Farmacologa ---------------------------------------------------------------------------- 20/03/09

Farmacocintica
Esta maana vamos a hablar de una rama importante de la farmacologa que es la
farmacocintica. La farmacocintica estudia el paso del frmaco a travs del organismo,
desde su administracin hasta su eliminacin o excrecin. Es decir que vamos a estudiar
qu pasa con ese frmaco cuando es suministrado al paciente. Y la farmacodinamia es por
el contrario, qu hace el frmaco a la persona, qu accin o qu efecto tiene en el cuerpo.
La cintica comprende varias ramas o tpicos a tener en cuenta. En esta grfica (ver
diapositiva, VD 2: The interrelationship of the) se demuestra qu pasa con esa droga
una vez que se suministra, producindose inicialmente la absorcin; su paso al medio
plasmtico, en el que puede estar en dos formas: en forma libre o unida a protenas; y a
partir de all, por medio de la circulacin, llega a los diferentes rganos, fundamentalmente
a las clulas blanco en donde va a determinar la aparicin de la accin y los efectos. Por
otro lado, puede quedar como reserva en algunos rganos o pasar a rganos
metabolizadotes para finalmente, la droga misma o sus metabolitos, ser excretados.
Esta es una curva (VD 3: Time course of) que determina qu pasa con un frmaco
a travs del tiempo, teniendo en cuenta su administracin por va oral. Se puede ver cmo la
curva de concentracin va decayendo paulatinamente con el tiempo, y al mismo tiempo se
observa la explicacin de qu pasa con ese frmaco dentro del organismo como
consecuencia de ello.
La farmacocintica comprende la administracin, la absorcin o penetracin, la
distribucin, la biotransformacin o metabolismo y la excrecin. A la distribucin y a la
biotransformacin se las llama destino, en tanto que al metabolismo y a la excrecin se los
llama eliminacin o desaparicin. Existe una pequea diferencia entre eliminacin y
excrecin: la eliminacin significa que, la droga tal cual se administra desaparece, eso
puede suceder por una biotransformacin o una inactivacin, aunque la droga no se haya
excretado ya est eliminada, ya desapareci sin que tenga necesidad de ser excretada. Sin
embargo, existen tambin drogas que no son biotransformadas, sino que son totalmente
excretadas y de esa manera son eliminadas.
Antes de empezar a hablar de las vas de absorcin, tenemos que hablar de las vas
de administracin. No deben confundir administracin con absorcin ya que administracin
es el lugar por donde se suministra el frmaco, sin embargo absorcin es el lugar donde
ocurre el pasaje de ese frmaco al medio interno, por ejemplo: un frmaco puede ser
administrado por va oral o deglucin, pero su absorcin va a suceder recin en la porcin
alta del intestino delgado, o puede ser que se absorba a nivel de la mucosa bucal, por va
sublingual. Eso va a depender mucho de las caractersticas del frmaco.
Como ya dijimos, las vas de administracin son los lugares por donde se suministra el
frmaco y se clasifican en:
Vas tpicas o locales en las cuales el frmaco no se incorpora al medio interno,
como por ejemplo sera la utilizacin de preparados que se aplican sobre piel o
mucosas. Y de acuerdo al lugar donde se apliquen estos preparados reciben
diferentes denominaciones: en piel se pueden utilizar cremas, pomadas, ungentos
y geles; en mucosas, diferentes tipos de soluciones que pueden adquirir diferentes
denominaciones como ser colirios, gotas ticas, gotas nasales, vulos,
supositorios todos con la finalidad de que ejecuten o cumplan su accin
solamente en el sitio de aplicacin.

