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TEMA 1

Valoracin morfolgica del oocito.

Profesor responsable:
Dra. M Victoria Hurtado de Mendoza y Acosta
victoriahurtadomendoza@gmail.com

Actualizacin de la Catalogacin Embrionaria ASEBIR

TEMA 1.

Valoracin morfolgica del oocito. D+0


La calidad oocitaria no est influenciada nicamente por los genomas
nuclear y mitocondrial, sino tambin, por la madurez citoplasmtica que se
van a ver influenciados por el microambiente procedente del ovario y el
folculo preovulatorio que van a afectar a los procesos de transcripcin y
traduccin (Albertini et al., 2003; Graffi Navin, 2015). Este proceso de
madurez nuclear y citoplasmtico no siempre se da de forma sincrnica por
lo cual puede dar origen a mltiples dismorfismos en el oocito.
Entre un 60% y un 70% de los oocitos recogidos en los ciclos de estimulacin
ovrica exhiben una o ms caractersticas morfolgicas anormales (De
Sutter et al., 1996; Balaban et al., 1998; Ten et al., 2007; Tejera et al., 2011;
Rienzi et al., 2012).
La revisin bibliogrfica nos muestra que el oocito maduro puede presentar
alteraciones morfolgicas o dismorfismos que nos permitiran realizar una
valoracin morfolgica:
Parmetros evaluados en el estadio de oocito
a) Alteraciones morfolgicas citoplasmticas:
Agrupacin de orgnulos/granulosidad localizada en el centro del
oocito.
Agregacin de retculo endoplasmtico liso (AREL).
Vacuolas.
Inclusiones citoplasmticas.
b) Alteraciones morfolgicas extracitoplasmticas:

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Restos celulares en el espacio perivitelino.


Anomalas de la zona pelcida.
Espacio perivitelino aumentado.
Alteraciones del primer corpsculo polar: fragmentacin y tamao.

c) Complejo cmulo-corona radiata-oocito (COC, Cumulus-Oocyte


Complex)
a) Alteraciones morfolgicas citoplasmticas:
Agrupacin de orgnulos/granulosidad localizada en el centro del
oocito
Se trata de una alteracin frecuente del citoplasma del oocito, que podra
describirse al microscopio ptico como una masa individual y oscura con un
contenido excesivo de grnulos, normalmente situada en la porcin central
del oocito (Van Blerkom and Henry, 1992; Kahraman et al., 2000; Meriano
et al., 2001). Tambin se ha descrito la presencia de un citoplasma irregular
con una apariencia engrosada, como consecuencia de una vesiculizacin
extensiva que ocupa la prctica totalidad del citoplasma (Van Blerkom and
Henry, 1992; Meriano et al., 2004).
Aunque mayoritariamente se acepta que el citoplasma del oocito ha de ser
claro; la presencia de un citoplasma heterogneo, hasta la fecha, no se
relaciona con ningn significado biolgico.
En base a la evidencia actual, se considera que puede representar una
variabilidad entre oocitos ms que un dismorfismos con significado en el
posterior desarrollo embrionario. Se ha cuantificado que slo un 8,3% de
los embriones procedentes de oocitos con citoplasma oscuro son de buena
calidad (Ten et al., 2007). De hecho, hay acuerdo entre los diversos autores
respecto a que la granulosidad central o el citoplasma granular localizado
centralmente, estn asociados con un bajo potencial de implantacin
(Balaban and Urman, 2006; Ebner et al., 2006; Rienzi et al., 2008; Figueira
et al., 2010).
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Agregacin de retculo endoplasmtico liso (AREL)


