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Examen digital rectal, antgeno prosttico especfico y

ultrasonografa transrectal de prstata para el diagnstico temprano


del cncer de prstata.
Dra. Mariela Pow-Sang Godoy (*)
Introduccin
El cncer de prstata es un importante problema de salud. En los Estados Unidos de Norteamrica
representa la neoplasia maligna ms frecuente en el varn y ocupa el segundo lugar como causa
de muerte. En ese pas, en 1996 se calcularon 317,000 casosnuevos de cncer de prostata (1).
En el Per, segn el Registro de Cncer de Lima Metropolitana, ha habido un incremento en la
incidencia y en la mortalidad por cncer de prstata. Se han registrado tres reportes sobre la
incidencia de cncer en Lima Metropolitana: en los aos 1969, 1979 y 1991 (2-4). Segn stos, la
incidencia de cncer de prstata por 100,000 habitantes ha sido 5.89, 8.9 y 12.7, respectivamente.
La tasa de mortalidad por 100,000 habitantes reportada en 1969 y en 1991 fue, 3.63 y 11.5,
respectivamente. Cabe resaltar que estos datos son a nivel de Lima Metropolitana, y no un registro
a nivel nacional que nos muestre la real magnitud de este problema de salud en el Per.
Hay tres formas de reducir la mortalidad por esta neoplasia: disminuir la incidencia, promover la
deteccin temprana y mejorar el tratamiento. De todas stas, para el cncer de prstata slo
tenemos disponible la deteccin temprana que nos permite identificar ms varones en etapas
tempranas de la enfermedad y que por consiguiente sean curables.
Los pacientes que se presentan para una evaluacin urolgica de la prstata caen en uno de los
cuatro grupos siguientes: 1) sntomas y signos en relacin a obstruccin de las vas urinarias; 2) un
tacto rectal (TR) de la prstata anormal; 3) sntomas y signos de enfermedad sistmica debida a
metstasis; 4) elevacin del nivel del APE obtenido en estudios de despistaje.
El marcador que actualmente se utiliza para el diagnstico y el seguimiento de pacientes con
cncer de prstata es el Antgeno Prosttico Especfico (APE); antiguamente se utilizaba la
fosfatasa cida, dosaje que ha cado en desuso, como veremos ms adelante.
Fosfatasas Acidas
Las fosfatasas cidas son un grupo de enzimas capaces de hidrolizar los steres de cidos
ortofosfricos en un medio cido. La hidrlisis enzimtica resulta en la separacin de las uniones
oxgeno-fsforo con la liberacin de cido fosfrico.
En el hombre, las fosfatasas cidas fueron inicialmente demostradas en los eritrocitos en 1924 (5);
y en el bazo y el hgado en 1934 (6. Gutman (7) encontr que el lquido seminal eyaculado y la
prstata son ricos en fosfatasa cida. En 1941 Huggins (8) confirm el trabajo de Gutman,
concluyendo tambin que el crecimiento del epitelio prosttico, tanto el normal como el maligno,
est bajo control hormonal. La terapia antiandrognica, ya sea con estrgenos, o la eliminacin de
testosterona (por castracin), disminuy la actividad del carcinoma prosttico y redujo la actividad
de la fosfatasa cida en el suero, y esta disminucin se correlacionaba con evidencia clnica y
radiogrfica de regresin tumoral. Un ao despus, Sullivan (9) report hallazgos similares y
concluy que la fosfatasa cida podra ser utilizada para la evaluacin de pacientes con cncer de
prstata avanzado que eran tratados con terapia antiandrognica. Estos hallazgos forman la piedra
angular de la terapia antiandrognica para el carcinoma prosttico.

