Ensayos Clnicos 5Farmacia. Dra. Clara C.

Faura

Dra. Clara C. Faura

Tema I: Introduccin. ENSAYOS CLINICOS
Cmo llegan las molculas a frmacos de uso general?
Sntesis
Estudios preclnicos
Estudios Clnicos
Registro y comercializacin
Utilizacin y estudios postcomercializacin
Anlisis crtico del proceso de desarrollo (clnico) de frmacos:
- Cientficos
- Eticos
- Metodolgicos
- Legales
- Prcticos
Objetivo: Desarrollo de frmacos seguros, tiles y eficaces en el ser humano. SOLO SE
INICIAN TRAS ESTUDIOS EN ANIMALES
Colaboracin: Industria Farmacutica, profesionales sanitarios y administracin (M S y C,
EMEA).

DESARROLLO DE FARMACOS:
-

Descubrimiento de la molcula: identificacin de molculas con alta probabilidad de tener

efectos teraputicos beneficiosos.
Origen: vegetal, animal, metabolitos, qumica, biotecnologa,..
Desarrollo: tras la obtencin, proceso por el cul se establece si el frmaco es eficaz y
seguro para utilizarlo en humanos.
-proceso que convierte a una molcula en un medicamento
Larga duracin: 6 a > 10
Elevado coste: en 1976 era de 54 millones de $ y en 2000 de 500 millones de $
N de registros en EEUU: 23 en 1990 a 35 en 1999.
Complicado: de 5000 molculas sintetizadas, 10 pasan a investigacin clnica y slo 1 se
comercializa.

Sntesis

Desarrollo preclnico

Desarrollo clnico

Desarrollo preclnico:
Objetivo: determinar si la nueva molcula es suficientemente eficaz y aceptablemente
txica para ser evaluada en humanos con los ensayos clnicos.
Investigacin preclnica: comprende
1.- Estudios farmacolgicos (fcodinmicos y fcocinticos)
2.- Estudios toxicolgicos (aguda, subaguda, subcrnica y crnica)
3.- Mutagenicidad, carcinognesis, fertilidad y teratogenicidad
4.- Biofarmacia
Pasa a la fase clnica???

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Definicin:
No hay una aceptada universalmente.
-

Segn Pocock: es un experimento planeado que incluye pacientes y que es diseado para
dilucidar el tratamiento ms apropiado para futuros pacientes con una determinada
patologa.

Segn la Ley del Medicamento: toda evaluacin experimental de una sustancia o

medicamento mediante su administracin o aplicacin al hombre con algunos de los
siguientes fines:
a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodinmicos o recoger datos farmacocinticos.
b) Establecer su eficacia para una indicacin
c) Conocer el perfil de sus reacciones adversas (RAM)

Al ser EXPERIMENTAL:
-

Eficacia no probada: regulacin tica

Metodolgicamente: Necesariamente Grupo control y asignacin aleatoria

Puede justificarse SIN Grupo control:

-

S solo se miden datos farmacocinticos

S la evolucin de la enfermedad es predecible, y no es tico. (Apnea y muerte por

opioides, y empleo del 1er antagonista).

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Tema 2.- ETICA EN LA INVESTIGACIN CLINICA

Introduccin y problemtica tica:
Escasa prediccin de los estudios en animales
Relacin beneficio riesgo desconocida. Pretende demostrarse con los Ensayos Clnicos.
Ensayo Clnico: Experimento realizado en humanos con el fin de mejorar el conocimiento sobre
terapias y encontrar tratamientos mejores.
Conflictos:
Necesidad de tratamientos mejores
Interses econmicos, promocionales,....
Carcter experimental: en sanos, se modifica el curso de la terapia. Injusticia natural
Para obtener resultados fiables la investigacin debe ser vlida:
Cientficamente correcta
Eticamente aceptable
Datos y procedimientos verificables: NBPC
Qu es la tica?: Parte de la filosofa que trata de la moral y de las obligaciones del hombre.
1er postulado tico: el EC sea cientficamente correcto (Objetivo y metodologa). No todo lo
cientficamente correcto es ticamente aceptable.
Justificacin tica de IC: Respetar los intereses de la sociedad (avance, bien comn,..) y las del
sujeto de investigacin.
Dilema tico: Equilibrio entre la consecucin de progreso clnico y asegurar el cuidado
individual del sujeto.
Otros aspectos ticos:
-

Temporal: En la H de cualquier EC habra slo un momento en el que el EC ser tico.

Exista suficiente evidencia cmo para plantearse la necesidad de demostrarla y realizar los
EC.
-Hacerlo antes de que exista evidencia NO es tico.
-Reestudiar una terapia con eficacia relativa. Por ello se mantienen frmacos de inferior
valor.
-Pueden comenzar siendo ticos pero dejar de serlo durante el desarrollo: > eficacia de uno
de los tratamientos, aparicin de otro frmaco, RAM severas,...
Monitorizacin
externa (NBPC)

Diferencias entre investigacin clnica (IC) y prctica habitual:

-

Incertidumbre en el resultado en ambas.

Difieren en el objetivo:
-Prcticas clnicas: buscan el beneficio del paciente.
-

Validadas: resultado predecible

No validadas: no se conoce el resultado.

-Investigacin clnica: obtener un conocimiento, validar una prctica clnica.

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Investigacin Clnica: Fundamentos y tipos:

Investigacin clnica tica: Cientficamente correcta
No valen:
Observaciones personales
Opiniones, doctrinas,....
Basada en el mtodo cientfico y epidemiolgico:
-

Mtodo cientfico: de C. Bernard

-Formulacin de una hiptesis
- Cura la estreptomicina la TBC?
-Experimento comparativo con grupos realmente comparables
- Dos grupos: tratados y no tratados
-Cuantificar los resultados para fijar la relacin causal (monocausal): Se curan todos los
tratados?
Mtodo epidemiolgico: Relaciones multicausales. Probabilidad.
-Mide la frecuencia de la asociacin factor fenmeno: A cuantos cura?

Tipos de Investigacin Clnica:

-

Observacional: se asume la relacin causal, y el investigador la observa y analiza.

Experimental: el investigador interviene asigna la exposicin objeto de estudio (frmaco
A) a un grupo de estudio (pacientes del grupo 1)

Para que sean ticos:

-

Controlados: ambos. Si no: no validez. Grupos comparables

Aleatorizados: Investigacin experimental (el EC).

