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Las respuestas de estrs celular y las actividades celulares

supervisado.
Abstracto
Para sobrevivir, los organismos requieren mecanismos que les permiten detectar cambios en el
ambiente exterior, introducir respuestas necesarias, y resistir la distorsin desfavorable. En
consecuencia, a travs de la adaptacin evolutiva, las clulas se han convertido equipado con el
aparato requerido para controlar sus procesos intracelulares fundamentales y los mecanismos
necesarios para tratar de compensar el mal funcionamiento sin recibir seales directas del
ambiente exterior. Se ha demostrado recientemente que las clulas eucariotas estn equipados
con un mecanismo especial que controla sus funciones celulares fundamentales y que algunas
proteobacterias patgenos pueden anular este mecanismo de control para causar dao. Las
actividades celulares controlados implicados en la respuesta intracelular subrayado se han
investigado extensamente en Caenorhabditis elegans, donde el descubrimiento de una asociacin
entre las actividades mitocondriales clave y la respuesta inmune innata fue nombrado
"desintoxicacin celular y asociado defensas (cSADD)." Esta va de vigilancia celular (cSADD)
supervisa las actividades celulares bsicas como la respiracin mitocondrial y el transporte de
protenas en la mitocondria, detecta xenobiticos y patgenos invasores, y activa las vas
endocrinas que controlan el comportamiento, la desintoxicacin, y la inmunidad. La va cSADD est
probablemente asociado con respuestas celulares al estrs en las enfermedades inflamatorias
humanas. En el campo de los cuidados crticos, la patogenia de los sndromes inflamatorios letales
(por ejemplo, sndromes de distrs respiratorio y sepsis) implique la alteracin de la respiracin
mitocondrial que conduce a la muerte celular. Hasta a la fecha de conocimiento acerca de las
actividades celulares y supervisados cSADD, especialmente centrados en la participacin
mitocondrial, probablemente puede ayudar a llenar un vaco de conocimiento en relacin con la
patogenia de los sndromes inflamatorios letales en el campo de los cuidados crticos

NTRODUCCIN
Los organismos vivos han desarrollado una amplia gama de mecanismos para hacer
frente a la exposicin a una variedad de factores estresantes, tales como
traumatismos, infecciones, el hambre y la deshidratacin. Este proceso evolutivo ha
dado lugar a organismos que poseen las respuestas al estrs a travs del cual se
detectan los cambios en el ambiente exterior, introducir una respuesta necesaria y

