BOTOX

( Complejo de Toxina Botulnica Tipo A

900 kDa, 4.8 ng, Purificada )

BOTOX: Indicaciones con Licencia de

Uso en distintos lugares del Mundo
Cosmtica
Espasticidad

To use picture
from US poster
advert

Estrabismo

Parlisis Cerebral

Distonia Cervical

Blefarospasmo

Hiperhidrosis

BOTOX: Usos Clnicos Diversos y en

Expansin

Migraa
Fisura Anal

Acalasia

Vejiga Hiperactiva
Overactive Bladder ( OAB )

Farmacologa

Sntesis y Estructura de BoNTA.

Mecanismo de Accin.
Seguridad ( Efectos Adversos ).
Inmunologa.

ORIGEN

Clostridium Botulinum ( Allergan, Inc: Cepa Hall )

Clostridium Argentinense
Clostridium Butyricum
Clostridium Baratii

CLOSTRIDIUM BOTULINUM AND ASSOCIATED NEUROTOXINS.

CHADDOCK J. and MELLING J.
Molecular Medical Microbiology 2001:1141-1152

SINTESIS
Se sintetiza en el citosol del Clostridium como
una cadena simple de 150 kDa.
Es liberada al medio, cuando muere la bacteria,
junto con protenas no txicas y ARN; formando
un complejo por medio de uniones no
covalentes.
Por la accin de proteasas del Clostridium o del
Husped, se transforma en una doble cadena
unida por puente disulfuro.
CLOSTRIDIAL NEUROTOXINS VERASTEGUI C. et al.
J. Toxicol. Toxin. Rev. 2002;21(3):203-227

SEROTIPOS
A , B , C1 , D , E , F , G
ANTIGENICAMENTE DIFERENTES.
SIMILAR PM 150 kDa.
TIENEN UNA SUBUNIDAD EN COMUN.
BOTULINUM TOXIN : CHEMISTRY, PHARMACOLOGY, TOXOCITY AND
IMMUNOLOGY.
BRIN M.
Muscle & Nerve 1997;20(Suppl.6):S146-S168

CLOSTRIDIUM BOTULINUM TOXINS: NATURE AND PREPARATION FOR

CLINICAL USES.
MELLING P. et al.
Eye 1998;2(1):16-23

Mecanismos de Accin
Unin Neuromuscular ( Inhibicin de Liberacin de
Acetilcolina ) Espasticidad, Distonas, EHF, Cosmtica, GI,
Bruxismo.
Glndulas ( Inhibicin de Liberacin de Acetilcolina ) HH,
Sialorrea.
Dolor ( Inhibicin de Liberacin de Sust. P, PRGC,
Glutamato ). Cefalea.
Urologa.

MECANISMO DE ACCION
I- UNION AL TERMINAL PRESINAPTICO
II- INTERNALIZACION.
III- TRANSLOCACION DE LA CADENA LIVIANA.

IV- CLIVAJE DE PROTEINAS DEL COMPLEJO SNARE, ESPECIFICA

PARA CADA SEROTIPO.

Botulinum neurotoxin structure, engineering, and novel cellular trafficking and targeting. Singh BR. Neurotox Res 2006 Apr;9(2-3):73-92
Bacterial toxins with intracellular targets: The case of botulinum and anthrax toxins. Montecucco Cesare et al. Nova Acta Leopoldina 2005;92(344):127-132
Tetanus and botulinum neurotoxins: mechanism of action and therapeutic uses.
268
Clostridial Neurotoxins
VERASTEGUI C. et al. J. Toxicol. TOXIN REVIEWS 2002;21(3):203-227

Pellizzari R et al. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1999 Feb 28;354(1381):259-

Cell entry strategy of clostridial neurotoxins. Binz T and Rummel A. J Neurochem 2009;109(6):1584-95

Complejo Receptor de BoNTA

El Complejo Receptor de BoNTA est compuesto por:
GT1b, Polisialoganglisido.
FGFR3, Protena ( Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos
).

SV2C, Protena de Vescula Sinptica( Refuerza y estabiliza la

unin del FGFR3 con BoNTA ).