Enmascaramiento: EC

La investigacin clnica experimental (se modifica el curso de la terapia convencional) es la que

> problemas ticos plantea.
Equilibrar beneficios: sociedad-sujeto-industria.
La investigacin clnica bien fundamentada y realizada permite conseguir beneficios para el
paciente y sociedad.
Ejemplo de Silverman et al 1956.
-

Tratamiento habitual de la sepsis del RN: penicilina + Sulfixosazol (evidencia basada en

casos aislados)

En 1954 aparece la oxitetraciclina

Se realiza un EC controlado

Infecciones mortales
Mortalidad global
Kernicterus (necropsia)

Sulfixosazol + Penic

Oxitetraciclina

(95)

(97)

60 (63%)

27 (28%)

9/46 (41%)

1/22 (5%)

SFX se une a protenas plasmticas y desplaza a la bilirrubina que pasa a SNC y produce
kernicterus y dao cerebral.

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La mejor manera de proteger los intereses de todos (tica) es basar la utilizacin de terapias
en evidencias procedentes de estudios fiables.
Problemtica de intentar introducir nuevas terapias sin validaciones adecuadas.
Evolucin de la tica en la investigacin clnica:
El desarrollo de la tica en IC viene dado por las necesidades de:
a) Proteger la seguridad de los sujetos (estudios nazis, presos, razas, pases
subdesarrollados,....)
b) Optimizar la validez de la investigacin clnica: recursos econmicos, esfuerzos, resultados.
Normas de BPC.
Evolucin de las medidas para proteger a los sujetos:
-

1931 Directrices del M del Interior Aleman. Industria Farmacutica floreciente. Ejemplos
dramticos posteriores (Nazismo, EEUU).
1947 Cdigo de Nremberg para juzgar a los mdicos nazis.
-Consentimiento voluntario para participar
-Valorar beneficio-riesgo para el sujeto y la sociedad
-Competencia de los investigadores
Tampoco result. Denuncias de Beecher (1966), Pappworth (1990).

1964 Declaracin de Helsinki. Asociacin Mdica Mundial.

Aos 70. Se pasa de recomendaciones a exigencias legales en algunos pases.

Constitucin de comits independientes.

1974 Informe Belmont: Principios bsicos para la resolucin de problemas ticos en

investigacin clnica. 3 principios bsicos de biotica:
-Autonoma: Respeto por las personas. Los sujetos, segn su capacidad de entendimiento,
tengan la oportunidad de decidir s participan en un EC despus de recibir la informacin
necesaria.
Consentimiento informado. Respeto a este principio.
Proteccin de sujetos con autonoma disminuida.
-Beneficencia: Obligacin de:
-

No hacer dao y minimizar el riesgo

Maximizar los beneficios posibles

Los beneficios que se esperan deben ser proporcionales a los riesgos que se asumen.
-Justicia: Obliga a tratar a todos los seres humanos con igual consideracin y respeto.
Contempla:
-

Distribucin equitativa de cargas y beneficios de la investigacin. Proporcin entre los

sujetos seleccionados en un EC y el colectivo que recibir los beneficios.
-

Nios de un orfanato para una enfermedad comn infantil

Presos incapaces de proteger sus intereses

1979 Beauchamp y Childress desdoblan el principio de beneficencia (Hacer el bien) en este

y en el de No-maleficencia (no daar)
No exista jerarqua entre principios que resolviera los principios.
1991 Prof. Gracia propuso un modelo de evaluacin tica con jerarquas entre principios.
Bases para la evaluacin de aspectos ticos de EC.

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-Nivel 1: Justicia y no maleficencia. Mnimos morales que deben ser aplicados con carcter
universal. Valor absoluto. Si no se cumple alguno: prohibido. Ejemplos:
- Recibir dao gratuito (maleficencia)
- Sujeto con indefensin moral (injusticia)
- Experimento errneo (injusticia social al no originar beneficios a la sociedad)
-Nivel 2: Autonoma y Beneficencia. Etica de mximos. No pueden tener valor absoluto, el
valor mximo a uno de ellos lesionara al otro.
Ejemplo: Investigador convencido de que el frmaco experimental sera bueno
(beneficencia) para el paciente, pero el paciente no quiere (autonoma).

Segn este modelo vamos a tratar de discernir cules son las condiciones de investigacin
clnica que se ajustan ms fielmente a l.
1.- Condiciones que se ajustan al Nivel 1: Justicia y no maleficencia:
1.1.- Correccin tcnica del estudio y utilidad social
-

Hiptesis, objetivo y metodologa correcta

Proceso ordenado de investigacin: No se comienza una fase hasta que hay

evidencias para continuar

Protocolo de investigacin sin improvisacin ni subjetividad

1.2.- Competencia del equipo de investigacin:

-

Formacin cientfica y habilidades

Medios y recursos

Integridad Moral (trato a los sujetos, manejo de la informacin)

Publicacin de resultados: excelencia de los resultados y aplicacin. Elevado n de

resultados que no se publican.

Declaracin de conflicto de intereses

1.3.- Seleccin equitativa de la muestra.

Los beneficios y cargas de la investigacin deben repartirse entre la sociedad.
-

Seleccin basada en criterios de investigacin

Seleccin aleatoria

Antecedentes Histricos y situacin actual (Paises subdesarrollados)

1.4.- Balance beneficio-riesgo no desfavorable
Difcil establecer con prcticas no validadas (datos previos)
-

Si riesgo bajo, beneficio nulo aceptable (voluntarios sanos)

Si riesgo alto, slo beneficio alto aceptable

1.5.- Previsin de compensacin por daos:

Si a pesar de intentar la no maleficencia, existe un dao es de justicia:
-

Proporcionarle cuidados mdicos (EEUU)

Indemnizarle economicamente

Obligatoriedad del seguro

Legislacin espaola contradictoria
Frecuencia de reclamaciones: Baja (21 de 415.000 = 0.005%) o no se reclama
1.6.- Veracidad de la informacin. Engao es maleficencia

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Proporcionada al sujeto

De los resultados

2.- Condiciones que se ajustan al Nivel 2: Beneficencia y autonoma

2.1.- Consentimiento informado
Comprende:
-

Informacin completa

Voluntariedad (remuneracin en voluntarios)

Comprensin: individuos maduros y tiempo para entenderlo y decidir

2.2.- Decisiones de sustitucin. Permiso de padres, tutores o M Fiscal.

2.3.- Excepciones a la obligacin de solicitar consentimiento. Situaciones de urgencia. 4
Condiciones (Espaa):
- Posibilidad especificada en el Protocolo de EC
- Aprobado por el CEIC
- Investigacin con un inters especfico para el paciente
- Informacin a posteriori y consentimiento
Situaciones de urgencia en la que no se puede decidir apropiadamente (problemtico)
2.4.- Condiciones de privacidad y confidencialidad.
Aplicacin de cdigos secretos
Incongruencia al realizar controles de calidad.