resistir la distorsin de la homeostasis, lo que aumenta sus posibilidades de


supervivencia. Los estmulos de estrs, a la que se ven sometidos los organismos,
puede ser leve, moderada o severa. estrs leve implica la distorsin del ambiente
extracelular, mientras que el aumento del estrs provoca una distorsin del medio
ambiente intracelular. Desde principios del siglo 20, los fisilogos y los inmunlogos
han investigado las bases celulares de las respuestas al estrs en los organismos
vivos (1-3) . En los mamferos, los sistemas inmunes innatos han evolucionado para
responder a la infeccin y el dao tisular. A travs de los receptores de reconocimiento
de patrones (PRR), por ejemplo, clulas reconocen patrones asociados a patgenos
moleculares (PAMPs) y patrones moleculares de dao asociado (amortigua), y la
activacin de estos receptores induce la respuesta inmune innata para luchar contra
los microorganismos invasores y reparar cualquier dao tisular incurridos (4-7) . Mltiples
mecanismos de sealizacin intracelular, tales como la va de la protena quinasa
activada por mitgeno y el factor nuclear NF-kappa B, que son provocados por las
membranas celulares que reciben seales desde el exterior de las clulas, transmiten
la seal de tensin a los genes nucleares, e inducen estrs apropiado respuestas a
aumentar la resistencia celular (8-10) . En la situacin clnica, una vez que la respuesta de
estrs se ha propagado a lo largo de todo el cuerpo en un modo extremo, ya ha sido
reconocido por los mdicos como un mecanismo clave asociada con la patognesis de
respuestas inflamatorias sistmicas letales, tales como sndromes de dificultad
respiratoria aguda y sndrome de sepsis (11-13) . Tales respuestas de estrs en general,
requieren estmulos especficos tales como PAMP, DAMPS, citoquinas, y algunos
estmulos mecnicos o qumicos a travs de los sensores (o receptores) de la
membrana de la clula (14) . Sin embargo, esta estrategia est limitada por la
especificidad de los receptores celulares especficos y no puede proteger al husped de
toxinas previamente unencountered o xenobiticos que perturban los procesos
celulares fundamentales.
De hecho, algunos tipos de compuestos xenobiticos tales como frmacos contra el
cncer y las toxinas bacterianas (por ejemplo, tipo III y tipo IV secretoras toxinas de
bacterias gram-negativas), que afectan directamente el sistema intracelular, pueden
modular la sealizacin celular e inducir respuestas inflamatorias (15- 18) . Esto plantea la
cuestin de cmo las clulas responden a las molculas que afectan a las funciones
celulares fundamentales que no pueden ser detectados por los sistemas de la
superficie de reconocimiento de clulas existentes. De hecho, sin la interaccin con los
sistemas de reconocimiento de superficie celular, numerosas molculas afectan
directamente a las funciones intracelulares tales como la respiracin de generacin de
energa mitocondrial, el ARNm y la sntesis de protenas, la replicacin del ADN y la
divisin celular.
Un buen ejemplo de control de vigilancia va de las actividades celulares bsicos,
donde la interrupcin de tales actividades se interpreta como el ataque de patgenos
se ejemplifica con el comportamiento del modelo nematodo, Caenorhabditis
elegans, que vive en el suelo y consume bacterias del suelo como nutrientes.Durante
la alimentacin, estos nematodos riesgo de ser infectados por bacterias
patgenas. Algunas bacterias no virulentas de Pseudomonas,por ejemplo, carecen de
una citotoxina y son sabrosos alimentos paraC. elegans, mientras que otros, que tienen
una citotoxina peligroso y son virulentos, son perjudiciales para la C. elegans aunque

ambos tiposde Pseudomonas apariencia y el sabor de la misma a C. elegans. Por lo


tanto, C. elegans necesita para rechazar an ms virulentas ingesta
dePseudomonas y / o tener a su disposicin las respuestas antimicrobianas necesarias
para contrarrestar la mala eleccin de alimentos. El mecanismo (s) de evitacin de
alimentos por el cual C.elegans distingue patognica de las bacterias no patgenas
para evitar el consumo de bacterias dainas es una fascinante rea de la investigacin
y las respuestas intracelulares detallados subyacentes atraccin y aversin a las
bacterias dainas y nutritivos en C. elegans se discuten en mayor detalle ms
adelante.
Recientemente, algunos investigadores han explicado el mecanismo de monitoreo
intracelular como "actividades celulares supervisado" (19-21) . En resumen, con el tiempo,
a travs de la adaptacin del medio ambiente, las clulas han evolucionado hasta
convertirse equipado con los aparatos necesarios para el seguimiento de sus procesos
intracelulares fundamentales y los mecanismos necesarios para tratar de solucionar el
mal funcionamiento de la demanda sin recibir seales directas del ambiente
exterior. Las actividades celulares controlados implicados en la respuesta intracelular
subrayado han sido investigadas extensamente en C. elegans (20, 22) , y el concepto
permitido el descubrimiento de los papeles cruciales desempeados por las
mitocondrias en las respuestas inmunitarias innatas nombrados desintoxicacin y
defensas celulares asociados (cSADD) (23) .
En la medicina de cuidados crticos, la condicin fatal caracterizada por el shock
sptico implica una grave distorsin del medio ambiente intracelular. Esta distorsin
crea an ms la perturbacin de los procesos intracelulares fundamentales y
eventualmente causa la muerte celular, la insuficiencia de rganos, y la
mortalidad. Todava hay grandes lagunas de conocimiento que no pueden ser cubiertas
por lo que se conoce acerca de las respuestas de estrs celular de C. elegansy la
fisiopatologa de los sndromes inflamatorios letales en el campo de los cuidados
crticos. Sin embargo, en esta revisin, con un resumen de los conocimientos ms
arriba-hasta la fecha sobre las actividades celulares monitoreados y cSADD, vamos a
tratar de llenar el vaco de conocimiento actual, centrndose en cmo el monitoreo
celular opera bajo condiciones de estrs, con especial nfasis en el papel jugado por
las mitocondrias.

