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Garca Aldama Erika

L. Qumica Farmacutica Grupo: 02

DETERMINACIN DEL CEFICIENTE DE PARTICIN (P) y


VERIFICACIN DE LA ECUACIN DE HAMMETT
Introduccin
El mtodo de conocido como Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad (QSAR) asigna parmetros
a los grupos qumicos de forma que puede valorarse (al modificarse la estructura qumica) la
contribucin de cada grupo a la actividad de cada frmaco, los parmetros ms empleados son de
carcter electrnico, estrico, solubilidad y log P, entre otros.
Las condiciones que una membrana biolgica exige para permitir el paso de sustancias son: pequeo
radio atmico o molecular y un valor intermedio del coeficiente de particin lpido/agua, de la forma no
ionizada. El coeficiente de particin es el cociente entre las concentraciones de una sustancia que se
distribuye entre dos disolventes que son inmiscibles entre s, el cociente entre las fases ser (Jimnez,
Kuhn, 2009):
=

El disolvente orgnico que representa la composicin lipdica de las clulas o barreras biolgicas es el noctanol. Los valores de coeficiente de particin se expresan en forma logartmica dado que el rango de
valores es muy amplio. Hansch conceptualiza que la accin de un frmaco depende de dos procesos:
farmacocintica (el transporte desde el sitio de administracin al sitio de accin) y la farmacodinamia
(interaccin del frmaco con el sitio especfico) [Diap. 4].

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Objetivos:
- Determinar el coeficiente de particin para el cido Benzoico y el compuesto otorgado por el
profesor.
- Determinar el valor experimental de pKa de los compuestos a evaluar.
- Calcular el valor de rho ()

Los coeficientes de particin son constantes de equilibrio y, por lo tanto, estn relacionados
logartmicamente con la energa libre, una vez que se calculan el coeficiente de particin se obtiene la
ecuacin de Hansch-Fujita; cuanto ms positivo es el valor de , ms hidrofbico ser el sustituyente y
viceversa.

= log ( )

Donde Px se define como el compuesto sustituido en X y PH el compuesto no sustituido.


Los descriptores electrnicos se usan para medir la capacidad para donar o captar electrones: cuando la
densidad electrnica de un grupo disminuye, este ser atrado por el receptor con mayor fuerza.
Hammet estableci que un grupo captador de electrones unido a un anillo aromtico del cido benzoico
incrementa la fuerza acida del grupo carboxilo, y cuanto mayor sea el poder de captacin de electrones,
mayor ser la acidez.

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PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL
Calculo de Log P experimental.
Se realizaron la preparacin de dos compuestos, adicionando 30 miligramos del compuesto a evaluar,
en un matraz Erlenmeyer se adiciono la cantidad de muestra especificada de cido Benzoico ms un
mililitro de DMSO y lentamente adiciono 50 mililitros de agua con agitacin hasta que se disolvi (SAB).
Posteriormente se esta solucin se dividi en dos la muestra S1 y la muestra S2. La muestra S1 solo
contena 20 mililitros de la solucin SAB ms dos gotas de fenoftaleina. La muestra S2 contena 20
mililitros de la solucin SAB que fue tratada un embudo de separacin con 7 mililitros de Acetato de Etilo
y un mililitro de Cloruro de Sodio (NaCl) de esta se tom la fase acuosa se le agregaron dos gotas de
fenoftaleina. Para finalizar a ambas muestras S1 y S2 se titularon con NaOH en una concentracin al 0.05
N.
Nota: El compuesto 2: cido 5-cloro saliclico fue tratado de la misma manera que lo descrito en el
prrafo anterior.
Calculo de pKa experimental.
Se realizaron la siguiente disoluciones: HCl 2M (pH=1), HCL 0.1M, NaOH 2M (pH=12), disolucin
amortiguadora de tetraborato sdico decahidratado (Na2B4O7.10H2O) pH=9 y una disolucin madre
de los compuestos a evaluar.
De la solucin madre del compuesto a evaluar se tomaron tres muestras de una alcuota de 4 mL a cada
una de las muestra se les agrego 1mL de disoluciones con un pHs =1, 9 y 12, se agitaron por 5 minutos y
se leyeron a un rango de =296 ya si con la siguiente ecuacin calcular el pKa experimental:

= + (
)

Y posteriormente obtener con la siguiente ecuacin:
=
Resultados
Tabla 1. Resultados del compuesto X = Cl

VolNaOH 0.05
N

VolNaOH
0.05N

Compuesto
cido 51,5
1,1
cloro
saliclico
Referencia (c. Benzoico)

Concentracin (M)
Fase
orgnica

Fase
acuosa

0,000286

0,000275

-0,15

Coeficiente de
particin
P
Log P

1,04

0,0166

Cte.
Hansch

0,1626

Muestra S2

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Muestra S1

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Tabla 2. Coeficiente de particin grupal
Equipo
Michelle

Compuesto
c. 4-aminobenzico
c. Benzoico
c. Saliclico
c. Benzoico
c. 4-Nitrobenzico
c. Benzoico

Ral
David

logP
0,398

-0,038

0,544 0,108
-0,602
0,710 0,274
1,370

Equipo
Ramiro
Erika
Efran

Promedio del grupo


cido benzoico Promedio

Compuesto
c. 4-metoxibenzico
c. Benzoico
c. 5-clorosaliclico
c. Benzoico
c. 5-bromosaliclico
c. Benzoico

logP
0,719
0,593
0,017
-0,146
0,755
0,963

0,283
0,163
0,319

0,436

Resultados de la segunda sesin. Ecuacin de Hammett


Tabla 3. pKa experimental grupal.
Equipo

Fenol

4-NO2fenol

Paracetamol

4-CH3fenol

4-Clfenol

LQF

10,32

8,41

10,35

10,89

9,61

Valores

10,32

8,41

10,35

10,89

9,61

Tabla 4. Sigma terica ()