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Tema 3.- DESARROLLO HISTORICO DEL ENSAYO CLINICO

Introduccin:
En la actualidad el EC es la herramienta ms fidedigna y evolucionada del Mtodo
Epidemiolgico para establecer y comparar la eficacia de los tratamientos.
Ningn medicamento se comercializa si no se ha evaluado de forma apropiada con EC
controlados y vlidos.
El EC tiene aproximadamente 50 aos.
-

D H de las formas de razonamiento en teraputica

D H de las bases metodolgicas del EC

D H Legal de los EC

D H de las formas de razonamiento en teraputica:

Cmo predecir el resultado de una determinada accin?: un efecto teraputico?. Inherente al
hombre desde su orign.
Hoy en da tampoco existe un mtodo infalible (EC) pero se ha mejorando la capacidad de
prediccin afinando el razonamiento.
Evolucin del razonamiento teraputico

Mtodo
Fundamentacin
Resultado
Consecuencias
teraputicas

Teraputica emprica

Teraputica
fisiolgica

Teraputica
epidemiolgica

Ensayo error
Intuicin, experiencia

Exoerimental
Fisiopatologa
(monocausal)

Epidemiolgico
Fisiopatologa
(multicausal) y
estadstica

Opinin
Polifarmacia

Certeza
Teraputica
especfica

Probabilidad
Decisiones racionales

Historicamente la teraputica:
-

Loteria: ver que pasa

Casualidad : hallazagos y errores

Pocos errores por que el n de sustancia era bajo. Hoy inadmisible.

El EC se desarrolla en :
-

Clima de incertidumbre cientfica

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Basndose en el mtodo experimental y el razonamiento estadstico (excluir la

participacin del azar repitiendo el experimento)

No busca una teraputica especfica, sino decisin teraputica ms racional.

D H del EC:
Hallazgos casuales: opio, cocana,... No son EC
-

1747 Experimento de J Lind en marineros del Salinsbury con escorbuto:

-Controlado activo
-Homogeneidad
-Aleatorizado?
El resultado no se acepto hasta 50 aos despus. Escasa confianza en el mtodo
experimental.

1799 Haygarth: efecto placebo

1839 PCh Louis: Aproximacin estadstica. Demostr la inutilidad de las sangras en el

tratamiento de infecciones

1870 Lister: Mtodo nmerico. Los antispticos en las amputaciones disminuan la

mortalidad del 43% al 15%.

Se buscaba la homogeneidad de los grupos (comparables) pero la asignacin se haca de

forma subjetiva (influencia del investigador).
Para aumentar confianza en el resultado (aleatorizado y ciego) y la homogeneidad de la
muestra (aleatorizado).
-

1923 Fisher establece la aleatorizacin. Prueba de Fisher

1927 Fergurson introduce simple ciego con placebo. Vacuna del catarro.

1931 Amberson utiliza la distribucin aleatoria (moneda al aire): Sanocrisina vs H 2O en la

TBC

1946 MRC: Estreptomicina vs Reposo en cama (tto. Convencional) en la TBC.

-Aleatorizacin ciega para el investigador
-Control no adecuado
-Los pacientes no fueron informados y no se solicit su participacin.

1950 MRC. Antihistamnicos en catarro comn.

-Introdujo el Doble-ciego: elimina subjetividad y sugestin.

1986: Ensayos Clnicos Multicntricos

1990: Metaanlisis.

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Desarrollo Legal de los EC:

La legislacin es necesaria para:
-

Garantizar la proteccin de los sujetos y el respeto a los derechos humanos

Favorecer el progreso cientfico vlido

1.- EEUU:
-

1906 Ley de Wiley: Ingredientes Puros y etiquetado correcto. Muertes por elixir de
Sulfanilamida

1938 Ley de Tugwell-Copeland, comienza la era de la legislacin moderna (FDA):

Los fabricantes eran responsables de la seguridad de los productos. Pruebas de
seguridad.

1953 Modificacin de la Ley para permitir a la FDA inspeccionar las fbricas y la

idoneidad de instalaciones y mtodos.

ESCASO CONTROL. DESASTRE DE LA TALIDOMIDA

-

1962 Enmienda a Ley de Kefaner-Harris:

-

Cumplimiento de las BPF

Responder de la seguridad y EFICACIA

aos 70 Inspecciones demostraron la baja calidad e incluso falsedad de estudios

preclnicos. Establecimiento de las BPL

1977 Inspecciones en Investigacin Clnica: Fraudes. BPC (ticas, tcnicas,

metodolgicas)

2.- Espaa:
-

RD944/1978: 1 normativa legal en EC

-Obligatoriedad de tener la autorizacin de DGF y PS
-Creacin de Comits de Etica en los centros:
-

Equipo investigador
Supervisin realizacin
Seguridad de los sujetos

Se desarroll por la Orden Ministerial de 3-8-1982.

-Responsabilidades y funciones del personal implicado (promotor, investigador, monitor, C
de EC)
-Define tipos de EC
-Condiciones de los Centros
-Tramitacin administrativa y protocolo
-Infracciones y sanciones

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Derogados por RD 561/1993 que desarrolla la Ley del Medicamento. Se regula la realizacin
de EC en Espaa y establece:
Tipo de estudios considerados EC, protocolo y responsabilidades
Obligatoriedad de seguro
Aprobacin por la DGF y PS previo informe de CEIC (se crean)
Obligatoriedad de cumplir normas de BPC (aprobadas por la UE en 1990)
Posibilidad de realizar Auditorias (verificar NBPC)

Dictamen nico de un CEIC para EC Multicntricos (aplicacin normativa europea Directiva

2001/20/CE)

3.- Europa:
-

Diferentes normativas entre los paises: Dificultad para realizar EC y comercializar

productos.

Con la UE se crea la EMEA: Regulacin de la investigacin clnica con frmacos y sistema

de registros.
-Criterios de armonizacin Europeos y acercamiento a EEUU y Japn (ICHs).

En la UE existen Directivas (Obligado cumplimiento por los Estados) y Directrices

(Recomendaciones sobre EC)
-

En 1965 se inicia la Legislacin comunitaria de Medicamentos: Directiva 65/65 CEE:

-Solicitud de comercializacin: datos de EC y preclnicos (modificado por la Directiva
91/507)

Directiva 75/318 en EC incluye:

-Desarrollo y Diseo de EC: datos preclnicos previos, controlados, ticas, ciegos,
estadstica.
-Presentacin de resultados (+ y -)
-Tramitacin de la autorizacin (modificada por 91/507)

Directiva 91/507: Documentacin Clnica

-Normas de BPC
-Mantenimiento de la documentacin y auditorias
-Informacin mnima requerida al presentar resultados
-Los estudios que deben realizarse:
-

Farmacodinamia, cintica, interacciones

Biodisponibilidad, bioequivalencia
Eficacia y seguridad

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Acontecimientos adversos y alteraciones analticas

-Obligatoriedad de informar post-comercializacin

-

Directiva 2001/20/ Aplicacin de NBPC. Fecha de aplicacin 2004???.