CARACTERSTICAS de las mitocondrias


Las mitocondrias como simbiticos
Para discutir las ms recientes observaciones sobre las relaciones evolutivas entre los
factores de estrs y la respuesta celular, es importante que el conocimientoactualizada sobre el origen de las clulas eucariotas y las caractersticas simbiticas de
las mitocondrias son evaluados. El consenso ahora ampliamente aceptada es que el
origen de los eucariotas se basa en la simbiosis de un tipo de aerbica proteobacterias (eubacterias o arqueas) como una mitocondria ancestral (24) . La
simbiosis de la mitocondria ancestral creado la produccin eficiente de la energa a
travs de la fosforilacin oxidativa de las sustancias orgnicas, que finalmente
condujeron a la diversidad y la proliferacin de eucariotas en la Tierra. El nacimiento y

la proliferacin de organismos multicelulares en la tierra tiene en su base misma de la


simbiosis de las mitocondrias debido, sobre todo para los organismos multicelulares, la
mayor parte de la produccin de energa celular utilizado por ellas se basa en la
presencia de mitocondrias. Sin embargo, si vemos los eucariotas que viven desde la
perspectiva de la produccin de energa nica, el papel desempeado por las
mitocondrias en la clula no puede ser subestimada. Sin embargo, su papel en la clula
va ms all de la produccin de trifosfato de adenosina (ATP) en que tambin juegan
un papel central en la muerte celular programada (25) . Es interesante que los recientes
avances de la biologa celular estn revelando que adems de ser las centrales
elctricas de la clula, como veremos ms adelante, las mitocondrias estn
profundamente involucrados en la induccin de la inmunidad innata (26) .

La respiracin aerbica en las mitocondrias y las caractersticas del ADN mitocondrial


A continuacin, resumimos un mecanismo clave de la respiracin mitocondrial (27) . En la
respiracin aerbica que involucra el ciclo TCA, sustancias orgnicas son
metabolizados, y molculas de hidrgeno son liberados. Las molculas de hidrgeno
liberados son capturados por la nicotinamida adenina dinucletido de flavina y adenina
dinucletido, se transfiri a conjuntos de enzimas en la membrana mitocondrial
interna, y finalmente oxidar a H 2 O. Enzimas de la membrana mitocondrial interna se
componen de cuatro complejos de protenas que comprenden la cadena de
transferencia de electrones mitocondrial ( Fig. 1 ) (28, 29) . En las etapas que implican los
complejos I, III, y IV, los protones son bombeados fuera de la matriz mitocondrial al
espacio entre la membrana, lo que crea un gradiente electroqumico de protones a
travs de la membrana mitocondrial interna. A travs de la potencial quimiosmtica del
gradiente de protones, la ATP sintasa complejo difosfato parejas de enzima adenosina
V con fosfato. Como referencia, en la respiracin aerbica en procariotas (bacterias y
arqueas), aunque la situacin es ms complicada con varios donantes y aceptores de
electrones diferentes, sus cadenas de transporte de electrones son bsicamente
similares a los relacionados con el transporte de electrones mitocondrial, lo que sugiere
que ambas bacterias y mitocondrias aerbicas tienen un ancestro comn (30) .
A continuacin, resumimos brevemente las caractersticas del ADN mitocondrial. Las
mitocondrias poseen un tipo circular de ADN derivado de ancestral proteobacteria. Como es el caso con el ADN cromosmico bacteriano, el ADN
mitocondrial carece de las estructuras exn / intrn-como visto en el ADN de
codificacin nuclear eucariota. Adems, mientras que las regiones de ADN, donde un
nucletido de citosina se produce junto a un nucletido de guanina en la secuencia
lineal de bases (los denominados motivos CpG) estn metiladas en el ADN
cromosmico eucariota, motivos CpG en el ADN mitocondrial son no metilados, como
son los motivos CpG en el ADN genmico bacteriano (31) . Como veremos ms adelante,
este hecho es importante en relacin con la induccin de la inmunidad innata despus
de una lesin mitocondrial. ADN genmico bacteriana es 2-7 pares de bases de mega
de tamao y codifica varios miles de genes, mientras que el ADN mitocondrial es slo
16 kilo pares de bases de tamao, y codifica slo 37 transcripciones de ARN y
protenas, lo que sugiere la mayora de sus genes ancestrales ya fueron retirados de o
se transfirieron a ADN nuclear durante la simbiosis (32, 33) .