Al unirse BoNTA a FGFR3, ste se fosforila por una Tirosina Kinasa y

comienza la Internalizacin del Complejo Receptor por endocitosis. Las
clulas con alta expresin de FGFR3 o FGFR3 ms SV2C, tienen ms
sensibilidad a la accin de BoNTA
Identification of the fibroblast growth factor receptor FGFR3 as a component of the receptor complex for botulinum neurotoxin type A. Fernandez-Salas E [AGN] et
al. Toxicon 2008 Jun;51(Suppl 1):3 ABS-6

Identification of FGFR3 as a putative receptor for botulinum neurotoxin type A uptake in neuronal cells. Fernandez-Salas E [AGN] et al. Neurotox Res 2006 Apr;9(2-3):241 ABS-P76

Identification of FGFR3 as a putative receptor for botulinum neurotoxin type A uptake in neuronal cells. Fernandez-Salas E [AGN] et al. Neurotox Res 2006 Apr;9(2-3):241 ABS-P76

ACTIVIDAD PROTEOLITICA
Se evidenci la parlisis muscular en ratas con una tasa
de SNAP-25 Clivada Intacta > 0.35

Correlation of cleavage of SNAP-25 with muscle function in a rat model of

Botulinum neurotoxin type A induced paralysis. Jurasinski CV et al. Toxicon
2001;39(9):1309-1315

POTENCIA
Las unidades de potencia o bioactividad se denominan:
mouse Unit (mU).
1 mU de Toxina Botulnica A es equivalente a la cantidad
de toxina necesaria para obtener efecto letal en el 50%(
LD 50), de un grupo de ratones hembra SWISSWEBSTER, de 18-20 gr. de peso cada uno. La toxina se
administra por va intraperitoneal.
MEASUREMENT OF BOTULINUM TOXIN ACTIVITY: EVALUATION OF THE
LETHALITY ASSAY.
PEARCE L.B. et al.
Toxicol. Appl. Pharmacol. 1994;128:69-77

POTENCIA
La potencia est dada por :
LA UNION AL RECEPTOR PRESINAPTICO ES
ALTAMENTE ESPECIFICA.
DEBIDO A SU ACTIVIDAD ENZIMATICA, SE
REQUIEREN POCAS MOLECULAS PARA OBTENER
UN EFECTO AMPLIFICADO.
PERSISTENCE OF BOTULINUM NEUROTOXIN ACTION IN CULTURED SPINAL CORD CELLS.
KELLER E. et al. FEBS Lett.1999,Jul 30 456:137-142

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
PRESINAPTICO
Aminoglucsidos
Quinolonas
Ciclosporina

MECANISMO
Bloqueo canales de Ca.
Inhibe unin BTX al receptor.
Bloqueo canales de Ca.

POSTSINAPTICO
D-Penicilamina
Pancuronio-Galamina
Succinilcolina

Produce Ac contra receptor N.

Antagonismo competitivo r.N.
Bloqueo r. N. por agonismo.

PHARMACOLOGY OF BOTULINUM TOXIN

HUANG W. et al.
J. Am. Acad. Dermatol.

2000;43(2 Part 1):249-259

TOXICIDAD
LD 50 en monos
39 mU/Kg. va I.M.
En humanos no se conoce la dosis letal, extrapolando los
datos anteriores:
LD 50

70 Kg

3000 mU

SYSTEMIC TOXICITY OF BOTULINUM TOXIN BY INTRAMUSCULAR INJECTIONS IN

THE MONKY.
SCOTT A. et al. Mov. Disord.
1988;3:333-335

RECOMENDACIONES
EVITAR EL USO DE TOXINA BOTULINICA EN:

EMBARAZO-LACTANCIA
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA
POLINEUROPATIAS
MIASTENIA GRAVIS-S.EATON-LAMBERT
AMINOGLUCOSIDOS

CEREBRAL PALSY: A RATIONAL APPROACH TO A TREATMENT PROTOCOL AND

THE ROLE OF BOTULINUM TOXIN IN TREATMENT.

RUSSMAN B.

Muscle & Nerve 1997;20(Suppl. 6):S181-S193

Diferencias entre los Productos

Biolgicos y las Drogas de Sntesis
Qumica

Los Productos Biolgicos :

Molculas de gran tamao (Peso molecular 100
a 1000 veces mayores ).
Estructura molecular ms compleja.
Molculas Flexibles( pueden cambiar su conformacin ), las drogas de
sntesis tienen Molculas Rgidas ( no cambian su conformacin ).

