RESUMEN CHARLA MART PUJOL 17 SEPTIEMBRE 2015 Y POSTERIOR DEBATE

"Importancia de la validacin para evitar/mejorar los problemas tecnolgicos en la

fabricacin de medicamentos".

La primera parte de la charla trata de la validacin en general:

-Importancia de la validacin,
-Por qu hay que validar? insistiendo en la idea de que la validacin ayuda a evitar muchos
problemas tecnolgicos y a resolver muchas incidencias del da a da de las plantas de
fabricacin
-mbito de las validaciones
-Etapas de la validacin clsica (GMPs siglo XX) y crticas a la misma
-Conceptos clave de la validacin moderna (GMPs siglo XXI): Guas ICH Q8 (desarrollo segn
Qbd, espacio de diseo), Q9 (Anlisis de riesgos), Q10 (sistema de calidad), Q11 (sistema de
calidad para APIS) , Q12 (gestin de cambios a lo largo del ciclo de vida), enfoque por procesos,
gestin del conocimiento, toma de decisiones en base a criterios cientficos.
-Las tres fases de la validacin moderna: diseo, cualificacin y verificacin continua del
proceso
-Puntos a destacar del nuevo anexo 15 sobre cualificacin y validacin (Octubre 2015)
-Situacin actual respecto a las validaciones. Por qu la validacin moderna tiene tantas
dificultades para su implantacin?

La segunda parte de la charla trata de las validaciones de limpieza:

-Objetivos de la limpieza
-Nuevas guas: Validacin moderna de la limpieza y medidas para reducir la
contaminacin cruzada: nuevos captulos 3 (locales), 5 (Produccin) y anexo 15
(cualificacin y validacin) de las GMPs europeas. Nueva gua EMA sobre definicin
de lmites de exposicin para anlisis de riesgo en instalaciones multiproducto basada
en criterios toxicolgicos.
-Objetivos de la validacin de la limpieza en una instalacin multiproducto
-Protocolo de validacin de limpieza: Anlisis de riesgos inicial a partir de la frmula
RPN = S x P x D = Severidad o peligrosidad de los residuos de limpieza x Nivel de
residuos presentes x Detectabilidad de los residuos. Esta frmula se aplicar a los
factores de riesgo a considerar en cada producto (del equipo a limpiar, del producto,
del proceso de fabricacin y limpieza, de locales e instalaciones, de personal, de
controles).
-Clasificacin de los riesgos: altos, intermedios, bajos. Medidas de actuacin para
mitigar o controlar los riesgos altos ya que no se puede fabricar un producto de alto
riesgo en una instalacin multiproducto. Por lo general no se puede actuar sobre la
severidad y se puede actuar sobre el nivel de residuos presentes mejorando el mtodo
de limpieza y sobre la detectabilidad (PAT ON LINE de conductividad, TOC, pH, NIR...).
En casos extremos habr que pensar en instalaciones dedicadas y /o fabricacin por
campaas.
-Definicin del protocolo de validacin. El protocolo explica paso a paso como se debe
disear y posteriormente efectuar la validacin de la limpieza y puede estar dentro del
Plan Maestro de Validacin. Entre los puntos clave del protocolo destacan:
Estudio del peor caso entre los productos que se fabrican en el equipo
teniendo en cuenta la solubilidad, la dificultad de limpiar, actividad, toxicidad,
tamao de lote y dosis teraputica. Eleccin del prototipo para la validacin de
la limpieza.

Criterios de aceptacin o lmite mximo de residuos: criterio organolptico,

criterio de presencia de cantidades clasificables como trazas, criterio de
fraccin de dosis teraputica, criterio toxicolgico.
Mtodos de muestreo a utilizar para controles F-Q y microbiolgicos.
Muestreo de superficies o de aguas de aclarado.
Mtodos analticos a utilizar para controles F-Q y microbiolgicos. Validacin
de mtodos analticos. Importancia especial de los estudios de recuperacin.
Estudios especiales para determinar el holding time (tiempo de espera
mximo entre la finalizacin de un lote y la limpieza del equipo) y el perodo
de validez de la limpieza (tiempo mximo entre limpieza y uso del equipo)
Formacin y cualificacin del personal
(En la validacin moderna todos los puntos de la definicin del protocolo de
validacin forman parte de la cualificacin de diseo y de la construccin del espacio
de diseo a partir de los CMAs (critical material atributes), CPPs (critical process
parameters) y CQAs (critical Quality attributes). Las variables significativas en el
proceso de limpieza se expresan por ecuaciones matemticas. El conjunto de todas
ellas es el espacio de diseo. Utilizar las herramientas de diseo de experimentos DOE

Frmulas a utilizar segn criterios toxicolgicos.