-Dictamen nico por 1 CEIC (Comit Etico de Investigacin clnica)
-Condiciones de EC con menores e incapacitados
-Intercambio de informacin entre paises (Bases de datos)
-Fabricacin e importacin de medicamentos en investigacin
-Verificacin de las BPC y BPF

Directrices: Recomendaciones sobre calidad, seguridad y eficacia. Intentan:

-

Armonizar requisitos exigidos por los estados

Orientar la investigacin clnica (segn frmacos, condiciones,...)

Facilitar solicitudes de autorizacin

Se modifican segn el progreso.

Pag web EMEA: www.emea.eu.int

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Tema 4.-TIPOS DE INVESTIGACIONES CLINICAS. EL ENSAYO CLINICO. TIPOS.

Tipos de investigaciones Clnicas:
Mtodos Observacionales: Epidemiolgicos
Mtodos Experimentales: Ensayo Clnico
Mtodos Observacionales
- Estudios caso-control
- Estudios de cohortes
Mtodos Experimentales:
El Ensayo Clnico cientfico: controlado y aleatorizado.
Definicin restringida de Friedman (19859): Estudio prospectivo en el que se compara
el efecto y el valor de una intervencin respecto a un control en seres humanos y en el que la
asignacin a uno u otro grupo se hace de forma aleatoria
Hay fases iniciales de la investigacin clinica (Ensayos en Fase I) en las que no es preciso
cumplir esos requisitos. Por lo que se sigue la Definicin de la Ley del Medicamento.
Tipos de Ensayos:
a) Segn la fase de desarrollo clnico:
Tras la investigacin preclnica.
Se dividi por convenio internacional en 4 fases, 3 de las cuales son previas a la
comercializacin.
La divisin en fases por razones metodolgicas y ticas.

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b) Segn el diseo:
Por razones ticas, cientficas y econmicas los EC deben disearse de forma que los
resultados que se obtengan sean reales, demostrativos y concluyentes.
Tipos de diseos:

Prospectivos / Retrospectivos (no es EC)

Grupo nico: en fase I

Transversales (en un periodo determinado y corto) / Longitudinales (periodo largo:

Fases IV)

Observacionales / Experimentales

Abierto /Cerrado

Aleatorizado (Randomizado): asignacin aleatoria de los pacientes a los grupos de

tratamiento. Si se compara se tiene que aleatorizar (> probabilidad de homogeneidad )

Ciego: Se desconoce el tratamiento que se est utilizando. Evita la subjetividad al

valorar eficacia y tolerabilidad.

Simple: el paciente lo desconoce

Doble: el paciente y el investigador (> dificultad)

Triple: adems el que analiza los resultados

Doble enmascaramiento (Doble dummy): con tratamientos que precisan

formulaciones o intervalos diferentes.

No controlado: Se compara con otros estudios o grupo histrico. Capacidad de

comparacin entre los grupos?
Puede estar justificado: en

Estudios de farmacocintica
Enfermedades de muy baja frecuencia
No existe tratamiento eficaz y la evolucin de la enfermedad es predecible.
El nuevo tratamiento cambiar drsticamente la evolucin.

Controlado

El EC Controlado: Se compara al grupo tratado con un grupo/s control (fco de referencia o

placebo). Es el prototivo de EC vlido. Si es controlado ha de ser con asignacin aleatoria y la
seleccin y seguimiento se ha realizado de forma simultnea.
El control puede ser activo (otro frmaco) o placebo, segn la fase de desarrollo, objetivo o
caractersticas del frmaco.
-

Placebo: Sustancia que careciendo por si misma de accin teraputica,

produce algn efecto curativo en el enfermo, si este lo recibe convencido de
que esa sustancia posea realmente tal accin.
Diferenciar efectos reales del tratamiento de las expectativas y

fluctuaciones de la enfermedad.

Control Placebo: eficacia absoluta del tratamiento

experimental.

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Control Activo: eficacia relativa al otro tratamiento

Importancia de EC Controlados:

Tipo de EC
50 EC Controlados
56 Estudios no controlados

Eficacia
20%
79%

Importancia de Placebo: Eficacia de Antiarrtmicos en prevencin de muerte sbita tras

IAM vs Placebo: 7.7% vs 3%

Tipos de diseos de EC Controlados:

1.- Paralelo:
Con 2, 3 o 4 grupos, dependiendo del n de tratamientos (frmacos o dosis) que
queramos comparar. Se seleccionan y siguen simultneamente en el tiempo.
Ventajas: Son los nicos posibles si:
La enfermedad varia en el tiempo
Si el tratamiento es curativo
Si se evalan sucesos definitivos (prevencin de IAM, AIT)
Inconvenientes
Escasa homogeneidad por variabilidad individual. Se precisar > n
pacientes. EC Multicntricos.
Problema tico si uno de los tratamientos es muy eficaz (anlisis intermedio
y suspensin)
2.- Cruzado: cada paciente es su propio control. Se precisan < n pacientes. En enfermedades
crnicas, y con variables subjetivas o sntomas determinados
Simple: Todos los pacientes prueban ambos tratamientos. Pero no se valora los
efecos de la evolucin de la enfermedad o efectos duraderos del 1er tratamiento.
Cruz latina: Los grupos de pacientes reciben los dos tratamientos pero con
diferentes secuencias.

Secuencia 1
Secuencia 2

N1 = N/2
N2 = N/2

Periodo 1
Tratamiento A
Tratamiento B

Periodo 2
Tratamiento B
Tratamiento A

Hay que comprobar que no hay:

Efecto periodo: los resultados varan segn el periodo (evolucin

de la enfermedad)

Efecto secuencia: los resultados varan segn secuencia AB BA

(influencia de A sobre B)

Con periodo de lavado: para disminuir el efecto secuencia:

Se administra placebo hasta que se prev que ha desaparecido el efecto

(tico?).

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Secuencia 1
Secuencia 2

Periodo 1
Tratamiento A
Tratamiento B

N1 = N/2
N2 = N/2

Lavado
Placebo
Placebo

Periodo 2
Tratamiento B
Tratamiento A

Diseos cruzados:

Enfermedades crnicas estables

Los periodos de tratamiento y lavado son limitados pero debe ser suficientes para
comienzo y desaparicin de efectos
Desenmascaramiento ms fcil
Quitar un tratamiento a pacientes que han respondido?
En la actualidad bastante limitados.