Sensibles influencias ambientales ( Temperatura,

Humedad, PH )

Test de Calidad:
- Drogas de Sntesis 40 - 50
- Productos Biolgicos ente 100 y 2000

Productos Biolgicos
Primaria
Secundaria
Terciaria
Cuaternaria

10.000
>500.000
Daltons

Glucosilacin
Acetilacin

Desnaturalizacin
Agregacin
Oxidacin
Degradacin

Toxina Botulnica Tipo A

1295 Aminocidos
6475 tomos aprox.

Aspirina

21 Atomos

Estudios de Comparacin entre

Drogas y Productos Biolgicos
Bioequivalencia vs. Comparabilidad
Qumicos

Biolgicos

EMEA: Biosimilar
FDA: Follow-on Biologics
EMEA (Agencia regulatoria Unin Europea)
Lineamientos sobre comparabilidad de medicinales biolgicos (2005)

Legislacin de Biosimilares
EMEA
30 Octubre de 2005, la EMEA establece nuevos lineamientos en la
preparacin de la documentacin necesaria para que los
biosimilares sean aprobados: EMEA/CHMP/437/04
Se detalla el proceso de comparabilidad, estudios clnicos y
preclnicos que se hacen necesarios para la aprobacin de un
similar de un biofrmaco.
Biosimilares, requerirn de la presentacin de informacin clnica y noclnica adicional. Con los ejercicios de comparabilidad la compaa que
presenta el producto, debe probar que su medicamento es
comparable al producto original.

ESTUDIO DE COMPARABILIDAD
(PRODUCTOS BIOLOGICOS)

PARAMETROS
A EVALUAR

Elaboracin

Calidad
Eficacia
Seguridad

ESTUDIOS
A REALIZAR

Composicin del Producto

Validacin del proceso de fabricacin

Datos de liberacin y estabilidad

Estudios pre-clnicos y clnicos

Inmunogenicidad
En Humanos
EMEA (Agencia regulatoria Unin Europea)
Lineamientos sobre comparabilidad de medicinales biolgicos (2005)

Los preparados de TOXINA BOTULINICA no

pueden ser considerados como biosimilares
debido a que no se han sometido a ESTUDIOS
DE COMPARABILIADAD con el producto de
referencia, segn los reglamentos establecidos
por la EMEA.

La Toxina Botulnica Tipo A

como Producto Biolgico

Proceso de Manufactura

Proceso de Manufactura
El proceso de manufactura de un Producto Biolgico es
una secuencia compleja de pasos crticos que requiere
un Know-How especfico, requiere experiencia y
requiere seguir estrictamente los procesos de
manufactura.
Para lograr un buen producto se deben cumplir las
Buenas Prcticas de Manufactura ( GMP )

Proceso de Manufactura
El gran nmero de variables del proceso de
elaboracin que influyen en la sntesis / calidad
del producto biolgico final, ha llevado a
establecer como ley de la biotecnologa que El
Proceso es el Producto .
Esto es, el proceso determina la elaboracin de
un producto nico imposible de reproducir si
no se repiten exactamente las mismas etapas,
variables y tiempos probados y validados.
Es por ello que internacionalmente se
reconoce que no existen Genricos o
Biogenricos para los Biomedicamentos.

Importancia del proceso de elaboracin en

Productos Biolgicos
BIOLOGICOS = PROTENAS ALTO PM
PROCESO DE ELABORACION
El principio
activo es
elaborado por
organismos
vivos

Materiales
utilizados en
el proceso de
elaboracin

Condiciones
de cultivo

Metodos de
purificacin y
almacenaje

PRODUCTO CON PERFIL UNICO

PRINCIPIO
ACTIVO &
FORMULACION

EFICACIA

SEGURIDAD

INMUNOGENICIDAD

VARIABLES A TENER EN CUENTA EN EL

PROCESO DE ELABORACION DE BIOLOGICOS

Gentica de los microrganismos

Condiciones de cultivo
Procesos de extraccin
Procesos de purificacin
Origen de las Materias Primas
Elaboracin de la Especialidad Medicinal
Controles de Calidad
Packaging