NOAEL = DL 50 / SF (Valores habituales de SF: 1000, 2000)
PDE = NOAEL x Peso / F1x F2 x F3 x F4 x F5
(En el caso de impurezas genotxicas se utliza el concepto de TTC, threshold of the
toxicological concern en lugar de PDE. TTC = 1,5 g/da).
MACO (ARL, LAR) g = PDE g/da x T min (g, ml) / D (g/da)
MACO g = Maximum Carryover (MC) g/g, ppm x T min (g, ml)
LAR /cm (Lmite por unidad de superficie) = MACO g / Area cm
Cpk = (LAR/cm - Resultados RAR /cm) / 3s
(Para determinar los valores MACO g y el lmite de aceptacin LAR /cm, se preparar
una matriz con los datos de todos los productos que se fabrican en el equipo. En las
frmulas se utilizan:
-El valor mnimo de Permitted daily intake PDE
-El valor mnimo del tamao del lote T min
-El valor mximo de Dosis teraputica D
-El valor mximo del Area
Los valores MACO g (cantidad mxima de contaminante que puede pasar al lote
siguiente)y el lmite de aceptacin de residuos LAR /cm, corresponden al peor caso
de la matriz de datos que resume el conjunto de productos que se fabrican en el
equipo o cadena de equipos).
Ejecucin del Protocolo (Fase de cualificacin). En la validacin clsica n =3. Si los
resultados de residuos RAR estn por debajo de los lmites de aceptacin LAR ya se
considera suficiente. En la validacin moderna n= nmero de ciclos necesario para
demostrar la fiabilidad del espacio de diseo construido. Se debe establecer una
especificacin de Cpk capacidad de proceso analtico, en principio ms rigurosa que las
habituales para los controles de proceso rutinarios. (Por ejemplo superior a 1,5 o igual o
superior a 2). COMENTARLO.
Recogida de resultados. Informe de validacin
Verificacin continua del proceso (Tecera fase de la validacin moderna)
Cambios en el proceso. Revalidaciones peridicas. Incorporacin de un nuevo producto a
la lista de los que se pueden fabricar en el equipo. Casos que pueden presentarse.

 Posibles soluciones con resultados insatisfactorios (productos de riesgo medio o alto):

Mejora del mtodo de limpieza para disminuir el valor medio de residuos RAR
Mejora del mtodo analtico si el problema es un lmite de cuantificacin por
encima del de aceptacin LAR. Uso de mtodos ON LINE (PAT ON LINE) que
permiten resultados analticos en la propia lnea sin tiempo de espera.
Incremento del valor LAR por disminucin de la superficie en contacto con el
producto (por ejemplo con partes de equipo dedicados) o por aumento del
tamao de lote mnimo del producto siguiente.

Debate: Preguntas que surgieron durante la consulta

1.-TRANSPARNCIA N 15. FASE DE CUALIFICACIN DE OPERACIONES.
La lnea final dice: "En esta fase se efectan las actividades de cualificacin de locales y
equipos". Esto es falso y debera decir" En esta fase de la cualificacin del proceso
deberan haberse efectuado ya todas la actividades de cualificacin de locales, equipos e
instalaciones.
2.-Frmula del Cpk de varias transparencias.
La frmula del Cpk
Cpk = (Lmite mximo de residuos aceptable - Media) / 3s
corresponde a una distribucin gaussiana cuando slo hay un lmite superior. Como dijo un
tertuliano la distribucin de residuos tras una limpieza no sigue una distribucin normal y
ms bien es de tipo exponencial con lo cual lo apropiado es calcular la Cpk por mtodos no
paramtricos.
3.-Holding time. (.
El nuevo anexo 15 sobre cualificacin y validacin dice que hay que validar el dirty holding
time (mximo tiempo de espera entre fabricacin y limpieza del equipo) y el clean holding
time (mximo tiempo de espera entre la limpieza del equipo y su uso posterior tras un
tiempo de reposo). Si siempre se limpia inmediatamente despus de fabricar el dirty
holding time es cero y no sera necesario validarlo si bien se aconseja determinar un
mximo tiempo de espera del equipo sucio para prevenir incidencias y situaciones
excepcionales.
4.-Data Integrity. Es un tema que est de moda por parte de la FDA y las Agencias y no
nos pusimos demasiado de acuerdo en su definicin: se trata slo de demostrar la
trazabilidad al mximo de todos los datos (que son completos, consistentes y exactos, sin
errores) o que no han sido modificados de forma impropia o fraudulenta? O que personas
no autorizadas pueden modificar datos o programas informticos? Realmente se trata de
TODO esto ya que en el Programa de los cursos que se hacen por Europa se trata de todos
estos tems y ms cosas, por ejemplo la problemtica de los registros hbridos (parte
manuales, parte informticos). Os recomiendo el curso de IL3 sobre este tema en 2016.
5.-Validez de la limpieza microbiolgica. La demostracin del perodo de validez de la
limpieza de un equipo o clean holding time se debe basar fundamentalmente en datos
microbiolgicos. Se constata que existe un dficit evidente en este aspecto por parte de
algunos laboratorios. Si este plazo es de 15 das hay que demostrar estadsticamente con