3.- Factoriales: Paralelos o cruzados. Para comparar varias intervenciones (> de 2) y tambin
asociaciones. Se disminuye el n de pacientes. Evitar complejidad.
Diseo paralelo no factorial
Grupo (N)
Grupo 1 N/3
Grupo 2 N/3
Grupo 3 N/3

Muestra N

tratamiento
A
B
Placebo

Efecto
A (33%)
B (33%)
Placebo (33%)

Diseo paralelo factorial

Frmaco B

Frmaco A

no
si

no
N/4: Placebo
N/4: A

si
N/4: B
N/4: A+B

N/2
N/2

N/2

N/2

Diseo cruzado factorial (Estudios ISIS, GISSI)

Grupo (N)
Muestra N

Grupo 1 N/2
Grupo 2 N/2

tratamiento
A (50%)*
Placebo

tratamiento
B (25%)*
Placebo
B (25%)*
Placebo

Efecto
A+B
A
B
Placebo

Se observa: el efecto de la interaccin y el efecto* de A y B en el 50% de pacientes de

la muestra.

4.- Secuenciales
El n de sujetos no esta predeterminado y el anlisis de las observaciones se realiza a
medida que se dispone. Se requiere que no pueda calcularse el n de sujetos ni los resultados
posibles. Requiere de criterios muy estrictos (y claros) y la estadstica es muy compleja por las
comparaciones repetidas
- Pareados
- Por grupos: paralelo pero con anlisis intermedio
Limitados

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Pero permiten finalizar prematuramente si:

Evidencia de mayor eficacia
Efectos adversos graves
Econmicas (parar el gasto si hay evidencias)
El anlisis intermedio lo tiene que realizar el Comit Independiente de Monitorizacin de datos
y trasmitirlo al investigador si continua o no.
c) Segn el objetivo global:
- EC Explicativo: obtener conocimiento cientfico o explicaciones biolgicas
(Frmacocinticaen sanos, cmo acta el frmaco)
- EC Pragmtico: Resolver experimentalmente qu conducta es la ms
apropiada ante una situacin clnica (Qu frmaco elegir?)

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Tema 5.- JUSTIFICACIN DE LA ALEATORIZACION Y CONTROL EN ENSAYOS CLINICOS.

1.- Introduccin:
Los EC (bsicamente) se realizan para detectar diferencias entre un frmaco experimental y un
control (placebo o activo).
Si no se detectan diferencias: No se es capaz de demostrar diferencias. Pero hay que ser
muy estricto.
Intereses econmicos para registrar un frmaco, aumentar el

consumo,....

El resultado de los EC (diferencias o igualdades) pueden tener distintas causas:

Categora 1: Resultados reales

Categora 2: Resultados debidos al azar. No sera as con otra muestra de poblacin

de caractersticas o tamao diferente (error de muestreo)

Categora 3: Resultados debidos a factores diferentes al de la intervencin, y

distribuidos heterogneamente entre los grupos (Grupos no homogneos: sesgo de
asignacin)

Categora 4: Resultados atribuibles a influencias subjetivas del paciente o investigador

(Sesgo de evaluacin).

Con el EC se pretende detectar SOLO los resultados reales.

Frente a que se compara la intervencin experimental?

Hay que asegurar que las diferencias pertenecen a la Categora 1, descartando las
debidas a las Categora 2, 3 y 4.

2.- Problemas con los distintos tipos de investigacin:

La investigacin clnica puede tener problemas ticos: no dar a un paciente el mejor
tratamiento posible. Pero la evidencia que se obtiene puede compensarlos.
Por qu se controlan??
2.1.- Problemas con EC no controlados:
En cualquier rea de la teraputica hay posibilidades de mejora ( No eficacia del 100%
con los tratamientos actuales.
Si aparece una nueva posibilidad hay que probarla.
Si existen intereses distintos al cientfico (econmicos, CV, mejoras profesionales):

Seleccin de los mejores pacientes

Se le da ms nfasis al xito

No se comentan los fallos. Esos pacientes estaban mas enfermos.

Los Ensayos no controlados no son fiables.

Comunes antes del siglo XX (pero tambin haba pocos frmacos)
Desgraciadamente tambin hay ejemplos posteriores:
Causas:
a) Expectativas sociales
b) Evolucin natural de la enfermedad (incurable)
c) Mercado farmacutico

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a) Expectativas sociales: necesidad de hacer algo

Ejemplos:

Laetrile

en cncer avanzado.

Gran apoyo popular sin ningn apoyo cientfico.

En 1978 70.000 pacientes (Steve Mcqueen).
Nat. I. Cancer (USA) solicit documentacin: se presentaron 93 casos de cuales en 6 se
obtuvo respuesta favorable (frente a qu?):

La eficacia es poca, pero hace algo

Pero:....Y los efectos adversos? Engao?, Coste econmico?.

En 1982 se presentaros datos de un estudios no controlado en 178 pacientes con una

supervivencia media de 4.8 meses (mejor o peor?) pero.....TOXICIDAD por cianida.

Interfern como antineoplsico. Se utiliz en dos nios y ....se public en la prensa: alta
demanda popular. No fue efectivo.
Problemas adicionales: Poca disponibilidad y precio.

b) Evolucin natural de la enfermedad: Necesidad rpida de terapias efectivas. Cancer.

Se realizan EC en fase II no controlados una vez se ha determinado la dosis, y los que
mostraran cierto beneficio (reduccin tumoral) pasaran a fases III controladas. Problemas:

Se sobrenotifiquen y se sigan estudiando frmacos ineficaces

Frmacos potencialmente vlidos no se sigan estudiando por malos

resultados por malos diseos.

c) Mercado Farmacutico.
Muy frecuente para promocionar e introducir un medicamento en la rutina.
Los estudios No controlados SOBREESTIMAN los resultados en comparacin con los
controlados.
Estudios e psiquiatra, Foulds, 1958:

52 estudios no controlados: 85% de xito

20 EC controlados: 25 % de xito

Afortunadamente la mentalidad est cambiando:

Estudios publicados en NEJM:

de 1953 a 1963: el 50 % de estudios eran NO controlados

de 1975 a 1978: el 33%

en la actualidad muy baja y en malas revistas

Que no se publiquen no significa que no se realicen (marketing, economia,....).

