Durante la ltima dcada, el proceso de transicin -endotelial-mesenquimal

(EndMT) ha atrado una atencin considerable debido a la asociacin con la

aparicin de ciertas enfermedades, la fibrosis de rganos y cncer. Varios
estudios han evaluado los mecanismos y vas de sealizacin que regulan la
fibrosis endotelial en el contexto de patologas humanas. Un nmero de
mediadores inflamatorios, incluyendo citoquinas pro-inflamatorias, factores
de crecimiento, estrs oxidativo, y toxinas, inducen la conversin de
endotelial de clulas normales a
clulas similares a fibroblastos
mesenquimales que promueven la progresin de la enfermedad.
En total, se hablara del importante papel que juega EL PROCESO DE
TRANSICION ENDOTELIAL mediada por fibrosis durante la inflamacin en
patologas humanas.

Cmo influye este proceso de transicin en patologas como el

cncer?

El proceso de transicin -endotelial-mesenquimal (EndMT) es un proceso por

el que las clulas endoteliales (EC) pierden progresivamente sus rasgos y
empiezan a mostrar caractersticas similares a fibroblastos mesenquimales,
entonces se produce una transicin de un estado diferenciado a otro
indiferenciado; las clulas epiteliales pierden la expresin de marcadores
epiteliales (por ejemplo, E-cadherina, a, b y g-catenina) y obtener la
expresin de protenas mesenquimales y la matriz extracelular (ECM)
protenas tales como fibronectina y colgeno de tipo I y III. Durante la
transicin endotelio-mesenquima, las clulas presentan una compleja
remodelacin del citoesqueleto arquitectura y la prdida de adherencias de
clula a clula adems se produce un aumento de la produccin de matriz
extraxcelular, una disminucin de la los marcadores de clulas endoteliales
como el factor de Von Willebrand( interviene en el proceso de hemostasia) y
la adhesin celular endotelial de plaquetas. Los cambios fenotpicos
observados en EndMT tambin son acompaados por reestructuracin del
citoesqueleto, lo que altera la polaridad de las clulas endoteliales, dando
lugar a una morfologa comnmente descrito como "forma de huso" y
similar a fibroblastos. Finalmente, los cambios morfolgicos inducidos por
las variaciones en el perfil de expresin de protenas determinan la
extensin de interrupcin de la mono capa de clulas endoteliales.
A pesar de que los mecanismos moleculares, que regular la expresin de
protenas durante EndMT, siguen siendo dilucidados, la evidencia
acumulada sugiere un papel para especfica factores de transcripcin en
este proceso. Varios estudios sobre el papel fisiolgico de EndMT eran
reportada entre finales de 1970 y principios de 1990, pero slo en el etapas
embrionarias. Se demostr que el endotelio tiene la capacidad de mantener
un estado mesenquimal, como es el caso de ciertas estructuras que
intervienen en el desarrollo cardiaco, engrosamiento de la ntima de la aorta
y el desarrollo de la arteria pulmonar. Curiosamente, se ha sugerido que
este proceso podra tambin ocurrir en adultos.
Ha sido bien demostrado que este fenmeno tiene implicaciones
significativas en las condiciones tales como la progresin del cncer y el
desarrollo de fibrosis de rganos, adems, se ha demostrado que EndMT es