Las mitocondrias codifican dos ARN ribosomal, ARN de transferencia 22, y poseen un
mapa codn diferente a la de ADN genmico nuclear;siete codones mitocondrial
codifican diferentes aminocidos a las de ADN genmico nuclear ( Fig. 2 ) (32) . Slo 13
protenas codificadas por las mitocondrias se biosintetizan a partir del ADN
mitocondrial, mientras que la mayora de las protenas que son necesarias en la
mitocondria se originan a partir de ADN genmico codificado nuclear, y se basan en el
transporte a la mitocondria. La razn por ms de 97% de genes mitocondriales fueron
transferidos a los cromosomas nucleares durante la evolucin todava est en
debate. Sin embargo, una explicacin razonable es el siguiente: genes ms
mitocondriales fueron transferidos al ncleo para evitar el ataque de los radicales de
oxgeno altamente perjudiciales producidos por las mitocondrias, que funcionan como
fuertes mutgenos de ADN, mientras que la protena 13 genes de codificacin no
podra ser transferido al ncleo debido a algunas limitaciones funcionales (34, 35) . De
hecho, se necesitan casi 100 protenas de la cadena respiratoria mitocondrial, mientras
que slo 13 estn codificados en las mitocondrias ( Fig. 2 ). Por ejemplo, el complejo I
de la cadena respiratoria mitocondrial (que contiene NADH deshidrogenasa) tiene 46
subunidades de protenas que contienen siete mitocondrias derivadas de protenas y
39 protenas codificadas en el ncleo, el complejo III contiene citocromo mitocondrial
10 protenas codificadas en el ncleo B y, si bien complejo IV tiene tres oxidasas del
citocromo mitocondrial y 10 protenas codificadas en el ncleo. V Complex, que
contiene una sintasa de ATP, tiene dos protenas mitocondriales y 19-21 protenas
codificadas en el ncleo(36) . En la siguiente seccin, vamos a explicar cmo las
mitocondrias obtienen protenas desde fuera de sus orgnulos, que es importante para
la comprensin de la respuesta al estrs mitocondrial.

DAMPS mitocondriales en la evolucin


ADN genmico bacteriano carece de motivos CpG no metilados, mientras que la
mayora de los motivos CpG en el genoma eucariota estn metilados. Motivos CpG no
metilados actan como PAMP, y Toll-like receptor-9 reacciona a ellos e induce una
respuesta inflamatoria(37) . Despus de la caracterizacin de la diversidad PRR, se
encontr que los sistemas inmunes innatas no slo detectan patgenos, pero tambin
daos asociados a auto-componentes del tejido definidos como DAMPS (6, 37, 38) . Se ha
informado de que las sustancias mitocondrias derivadas de (es decir, ADN, ATP,
pptidos N-formilo, especies reactivas de oxgeno mitocondriales y factor de
transcripcin A, TFAM) reaccionan fuertemente a PRRs como DAMPS mitocondrial (Tabla
1 ) (39) . Esto es razonable desde un punto de vista evolutivo porque las mitocondrias se
originan a partir ancestral -proteobacteria y retener caractersticas bacterianas
antiguas como una molcula circular de ADN, motivos CpG no metilados, un mapa de
codn diferente, y bicapa lipdica externa y membranas internas ( Fig. 3 ) (31 ). Adems,
la disfuncin mitocondrial est fuertemente asociada con la muerte celular debido a
que estos orgnulos controlan la mayor parte de la produccin de energa de la
clula. Por lo tanto, fugas de contenido mitocondrial invocan una seal de alarma
crtica para el sistema inmune (40) .