Va general: el preparado pasa a la circulacin, ocurre una absorcin, es decir,

atraviesa una barrera. A su vez, a esta va la podemos clasificar en:

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1) Vas enterales: son aquellas que corresponden al tubo digestivo, pudiendo ser la
va sublingual, la va oral o por deglucin y la va rectal
2) Vas parenterales son las vas generales de administracin que evitan el tubo
digestivo, entre ellas tenemos la inhalatoria, todos los inyectables conocidos, los
cuales son subcutneos, intradrmicos, intramusculares, intravenosos,
intracavitarios (intraperitoneal, intrapleutal, intracardiaca e intraarticular)
Recordar que dentro de las vas inhalatorias de administracin pueden haber preparados
para la inhalacin y posterior absorcin a nivel de los alvolos o a nivel de la mucosa
bronquial.
Es muy importante conocer el concepto de efecto de primer paso. En la mayora de los
frmacos se produce este efecto. Efecto de primer paso significa que, sobre todo con los
preparados de administracin oral; como la absorcin de esos preparados se realiza en el
sistema porta, dependiente del territorio gastrointestinal, teniendo como primera estacin al
hgado en donde, gran parte de los frmacos absorbidos en esa porcin, al pasar por el
hgado ya sufren una biotransformacin que puede ser de baja, moderada o alta intensidad,
a eso se llama efecto de primer paso. Es por esta razn que interesa conocer el concepto
de biodisponibilidad, la cual es la velocidad y el grado de absorcin de una forma
farmacutica determinada. Sabiendo esto podemos deducir tambin cules son las vas de
administracin que pueden evitar el efecto del primer paso, entre ellas tenemos por ejemplo
las vas parenterales, y dentro de las vas enterales tambin hay algunas que evitan el
efecto de primer paso como sera la va sublingual, que es dependiente del sistema cava
superior; la rectal, dependiente de la cava inferior por medio del plexo hemorroidal inferior y
medio; tambin tenemos la aplicacin de los parches, etc. Eso no significa que
posteriormente no lleguen al hgado, el cual es el mayor rgano metabolizador.
Y entrando en la absorcin tenemos que hacer un repaso de las barreras
principales que debe atravesar un frmaco, que finalmente son las membranas celulares en
donde tenemos los principales mecanismos de transporte: transporte pasivo y activo, sin y
con gasto de energa respectivamente (VD 9y10). Si hacemos un inventario general de
todos los frmacos conocidos, veremos que el mecanismo ms utilizado por la mayora de
los frmacos es el de difusin simple, es decir que siempre sucede la penetracin del
frmaco desde un lugar de mayor concentracin a otro de menor concentracin, sin gasto
de energa y generalmente por su amplia liposolubilidad. La difusin facilitada tambin se da
de mayor a menor concentracin, pero para sustancias que no son tan liposolubles y que
necesitan un transportador a nivel de la membrana. Estos son los dos sistemas de
transporte pasivo ms frecuentes, siendo la primera la ms numerosa. Tambin tenemos los
transportes activos.
Qu factores van a regir en la absorcin de un frmaco? Son 3 fundamentalmente:
1. El tamao de las molculas, el que determinan la solubilidad. Van a ser mejor
absorbidos aquellos compuestos que tienen molculas ms pequeas.
2. La liposolubilidad. A mayor afinidad por tejido graso, teniendo en cuenta que la
membrana celular es fundamentalmente lipdica, mayor ser el porcentaje de
absorcin.
3. El estado inico de la sustancia. Cada sustancia o frmaco tiene un pKa, el cual
vendra a ser el pH en el cual esa sustancia se encuentra la mitad ionizada y la otra
mitad no ionizada. Por ejemplo, la aspirina tiene un pKa de 3,5 por lo que va a ser
ms fcilmente absorbida a nivel del estmago debido a que el pH del mismo es
cido y se encuentra prximo al pKa de la aspirina. Es decir, cuando el pKa del
frmaco se acerca al pH del medio, va a ser ms fcilmente absorbido. Lo contrario
va a suceder cuando hablemos de la excrecin.
As como clasificamos las vas de administracin, tambin lo haremos con las vas de
absorcin, las cuales se clasifican en:
mediatas o indirectas en la que no hay extraccin del epitelio como seran todas
aquellas vas que se hacen a travs de la piel o mucosas, y dentro de las mucosas
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la ms empleada es la del tracto digestivo, tambin la de la va respiratoria, la

genitourinaria y la conjuntival. Tambin tenemos las vas mediatas o indirectas por
piel como seran los preparados de aplicacin tpica exclusivamente.
Inmediatas, directas o parenterales en donde s hay una extraccin del epitelio,
entre ellas tenemos la intracutnea, subcutnea, intramuscular, intraperitoneal, la
intramedular o intrasea.