Sin embargo, a pesar que la actividad de la fosfatasa cida tiene su mayor concentracin en las
clulas y en las secreciones de la glndula prosttica, esta enzima tambin est presente en los
eritrocitos, los leucocitos, plaquetas, hgado, bazo, rin, y otros tejidos ......
Por otro lado, actualmente se sabe que hay grandes limitaciones en el uso de la fosfatasa cida
prosttica (FAP), tanto para el diagnstico como para el seguimiento de pacientes con cncer de
prstata. Estas limitaciones incluyen:
1) Interferencia con fosfatasas cidas de otros tejidos
2) Fluctuacin diuma de sus valores, con valores bajos nocturnos (12)
3) Aumento de la FAP por manipulacin prosttica, incluyendo el examen rectal digital, la
cistoscopa y la cateterizacin uretral
4) Inestabilidad de la enzima, que requiere una (14) recoleccin y proceso adecuados de la
muestra.
Adems, hay enfermedades que pueden causar falsos-positivos en la elevacin de la FAP. Estas
condiciones incluyen, como ya se mencion, la manipulacin prosttica; enfermedades prostticas
(prostatitis, infartos prostticos, retencin urinaria y adenoma de la prstata); otras neoplasias
(carcinomas con metstasis heptica y/u sea, mieloma mltiple, policitemia vera, enfermedad de
Hodgkin); enfermedades renales (glomerulonefritis crnica y gota); enfermedades hepticas
(hepatitis, cirrosis y obstruccin del tracto biliar); y otros sndromes (enfermedad de Gaucher e
hiperparatiroidismo).
Por lo expuesto, en la actualidad ya no se utiliza la FAP para el diagnstico y el seguimiento de los
pacientes con cncer de prstata. El nico uso que podra tener sera en la identificacin de
pacientes con enfermedad clnica localizada, pero con enfermedad patolgicamente extensa. El
resultado slo ayudara si el valor se encuentra elevado, pero si el valor es normal, no aade
informacin alguna en la evaluacin del paciente con cncer de prstata.
Antgeno Prosttico Especifico
El Antgeno Prosttico Especfico (APE), es una glicoprotena de 237 aminocidos (15). El gen que
codifica al APE ha sido localizado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2 19q13.4) (16) . El
APE es sintetizado en el epitelio ductal y en el acini prosttico, est localizado dentro de la clulas
en los grnulos y vesculas citoplsmicas, en el retculo endoplsmico, en las vacuolas y grnulos
secretorios, y en los cuerpos densos lisosomales (17). El APE produce, en el lquido seminal,
licuefaccin del cogulo seminal (18).
La vida media del APE se ha determinado en estudios realizados en pacientes que fueron
sometidos a prostatectoma radical. Stamey (19) determin que la vida media del APE es de 2.2
0.8 das; Oesterling (20) calcul que la vida media era un poco mayor: 3.2 0.1 das. Debido a
esto, se requiere un mnimo de 2 a 3 semanas para que la concentracin del APE llegue a su nadir
despus de una prostatectoma radical. Por otro lado, Stamey calcul la cantidad de APE
producido por cada gramo de tejido prosttico hiperplsico, la cual fue 0.31 0.25 ng/ml por gramo
de tejido por el mtodo polielonal (mtodo Pros- y de 0.5 E 0.4 ng/ml por el mtodo monoclonal
(Hybritech; Tandem-R) (19). Los mismos resultados han sido obtenidos por Lloyd utilizando el
mtodo Tandem-R (21) y por Marks utilizando el mtodo Tandem-R e IMX(22).
El dosaje del APE ha revolucionado la deteccin temprana del cncer de prstata.
El APE debe determinarse en suero sanguneo y su valor de tope varia de acuerdo al decenio de
edad (23)
Estos valores son:

En la dcada de los 40
aos
En la dcada de los 50
aos
En la dcada de los 60
aos
En la dcada de los 70
aos