Equipo Fenol 4-NO2fenol Paracetamol 4-CH3fenol 4-Clfenol

0.00

0.78

0.00

-0.17

0.23

Tabla 5. Sigma experimental ()


Equipo Fenol 4-NO2fenol Paracetamol 4-CH3fenol 4-Clfenol
LQF

0.00

0.74

-0.01

-0.22

0.28

LQF

0.00

1.91

-0.03

-0.57

0.71

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Equipo Fenol 4-NO2fenol Paracetamol 4-CH3fenol 4-Clfenol

Tabla 6. Sigma experimental () - OPCIN 2

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Macro equipo

Experimental

2.00

1.00

0.00
-0.05

Opcin_1
Opcin_2

0.05

0.15

0.25

0.35

0.45

-1.00

0.55

0.65

0.75

0.85

0.95

Terica

Grafico 1: terica vs experimental


Opcin
1

R2

Opcin

1.00 -0.01 0.99

R2

2.57 -0.03 0.99

11.00

pKa

10.00

9.00

-0.40

-0.30

-0.20

8.00
-0.10
0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

Equipo
1

m ()
-2.57

b (pKa fenol)
10.35

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Grafico 1: Representacin de Hammett (pKa vs )

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Discusin
Una molcula con actividad teraputica interacta con membranas (medio lipidico) y el citoplasma
(medio acuoso) de una clula para llegar a su sitio de unin por ello fue evaluado el efecto lipofilico; esta
propiedad de la molcula se explica con los valores obtenidos de log P, es decir, la habilidad del
compuesto a particionarse entre el Acetato de etilo (que tiene como funcin simular la porcin lipdica
de la membrana), y el agua como medio acuoso que simula el citoplasma. Este modelo relaciona la
solubilidad del frmaco en lpidos con su efecto biolgico. Si el frmaco o molcula con efecto
teraputico puede atravesar las membranas de las clulas sin ningn problema entonces se dar la
actividad teraputica, sabiendo que llegara a su blanco molecular (4).
Los compuestos que presentan valores de log P positivos tienen un efecto hidrfobico, por lo contrario
los que tienen un valor negativo de log P muestran un efecto hidrfilico (4); todos los compuestos
evaluados tienen un valor positivo (tabla 2), sin embargo el compuesto cido 5-clorosaliclico tiene un
valor pequeo de log P cercano a cero, experimentalmente este compuesto tendr ms dificultad que
los otros compuestos para atravesar la membrana de una clula (fase acuosa). Para tener una mejor
interpretacin de los valores obtenidos se calcul la constante de lipofilicidad () que determina la
contribucin de los tomos al coeficiente de particin (3). Los compuestos con grupos electroatractores
de electrones aumenta el valor de como es el caso de los compuestos como el cido 4-Nitrobenzico y
cido 5-bromosaliclico; particularmente el caso del compuesto cido 5-clorosaliclico por su valor
experimental se dira que es un compuesto electroatractor sin embargo este ejerce un efecto inductivo
por tener un tomo electronegativo, el cloro, este es el responsable de dicho efecto (5).
Los compuestos evaluados son de naturaleza aromtica con diferencia en los grupos de la posicin
para, esta posicin es importante ya que se evita tener impedimento estrico y efecto polares entre
los grupos sustituyentes en su estructura. Fue evaluado el parmetro electrnico () que depende de las
propiedades electrnicas y la posicin de los sustituyentes en el anillo.
En los resultados mostrados anteriormente, se deduce que los compuestos 4-NO2fenol y 4-Clfenol son
compuestos electro atrayentes por el valor bajo de pKa y tener un valor alto de debido a que
presentan grupos con mayor electronegatividad en comparacin con los otros compuestos. El fenol fue
tomado como referencia por no tener sustituyentes en su estructura, presentando un = 0.0

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Entre ms grande sea el valor del coeficiente de particin ms grande ser el valor de la constante de
lipofilicidad y por lo tanto el compuesto ser las lipofilico.
Cuando el sustituyente sea ms electronegativo, es decir, electro atrayente el valor de ser ms grade
y positivo.
Los compuestos fueron evaluados y como se muestra en la tabla 2, 3, 4 y 5 los objetivos planteados
fueron cumplidos, obteniendo as los valores de coeficiente de particin, pKa y .

Conclusiones

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Los parmetros evaluados presentan una relacin significativa con la actividad biolgica, principalmente
una propiedad de los sustituyentes que es la electronegatividad, como se mostr anteriormente que la
electronegatividad define la lipofilicidad, mostrndose en los valores de y .

Referencias

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1. Jimnez Repetto Manuel, Kuhn Repetto Guillermo, Toxicologa Fundamental, 4 Edicin, 2009,
Editorial Daz de Santos pp 65
2. file:///C:/Users/SICA/Downloads/QSAR.pdf [Consultado 2/nov/16]
3. http://www.qo.fcen.uba.ar/Cursos/quimed_files/QM09-1.pdf (Diapositiva 33, consultado 3 nov
2016)
4. http://www.fbioyf.unr.edu.ar/evirtual/pluginfile.php/103521/mod_resource/content/1/QSAR.p
df (Consultado el 3 nov 2016)
5. Geissman T. A., Principios de Qumica Orgnica, Segunda Edicin, Mxico, 1974, Editorial
REVERTE pp 373