el transporte de protenas en la mitocondria


La mayora de las protenas mitocondriales, especialmente los de la cadena
respiratoria, el trabajo en la membrana mitocondrial interna.Por lo tanto, las protenas
codificadas en el ncleo deben ser transportados a la matriz mitocondrial travs de las
membranas exterior e interior para incorporarse en la membrana interna en un estado
adecuadamente plegada ( Fig. 4 ) (41, 42) . Para la respiracin mitocondrial para funcionar
de manera eficiente, se requiere la constitucin anatmica y funcional de la
cooperacin sinrgica entre las protenas mitocondriales y nucleares
codificada. Protenas nucleares codificados destinados a ser importados en las
mitocondrias tienen una regin especfica etiqueta amino terminal llama la secuencia
de metas de las mitocondrias (MTS) (43) , y la superficie mitocondrial tiene una protena
receptor anlogo para la porcin de rtulo (44-46) .Mitocondrias individuales tienen dos
transportadores, un transportador interior "translocasa de la membrana interna (TIM)"
y un transportador de "translocasa de la membrana externa (TOM)" exterior(44 a 46) . A
travs de estas protenas transportadoras, protenas nucleares se importan en el
espacio de la matriz mitocondrial. A continuacin, con la ayuda de la protena
chaperona mitocondrial (mitocondrial de protenas de choque trmico, HSP-MT), se
elimina el pptido MTS amino-terminal, y las protenas importadas se pliegan
correctamente y se incorporan en la membrana interna junto con otros
componentes (47 ) . En esta fase, HSP-mt es una molcula clave, ya que es una protena
codificada en el ncleo.

Estrs celular y las mitocondrias


el estrs mitocondrial y la respuesta de la protena desplegada en la mitocondria
Las condiciones de estrs presentes en las mitocondrias afectan el plegamiento de
protenas mitocondrial. Si la protena desplegada o protenas plegadas incorrectamente
disfuncional se acumulan en la matriz mitocondrial, que eventualmente causan la
disfuncin mitocondrial (48) . Por lo tanto, la presencia de HSP-mt en la matriz es crucial
para mantener el funcionamiento correcto de la mitocondria.Sin embargo, debido
mitocondrial s HSP-mt se deriva de ADN genmico codificada en el ncleo, HSP-mt
necesita ser transportado en el medio ambiente subrayado de la mitocondria a travs
del mismo mecanismo utilizado por otras protenas. La acumulacin de la protena
desplegada en la matriz mitocondrial causa una escasez relativa de HSP-mt; en
consecuencia, la acumulacin de la protena desplegada transmite una seal de ayuda
al ncleo pidiendo upregulation HSP-mt (49, 50) . Una vez que se regula positivamente el
gen que codifica HSP-mt, ms HSP-MT se expresa y se exporta a la mitocondria. Este
fenmeno, que se define como el "desplegada protena de respuesta-mitocondrias"
(UPR-MT), se refiere a la respuesta desde el retculo endoplsmico a la presencia de la
protena desplegada ( Fig. 5 ) (49, 51-53) . C. elegans investigadores hicieron un nematodo

transgnico que fue genticamente manipulada para conjugarse con protenas verde
fluorescente (GFP) en la regin del promotor HSP-mt. Este nematodo transgnico se
utiliz para examinar si las respuestas al estrs en las mitocondrias resultan en la
regulacin positiva de la respuesta UPR-mt. En estos experimentos, se encontr que la
expresin de GFP bajo el control del promotor HSP-mt convirti upregulated, como se
visualiza por el cuerpo del nematodo que emite fluorescencia verde.
El mecanismo por el que las mitocondrias transmiten la seal para la acumulacin de la
protena desplegada al gen HPS-mt nuclear es de gran inters para los bilogos
celulares, y un papel importante para la protena codificada en el ncleo la activacin
de factor de transcripcin asociado con el estrs (ATFS-1) en UPR -mt se inform
recientemente (Fig. 6 ) (54) . ATFS-1 est codificada en el ADN cromosmico nuclear. El
amino-terminal de ATFS-1 tiene una secuencia de direccionamiento mitocondrial, lo que
sugiere que se transfiere a las mitocondrias. En comn con otros genes de limpieza, la
expresin del gen ATSF-1 es estable, y la protena se transporta constantemente en las
mitocondrias y se descompone dentro de ellos. Sin embargo, el carboxilo-terminal de
ATFS-1 contiene una seal de localizacin nuclear (55) y un dominio de cremallera de
leucina bsica (56) , el ltimo de los cuales se ha informado de que un gen de respuesta
temprana en la infeccin por Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa)en C. elegans (57,
58)
. Una vez que las mitocondrias estn bajo estrs y el transporte de protenas en ellos
se inhibe, la concentracin citoslica de ATFS-1 aumenta y ATFS-1 comienza a trabajar
como un factor de transcripcin de genes de los cromosomas nucleares (20, 59) . Uno de
los genes activados por ATFS-1 es HSP-mt. Por lo tanto, ATFS-1 acta para asegurar que
las protenas nucleares son importados, manteniendo de este modo la funcin
mitocondrial. No hay homlogo evidente de ATFS-1 en los mamferos, pero hay una
posibilidad de que el mecanismo (s) similar pero ms sofisticado podra estar
involucrado en UPR-mt en los vertebrados (60) .