Porqu existe un
PERFIL UNICO DE PRODUCTO

Estudios de Comparabilidad
Toxina Botulnica Tipo A

PROCESO DE MANUFACTURA
PRINCIPIO ACTIVO &
FORMULACION
EFICACIA

SEGURIDAD
INMUNOGENICIDAD

Proceso de Manufactura
La base de la fabricacin de Productos Biolgicos son
clulas/microorganismos que se seleccionan y se preparan
especialmente para que elaboren la protena teraputica
buscada .
Seleccin de cepa de microorganismo

Fermentacin ( cultivo de clulas madre / microorganismos )

Purificacin: Todas las Formulaciones de Toxina

Botulnica se someten a procesos de Purificacin
Allegran : cristalizacin
Ipsen : secuencia de columnas: tamao, carga,
hidrofobicidad .
Packaging ( liofilizado, secado al vaco )

PRINCIPIO ACTIVO & FORMULACION

Botox
1989

Dysport
1991

Toxina
Lanzhou

Tipo de
cepa

Hall

NCTC 2916

Medio de
cultivo

Amina N-Z
Extracto de
levadura

Renovacin
cada 3 aos

Control de
cepas

Seleccin
constante

PRINCIPIO ACTIVO & FORMULACION

Botox

Dysport

Toxina
Lanzhou

Serotipo

Albmina
humana

500 mcg

125 mcg

Cloruro de
sodio

0.9 mg

Lactosa

Sacarosa
Dextran
Gelatina

2.5 mg

25 mg
25 mg
5 mg

PRINCIPIO ACTIVO & FORMULACION

Botox

Dysport

Toxina
Lanzhou

900

900 - 500

100

500 U

50 y 100

4.8

12.5

Forma

Secado al vacio

Liofilizado

Liofilizado

pH

~7

~7

~7

Complejo (kDa)
Vial
Unidades
Cantidad de
neurotoxina por vial
(ng)

Biosimilars: Illustration of scientific issues in two examples

Richard G. Wenzel Am J Health-Syst Pharm. 2008; 65(Suppl 6):S9-15

Clinical Comparisons of Botulinum Neurotoxin Formulations

Allison Brashear, MD The Neurologist 2008;14: 289298

Aunque BOTOX y Dysport son productos de

Toxina Botulnica Tipo A, difieren en sus
caractersticas fisicoqumicas, dosis, indicaciones
aprobadas y frecuencia de efectos adversos.
No existe una tasa de conversin de dosis entre los
2 productos, que se puede aplicar universalmente.
Las unidades de actividad biolgica son propias de
cada producto de toxina botulnica y no pueden ser
comparadas o convertidas con las unidades de otro
producto.

Eficacia
Comparison of BOTOX with a Chinese Type A
Botulinum Toxin
Tang X. & Wan X. (Chin Med J 2000; 113(9):794-798)

La Toxina china es menos potente pero ms

econmica que BOTOX
La dosis de la Toxina china fue mayor que la de
BOTOX para obtener resultados similares

Botulinum toxin type A in the treatment of focal

dystonia and hemifacial spasm
Xiaofu T; Xinhua W; Guang H; Qiubin Z; Tao L

Chinese Journal of Neuroscience 1999, 32(3): 135-138.

n=785
To confirm and compare the therapeutic effcacies [sic] of CBTXA (made by Lanzhou Biological Products Institute, China) and
Botox (from Allergan Inc., US) for focal dystonia and other
neurological disorders
But the requested dose of Chinese preparation which produced
the similar effects statistically higher than that of Botox; and
skin rash appeared within a few days after injections in 5 cases
of CBTX-A group, while none of Botox group

Perfil de Seguridad
Productos de Toxina Botulnica Tipo A

CLOSTRIDIUM BOTULINUM TOXINS: NATURE AND PREPARATION FOR

CLINICAL USES.
MELLING P. et al.
Eye 1998;2(1):16-23

Importancia del peso molecular

de las Toxinas Botulnicas

La

distribucin de las neurotoxinas dentro del tejido blanco

depende de la estructura de la molecula, volumen de inyeccin,
formulacin y difusin..

Un principio bsico sobre difusin es el que dice que las partculas

con mayor peso molecular tiende a difundir mas lentamente..

Este principio predice que los complejos proteicos de neurotoxina

de alto peso molecular tendrn menos probabilidad de rebasar el
msculo target que las neurotoxinas de bajo peso molecular
Keith A. Foster, Hans Bigale Botulinum Neurotoxin From Laboratory to Bedside
Neurotoxicity Research, 2006. Vol.: 9(2,3). pp. 133-140

Proceso de Manufactura
Purificacin
Los procesos de purificacin de los dos productos son
diferentes :

Allegran :Cristalizacin
Ipsen : Secuencia de columnas; tamao, carga,
hidrofobicidad .