Visto al microscopio de contraste de fases, se observa una vacuola
translcida o plana, un tipo de inclusin citoplasmtica individual, de forma
ligeramente elptica o completamente circular, de aspecto liso y rodeada de
un reborde formado por los grnulos citoplasmticos que han sido
desplazados por las vesculas del AREL, y que en ocasiones tiene
dimensiones semejantes a un proncleo (Van Blerkom and Henry, 1992;
Serhal et al., 1997; Meriano et al., 2001)
Mediante microscopa electrnica se confirma que este dismorfismos es el
resultado de una acumulacin masiva de sculos de retculo
endoplasmtico liso (Sathananthan, 1994; Otsuki et al., 2004). S et al
(2011) en su trabajo de ultraestructura, especifica que se trata de un
material rodeado por mitocondrias en forma de herradura o anillo y los
agregados de grnulos densos poseen minsculas vesculas. En resumen
parece ser que hay un incremento en nmero de grandes y medianas
vesculas procedentes del AREL, rodeadas normalmente por mitocondrias.
La presencia de AREL se considera una anomala severa, cuyo origen se
atribuye a una hiperestimulacin ovrica, y se relaciona con una mayor
incidencia de aneuploidas (18%-37%), aunque la formacin del huso
meitico no se ve afectado por un gran AREL. Si bien, se ha postulado que
oocitos con este dismorfismos pueden tener alterado sus sistema de
almacenamiento de calcio y las oscilaciones de calcio durante el proceso de
fecundacin dando lugar a una baja tasa de desarrollo embrionario, baja
tasa de formacin de blastocistos, alto porcentaje de gestaciones
bioqumicas y complicaciones obsttricas en las gestaciones derivadas de
estos embriones (Balaban and Urman, 2006; Ebner et al., 2008). As como
desordenes de imprinting, malformaciones mayores y polimorfismo fetal en
los recin nacidos vivos (S et al., 2011)
Sin embargo, algunos autores no estn de acuerdo en que este tipo de
oocitos no sean inyectados o que se cancele la transferencia de los
embriones procedentes de los mismos, cuando no hay otros disponibles, ya
que se han publicado nacimientos de nios sanos (Bielanska and Leveille,
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2011; Mateizel et al., 2013; Shaw-Jackson et al., 2014). Alrededor de un 10%


de los ciclos de ICSI presentan este tipo de oocitos, pero si en el proceso de
la ICSI no se rompe la AREL, la fecundacin puede ser normal (Otsuki et al.,
2004; Ebner et al., 2008).
El consenso de Estambul recomienda que los oocitos con esta anomala,
no sean inseminados (Alpha Scientists in Reproductive Medicine and
ESHRE Special Interest Group of Embryology, 2011).
Vacuolas
La vacuolizacin es probablemente el dismorfismos citoplasmtico ms
evidente y dinmico en oocitos humanos. Se definen como inclusiones
citoplasmticas rodeadas de membrana y rellenas de un fluido virtualmente
idntico al del espacio perivitelino (Van Blerkom, 1990; Van Blerkom and
Henry, 1992; Otsuki et al., 2004)
La incidencia de oocitos con una vacuola oscila, segn estudios, entre el 3%
y el 12% (Alikani and Cohen, 1995), mientras que la presencia de mltiples
vacuolas en un oocito es menos frecuente, presentndose slo en el 1% de
los casos (De Sutter et al., 1996; Loutradis et al., 1999).
El nmero y tamao de las vacuolas vara considerablemente entre oocitos
diferentes o incluso dentro de cada uno de ellos (Van Blerkom and Henry,
1992). Estas vacuolas podran formarse por tres vas diferentes:
a) formacin espontnea de vacuolas alrededor de la extrusin
del 1er Corpsculo Polar (CP) (Van Blerkom, 1990)
b) vacuolas preexistentes derivadas del retculo endoplsmico
liso y/o aparato de Golgi (El Shafie et al., 2000)
c) Generadas accidentalmente al realizar la ICSI (Ebner et al.,
2005)
Se desconoce la repercusin biolgica de la presencia de vacuolas escasas,
de tamao pequeo (5-14m de dimetro) llenas de lquido transparente,
mientras que vacuolas grandes (>14m de dimetro) se han asociado con
fracaso de fecundacin (Ebner et al., 2005a). En el caso de oocitos que se
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fecundan, aquellas vacuolas que persisten durante el estado de singamia y