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2.2.- Problemas con Controles Histricos:

Controles histricos: pacientes estudiados previamente con tratamientos control.
Se utilizan por el temor (o inters) a aleatorizar pacientes a recibir un tratamiento nuevo (A)
pero manteniendo una posibilidad de comparacin.
Frente a que?:

datos provenientes de la literatura

datos provenientes del grupo

datos provenientes de un estudio previo

Es posible esta comparacin?: NO. Son Heterogneos

a) Seleccin de pacientes:
Distintas caractersticas: enfermedades y tratamientos asociados, criterios de
severidad, de respuesta,....
b) Condiciones experimentales:

Calidad de recogida de datos: no posible con estudios previos

Diferencias en los criterios de respuesta

Diferencias en el cuidado global del paciente (en el tiempo y lugar).

Cmo se invalida un paciente de un control histrico?

Resultado: Tambin tienden a sobreestimar el valor de el nuevo tratamiento.

Problema tico para reevaluar la falsa eficacia con estudios controlados.
Si es preciso (enfermedades de baja frecuencia....) hay que ser metodolgicamente muy
estricto: Objetividad y subjetividad
2.3.- Problemas con Controles concurrentes no-aleatorizados.
Controles: deben permitir la comparacin y slo diferir en el tratamiento.
Hay que asegurar la homogeneidad intergrupos y la no subjetividad: Aleatorizacin.
La heterogeneidad intergrupos:

No permite obtener conclusiones (perdida $, tiempo,...)

Sobreestimacin de los efectos del tratamiento experimental (no RCT: 71% xito,
RCT: 51% xito)

Cmo se pueden asignar los pacientes a los grupos?

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No aleatorizados: No aseguran homogeneidad y permiten subjetividad.

1.- Asignacin sistemtica: en funcin de fecha de nacimiento, de consulta,...
Interviene el azar pero de modo incompleto. Se puede
predecir el cdigo y perder la objetividad.
Ejemplo: EC con tratamiento anticoagulante (A) vs Control (C).
Dias pares: A e impares B. Pacientes en A 589 y en B 442. Validez?, Se tenda a
que los pacientes recibieran tratamiento?.
2.- Asignacin a juicio del investigador o del paciente. Inaceptable.

Tratar los casos mas o menos graves con un tratamiento: mejor o peor.

Se impide obtener resultados concluyentes: es debido al tratamiento o a los

pacientes?

Ejemplo de la Dieta de leche en UK (1931). Hoy pases subdesarrollados

Aleatorizado: se deja al azar. No asegura la homogeneidad pero tiende a conseguirla.

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Tema 6.- Control de errores en EC. Tamao muestral, Aleatorizacin y enmascaramiento.

Control de errores en EC:
Categoras de las distintas causas de diferencias entre tratamientos en EC:

Categora 1: Resultados reales

Categora 2: Resultados debidos al azar. No sera as con otra muestra de poblacin

de caractersticas o tamao diferente (error de muestreo). Tamao muestral

Categora 3: Resultados debidos a factores diferentes al de la intervencin, y

distribuidos heterogneamente entre los grupos (Grupos heterogneos: sesgo de
asignacin). Aleatorizacin.

Categora 4: Resultados atribuibles a influencias subjetivas del paciente o investigador

(Sesgo de evaluacin). Enmascaramiento.

Predeterminacin del tamao muestral.

Investigacin biolgica-social (EC): alta variabilidad por:

Variaciones Inter e intraindividuo

Variaciones en el proceso de observacin y medicin

Necesidad de asegurar que las diferencias No son debidas al azar

Un estudio con n insuficiente de pacientes no detectar las diferencias por la

variabilidad. Inaceptable.

Un estudio con excesivo n: detectar diferencias (disminuir la variabilidad).

Inaceptable: derroche econmico, muchos pacientes con tratamiento peor,..

Ante esto:

Consultar al estadstico

Comenzar el estudio: la estadstica es para el anlisis de resultados.

Calcular el tamao para detectar unas determinadas diferencias con una probabilidad y
mrgenes de error prefijados. Segn:
-

Tipo de estudio: secuencial no precisa

Variable/s a estudiar: de variabilidad que presenta.

1.- Prerrequisitos para el clculo del tamao:

1.1.- Nivel de sensibilidad en la comparacin de los grupos ().
1.2.- La variabilidad del factor investigado
1.3.- Nivel de proteccin frente a errores tipo I y II
1.1.- Nivel de sensibilidad en la comparacin
Magnitud de la diferencia que se quiere detectar. A > diferencias > n de pacientes.
Las diferencias deben ser clnicamente relevantes y realistas:
Entre 10-20%.
1.2.- Variabilidad (V) de la variable principal del estudio.
Lo que se va a medir (TA, cifras de colesterol,...).
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La variabilidad real slo al finalizar el estudio. Pero se debe estimar a priori (datos de la
literatura, estudio piloto,...).
A > variabilidad > n de pacientes. Se reduce:

Asignacin aleatoria: Grupos mas homogneos basales

Estandarizacin de las condiciones experimentales (pacientes, mediciones,...)

Diseos cruzados

1.3.- Nivel de proteccin frente a errores estadsticos I y II.

Hay que asegurarse con una cierta probabilidad que no se producen con los resultados Falsos
positivos y falsos negativos.
Estadsticamente:

Ho Hiptesis nula: No hay diferencias reales entre tratamientos, las diferencias son
debidas al azar.

H1 Hiptesis alternativa: las diferencias no pueden ser debidas al azar, son

estadsticamente significativas.

Errores estadsticos:

Error I o : Aceptar H1 (Rechazar Ho) siendo Ho verdadera. Falso positivo ( : p<

0.05)
Control de : manteniendo p baja (0.01-0.05)

Error II o : Aceptar Ho (Rechazar H1) siendo H1 verdadera. No se detecta una

diferencia cuando existe: falso negativo
Control de : especificar:

Diferencia a detectar (): nivel de sensibilidad

La probabilidad de detectarlo que queremos: Poder o potencia del estudio (9599%).

REALIDAD

DECISION

Ho
Ho

H1

No se rechaza Ho y es cierta

No se rechaza Ho pero nos

equivocamos
Error II o

1-
H1

Se rechaza Ho y nos equivocamos

Se rechaza Ho y es verdad

Error I o
1-: Potencia del estudio
Si es la probabilidad de obtener un falso negativo,
1- es la probabilidad de obtener un verdadero positivo: Poder o potencia del estudio.
La eleccin de y es arbitraria (aproximada).