La Seguridad y el Margen de Difusin de

Dysport estan relacionados con el complejo de
toxina

Column purification of complex

"The apparent greater
homogeneity of an earlier
crystalline toxin preparation
(reference to Schantz) might
also relate to differences in
purification process."
Hambleton, P. et al, 1981. In
Lewis GE et al Biomedical
Aspects of Botulism. pp247
Poor separation of LL (19S) and
L (16S) forms
Inoue, K. et al. Infec Immun
1996:64;1589
Hambleton J Neurol
1992:239:16-20

BOTOX es un complejo de toxina homogneo

de 900 Kd

900 kDa
Complex

Salt Peak

SEGURIDAD
Using translational medicine to understand clinical differences between botulinum toxin
formulations. Aoki KR [AGN] et al. Eur J Neurol 2006;13(Suppl 4):10-19

BOTOX : Meta-anlisis: 36 estudios, 1425 pacientes

Eventos Adversos leves a moderados : BoNTA : 25% ( 353/1425 )
Control: 15% ( 133/884 )
( p = < 0.001 )
NNH : 11
Safety of botulinum toxin type A: A systematic review and meta-analysis. Naumann Markus and Jankovic Joseph. Curr Med Res Opin 2004 Jul;20(7):981-90

Correlacin entre los Mrgenes de

Seguridad y de Difusin
Producto

Margen de
Difusin /

BOTOX

6.8

Margen de
Seguridad *
/
15.1

DYSPORT

1.5

6.1

MYOBLOC
Neurobloc

4.8

* los datos de margen de seguridad en el presente estudio son consistentes con valores

publicados anteriormente (Data from:Toxicon 39 (2001) 1815-1820 . Toxicon. 40 (2002) 81-86)

Datos presentados en 2003 AAN

Las Diferencias en Efectividad, Margen de

Seguridad y Margen de Difusin se deben a que
las Curvas Dosis Respuesta NO SON
PARALELAS.

Using translational medicine to understand clinical differences between botulinum toxin formulations. Aoki KR [AGN] et al. Eur J
Neurol 2006;13(Suppl 4):10-19

BOTULISMO como Efecto

Adverso de Dysport

Generalized botulism-like syndrome after intramuscular injections of botulinum

toxin type A: A report of two cases. Bakheit AMO et al. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1997 Feb;62(2):198

Generalised muscular weakness after botulinum toxin injections for dystonia: A

report of three cases. Bhatia KP et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999
Jul;67(1):90-93
Botulism-like syndrome after botulinum toxin type A injections for focal
hyperhidrosis. Tugnoli V et al. Br Dermatol 2002 Oct;147(4):808-809

Success of repeat detrusor injections of botulinum A toxin in patients with severe

neurogenic detrusor overactivity and incontinence. Grosse Joachim et al. Eur Urol
2005 May;47(5):653-9

What is the optimum dose of type A botulinum toxin for treating neurogenic
bladder overactivity?. Ruffion A et al. BJU Int 2006;97(5):1030-1034

Evaluation of the safety of two forms of botulinum toxin type A. Garric Elodie et
al. Pharm World Sci 2007;29(5):504-5 ABS-PT-105

Systemic adverse events after botulinum toxin A injections for management of

lower limbs spasticity. Ko-Ko C. Neurorehabil Neural Repair 2006;20(1):198 ABS-P3074

 Estudio Retrospectivo
167 pacientes BOTOX; 22 pacientes Dysport
Espasticidad ( ACV, EM, Trauma Enceflico y/o Medular
Dosis Promedio: BOTOX 245 U
Dysport 939 U

Objetivo : Investigar el potencial para provocar reacciones de

sensibilizacin despus de la induccin con Gelatina, de :