Mitocondrial supervisado las actividades celulares y el sistema inmune innato

El mecanismo celular por el que las clulas eucariotas controlar sus funciones celulares
esenciales y responden a disfuncionalidad inducida por patgenos y xenobiticos ha
sido dilucidado por un experimento utilizando C. elegans (23) . C. elegans, uno de los
organismos modelo ms tiles en la investigacin biolgica, tiene una va de p38 MAP
quinasa de respuesta al estrs conservado (61) , y se ha utilizado en premio Nobel
investigacin ganadora, tales como los de la muerte celular programada y la
interferencia de ARN (RNAi) (62) . Desde finales del siglo 20, C. elegans se ha utilizado
para investigar el mecanismo molecular (s) de P. aeruginosa -asociado virulencia
bacteriana como un modelo patognesis (63) . En la naturaleza, C.elegans vive en el
suelo y consume bacterias del suelo como nutrientes. Durante la alimentacin, estos
nematodos se enfrentan al riesgo de ser infectados por bacterias patgenas. El
mecanismo (s) por el cual se distinguen patognica de las bacterias no patgenas ha
sido de inters para los bilogos desde hace mucho tiempo. En 2012, a travs del uso
de C. tcnicas de ARNi elegans y, Melo y Ruvkun (23)llevaron a cabo un elegante
experimento que revel un nuevo concepto con respecto a cmo las clulas eucariotas
invocar la respuesta inmune innata para responder a varios productos txicos que
interfieren con las actividades celulares bsicos como la traduccin, la respiracin, y el

recambio proteico . En su experimento,C. elegans se aliment con E. coli que posee un


vector de RNAi que introduce el silenciamiento de genes especfico
en C. elegans mediado por RNAi. Ms de 4.000 genes esenciales y metablicos fueron
silenciados uno por uno, y se encontr que el silenciamiento de genes 379 invoca el
comportamiento de aversin (rechazo de la comida).Adems, el comportamiento de
aversin se introdujo no slo de RNAi sino tambin la exposicin a xenobiticos, tales
como antimicina y genecitin. A continuacin, estos investigadores plantearon la
hiptesis de que la clula cambia su funcin a las actividades celulares esenciales
necesarios para la supervivencia, incluyendo la traduccin, la respiracin, y la rotacin
de la protena. En sus experimentos secuenciales, se centraron en la asociacin entre
la disfuncin mitocondrial y mecanismos de vigilancia
intracelulares (22) . C. elegansresponde normalmente a la disfuncin mitocondrial
mediante la activacin de la reparacin mitocondrial, drogas desintoxicacin, y las vas
de patgenos-respuesta. Melo et al. identificado 45 genes necesarios para la
desintoxicacin, las respuestas de patgenos, y las vas de reparacin mitocondrial
despus de la inhibicin de la funcin mitocondrial mediante especfica inducida por el
frmaco o el silenciamiento de genes. Una va de vigilancia detecta defectos
mitocondriales para inducir genes HSP-mt (hsp-6 y HSP-60), as como de
desintoxicacin de xenobiticos y patgeno-respuesta vas. El estrs mitocondrial
en C. elegans fue observada por los mismos autores que utilizan un
transgnico C. lnea elegans que expresa la protena de fusin HSP-mt-GFP en
presencia de estrs mitocondrias, como se mencion anteriormente. Debido
a C. elegans vive en entornos rico en microbios, este organismo se enfrenta a una
amplia gama de especies bacterianas, algunas de las cuales son especies de
nutrientes, y algunas de las cuales son patgenos. Mientras que el 82% de las
bacterias del suelo se clasifica como nonactivators de la UPR-MT, el 18% de las 560
cepas analizadas caus el estrs mitocondrial segn lo revelado por la induccin de
HSP-mt-GFP, lo que sugiere que las mitocondrias son el blanco de muchas especies
bacterianas (22) .En este experimento, los autores encontraron que
algunos P. patgenaaeruginosa bloquear la induccin de la UPR-mt. Tambin se
encontr que C. elegans nematodos defectuosos en la biosntesis de ceramida, a travs
de silenciamiento gnico especfico o la inhibicin de la va del mevalonato por
estatina, son deficientes en la vigilancia mitocondrial(22) .

