradacin, con la aparicin de un pico a
un tiempo de retencin diferente al pico del principio activo, los cuales son separados
sin dificultad por el mtodo de anlisis propuesto.
En el caso de las muestras tratadas en un medio oxidante se observa la aparicin de
un pico de degradacin, el cual puede ser provocado por la degradacin de algunos de
los componentes de la formulacin, pues este solamente aparece en las muestras
placebo y en la muestra tableta, pero no se observa en la muestra de principio activo.

En todos los casos los picos de degradacin son separados del pico correspondiente al
principio activo, por lo que se puede afirmar que el mtodo de anlisis es especfico
para la determinacin del principio activo y sus productos de degradacin, el cual
puede ser empleado para realizar los estudios de estabilidad.6
Se confirma que la formulacin es estable en condiciones extremas de humedad, luz y
calor, as como en condiciones de vida de estante (30 2 C y 70 % HR). En esta
ltima mostr que a los 24 meses de elaborada cumpla con los parmetros de calidad
establecidos por la farmacopea americana, en ambos envases estudiados.4
Los estudios microbianos realizados en el tiempo, tambin demostraron que el
medicamento estudiado cumple con los requisitos de calidad microbiolgica.4
Por todo lo anterior, se puede concluir que la tecnologa cubana desarrollada para la
elaboracin de tabletas de albendazol es idnea, lo que garantiza que el medicamento
mantenga sus parmetros de calidad qumica y microbiolgica durante 24 meses,
envasados en frascos plsticos de polietileno de alta densidad (formato No. 8), con
tetina, tapa de rosca y sello de inviolabilidad por 10 tabletas y sobres
termoconformados de PVC y aluminio por 10 tabletas.

ALBENDAZOL
COMPRIMIDOS
Definicin - Los Comprimidos de Albendazol deben contener no menos de 90,0 por ciento y no
ms de 110,0 por ciento de la cantidad declarada de C12H15N3O2S y deben cumplir con las
siguientes especificaciones.
Sustancias de referencia - Albendazol SR-FA.
Parabendazol SR-FA.
CONSERVACIN
En envases bien cerrados.

ENSAYOS
Identificacin
A - Absorcin ultravioleta <470>
Solvente: Emplear Diluyente preparado segn se indica en Ensayo de disolucin.
Concentracin: 10 g por ml, preparado a partir de una dilucin del filtrado obtenido en la
Preparacin muestra en Valoracin.
B - Examinar los cromatogramas obtenidos en Valoracin.
El tiempo de retencin del pico principal en el cromatograma obtenido a partir de la Preparacin
muestra se debe corresponder con el de la Preparacin estndar.
Ensayo de disolucin <320>
Aparato 2: 50 rpm.
Medio: cido clorhdrico 0,1 N; 900 ml.
Tiempo: 30 minutos.
Cumplido el tiempo especificado, extraer una alcuota de cada vaso, filtrar y determinar la
cantidad de C12H15N3O2S disuelta por el mtodo siguiente.
Diluyente - Transferir 50 ml de metanol a un matraz aforado de 100 ml, agregar 2 ml de cido
clorhdrico, completar a volumen con metanol y mezclar.
Solucin estndar - Pesar exactamente alrededor de 90 mg de Albendazol SR-FA, transferir a un
matraz aforado de 250 ml, agregar 10 ml de Diluyente y agitar hasta disolver. Completar a volumen
con cido clorhdrico 0,1 N y mezclar. Transferir 5 ml de esta solucin a un matraz aforado de 200
ml, completar a volumen con hidrxido de sodio 0,1 N y mezclar. Solucin muestra - Transferir 10
ml de cada porcin filtrada a un matraz aforado de 250 ml, completar a volumen con hidrxido de
sodio 0,1 N.
Procedimiento - Determinar las absorbancias en el ultravioleta de la Solucin estndar y la
Solucin muestra a la longitud de onda de mxima y mnima absorcin, 308 y 350 nm,
respectivamente, empleando hidrxido de sodio 0,1 N como blanco. Calcular la cantidad en mg de
C12H15N3O2S disuelta, por la frmula siguiente: 22,5C(AM /AE) en la cual C es la concentracin
en g por ml de Albendazol SR-FA en la Solucin estndar, y AM y AE son las diferencias de las
absorbancias a 308 y 350 nm obtenidas a partir de la Solucin muestra y de la Solucin estndar,
respectivamente.
Tolerancia - No menos de 80 % (Q) de la cantidad declarada de C12H15N3O2S se debe disolver
en 30 minutos. Uniformidad de unidades de dosificacin<740>

Debe cumplir con los requisitos.