Hasta 2.5
ng/ml
Hasta 3.5
ng/ml
Hasta4.5
ng/ml
Hasta 6.5
ng/ml

Factores que contribuyen al aumento de la concentracin del APE en el suero


Reseccin Transuretral (RTU) de Prstata:
Stamey (23) observ un aumento del APE de 53 veces despus de RTU de hiperplasia benigna de
la prstata, mientras que slo observ un aumento de 1.25 veces despus de RTU de tejido
canceroso. Por otro lado, Oesterling report una elevacin en la concentracin del APE en
pacientes sometidos a RTU (24) de prstata con la variacin media de 5.9 ng/ml .
Prostatitis:
La respuesta inflamatoria a una infeccin bacteriana o microbacteriana, puede causar escape del
APE produciendo una elevacin en la concentracin srica (25). Neal (26) evalu a 5 varones con
cuadro de prostatitis aguda, cuyos valores de APE eran entre 4.1 a 80 ng/ml (media 28.5 ng/ml).
Despus del tratamiento antibacteriano correspondiente y cultivos de control negativos, 4 de los
pacientes tenan APE menor de 4 ng/ml y los otros 6 tenan APE elevado; estos 6 pacientes fueron
sometidos a biopsia sistemtica de prstata por ultrasonografia transrectal (en dos de ellos se
diagnostic adenocarcinoma y los otros cuatro tuvieron diagnstico patolgico de prostatitis aguda
o crnica).
Biopsia de Prstata:
Se ha demostrado que el efectuar biopsia de prstata causa una elevacin inmediata del nivel del
APE srico, con un incremento medio de 7.9 ng/ml (24, 27).
Retencin Urinaria Aguda:
Armitage (28) report niveles de APE por arriba de los 10 ng/ml en pacientes con hiperplasia
benigna de la prstata y retencin urinaria. Semjonow (29) report valores de APE 6 veces ms
altos de lo normal durante la retencin urinaria aguda, disminuyendo en 50% el valor del APE 48
horas despus del tratamiento de la retencin.
Eyaculacin:
Recientemente se evalu el efecto de la eyaculacin de 64 varones entre 49 y 75 aos de edad
(30). En este estudio hubo un incremento del APE en el 87% de los pacientes despus de la
eyaculacin, siendo el incremento del 41% 4% (0.8 1.32 ng/ml) 1 hora posterior a la eyaculacin.
En estos sujetos el APE disminuy a niveles normales en 92% a las 24 horas, 97% a las 48 horas,
y 100% a la semana.
Factores que no alteran la concentracin del APE en el suero

Tacto Rectal
Hay varios estudios que determinan que el examen digital rectal de la prstata slo
aumenta el APE en 0,4 ng/ml (27,31,32).

Masaje Prosttico:
Tambin se ha demostrado que el masaje prosttico no eleva el APE. De 17 varones con
APE normal basal, 1 (6%) present nivel anormal posterior al masaje prosttico (27).

Ultrasonografa Transrectal de Prstata:


Varios estudios demuestran que la ultrasonografia transrectal de prstata no aumenta los
niveles del APE (27,32).

Cistoscopa:
Oesterling realiz un estudio randomizado en 69 varones que fueron sometidos, un grupo a
cistoscopa flexible, otro a cistoscopa rgida y un tercer grupo como control. La variacin
media del APE srico fue 0. 1 ng/rnl despus de la cistoscopa flexible; 0.05 ng/rnl despus
de la cistoscopa rgida, y 0.05 ng/ml para el grupo control (24), lo cual demuestra que la
cistoscopa no altera el APE en el suero.

Ciclismo:
Se ha demostrado que el realizar ciclismo no aumenta la concentracin del APE (33).