un nmero de repeticiones adecuado que, tras 15 das de la limpieza y estando el equipo

inactivo, los resultados microbiolgicos de superficies/aguas de lavado son correctos.
6.-Espacio de diseo. Si se hace un desarrollo para conseguir un registro "rpido" es
evidente que no se utilizar espacio de diseo y los problemas saldrn despus en la
fabricacin industrial. Si se hace un desarrollo pausado segn espacio de diseo y Qbd la
fase de diseo del ciclo de vida es ms larga y supone ms trabajo experimental pero una
vez establecido el espacio de diseo se evitarn problemas industriales y ser fcil de
justificar un cambio de parmetros de calidad o de proceso. (Si estos parmetros entran
dentro del espacio de diseo no hay que presentar una variacin de Registros, por lo
menos tericamente). Sigue siendo un tema controvertido tanto por parte de las agencias
de evaluacin como de la propia industria.Haba tertulianos convencidos, otros
semiconvencidos y otros nada convencidos. Yo pienso que este tema es un poco tab por
desconocimiento de las herramientas de diseo de experimentos y de su tratamiento
estadstico. Al fin y al cabo las herramientas para Farmacocintica y Biofarmacia tambien
son complicadas y hoy da todos las aceptamos. O sea, pienso que hay que ponerse las
pilas y subirnos todos el tren: administracin, tcnicos de industria y gerencia de
Laboratorios.
7.-Area de los equipos. (Cuando un producto pasa por equipos sucesivos puede ocurrir
que el Area sea tan grande que el limite de aceptacin final de residuos (LAR/cm2) sea tan
bajo que no se alcanze con la limpieza o que no se llegue a detectar por el mtodo
analtico validado.
En la frmula que comentamos del peor caso de una matriz de datos de una instalacin
multiproducto:
LAR (g/cm2) = PDE (g/dia) x T min (g)

/ D (g/dia) x Area (cm2)

el valor LAR (g/cm2) se obtiene a partir de los valores mnimos de PDE y Tmin; y a partir
de los valores mximos (porque estn en el denominador) de D y Area.
No se pueden considerar a los equipos de una forma individual ya que el producto pasa
sucesivamente por todos ellos.

Posibles soluciones?

-Mejora del mtodo de limpieza si el problema est en que los resultados analticos
superan el LAR (g/cm2).
-Cambio del mtodo analtico a otro ms sensible si el problema est en que los resultados
analticos estn por debajo del lmite de cuantificacin.
-Aumento del tamao de lote mnimo Tmin (esta medida tiene un alcance limitado)
-Disminucin del rea por uso de equipos o partes de equipos dedicados ya que a efectos
de contaminacin cruzada sobre el producto siguiente el Area de estos equipos es cero.
8.-Frmulas de los ejemplos de anlisis de riesgos (Transparencias 71, 72). En estos
ejemplos se utiliza sempre 29 g/cm2 como valor medio de residuos obtenidos o valor
RAR. Sirve como ejemplo pero el caso es poco real ya que es evidente que este valor
medio no puede ser el mismo despus de incorporar un nuevo producto. (Sera mucha
casualidad que tras una nueva serie de anlisis el resultado medio de los residuos contine
siendo siendo el mismo).