Fjense ustedes que cuando hablamos de vas da absorcin no se incluye la va

endovenosa o intravenosa porque la va intravenosa es una va de administracin y no de
absorcin, y la absorcin es el pasaje de una barrera para llegar a la circulacin.
En los textos van a encontrar diferentes modelos farmacocinticos (VD 14) siendo el bi
y el tricompartimental las formas ms frecuentes en que se distribuyen los frmacos. En el
modelo monocompartimental, si tomamos como ejemplo un frmaco de administracin
parenteral vamos a tener que una vez que se administre ya se distribuya de manera
uniforme por todo el cuerpo... eso sera lo ideal, pero es excepcional. Lo que s se ve es el
modelo bicompartimental, en el cual, despus de haberse administrado el frmaco, ste
llega primero a los rganos mejor irrigados para, en un segundo tiempo, distribuirse al resto
del organismo.
El modelo tricompartimental es lo mismo, solamente que despus de haberse
distribuido por todo el cuerpo empieza a acumularse en ciertos rganos donde el frmaco
tiene mayor afinidad. En resumen, son los modelos bi y tricompartimental los ms
numerosos.
Una vez que se haya producido la absorcin nos interesa saber cunto llega al medio
interno, es decir a la circulacin plasmtica, y a eso se lo llama biodisponibilidad, la
velocidad y el grado de absorcin de un frmaco a partir de una forma farmacutica
determinada, generalmente aquellas que se administran por va oral, ya que si se administra
por va parenteral, sobre todo intravenosa, sabemos que la totalidad administrada va a ser
la disponible y la biodisponibilidad en ese caso es completa, a diferencia de la va oral en
cuyo caso no todo el frmaco que se administra llega a la circulacin y se habla de
biodisponibilidad relativa. Este es un parmetro importante para diferenciar qu producto es
mejor cuando se utiliza en el comercio.
Entonces, la biodisponibilidad es cunto llega realmente al lugar donde se quiere
utilizar, y se mide a travs de grficos. El mtodo ms utilizado es el ABC (rea Bajo la
Curva), eso significa que un frmaco va a tener mayor biodisponibilidad cuando mayor sea
su rea o superficie cuando se grafica concentracin en funcin del tiempo.
Un dato muy importante y que van a ver siempre es qu concentracin alcanza el
frmaco administrado. La concentracin va a depender finalmente de la cantidad de
frmaco que se haya administrado, de la variacin individual que tenga ese frmaco en su
absorcin y excrecin, de la biodisponibilidad y tambin de la velocidad de metabolizacin.
Ya habamos hablado de que el frmaco puede estar en forma libre o unido a protenas
en el plasma. Para cada frmaco vamos a ir estudiando el porcentaje de unin proteica.
Cul les parece a ustedes que es la fraccin del frmaco que va a ser responsable de su
accin, la unida a protenas o la libre? La libre!!
Un frmaco unido a protenas sirve de reserva, a medida que se va utilizando se va
liberando Cuando se determina la concentracin plasmtica de un frmaco, qu parte se
mide, la unida a protenas o la libre? Mide ambas pero lo ideal sera que midiera la libre
Cundo sera ms fcil que un frmaco tenga poder de producir toxicidad, cuando
tiene baja o alta unin proteica? Alta!! Porque pequeas variaciones de esa unin proteica
va a hacer que mucha fraccin libre est disponible, y esa fraccin libre es la que llega y
atraviesa las barreras. . Por ejemplo: si tenemos un frmaco determinado y decimos que
tiene 98% de unin proteica, y tomamos otro que tiene solo 5% de unin proteica, Cul de
los dos va a tener mayor poder de toxicidad? El que tiene ms unin a protenas, porque si