pueden interferir con los planos de divisin, dando lugar a tasas ms bajas
de blastocistos (Rienzi et al., 2012). Por lo tanto, se recomienda registrar el
tamao y la cantidad de vacuolas (Alpha Scientists in Reproductive
Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology, 2011).
Inclusiones citoplasmticas
Dentro de inclusiones citoplasmticas se incluyen diversas estructuras
como los cuerpos lipdicos, pequeas vacuolas autofgicas y los cuerpos de
Lipofucsina o cuerpos refrctiles (CR). Van Blerkom et al (1990) incluy las
zonas necrticas (CN) dentro de este grupo aunque son raras de observar.
El tamao de estas inclusiones puede ser variable y pueden presentarse de
forma aislada o agrupada (Serhal et al., 1997; Suzuki et al., 2004; Otsuki et
al., 2007). Tambin se incluyen cuerpos picnticos no refringentes (CP), que
aparecen normalmente en forma de herradura (Meriano et al., 2001). Estas
estructuras se han observado tanto en oocitos inmaduros como maduros y
se ha constatado una tendencia recurrente en la misma paciente en
repetidos ciclos de tratamiento.
Los cuerpos refrctiles (CR) son una de las anomalas citoplasmticas del
oocito que se observan con mayor frecuencia. Mediante tcnicas de
fluorescencia se aprecia que tienen la tpica autoflorescencia de la
lipofucsina. A modo de ejemplo se aprecia en la diapositiva la
autoflorescencia de CR grandes y pequeos del trabajo de Outsuki et al
(2007). En el mismo trabajo, los CR a microscopa electrnica muestran una
morfologa propia de inclusiones de lipofucsina que consta de una mezcla
de lpidos y material de grnulos densos.
La influencia de estas inclusiones citoplasmticas no est clara, ya que para
algunos autores no parece que afecten a la fecundacin, ni a la calidad
embrionaria, ni a la implantacin (Balaban et al., 1998), mientras que otros,
consideran que grandes inclusiones de lipofucsina (>5 m de dimetro) van
a afectar negativamente a la fecundacin y al desarrollo de los embriones a
blastocisto (Otsuki et al., 2007; Rienzi et al., 2008).

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b) Alteraciones morfolgicas extracitoplsmicas:


Restos celulares en el espacio perivitelino
La presencia de detritus en el espacio perivitelino, se ha relacionado con un
deterioro de la zona pelcida interna, y su incremento podra afectar a la
capacidad de fecundacin del oocito tras la realizacin de una FIV
convencional (Veeck, 1999b). La presencia de este detritus podra ser un
signo de un exceso de las gonadotropinas empleadas en los ciclos de
estimulacin ovrica. Por tanto, este dismorfismos podra ser un fenmeno
relacionado con la maduracin fisiolgica del oocito (Balaban and Urman,
2006); aunque su presencia no parece alterar las tasas de fecundacin,
divisin y calidad embrionaria, s se ha relacionado con una menor tasa de
implantacin (Hassan-Ali et al., 1998; Farhi et al., 2002; Ten et al., 2007;
Rienzi et al., 2008; Figueira et al., 2010, Hassan et al., 2014).
Actualmente, la presencia de material celular o detritus en el espacio
perivitelino se considera una anomala. Sin embargo, no hay suficiente
evidencia que apoye algn pronstico asociado a esta observacin.
Anomalas de la zona pelcida
La zona pelcida (ZP), como ya sabis, es una matriz extracelular
transparente, que rodea al ovocito y al embrin mamfero en estadios
tempranos de desarrollo. Est compuesta por varias glicoprotenas,
agrupadas en tres familias: ZP1, ZP2 y ZP3, segn sus propiedades
inmunolgicas y funcionales, y tiene un espesor total de 15-20m. La ZP
desempea un rol de mxima importancia en los diferentes pasos del
proceso de la fecundacin como son establecer el contacto especieespecfico con los espermatozoides, la unin de los espermatozoides
capacitados y la induccin de la reaccin acrosmica. Una vez se produce
la penetracin del primer espermatozoide, la ZP sufre grandes
modificaciones y cumple la funcin de proteccin del ovocito contra la
poliespermia y protege al embrin, en los primeros estadios, de daos
fsicos y ambientales.
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La zona pelcida sufre cambios en el grosor y en la apariencia de bicapa