Litotripsia Extracorprea (LEC) de clculos en el urter distal:


De 29 pacientes que fueron sometidos a LEC de clculos en el urter distal, 15
presentaron un incremento discreto del valor del APE 120 minutos posteriores al
tratamiento, siendo la media 0.07 ng/ml (rango 0.01-0.41 ng/ml). Esto indica que la LEC
puede ser realizada en pacientes en riesgo a desarrollar cncer (34) de prstata sin alterar
el valor predictivo del APE .
En resumen, no alteran el valor del antgeno prosttico especfico: el tacto rectal de la
prstata, el masaje prosttico, la ultrasonografia transrectal de prstata, la
uretrocistoscopa, el realizar ciclismo ni la litotripsia extracorprea de clculos localizados
en el urter distal. Las condiciones que s lo alteran son: la biopsia de prstata, la
reseccin transuretral de prstata, la retencin urinaria aguda, la eyaculacin y la prostatitis
aguda.
En relacin al APE, debemos considerar que hay varios estudios que muestran que el APE
puede estar en >4 ng/ml en pacientes con hiperplasia benigna (35,36) de la prstata
(HBP).

Examen Digital Rectal (EDR)


El EDR, que es simple y barato, tiene sus limitaciones debido principalmente a la falta de
sensibilidad y de especificidad. Una induracin de la prstata un ndulo en la misma es la
presentacin ms frecuente de un cncer de prstata potencialmente curable "" Muchos varones a
quienes se les ha detectado cncer de prstata por quienes no estn familiarizados con los

cambios mnimos al EDR, tienen una neoplasia que ya se encuentra fuera de los confines (38) de
la glndula prosttica. Jewett ' en su estudio clsico, demostr que de las lesiones sospechosas de
malignidad al examen clnico, slo el 50% eran positivas para carcinoma, lo cual demostraba la
falta de especificidad del EDR. En un estudio reciente, Brawer (39) ha mostrado la presencia de
carcinoma prosttico en 1900/4939 pac (39%) con EDR anormal.
El grado de anormalidad encontrado al EDR se correlaciona con el valor predictivo positivo.
Catalona (40) ha reportado que cuando el EDR es normal, la biopsia de prstata es negativa; en
cambio, si hay induracin de la glndula, el 45% es positiva para neoplasia. Hay varios estudios
que muestran una gran variabilidad en los porcentajes de deteccin del cncer de prstata en
pacientes con EDR anormal y biopsia prosttica positiva, que va entre 0.2% y 39%, lo cual indica
que no todo ndulo es positivo para neoplasia (Tabla 1).
Ultrasonografa Transrectal de Prstata (USTR)
FIGURA 1
PROSTATA
Esquema mostrando la prstata, con sus
respecrtivas mitades derecha e izuierd; dividida en
base, centro y vrtice. Se toma biopsia de cada uno
de los segmentos formados, haciendo un total de
seis

La pistola automtica Biopty, nos permite tomar buenas muestras de la glndula prosttica. La
bipsia est indicada, como ya se mencion, cuando se presentan ya sea una anormalidad de la
prstata al EDR, un APE elevado, o cuando ambas estn anormales (tanto el EDR como el APE).
La biopsia sistemtica de la prstata consiste en tomar 6 muestras, las cuales se harn dividiendo
a la glndula en base, centro y vrtice, tanto derecho como izquierdo, tomndose una muestra de
cada una de las divisiones formadas, haciendo un total de seis muestras (Fig. l).
La USTR de prstata es la prueba imagenolgica ptima para el estudio de la prstata; es un
procedimiento simple, que permite una excelente visualizacin de la glndula prosttica. La USTR
puede identificar lesiones sospechosas en la prstata que no son palpables. Cooner (42), Lee (44)
y Mettlin (48) reportaron un incremento significativo en la deteccin del carcinoma cuando la USTR
fue comparada con el EDR.
TABLA 1
RESULTADOS DE LA DETECCIN DE CANCER
DE PROSTATA POR EDR
NCancer/N Oacientes
sometidos a Deteccin
(%)

Catalona (41)

146/6630 (2.2)

Cooner (42)

203/807 (25.2)

Faul (43)

1951/1,500,000(O.I)

Lee (44)

10/784(1.3)

Mc Whorter (45)

4/34(1.8)

Mettlin(46)

33/2425(1.4)

Thompson(37)

17/2005(0.8)

Waaler(47)

1/480(0.2)

Rawer (39)

1900/4939(39)