una fuente de fibroblastos en vivo, utilizando una fibrosis cardiaca modelo

de ratn. Ellos demostraron que los ratones transgnicos, comenzaron a
expresar GFP despus de la induccin de la fibrosis cardiaca a travs de la
aorta anillado. Mltiples estudios han demostrado que las clulas
endoteliales son capaces modificar su fenotipo para imitar un estado menos
diferenciado y posteriormente diferenciarse en otros tipos de clulas tales
como condrocitos, osteoblastos y adipocitos. De este modo, varios autores
han propuesto que EndMT podra afectar e impulsar la ingeniera en
regeneracin de tejidos, si las clulas endoteliales podran ser utilizado
como una nueva fuente de Stem-cells o clulas madre, lo que permitira
superar las dificultades de trabajar con clulas madre de otras fuentes.
Participacin de EndMT en la progresin del cncer
Si bien la mdula sea y las clulas peri-adventicias son los lugares de
cncer ms conocido debido a su asociacin con los fibroblastos se ha
demostrado que clulas endoteliales, a travs de un proceso de EndMT
mediada, son una fuente de este tipo de clulas. Esto fue corroborado en
modelos cancergenos de ratn para el melanoma y el carcinoma de
pncreas espontnea, con marcadores de clulas endoteliales expresadas
en fibroblastos activados para indicar el origen. Considerando que la
angiognesis potencia el crecimiento tumoral a travs de EndMT, las clulas
endoteliales apoyan el aumento de fibroblastos dentro del ambiente del
tumor. Adems, pueden las clulas cancergenas secretar factores de
crecimiento endotelial vascular, promoviendo as la angiognesis. En lnea
con esto, los frmacos anti-antignicos contra el crecimiento del tumor
permitiran disminuir el nmero de clulas fibroblsticas que conformaran
tumores slidos. El mecanismo molecular que fomenta la acumulacin de
este tipo de clulas durante el cncer se encuentra mediada por la TGFb,
marcadores tales como CD-31 y VE-cadherina adems de haberse
encontrado involucrados marcadores mesenquimales. Curiosamente,
algunas evidencias sugieren que los clulas fibroblsticas tambin secretan
seales tales como el mediador inflamacin TGF-b, generando as una
retroalimentacin positiva para tumor del estroma proliferacin. Esto se ha
podido evidenciar ampliamente en particular con el cncer de mama en
donde se ha podido constatar que las clulas endoteliales interactan con
las clulas tumorales para mejorar el crecimiento del tumor.
Especficamente, los inductores EndMT liberados de las clulas tumorales,
tales como TGF-b2 y IL-1b, probablemente median EndMT en las clulas
endoteliales normales. Estos hallazgos sugieren que el ambiente del tumor
puede inducir EndMT en clulas endoteliales vecinas para mejorar la
extensin del tumor. El aumento de la migracin, invasin, proliferacin y
podra llevarse a cabo de forma concomitante en diferentes poblaciones de
clulas endoteliales, en ltima instancia, formando una solo tumor.
La metstasis es la principal complicacin del cncer y esta acta en contra
de los resultados favorables durante el diagnstico del cncer; de hecho, la
supervivencia aumenta exponencialmente en ausencia de metstasis. En
relacin con esto, la fibronectina generada en procesos cancergenos genera
la tumorignesis y la metstasis en mltiples casos, esto es comparable con
la fibronectina derivado de clulas endoteliales ya que muestra propiedades
metastsicas. Teniendo en cuenta que el proceso de EndMT se caracteriza

por una secrecin incontrolada de fibronectina, EndMT podra contribuir

mejorado la metstasis adems, en el contexto de cncer de mama, la
migracin y propiedades invasivas son adquiridos por los fibroblastos
derivados del endotelio, con implicaciones en la metstasis. Teniendo en
cuenta que el desarrollo de clulas madre, protenas de adhesin como VECAD y CD31, se pierden durante EndMT, es posible que el desprendimiento
de clulas endoteliales fibrticas contribuye a la metstasis del cncer. En
cuanto a la metstasis, especial atencin se ha prestado a EndMT en clulas
endoteliales progenitoras, ya que aumentan durante una grave inflamacin
sistmica. Adems, las clulas progenitoras endoteliales expuestos a medios
acondicionados pueden migrar y mejorar el proceso cancergeno a travs de
TGF-b.
Conclusin
Durante aos, se se crea que era EndMT slo es relevante para el desarrollo
proceso durante la etapa embrionaria, pero ahora est claro que EndMT se
puede observar en adultos en condiciones patolgicas y su ocurrencia
puede estar estrechamente vinculado a la inflamacin. Evidencia sugiere la
existencia de una interferencia entre las seales que median la respuesta
inflamatoria y la fibrosis endotelial, que convergen en la regulacin de la
EndMT. Sin embargo, estudios adicionales son necesarios para entender
completamente esta interaccin in vivo, a pesar de que actualmente los
datos disponibles in vivo son limitados. El EndMT se ha propuesto como una
causa subyacente de varios enfermedades asociadas con la inflamacin, y
por lo tanto an ms la comprensin de los mecanismos que desencadenan
y modulan en EndMT un contexto inflamatorio, y las implicaciones de este
proceso en los niveles moleculares, celulares y fisiolgicos, pueden allanar
el camino para el desarrollo de tratamientos y terapias especficas.