Gelatina
BOTOX
Toxina China

(Inyecciones Intradrmicas) Evaluaciones a las 24Hs. Del da 23 y da 29

Da 0 y 8
Induccin

Da 23

Da 29

10 cobayos

Sol. Salina

Gelatina 5%
BOTOX 5U/ml
BTXA 5U/ML

Gelatina 0.25%
BOTOX 50U/ml
BTXA 50U/ml

20 cobayos

Gelatina 5%

Gelatina 5%
BOTOX 5U/ml
BTXA 5U/ML

Gelatina 0.25%
BOTOX 50U/ml
BTXA 50U/ml

Escala de Evaluacin

0 = reaccin no visible

1 = reaccin discreta

2 = reaccin moderada

3 = reaccin intensa

Resultados
Score de reaccin de la piel

Da 23 Da 29

Tasa de sensibilizacin
(% de animales con score de
reaccin positiva)

Da 23 Da 29

Conclusiones
La Gelatina es un fuerte sensibilizador cutneo.
La Toxina Botulnica Tipo A ( Allergan ) no produjo
sensibilidad cutnea.
La Toxina Botulnica Tipo A ( Lanzhou ) produjo
sensibilizacin cutnea despus de una exposicin
previa.
La exposicin repetida a la Toxina Botulnica Tipo A
( Lanzhou ) puede causar hipersensibilidad cutnea
debido a la presencia de Gelatina en su formulacin.

Reacciones Alrgicas
Rash cutneo
The Properties and Longitudinal Experience of Chinese
Type A Botulinum Toxin for the Treatment of focal
Dystonia and Hemifacial Spasm.
Wan X. et al. ( Chinese Medical Science Journal 2003)

Comparison of BOTOX with a Chinese Type A Botulinum

Toxin
Tan X. & Wan X. (Chin Med J 2000; 113(9):794-798)

Low dose botulinum toxin A for treatment of

spasmodic torticollis: A randomized and controlled
clinic trial
Hu Xing-yue; Shao Yu-quan; Lu Wen
Microbiol Rev 1992; 56(1):80-99.
Double blind study - randomized controlled
n=126

There were 4 cases and 2 cases respectively had

general fatigue and weight loss which lasted 0.5-3
years.

Mujer de 43 aos.
Hemiparesia Derecha secundaria a ACV, 1 ao y 10 meses de
evolucin.
Prosigne 600 U:
100 U Flexor Comn Profundo de los Dedos.
100 U Flexor Comn Superficial de los Dedos.
50 U Flexor Largo del Pulgar.
25 U Flexor Corto del Pulgar.
25 U Adductor del Pulgar.
150 U Tibial Anterior.
100 U Flexor Comn de los Dedos.
50 U Flexor Largo del Hallux.

 Durante la Inyeccin de Prosigne, la

paciente refiri dolor intenso.
20 Hs. despus de la aplicacin, present en
el rea de las inyecciones:
Dolor Intenso.
Edema.
Flogosis.
Fiebre, 38.
Malestar General y Falta de Apetito.
Resolucin a los 30 das.

BOTOX :
Metaanlisis

BOTOX : Meta-anlisis
Medline, Embase, Cochrane Controlled Trial Database.
Ensayos Controlados y Randomizados ( 1966-2003).
36 Estudios.

1425 pacientes recibieron BTX-A.

BOTOX : Metaanlisis
Patologas :

Distona
Trastornos Urolgicos
Acalasia, fisura Anal
Cefalea, dolor
Hiperhidrosis
Espasticidad Adultos
Espasticidad Nios
Cosmtica

BOTOX :
Metaanlisis
Eventos Adversos leves a moderados :
BTX-A : 25% ( 353/1425 )
Control: 15% ( 133/884 )
( p = < 0.001 )
NNH : 11

BOTOX :
Metaanlisis
No se reportaron eventos Adversos Severos.
Debilidad Focal fue el nico evento adverso ms
frecuente en grupo BTX-A que en grupo Control.

BOTOX :
Metaanlisis
Conclusin :

La formulacin de BTX-A ( BOTOX ) estudiada ha

presentado un perfil favorable de seguridad y
tolerabilidad, a travs de un amplio espectro de usos
teraputicos.

INMUNOGENICIDAD

INMUNOGENICIDAD
La tasa de formacin de anticuerpos con BOTOX es
aproximadamente del 1 % ( rango 0 % - 1.3 % ).1,2,3

Similar en Adultos1,2 y Nios 3.

Xeomin no tiene realizados estudios de
Inmunogenicidad en humanos.