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2.- Clculo del Tamao de la muestra:

N = (2 x V/2) x f
N: n de pacientes
V: variabilidad estimada
Variable continua con diferencia de medias:
Suma de varianzas de los dos grupos: S12 + S22
Variable discreta con diferencia de %:
(p1 x q1) + (p2 x q2)
p = % de individuos con respuesta
q = 1-p
: nivel de sensibilidad. Diferencias de % o medias
f: cte que depende del nivel de proteccin frente a error y (tabla y , uni o bilateral)

Ejemplo: n de pacientes necesarios para detectar diferencias en la disminucin de la TA con

un diurtico frente a placebo en EC paralelo con variable continua:

Disminucin TA con diurticos: 13.7 9 mmHg (media DT)

con placebo: 4.5 mmHg

Poder del 90% para detectar diferencias (=0.10)

Riesgo del 5%: p = 0.05

Prueba unilateral: no es probable que placebo sea mejor

N = (2 x V/2) x f
V = S12 + S22 = 92 + 92 = 162
= Media 1 media 2 = 13.7 4.5 = 9.2; 9.2 2 = 84.6
f(0.05, 0.10) uni = 8.56
N= (2 x 162/84.6) x 8.56 = 32.8 34 pacientes (17 /grupo)

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3.- Otros factores que influyen en el clculo

3.1.- Tipo de variable: para definir la variabilidad
- Continua
- Discreta
3.2.- Tipo de estudio
-

Experimentales : medias o %

Observacionales: Riesgos

3.3.- Caractersticas de la prueba estadstica:

-

Hiptesis alternativa (H1) una o dos colas? Tratamiento A puede ser mejor o
igual, o tambin peor?. Para el clculo de f

Distribucin normal de la variable. Se asume. Estimacin tanto mas

aproximada cuanto menos se aleje de la normalidad.

3.4.- Periodo de seguimiento: Importante en los observacionales

3.5.- Prdidas de pacientes: suponen prdida de informacin

prdida de poder estadstico

Aparicin de sesgos, si se producen en un grupo solo.

Para prevenirlo se asume un 15% de prdidas:

Tamao prctico = Tamao terico x 1 / (1-0.15)
3.6.- Complejidad del estudio.
Estratificaciones de la variable, comparaciones mltiples,...
> complejidad del clculo (incrementar el N).
El clculo puede ser complejo por falta de informacin o complejidad del estudio. Es
aproximado.
Si a posteriori se detecta que el N ha sido menor: Calcular el poder real alcanzado (1-beta: 70,
80%).

Aleatorizacin (Randomizacin).
Procedimiento sistemtico y reproducible por el cul los sujetos participantes en un EC son
distribuidos al azar en los distintos grupos de tratamiento.
Intenta la homogeneidad entre grupos.
Problemtica de asignacin no aleatoria
Si no existe aleatorizacin: No debe considerarse EC (no tiene que aprobarse por CEIC).
Debe realizarse despus de la seleccin de los pacientes y cercano al comienzo de la
investigacin para evitar prdidas post-aleatorizacin (sesgos).
Un buen mtodo de aleatorizacin:
-

asignacin desconocida e impredecible

Proceso reproducible y documentado

Basado en propiedades matemticas conocidas

Debe ser ciega (desconocida para el investigador)

Mtodos de asignacin aleatoria:

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1.- Asignacin aleatoria simple:

Cara / Cruz. Con tablas u ordenador (documentado)
Problemas:

No garantiza que el tamao y caractersticas de los grupos sean iguales.

Factores temporales

2.- Asignacin aleatoria restrictiva

Asegura igual n sujetos en cada grupo.
2.1.- Restrictiva global: Se establece a priori en n de pacientes por grupo. No evita los
problemas de heterogeneidad o temporales.
2.2.- Restrictiva por bloques: mas recomendable. Se generan n aleatorios para cada bloque de
pacientes del tamao deseado (mltiplo del nde tratamiento en estudio).

El n total de pacientes del EC debe ser un mltiplo del tamao del

bloque.

El investigador desconoce el tamao del bloque

El sistema permite anlisis intermedio con n bloques y anlisis por

Centros en EC Multicntricos.

3.- Asignacin aleatoria estratificada

Se agrupan a los pacientes segn su caracterstica ( HTA) y desde ah se aleatorizan.
Justificado en EC pequeos con un factor pronstico importante. Complica la realizacin
(reclutamiento) y el anlisis (muchos grupos).

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Enmascaramiento:
Para evitar la subjetividad
Medidas tomadas a lo largo del estudio. Incluye:

Aleatorizacin ciega

Similares caractersticas de los tratamientos. Iguales etiquetas

Enmascaramiento de la evaluacin y anlisis (?)

1.- Estudios enmascarados:

1. Simple ciego
2. Doble ciego
3. Triple ciego
2.- Cmo se consigue?
a) Enmascaramiento de la asignacin
Asignacin por ajenos. Se guarda la lista de asignaciones. Hay un sobre en la documentacin
de cada paciente (RAM).
b) Enmascaramiento de la medicacin en estudio.
Idealmente: imposible distinguir las medicaciones (color, sabor, sonido,...).
-

Preparacin del placebo:

Apariencia fsica con formas slidas es fcil
El sabor, olor mas difcil (esencias)
Posibilidad de RAM con placebo (lactosa, sorbitol)

Placebo impuro: para imitar RAM de grupo tratado

(atropina: e. anticolinrgicos). No etico.
-

Frmaco de referencia: (Fco A y Fco B)

Misma formulacin:

Si las dosis son similares. Disponibilidad de

materia. Estudios de bioequivalencia
Distinta formulacin:
- Capsulas de enmascaramiento: Biodisponibilidad y
posibilidad de ver contenido.
-

Doble enmascaramiento: diferente presentacin o pauta. Placebo de ambos.

Convenios entre laboratorios

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c) Enmascaramiento de la evaluacin y anlisis

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Tema 7.- ENSAYOS CLINICOS EN SUJETOS SANOS. ENSAYOS EN FASE I.

Introduccin:
Ensayos en Fase I: en voluntarios sanos (excepciones)
Objetivos:

Definir tolerabilidad (extremo de dosis tolerada)

Definir caractersticas farmacocinticas

Definir caractersticas farmacodinmicas

Analizar bioequivalencia (Tema 7)

Voluntario sano: (Segn R C of Phy) Sujeto, que segn la informacin disponible,no padece
ninguna enfermedad significativa con relevancia para el estudio propuesto, cuyas proporciones
corporales y peso estn dentro de los lmites normales, y tiene un estado mental que le permite
comprender y otorgar su consentimiento vlido para el estudio.
Voluntarios sanos como sujetos de investigacin:
I.- Por qu se hacen en voluntarios?
1. Escasa prediccin de los estudios preclnicos a pacientes
2. Los pacientes ya tienen suficientes molestias
3. No dependen del mdico. > autonoma para decidir.
4. Efectos de la enfermedad sobre la farmacocintica
5. Confusin efectos sntomas en el enfermo

II.- Legislacin:

Artculo 11 RD 1993: sujetos del EC:

Si no existe beneficio directo, el riesgo estar justificado por el benefici esperado en la

comunidad

Sujetos con competencias disminuidas: no pueden ser participantes

Compensacin econmica

Articulo 12: Consentimiento informado

Artculo 38: Unidades de Fase I: Autorizadas por M S y C.