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tan solo se liberan 8% (de los 98%) ms los 2% ya libres, se cuadruplica la actividad de ese
frmaco.
Mientras el frmaco est unido a protenas no tiene actividad, anda circulando, pero no
hace nada; pero si est libre ya empieza a atravesar la barrera hematoenceflica, el
glomrulo renal, la placenta, etc.
Influye la afinidad que tenga el frmaco por la protena? Si influye, pero vara mucho de un
frmaco a otro, algunos casi no se unen a protenas y otros se unen casi al 100%. A la
protena a la que ms se unen es a la albmina, tambin hay grupos de frmacos que se
unen a globulinas; y ah tenemos los mecanismos de unin que pueden ser:
Reversibles, que son los ms numerosos como por ejemplo las uniones inicas,
de hidrgeno, bipolar, etc
Irreversibles como por ejemplo los quelantes.
Aparte de las protenas del plasma, existen otras estructuras que actan como
depsito o reserva, las mismas protenas celulares de un tejido, van a existir frmacos que
tengan mucha afinidad como por ejemplo al corazn, los pulmones, el cerebro, etc,
dependiendo cul sea ese frmaco; tambin existen otros frmacos con mucha afinidad a la
grasa, al tejido muscular, al hueso; hay otros que se mantienen en el tercer espacio sin que
estn incorporados precisamente al medio interno como sera la luz gastrointestinal, esos
seran los reservorios transcelulares que tambin actan como lugares donde se pueden ir
absorbiendo ese frmaco.
La acumulacin es otro concepto a conocer, ya que hay frmacos que tienen vida
media muy prolongada por lo que van a tener mayor posibilidad de poder acumulativo. La
acumulacin significa sencillamente que ese frmaco est influenciado por algn trastorno
en su absorcin o eliminacin. A mayor absorcin y menor eliminacin existe mayor poder
acumulativo; se ve sobre todo en frmacos de vida media larga.
Qu es vida media? Es el tiempo que debe transcurrir para que la concentracin de
un frmaco disminuya a la mitad. Y como regla general se toma como pauta el hecho de
que recin en el tiempo de 3 a 4 vidas medias, el frmaco llega a una concentracin estable
para efectuar su accin en el tiempo.
La siguiente etapa de la farmacocintica es la metabolizacin o biotransformacin.
Tenemos las vas metablicas de fase 1 donde la sustancia mantiene su estructura qumica
pero empieza a sufrir oxidacin, reduccin o hidrlisis, no hay mayor cambio en su
composicin, pero lo habitual es que ya en esta fase se desactive, aunque hay algunos
procesos, sobre todo la reduccin y la desaminacin, que producen en algunos frmacos su
activacin. Incluso hay algunos frmacos que se administran inactivos y se aprovecha esta
fase para activarlos, a ese conjunto de drogas se los denomina profrmacos. Los
profrmacos son sustancias sin actividad, que por vas de la metabolizacin se activan.
La otra va es la de fase 2 de conjugacin o de sntesis. En esta fase el frmaco, que
ya atraves la fase 1, se acopla a una sustancia que es producida por el organismo como
ser c. Sulfrico, c. Glucurnico, Metionina, Glicina o c. Actico, y al combinarse dicho
frmaco con estos productos se neutralizan totalmente. Todas las reacciones de fase 2 son
de inactivacin, y habitualmente todos los frmacos que pasan por esta fase estn ya
dispuestos a ser excretados, es decir, llegan a polarizarse, vuelven a adquirir un carcter
inico, son ms hidrosolubles y por lo tanto se pueden excretar con mayor facilidad.
Esta es una grfica (VD 21) que resume qu puede pasar con un frmaco, viendo de
arriba a abajo, hay algunas drogas que no pasan por la fase 1, van directamente a la fase 2,
se conjugan, se inactivan y se excretan. En la parte inferior hay otros frmacos que son
activos, se metabolizan en la fase 1, pero no se inactivan completamente, y despus,
cuando pasan a la fase 2 se inactivan. Un poco por debajo hay otros frmacos que ya se
inactivan en la fase 1, pasan a la fase 2 y ah se eliminan. Y hay otros frmacos que no
sufren ninguna biotransformacin, sino que as como estaban antes se excretan por orina.
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Hay que tener siempre presente que para la absorcin el factor determinante es la lipofilia,