Lee (49) nos ha permitido comprender el estudio ultrasonogrfico de la prstata al reportar que la
presentacin ms frecuente del carcinoma de prstata es una lesin hipoecognica en la zona peri
frica. En un estudio reciente, en el cual 1001 pacientes fueron sometidos a biopsia de prstata por
USTR, se report que en 23 de los 253 pacientes (9%) en quienes se detect cncer de prstata,
el carcinoma se encontraba en lesiones isoecognicas y 16% en lesiones hpoecognicas (50).
Catalona (41) ha mostrado una deteccin por USTR de 13. 1 %, al igual que Cooner (42) en un
14.6%. Lo que es preocupante es la falta de especificidad de la USTR. Se ha demostrado que
otras patologas pueden dar lesiones hipoecognicas a la USTR, las cuales incluyen la histologa
normal, inflamacin aguda y crnica de la prstata, neoplasia intraprosttica e infartos prostticos
(49). Otros estudios muestran gran variabilidad en los porcentajes de deteccin del cncer de
prstata en pacientes sometidos a biopsia sistemtica de la prstata por USTR; estos valores
varan entre 1. 8% y 20.6% (Tabla 2).
TABLA 2
RESULTADOS DE LA DETECCIN DE CANCER
DE PROSTATA POR USTR
NCancer/N Oacientes
sometidos a Deteccin
(%)
Catalona (41)

153/1167 (13.1)

Cooner (42)

2631/1807 (14.6)

Devonec (51)

42/213(19.7)

Hunter (52)

29/508(5.7)

Lee (45)

20/748(2.7)

Mc Whorter (45)

7/34(20.6)

Mettlin(46)

44/2425(1.8)

Radge (53)

50/765(6.5)

Rifkin

3/112(2.7)

Debido a la baja sensibilidad y especificidad de la USTR sola, sta es inefectiva para el diagnstico
del cncer de prstata en ausencia de otras anormalidades, ya sea al EDR 6 alteracin del APE.
Tomando en cuenta tanto el EDR, como el APE y la USTR, ya sean solas o combinadas, tenemos
los resultados para la deteccin del cncer de prstata obtenidos en varios estudios (Tabla 3).
TABLA 3

RESULTADOS DEL EDR, USTRP Y APE, SOLOS O EN COMBINACIN, PARA LA


DETECCIN DEL CANCER DE PRSTATA
Biopsia / Cancer de Prstata (% Cncer de Prstata)
EDR

USTR
P

Catalona Catalona
APE
(55)
(41)

Cooner
(42)

Ellis
(50)

Lee
(44)

Mettlin
(46)

11/0 (0)

24/0
(0)

61/0 (0)

37/6 (16)

276/57
(21)

51/10
(20)

417/93
(22)

17/0 (0)

233/16
(0)

78/5
(6)

35/2 (6)

63/14
(22)

191/57
(39)

49/16
(33)

63/26
(41)

53/11
(21)

232/32
(14)

81/49
(60)

117/6(55)

Total

30/5
(17)

436/31
(7)

204/19
(9)

55/5
(9)

44/2
(5)

164/9
(6)

557/41
(7)

161/41
(25)

94/25
(27)

92/31
(34)

37/9
(24)

734/203
(28)

8/3 (38)

221/61
(28)

48/7
(15)

1159/177
(16)

25/17
(68)

1284/676
(53)

51/8
(16)
195/33
(17)

303/44 23/6
(15)
(26)

275/170 345/15 89/63


(62)
6 (45) (71)