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III.- Instalaciones y medidas de seguridad.

Normas redactadas por Ass Br Pharmac Ind. Evitar desgracias.

En Unidades de Fase I (Hospitales, Universidades, Industria,...)

Equipamiento propio de reanimacin

Personal

IV.- Reclutamiento e Incentivos:

Reclutamiento descrito en protocolo. Sin presin a participar (presos).

Generalmente del entorno (estudiantes, personal sanitario,..)

Incentivo: si no existe beneficio particular se acepta pagar (compensar tiempo,

molestias,...). No excesivo.

Retiradas por razones mdicas: pago total. Retirada voluntaria: pago proporcional.

Motivos para participar; econmico, cientfico, curiosidad,..

Guardar pagos y recibos. Control de participaciones (> 3 meses).

V.- Seleccin de los sujetos.

CI/CE especificados en el protocolo. Segn frmaco y el tipo de estudio. Estrictos pero que
permitan representatividad. Habituales son:

Criterios de inclusin (CI):

Edad: 18-45/55

Peso corporal dentro de los lmites

Sin anomalas clnicas relevantes segn: H C, ECG, analticas (hematologa,

bioqumica plasma/orina)

Criterios de exclusin (CE):

Hallazgos anormales

Alcohol, drogas

tabaco (interacciones)

Alergias o RAM

Participacin previa o extraccin de sangre (< 3 meses)

Bajo nivel cultural /intelectual para comprender y/o colaborar.

Periodo de lavado sin frmacos (2 semanas)

Problemtica de las mujeres: Riesgos de embarazos y problemas del feto (se excluyen).
Anticonceptivos hormonales, pruebas de embarazo.

Generalidades de la administracin de frmacos por 1 vez a humanos.

Precisos: informacin previa a la administracin a pacientes.
I.- Consideraciones previas:

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Hay un producto prometedor?, Qu datos preclnicos justifican la eficacia, la dosis y la va y

formulacin a utilizar?
I. a).- Eficacia preclnica.

Frmaco autorizado como PEI (Pto en fase de Investigacin clnica)

Informacin de datos preclnicos en el manual del investigador

Justificada. Existen responsabiliades.

I. b).- Estimacin del lmite de dosis: Depende de los hallazgos farmacolgicos y toxicolgicos
preclnicos y de los ES previstos (antiarrtmico o antihistamnico suave)

Dosis inicial: 1-2 % (en relacin al peso) de la dosis efectiva en animales mas sensible.

Escaladas de dosis. segn tablas

Dosis mxima prevista: 10-16% de la dosis lmite que no da efectos txicos en

animales. Util la MNP.

I. c).- Formulaciones y vas de administracin. Avaladas por estudios preclnicos,

microbiolgicos, de estabilidad, disolucin. Importancia de que sean correctas!!! (utilidad y
validez del EC).

II.- Diseo Experimental.

Optimizar diseos para conseguir mxima informacin y experiencia con la exposicin de un n
de sujetos mnimo a un frmaco que no ha demostrado ser seguro y/o eficaz.
Aumentar dosis secuencialmente, introducir (si es posible) aleatorizacin, control, ciego
(estudios de farmacodinamia).
a) Ensayos de Dosis nicas: (Dosis mxima tolerada, farmacocintica,...).
Para dosis mxima tolerada: 20-40 sujetos
Distintos grupos reciben dosis crecientes (variabiliada) o el mismo grupo dosis acumuladas
(riesgo y anlisis estadstico) Figuras
Establecer tiempo entre dosis (acumulacin), depende del tipo de RAM (hematolgicas)
Incrementos de dosis segn Dosis-respuesta en animales

b) Ensayos de dosis mltiples. Dosis e intervalos en funcin de los resultados de dosis nica
(tolerabilidad, fcok, fcodinamia) Objetivos:

Tolerabilidad

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Farmacocintica-dinamia en dosis mltiples: CEE (5 t1/2e): Duracin del

tratamiento (7-30 das).

Ensayos segn objetivo:

Tolerabilidad y seguridad

Farmacocintica

Farmacodinamia

Integrados, si es complejo farmacodinamia el ltimo.

Evaluacin de la tolerabilidad y seguridad
Diferencias entre sanos y enfermos
Frecuencia de aparicin
Fase I : slo orienta
Qu variables?: Segn el perfil del frmaco

Acontecimientos adversos (RAM): pregunta o lista

Constantes vitales: TA, FC, FR, T,...

Pruebas de laboratorio

ECG y otros registros.

Ensayos de Farmacocintica
Se van realizando durante todo el desarrollo clnico.
Determinaciones de concentraciones plasma / orina
Tipos:

Dosis nica por va X: Determinacin de parmetros farmacocinticos: Cmax, Tmax,

Kabs,....

Dosis nica por va X y va IV: Biodisponibilidad

Linearidad de distintas dosis nicas: cintica de saturacin

Dosis mltiples: para valorar acumulacin, inhibicin, induccin,..

Dosis nicas repetidas a tiempo X: valorar variabilidad intraindividual:

1: Dosis nica: muestras 12-24 horas
2: Dosis /8-12h x ? das de tratamiento: muestras predosis
3: Dosis: muestras 12-24 h

Polimorfismo metablico

Interacciones

Relacin concentracin plasmtica efecto

Ensayos de Farmacodinamia.

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Determinar en humanos si la nueva sustancia es capaz de producir efectos farmacolgicos

potencialmente tiles.
1.- Modelos de farmacologa humana Tabla)

Fisiolgicos sin agente inductor

Inducidos con provocacin en sujetos normales

Inducidos con provocacin en sujetos con caractersticas (hiperreactividad bronquial.

tica?).
Para muchos frmacos no hay modelos: Antib, AINEs, antineoplsicos,...

2.- Diseos

Dosis nica: 8-20 pacientes, con placebo, cruzados. Registro de efectos en funcin
de la farmacocintica (Cmax, AUC.

Dosis Multiples: Si los efectos aparecen en un tiempo (CEE). Se combinan con la

Fcocintica de D mltiples. Con placebo, paralelo o cruzado

3.- Interpretacin

Aplicabilidad de los modelos Respuesta teraputica til?

Se realizan en pocos sujetos: errores aleatorios

Permiten disear con > acierto los Ensayos de Bsquedas de dosis.

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