en tanto que para la excrecin lo es la hidrofilia.
El mayor rgano metabolizador es el hgado, es all donde se producen todas las
reacciones que citamos. Tambin en el plasma ocurre la hidrlisis, en rin y bazo, la
conjugacin.
Los sistemas enzimticos de biotransformacin de frmacos se agrupan en dos: el
sistema microsomal y el no microsomal. Los microsomas son porciones de retculo
endoplsmico liso que contienen oxidasas, reductasas, esterasas, glucuronil transferasas,
etc, todas ellas presentes en el hgado, sin embargo en el rin disponemos solo de la
glucuronil transferasa.
Al sistema no microsomal lo podemos tener en las mitocondrias, citosol de
hepatocitos, en el mismo plasma y en el sistema retculo endotelial del hgado, bazo y
pulmn, y todas estas enzimas van a ser responsables de la degradacin final del frmaco.
Cuando estudien cada frmaco en particular van a ver cules son las enzimas que las
metabolizan y en qu rganos actan, y si es dependiente o influenciable por los inductores
e inhibidores enzimticos. Ese es un factor muy importante que modifica la
biotransformacin de un frmaco, significa que cuando damos un frmaco en presencia de
otro puede verse estimulada su actividad metablica, su actividad de biotransformarse. Por
lo tanto, un frmaco que induce a otro hace que la actividad de ese frmaco disminuya; y lo
contrario ocurre cuando hablamos de inhibicin, en el caso de un frmaco inhibidor de otro
va a determinar que la actividad del otro frmaco est aumentada debido a que induce su
biotransformacin.
Otros factores que van a determinar cambios en la biotransformacin son dependientes
de la edad, no es lo mismo dar a un recin nacido, a un adulto o a un anciano un
determinado frmaco. En cuanto al sexo no hay mayor diferencia, excepto en algunos
grupos de frmacos como los barbitricos que pueden ser influenciados por los estrgenos,
y tener tambin presente que existen diferencias genticas por lo que muchos experimentos
realizados en animales no pueden ser extrapolados a humanos.
La ltima fase de la farmacocintica es la excrecin. La excrecin es la salida del
frmaco, sea este de forma activa o inactiva. El mayor rgano excretor es el rin, que a
travs de la orina, y por diferentes mecanismos excreta diferentes productos, teniendo como
fenmenos pasivos de pasaje a la luz tubular la filtracin glomerular y la reabsorcin o mejor
dicho, la no reabsorcin tubular; y la denominada secrecin tubular que es un proceso
activo.
Aqu ocurre lo contrario de lo que habamos visto en la absorcin; recuerdan que
dijimos que la absorcin es mejor cuando el pKa del frmaco se aproxima al pH del medio,
en tanto que en la excrecin, cuanto ms lejos uno del otro estn los valores de pKa y pH, el
frmaco se va a excretar con mayor facilidad.
En el pulmn, aparte de aquellos factores que dijimos que rigen la penetracin de un
frmaco, ac interesa saber tambin que existe otro coeficiente de importancia, el cual es el
coeficiente sangre/aire. Cuando este coeficiente es alto indica que el frmaco es muy afn a
la sangre, por lo tanto se tiende a excretar en forma ms lenta, y de lo contrario, cuando
este coeficiente es bajo hay ms tendencia a que el frmaco se elimine a travs del aire por
lo que la excrecin es ms rpida.
A nivel del tubo digestivo se van a excretar tambin desde la boca a travs de la saliva,
a travs del jugo gstrico, a travs de la bilis, la cual es uno de los fluidos de excrecin ms
importante del aparato digestivo, pero sabiendo que muchos frmacos que son excretados
por bilis, al llegar al duodeno se vuelven a desconjugar por la presencia de bacterias en la
flora intestinal que tienen una glucuronidasa, la cual desconjuga el c. Glucurnico del
frmaco quedando ste nuevamente libre para su reabsorcin y as sigue el denominado
ciclo enteroheptico, el cual determina que a veces el frmaco no se excrete por bilis, sino
que lo haga por rin por ejemplo.

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A travs de sudor y lgrimas se eliminan fundamentalmente sales, y por la leche se
excretan fundamentalmente compuestos bsicos, ya que la leche tiene ms bien un pH
cido.

Myriam y Susan Riquelme Granada

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