Patgenos virulentos atacan las actividades celulares supervisados


Durante la investigacin de la interaccin entre los patgenos y las actividades
celulares monitorizados, Pellegrino et al. (20, 50)demostraron que la UPR-mt induce no slo
mitocondriales genes asociados-UPR, sino tambin la inmunidad innata. En su informe,
que describen el mecanismo por el cual los metazoos identificar y eliminar los
patgenos bacterianos en entornos rico en microbios, tales como el lumen intestinal (20,
50)
. La funcin mitocondrial en C. elegansexpuestos a bacterias se evalu mediante el
control de la eficiencia mitocondrial importacin de protenas del factor transcripcional
ATFS-1 que media la UPR-mt (54) . Como resultado, los autores encontraron que durante
el estrs mitocondrial resultante de la exposicin a
patgeno P. aeruginosa, importacin mitocondrial se altera, lo que permite ATFS-1 al
trfico al ncleo donde media una respuesta transcripcional a restablecer la

homeostasis mitocondrial. Por el contrario, comensal E. coli induce la disfuncin


mitocondrial ni tampoco la activacin de la UPR-mt (20) . Adems, ATFS-1 inducida no
slo genes protectores mitocondriales, pero tambin algunos genes inmune innata
incluyendo una lisozima segregado y pptidos anti-microbianos (20) . Adems, tambin
mostr que los tipos virulentas deP. aeruginosa, que causan la muerte celular, cerr la
respuesta UPR-mt, lo que sugiere que el mecanismo de virulencia overarches las
actividades celulares monitorizados ( Fig. 7 ) (20) . Esto implica que, durante la evolucin,
algunas bacterias patgenas se han convertido equipada con una funcin de ocultacin
para impedir el reconocimiento de la clula husped.
Un claro ejemplo de la funcin de sigilo bacteriana utilizada para evitar el
reconocimiento de acogida fue proporcionada por Suzuki et al., Quien inform que el
efector del sistema de secrecin de tipo III VopE(64) de Vibrio cholerae interfiere con la
funcin de la mitocondria Rho GTPasas, miro1 y Miro2 (65, 66) . Cuando V. cholerae que
carece VopE interfiere con una clula eucariota, las mitocondrias citoslicas se mueven
a la regin perinuclear y ayudan a la sntesis de novo de protenas, que es una
caracterstica de los llamados dinmica mitocondrial (67, 68) , y Miro GTPasas (69) actan
para modular la mitocondrial dinmica. En contraste, V. virulenta cholerae inyecta
toxina VopE en el citosol de sus clulas eucariotas de destino (70) .Inyectado VopE
localiza en la superficie mitocondrial durante la infeccin y acta como una protena
especfica GTPasa de la activacin que interfiere con esta funcionalidad para bloquear
de manera efectiva la dinmica mitocondrial. El bloqueo de la dinmica mitocondrial
causa insuficiencia en la induccin de una respuesta inmune innata eficaz
contra V. cholerae ( Fig. 8 ) (65) . El Suzuki et al. (65) hallazgos implican que VopE es un
efector bacteriana que se dirige a la respuesta de vigilancia cSADD. Por lo tanto,
muchos otros patgenos que utilizan el sistema de secrecin de tipo III como un
importante factor de virulencia pueden interferencia con la dinmica mitocondrial y
bloquear la respuesta inmune innata de acogida que de otro modo controlar estas
infecciones bacterianas, ya que, en diversas bacterias gram-negativas, hay muchos
homlogos VopE pertenece a la superfamilia ToxGAP.