Procedimiento para uniformidad de contenido
Diluyente, Solucin estndar - Proceder segn se indica en Ensayo de disolucin.
Solucin muestra - Transferir un Comprimido de Albendazol a un matraz aforado de 500 ml,
agregar aproximadamente 300 ml de Diluyente y agitar durante 30 minutos. Completar a volumen
con Diluyente y mezclar. Filtrar una porcin de esta solucin descartando los primeros 20 ml del
filtrado. Transferir 4 ml del filtrado a un matraz aforado de 200 ml, completar a volumen con
hidrxido de sodio 0,1 N y mezclar.
Procedimiento - Determinar las absorbancias en el ultravioleta de la Solucin estndar y la
Solucin muestra a la longitud de onda de mxima y mnima absorcin, 308 y 350 nm, empleando
hidrxido de sodio 0,1 N como blanco. Calcular la cantidad en mg de C12H15N3O2S por
comprimido, por la frmula siguiente:
25C(AM /AE)
en la cual los trminos son los definidos en Ensayo de disolucin. Control higinico de productos
no obligatoriamente estriles <90> . Debe cumplir con los requisitos para productos terminados de
administracin oral.
VALORACIN
Sistema cromatogrfico - Emplear un equipo para cromatografa de lquidos con un detector
ultravioleta ajustado a 254 nm y una columna de 25 cm 4,6 mm con fase estacionaria constituida
por octadecilsilano qumicamente unido a partculas porosas de slice de 5 m de dimetro. El
caudal debe ser aproximadamente 2 ml por minuto.
Diluyente - Metanol y cido sulfrico (99:1). Fase mvil - Disolver 0,50 g de fosfato monobsico
de amonio en 400 ml de agua, agregar 600 ml de metanol y mezclar. Filtrar descartando los
primeros 15 ml del filtrado y desgasificar. Hacer los ajustes necesarios (ver Aptitud del sistema en
100. Cromatografa). Solucin del estndar interno - Pesar aproximadamente 150 mg de
Parabendazol SR-FA, transferir a un matraz aforado de 50 ml, agregar 5 ml de Diluyente, 25 ml de
metanol y agitar hasta disolver. Completar a volumen con metanol y mezclar.
Preparacin estndar - Pesar exactamente alrededor de 100 mg de Albendazol SR-FA, transferir a
un matraz aforado de 50 ml, agregar 5 ml de Diluyente,25 ml de metanol y agitar hasta disolver.
Completar a volumen con metanol y mezclar. Transferir 5 ml de esta solucin a un matraz aforado
de 50 ml, agregar 5 ml de Solucin del estndar interno, completar a volumen con metanol y
mezclar.
Preparacin muestra - Pesar y reducir a polvo fino no menos de veinte Comprimidos de
Albendazol. Pesar exactamente una cantidad equivalente a 100 mg de albendazol, transferir a un
matraz aforado de 50 ml, agregar 5 ml de Diluyente, 20 ml de metanol y agitar durante 15 minutos.
Completar a volumen con metanol, mezclar y filtrar descartando los primeros 15 ml del filtrado.

Transferir 5 ml de la solucin filtrada a un matraz aforado de 50 ml, agregar 5 ml de Solucin del

estndar interno, completar a volumen con metanol y mezclar
Aptitud del sistema- Cromatografiar la Preparacin estndar y registrar las respuestas de los picos
segn se indica en Procedimiento: la resolucin R entre los picos de albendazol y parabendazol no
debe ser menor de 2,0; el factor de asimetra no debe ser mayor de 2,0; la eficiencia de la columna
no debe ser menor de 1.000 platos tericos; la desviacin estndar relativa para inyecciones
repetidas no debe ser mayor de 2,0 %.
Procedimiento - Inyectar por separado en el cromatgrafo volmenes iguales (aproximadamente 20
l) de la Preparacin estndar y la Preparacin muestra, registrar los cromatogramas y medir las
respuestas de los picos principales. Calcular la cantidad en mg de C12H15N3O2S en la porcin de
los Comprimidos de Albendazol en ensayo, por la frmula siguiente:
500C(RM /RE)
en la cual C es la concentracin en mg por ml de Albendazol SR-FA en la Preparacin estndar, y
RM y RE son los cocientes entre la respuesta de los picos de albendazol y del estndar interno,
obtenidos a partir de la Preparacin muestra y de la Preparacin estndar, respectivamente.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consrvese a temperatura ambiente a no ms de 30 C y en lugar seco.
Lista de excipientes
Almidn de maz, povidona, lauril sulfato de sodio, croscarmelosasodica, celulosa microcristalina,
amarillo anaranjado S, estearato de magnesio, aroma de vainilla, aroma de frutos de la pasin,
aroma de
naranja, lactosa monohidrato, sacarina sdica (2 mg).
ENVASES:
Frascos plsticos de polietileno de alta densidad (formato No. 8), con tetina, tapa de
rosca y sello de inviolabilidad por 10 tabletas y sobres termoconformados de PVC y
aluminio por 10 tabletas.