La Tasa de formacin de anticuerpos con Dysport

es de 0 % a 3 % 4
1-Neutralizing Antibody Formation is Rare Following Repeated Injections of a Low Protein Formulation of Botulinum Toxin Type A in Patiens with
Postroke Spasticity
Turkel C. Et al. Neurology 2002;58(Suppl 3):A316 P04.148

2-Toxin Neutralizing Antibody Formation with Botulinum Toxin Type A ( BoNTA ) Treatment in Neuromuscular Disorders.
Yablon S. Et al. Neurology 2005;64(Suppl 1):A72 P01.153
3-Berweck S, et al. Presented at the 9th International Congress of Parkinsons Disease and Movement Disorders, New Orleans, Louisiana, March
2005.
4-Kessler KR, Skutta M, Benecke R; for the German Dystonia Study Group. Long-term treatment of cervical dystonia with botulinum toxin
type A: efficacy, safety and antibody frequency. J Neurol. 1999;246:265274.

BTXA: Informes de Asociaciones

Mdicas

HOSPITAL DE CLNICAS
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARAN
____________________________________________________________________
_____
Curitiba, 22 de marzo de 2005
Ilma. Sra.
Dra. Deise Pontarolli
CEMEPAR - Centro de Medicamentos do Paran
Estimada Dra. Deise

Esta tiene la finalidad de comunicar nuevamente las innumerables dificultades que han ocurrido en el
Ambulatorio de Toxina Botulnica del Hospital de las Clnicas de la UFPR.
Conforme lo ya discutido, despus de la utilizacin de la Toxina Botulnica Tipo A
Prosigne, fabricado por Lanzou Institute of Biological Products y distribuido por Cristlia

Produtos Qumicos e Farmacuticos en nuestro servicio a partir de octubre/2003 observamos la

ocurrencia de varios efectos colaterales particularmente dolor en los lugares de aplicacin, ptosis
y falta de efecto en algunos pacientes que tuvieron la necesidad de refuerzo despus de la
aplicacin. Este hecho puede ser consecuente, como por ejemplo del problema de frmaco
equivalencia de las diferentes presentaciones de la Toxina Botulnica Tipo A.

Despus de la Interdiccin cautelar en depsito del producto y liberacin del mismo para
uso en octubre/2004, volvemos a destacar que en el ltimo mes hemos recibido varias
reclamaciones por parte de los pacientes portadores de distonas con respecto a dolor posterior a
las aplicaciones y falta de efecto.
De esta forma decidimos solicitar al Cemepar, que enve para su aplicacin en nuestro
Hospital, apenas la toxina botulnica tipo A 100 UI QUE EST DEBIDAMENTE CONTEMPLADA EN
EL PROTOCOLO CLNICO Y DIRECTRICES TERAPUTICAS DEL MINISTERIO DE SALUD, AS COMO
SEGUIR LAS CARACTERSTICAS DE LAS PRESENTACIONES COMERCIALES DE TB-A.
Atentamente,
Dr. Helio G. Teive
Coordinador Amb. De Toxina Botulnica

Considerando el material evaluado concluimos que:

No hay evidencias suficientes, en publicaciones registradas por la literatura
mdica, para definir con precisin la eficacia teraputica de la toxina china en
el tratamiento de las distonias.
No hay informaciones suficientes sobre el perfil de seguridad de la droga
cuanto a su potencial en producir efectos colaterales.

Debe considerarse que el relato de la incidencia de erupciones cutneas en

pacientes que utilizaron la toxina china puede indicar un mayor potencial
inmunognico y sus consecuentes implicaciones.
No es posible definir exactamente la dosis de equivalencia entre la toxina
china y las dems toxinas existentes en el mercado

DEPARTAMENTO DE DISTURBIOS DEL MOVIMIENTO DE LA

ASOCIACIN BRASILERA DE NEUROLOGA CON RESPECTO A LA
TOXINA BOTULNICA CHINA

Conclusiones
Productos Biolgicos
El perfil de cada Producto Biolgico est definido por el
mtodo de elaboracin.

Los PRODUCTOS BIOLOGICOS NO TIENEN COPIAS,

cada producto es un original.

SOLO LOS ESTUDIOS DE COMPARABILIDAD pueden

evaluar si un NUEVO PRODUCTO es BIOSIMILAR AL
DE REFERENCIA

MUCHAS GRACIAS POR SU

ATENCION !!