A fin de mejorar la especificidad del APE, actualmente se utiliza la densidad del APE (DAPE) y,
recientemente, la relacin entre el antgeno total y libre.
La densidad del APE (DAPE), propuesta por Benson (56), consiste en la relacin que existe entre
el APE srico y el volumen prosttico dado por USTR:
DAPE:
APE
Vol. Prosttico por USTR
El DAPE nos ayuda especialmente cuando el TR es normal y el APE se encuentra entre 4 y 10
ng/ml. Si el valor del DAPE es >O. 15, se recomienda biopsia de prstata sistemtica por USTR.
Sin embargo, hay estudios que indican que el DAPE aumenta la sensibilidad y la especificidad para
la deteccin del cncer de prstata sobre el APE (57- mientras que hay otros que indican que no
mejora la sensibilidad, comparado al APE solo Debido a la controversia que hay en el uso del
DAPE, actualmente ha cado en desuso.
Antgeno Prosttico Especfico Libre
El APE inmunoreactivo en el suero se encuentra predominantemente unido al inhibidor de la
proteasa -1 antiquimotripsina (AQT), existiendo una fraccin libre (APE libre) (62). El APE total,
determinado por procedimientos convencionales, est compuesto predominantemente por el APE
unido a la AQT (APEAQT) y al APE libre. Estudios recientes muestran que la relacin entre el APE
libre y total (APE libre dividido entre el APE total) es menor en varones con cncer de prstata que
en hombres con HBP (63).
Para obtener la relacin del APE Libre y Total:
Relacin APE Libre/Total = APE Libre X 100
APE Total

Lilja (64) midi la relacin del APE libre y total en 86 varones cuyo APE estaba entre 1.0 y 20.0
ng/ml. En este grupo de pacientes no haba evidencia de cncer de prstata en 56 (63%), mientras
que 32 pacientes (37%) tuvieron confirmacin histolgica de cncer de prstata. Eneste mismo
estudio (64), la deteccin del cncer de prstata, por
FIGURA 2
unarelacin entre el APE libre y total menor del 18%,
aument la especificidad diagnstica de 17% a 21%,
comparada a si se hubiera tomado en consideracin slo
la concentracin del APE total en suero.
Se han realizado dos estudios retrospectivos que
muestran que utilizando el APE libre en aquellos
pacientes cuyo APE se encuentra entre 4 y 10 ng/m1 (la
llamada "zona gris") se reduce el nmero de biopsias
negativas realizadas sin comprometer la deteccin del
cncer. Luderer (66) encontr que el 73% de hombres
con cncer, comparado con el 29% de hombres con HBP
y 24% de los controles, tenan la relacin del APE
Cortes transversales de 3mm de una prstata.
libre/APE total menor del 0. 15 (p<0.0001) El report que
en aquellos pacientes con el APE total entre 4 y 10 ng/ml,
la relacin del APE libre/APE total sirvi para diferenciar entre aquellos pacientes con patologas
benignas de los pacientes con patologa maligna de la prstata.
Bangma (66) evalu la relacin entre el APE libre y total cuando el APE total se encuentra entre 4 y
10 ng/ml, determinando que la especificidad aumenta cuando el punto de corte es 0.20 y se
combina con un examen digital rectal positivo o anormal, disminuyendo el nmero de biopsias en
38%, manteniendouna sensibilidaddel 88%.
Finalmente, Morote 167) en un estudio similar al de Bangma(66), evala dos puntos de corte de la
relacin entre el APE libre y total: 20 y 25. La disminucin en biopsias negativas fue 36.5 y 26.9%,
con una sensibilidad de 77.3% y 95%, respectivamente (65-67).
De estos tres ltimos estudios , se determina que el punto de corte de la relacin entre el APE libre
y total debe ser menor de 20, aumentando la sensibilidad de este estudio para la deteccin del
cncer de prstata en aquellos pacientes en quienes el APE total se encuentra entre 4 y 10 ng/ml.
En la actualidad, el algoritmo para la deteccin del cncer de prstata es el siguiente que se
muestra en la tabla 4.
TABLA 4
ALGORITMO PARA PARA LA DETECCIN DEL CANCER
DE PRSTATA
(EDR: EXAMEN DIGITAL RECTAL; APE: ANTGENO
PROSTTICO ESPECIFCO)

Cortes transversales de 3mm de una prstata.