desde D+0 hasta D+5, no siendo valorable este aspecto en el D+0. Pero
otras anomalas como: contorno no circular, abultamientos, septo, color,
grosor, etc., se mantienen a lo largo del desarrollo y pueden ser
detectadas con ms facilidad en el momento de la microinyeccin, al
tener que manipular el oocito.
Con la introduccin de la luz polarizada se ha podido alcanzar un mayor
conocimiento de la estructura de la zona pelcida, el hecho de que el
estrato interno de la zona pelcida presente una estructura muy ordenada,
posibilita que la zona pelcida sea estudiada bajo esta ptica (Pelletier et
al., 2004), incluso, segn algunos autores, facilita el pronstico de los
embriones que llegaran a blastocisto y daran lugar a gestacin (Montag et
al., 2008; Ebner et al., 2010). As, una zona pelcida con birrefringencia
intensa, uniforme y continua en el estrato interno y un mayor grosor de
ste (10-13 m) se asocia a altas tasas de formacin de blastocistos (Rama
Raju et al., 2007), implantacin (Montag and van der Ven, 2008; Montag et
al., 2011a) y gestacin (Shen et al., 2005). Mientras que una falta de
refringencia en el estrato interno de la zona pelcida, con variaciones de
intensidad y espesor, se asocia a bajas tasas de implantacin.
Espacio perivitelino aumentado
El espacio perivitelino es una de las anomalas ms importantes
extracitoplasmticas, si bien se desconoce su origen, y si se trata de una
anomala fisilogica o patolgica (Hassan et al., 2014). Es un dismorfismos
que se visualiza claramente al microscopio, da la sensacin que el oocito
est flotando en el interior de la zona pelcida. Los datos de la literatura
indican que un incremento del espacio perivitelino puede estar asociado a
una sobremaduracin del oocito (Mikkelsen and Lindenberg, 2001; Miao et
al., 2009, Rienzi et al., 2005; Hassan et al., 2014). La influencia de esta
caracterstica en el desarrollo embrionario es muy controvertida, algunos
autores encuentran correlacin con una baja tasa de fecundacin,
comprometiendo la morfologa pronuclear, aunque sin afectar a la calidad
embrionaria (Hassan-Ali et al., 1998; Ten et al., 2007; Rienzi et al., 2008;
Setti et al., 2011). Sin embargo, si adems de un gran espacio perivitelino,
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el oocito presenta un primer corpsculo polar grande (> 30m), s que se


asocia con una disminucin de la calidad embrionaria en D+2 (Xia, 1997).

Alteraciones del primer corpsculo polar (1erCP):


fragmentacin y tamao.
La morfologa del 1erCP parece ser que cambia despus de unas horas de
cultivo in vitro y, por tanto, puede variar dependiendo del tiempo
transcurrido desde la extrusin (Balaban et al., 1998, 2006). La presencia de
fragmentacin del corpsculo polar o su forma irregular se ha observado en
el 82.4% de los oocitos (Ten et al., 2007). De hecho, se ha detectado una
correlacin positiva entre el porcentaje de fragmentacin del 1erCP y el
tiempo transcurrido entre la denudacin y la ICSI (Ciotti et al., 2004), as
como tambin un incremento de la fragmentacin del 1erCP a lo largo del
tiempo (Verlinsky et al., 2003). La variabilidad en el tamao del 1erCP
(grande o pequeo) puede ser tratada como una condicin anmala del
oocito (Veeck, 1999b). Si bien, no parece existir acuerdo entre los autores
respecto a que el tamao irregular o la fragmentacin del primer
corpsculo polar estn relacionados o no con la subsecuente calidad
embrionaria, desarrollo a blastocisto, tasas de implantacin o aneuploidas
(Verlinsky et al., 2003; Ciotti et al., 2004; De Santis et al., 2005; Ten et al.,
2007), mientras que para otros s parece influir en ellos (Ebner et al., 1999,
2000, 2002; Rienzi et al., 2008; Navarro et al.,2009).
Una herramienta no invasiva y que se ha incorporado a los laboratorios de
FIV es la Tecnologa PolScope basada en las imgenes obtenidas a travs del
microscopio de luz polarizada. En principio fue diseado como una
herramienta no invasiva para el estudio de las estructuras dentro de las
clulas vivas, por ejemplo, el huso meitico, zona pelcida y acrosoma de
los espermatozoides. En concreto para la realizacin de la inyeccin del
esperma intracitoplasmtica (ICSI) con el fin de evitar daar el huso
meitico mientras se inyecta el espermatozoide en el ovocito. La ltima
versin de este dispositivo (Oosight ) permite el anlisis de imagen
instantnea facilitando un anlisis ms rpido. Tambin ha permitido
obtener ms informacin y se ha constatado que muchos oocitos que
presentan corpsculo polar no han madurado totalmente, ya que no
presentan el huso meitico, seal inequvoca de maduracin nuclear (Rienzi
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et al., 2008; Petersen et al., 2009). Los datos publicados muestran mayores
tasas de embarazo en embriones derivados de ovocitos donde se identific
un huso meitico en forma normal (Kilanis and Chapman, 2011).
Hasta obtener ms datos, se sigue manteniendo entre los expertos que los
oocitos con un gran corpsculo polar (>30m) no deberan ser inseminados
debido al riesgo de tratarse de oocitos aneuploides (Alpha Scientists in
Reproductive Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology,
2011)