La sepsis y disfuncin mitocondrial


Hay mucha evidencia acumulada para mostrar que muchas toxinas bacterianas como
objetivo mitocondrias; las principales funciones desempeadas por las mitocondrias en
muchas funciones biolgicas, incluyendo la fosforilacin oxidativa y la muerte celular
vas son vulnerables a la modulacin bacteriana (71) . Para orientar las mitocondrias
intracelulares, bacterias patgenas han desarrollado sistemas de secrecin de la toxina
sofisticados, como los de tipo III y tipo IV sistemas de secrecin a travs del cual las
bacterias se translocan sus toxinas directamente en el citoplasma de acogida (15-17) . En
2005, una pieza slida de pruebas conectado inmunidad innata PRR-asocia con las
funciones mitocondriales. En resumen, la protena de sealizacin antiviral mitocondrial
se identific como una molcula adaptadora mitocondrias-anclado (72) que participan en
la sealizacin de una de las responsabilidades parentales receptores-I como de genes
de cido retinoico inducible (73) . Este descubrimiento revela que, adems de sus
papeles bien conocidos en la produccin de energa y la muerte celular programada,

las mitocondrias parecen jugar un papel intracelular importante en el sistema inmune


innato en conjuncin con el sistema de PRR ( Fig. 9 ) (26) .
En el campo de los cuidados crticos, la sepsis sigue causando una elevada
mortalidad (74) . El shock sptico muestra fisiopatologa que implica la elevacin del
lactato y la alteracin en la respiracin de oxgeno a nivel celular a pesar de que el
suministro de oxgeno es suficiente (75) . Por lo tanto, la evidencia hasta el momento
implica que la disfuncin mitocondrial tiene una fuerte implicacin en la disfuncin
orgnica inducida por sepsis (76, 77) . En particular, la autofagia mitocondrial, apoptosis y
necrosis, que son consecuencias de la inhibicin mitocondrial, son aspectos
importantes de la insuficiencia de rganos inducida por sepsis (76) . De hecho, aquellos
que sobreviven a la insuficiencia de rganos tienen mejores reservas de ATP, la funcin
mitocondrial y marcadores biognesis que los que no sobreviven (77) .Generacin de
cantidades en exceso de xido ntrico, el monxido de carbono, sulfuro de hidrgeno y
otras especies reactivas de oxgeno inhibe directamente la respiracin mitocondrial, y
causa dao directo a protenas mitocondriales y otras estructuras, tales como la
membrana lipdica (77) . Adems, muchos frmacos, tales como antioxidantes,
eliminadores de radicales libres, y otros que afectan la respiracin mitocondrial y la
estabilidad de la membrana, interfieren con la relacin entre la sepsis y las
mitocondrias, al menos en modelos animales experimentales (78) .
Adems de las teoras actuales sobre los mecanismos de inmunidad innata como PAMP
y DAMPS, tenemos que investigar la patogenia de los sndromes letales en cuidados
intensivos desde el punto de vista de las actividades celulares supervisados, que es un
concepto recin descubierto. En C. elegans, como se describi anteriormente, la
manipulacin gentica permiti a los investigadores para controlar la funcin
mitocondrial crtico conocido como UPR-mt, y revel la respuesta de aversin conocido
como cSADD (20, 22, 23) . Estos nuevos descubrimientos ayudan a llenar el vaco de
conocimiento que existe entre la fase temprana y la fase tarda de punto de no retorno
en la patogenia desconocida de sndromes inflamatorios con una alta mortalidad en la
medicina de cuidados crticos.

CONCLUSIONES
El concepto cSADD explica que las clulas eucariotas estn equipadas con un proceso
celular bsico que controla las funciones celulares clave e invoca el mecanismo
inmunolgico que subyace fundamentalmente PAMP y DAPMs en los sistemas inmune
innata (23). vas de vigilancia que supervisan las actividades celulares bsicos permiten a
los animales para detectar patgenos invasores que se despliegan las toxinas y
factores de virulencia para socavar las funciones vitales de acogida. La variacin en las
vas de vigilancia y endocrinos que controlan el comportamiento celular,
desintoxicacin y la inmunidad seleccionada por la toxina del pasado o las
interacciones microbianas posiblemente subyacen en las respuestas aberrantes a los
alimentos, las medicinas y los microbios. Estas variaciones son probablemente
fuertemente asociados con la patognesis no resuelto de sndromes inflamatorios con
una alta mortalidad en la medicina de cuidados crticos.

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