Complejo cmulo-corona radiata-oocito (COC, CumulusOocyte Complex)


El grado de madurez del COC ha sido utilizado como indicador de la
madurez oocitaria, aunque la sincrona entre ambos es cuestionable, sobre
todo en ciclos estimulados (Tarn and Pellicer, 1992; Hartshorne et al.,
1999; Gilchrist et al., 2008)
Esto puede ser debido a diferencias de sensibilidad de las clulas del
complejo cmulo corona y del ncleo oocitario a la maduracin inducida
por las gonadotropinas u otro/s factor/es intrafolicular/es (Balaban and
Urman, 2006; Tejera et al., 2011). Por lo tanto, dado que no hay una
relacin directa entre la apariencia del COC y el posterior desarrollo
embrionario, el consenso de Estambul aconseja una gradacin binaria (0 o
1), donde 1 es un buen COC definido como un cumulus expandido y una
corona con forma radiada y 0 cuando estas caractersticas no estn
presentes (Alpha Scientists in Reproductive Medicine and ESHRE Special
Interest Group of Embryology, 2011).
En resumen
Queda aceptada la definicin morfolgica de un oocito maduro ptimo,
como aquel que tiene una forma redondeada, envuelto por una zona
pelcida clara y uniforme con un grosor de alrededor de 20m, el
citoplasma translcido y libre de inclusiones, y la presencia de un
corpsculo polar de tamao apropiado (Alpha Scientists in Reproductive
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Medicine and ESHRE Special Interest Group of Embryology, 2011)


Sin embargo, respecto a la catalogacin de oocitos, la revisin bibliogrfica
realizada revela una gran disparidad en los resultados (Alikani et al., 1995;
De Sutter et al., 1996; Loutradis et al., 1999; Figueira et al., 2010; Rienzi et
al., 2011), probablemente porque los estudios son retrospectivos, no
homogneos y, en su mayora, basados en un nmero de casos insuficiente.
Recomendaciones
Basado en la revisin de Alpha Scientists in Reproductive Medicine and
ESHRE Special Interest Group of Embryology (2011), podramos concluir:
Segn los datos publicados, parece ms evidente que las
alteraciones citoplasmticas severas, como la presencia de
acumulaciones de retculo endoplasmtico liso, la acumulacin de
orgnulos/granulosidad severa centralizada y la vacuolizacin
excesiva, podran perjudicar el desarrollo embrionario y su potencial
implantatorio. Por tanto, estas desviaciones severas de la normalidad
citoplasmticas son las que tendremos que tener en cuenta a la hora
de establecer diferencias entre embriones de la misma calidad
morfolgica.
Los resultados del efecto de las alteraciones extracitoplasmticas
(morfologa del corpsculo polar, tamao del espacio perivitelino,
apariencia de la zona pelcida) son controvertidos y no parece que
exista una relacin de las mismas con la tasa de implantacin de los
embriones resultantes. Estas alteraciones, en lugar de anomalas,
podran ser consideradas como desviaciones fenotpicas como
resultado de la heterogeneidad de los oocitos extrados (Rienzi et al.,
2012).

La morfologa del oocito puede tambin reflejar anomalas


genticas. Por esta razn se aconseja no inseminar los oocitos
gigantes, aquellos que presentan un tamao superior a 200m, ya
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que suelen contener un set de cromosomas adicionales, aunque la


presencia de un nico oocito gigante en una cohorte de oocitos no
compromete el resultado del ciclo
Utilizar algunos de los parmetros para establecer diferencias
entre embriones de la misma calidad morfolgica.
Parmetros desfavorables:
Acumulaciones de REL.
Granulosidad central.
1er CP gigante (>30m).
Vacuolizacin excesiva.
Oocitos gigantes: No se deben utilizar
Observacin de la zona pelcida en este estadio.
El estado actual del conocimiento sobre los parmetros morfolgicos
analizados an no permite establecer la importancia de dichos parmetros
en las variables reproductivas relevantes. Por esta razn seguimos sin
poder incluir la calidad oocitaria como parmetro importante en la
categorizacin del embrin, aunque es cada vez ms evidente que
debern ser incluidas en un futuro, conforme exista mayor evidencia
cientfica.
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