ACTUALIZACIN

Sepsis y shock sptico

D. Micheloud Gimnez, E. Gargallo Garca, F.J. Gil Gmez y D. Snchez Sendn
Servicio de Urgencias. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Sepsis

La sepsis representa un problema sanitario grave, con alta morbimortalidad. Su evolucin natural
puede modificarse cuando se realiza un diagnstico rpido y se comienza con las medidas de tratamiento de forma inmediata. El retraso en el tratamiento condiciona una alta mortalidad. Es preciso iniciar la hidratacin parenteral inmediata, as como el tratamiento antibitico emprico con sospecha de foco o sin ella posterior a la toma de hemocultivos y cultivo de otros focos segn el caso.
Las guas y consensos orientan en lneas generales, aunque inciden en la necesidad de un tratamiento individualizado a cada paciente.

- Tratamiento precoz
- Antibioticoterapia emprica

Keywords:

Abstract

- Sepsis

Sepsis and septic shock

- Early treatment
- Empirical antibiotic therapy

Sepsis is a serious health problem with high morbidity and mortality. Its natural evolution can be
modified when a rapid diagnosis is made and treatment measures will begin immediately. The delay
in treating high mortality conditions. You must start immediate parenteral hydration and empirical
antibiotic treatment with or without after taking blood cultures and cultivation of other sources as
appropriate suspected outbreak. The guidelines and consensus oriented although broadly affect
the need for individualized treatment for each patient.

Introduccin
La sepsis es un problema sanitario de gran magnitud. Es la
dcima causa de muerte en los Estados Unidos1, una importantsima causa de morbilidad y mortalidad preoperatoria y
postoperatoria y el 20% de quienes la desarrollan son pacientes quirrgicos. Se estima que se presentan ms de
750.000 casos de sepsis al ao, con aproximadamente 225.000
muertes en el mismo periodo2,3. La variacin epidemiolgica
inexorablemente tiende a aumentar esas cifras y tambin su
relacin con los casos quirrgicos4. La relacin entre bacteriemia y sepsis grave merece mencin especial, pues se produce sepsis grave en uno de cada cuatro episodios de bacteriemia5 y a la inversa, se documenta bacteriemia en el 25%
de los casos de sepsis grave.
La frecuencia de bacteriemia aumenta en cada uno de los
estadios de la sepsis6 y mientras que la mortalidad de la bacteriemia y de la sepsis grave por separado sera de alrededor

de un 25%, la de sepsis grave bacterimica sera superior al

50%. En los ltimos aos existen cursos de formacin del
personal sanitario para el manejo de la sepsis. An as, es
importante mantener el nivel de alerta y la rpida respuesta
ante esta patologa, la heterogeneidad en sus formas de presentacin clnica, la dificultad para predecir en sus estadios
ms precoces qu pacientes van a evolucionar a estadios ms
avanzados, la limitacin de los recursos en los Servicios de
Urgencias y la necesidad de una formacin especfica continuada.

Definicin
En 1991, Bone propone definir la sepsis como el desarrollo
de un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS)
en presencia de una infeccin, bien confirmada por positividad de cultivos de muestras biolgicas, o bien con un alto
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URGENCIAS (IV)
TABLA 1

TABLA 2

Criterios para el diagnstico de sepsis

Sepsis grave

Infeccin, documentada o sospechosa, y los siguientes factores

Definicin de sepsis grave como hipoperfusin tisular o disfuncin orgnica

inducida por sepsis (cualquiera de los siguientes casos debido a la infeccin)

Variables generales
Fiebre (> 38,3 C)
Hipotermia (temperatura base < 36 C)
Frecuencia cardaca > 90/min1 o ms de dos sd. por encima del valor normal
segn la edad
Taquipnea

Hipotensin inducida por sepsis

Lactato por encima de los lmites mximos normales de laboratorio
Diuresis < 0,5 ml/kg/h durante ms de 2 h a pesar de una reanimacin adecuada con
fluidos
Lesin pulmonar aguda con PaO2/FIO2< 250 con ausencia de neumona como foco de
infeccin

Estado mental alterado

Lesin pulmonar aguda con PaO2/FIO2< 200 por neumona como foco de infeccin

Edema importante o equlibrio positivo de fluidos (> 20 ml/kg ml/kg durante ms de

24 h)

Creatinina > 2,0 mg/dl (176,8 mol/l)

Hiperglucemia (glucosa en plasma > 140 mg/dl o 7,7 mmol/l) en ausencia de

diabetes
Variables inflamatorias
Leucocitosis (recuento de glbulos blancos [WBC] > 12 000 l1)

Bilirrubina > 2 mg/dl (34,2 mol/l)

Recuento de plaquetas < 100 000 l
Coagulopata (razn internacional normalizada > 1,5)
Adaptada de Levy MM, et al3.

Leucopenia (recuento de glbulos blancos [WBC] < 4 000 l1)

Recuento de WBC normal con ms del 10% de formas inmaduras
Protena C reactiva en plasma superior a 2 sd. por encima del valor normal
Procalcitonina en plasma superior a 2 sd. por encima del valor normal
Variables hemodinmicas
Presin arterial sistlica (PAS) < 90 mm Hg, presin arterial media (PAM)
< 70 mm Hg o una disminucin de la PAS > 40 mm Hg en adultos o inferior
a dos sd. por debajo de lo normal segn la edad
Variables de disfuncin orgnica
Hipoxemia arterial (PaO2/FiO2 < 300)
Oliguria aguda (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante al menos 2 horas a pesar de una
adecuada reanimacin con fluidos)
Aumento de creatinina > 0,5 mg/dl o 44,2 mol/l
Anomalas en la coagulacin (RIN > 1,5 o aPTT > 60 s)
leo (ausencia de borborigmos)
Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 000 l1)
Hiperbilirrubinemia (bilirrubina total en plasma > 4 mg/dl o 70 mol/l)
Variables de perfusin tisular

Mecanismos etiopatognicos y factores

de riesgo
La sepsis refleja la compleja relacin entre un microorganismo
y la respuesta inmunolgica, inflamatoria y del sistema de coagulacin del husped. Por ello, tanto factores de la noxa como
del propio husped interactan para determinar la evolucin
del proceso: la disfuncin de rganos es ms probable cuando
la rplica a la respuesta inmunolgica por parte del husped es
inadecuada, por una alteracin del sistema inmune ya sea congnita o adquirida (insuficiencia renal o heptica avanzada,
infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana
VIH, tratamiento biolgico, quimioterapia, etc.).

Hiperlactatemia (> 1 mmol/l)

Reduccin en llenado capilar o moteado
aPTT: tiempo de tromboplastina parcial activado; RIN: razn internacional normalizada.
Los criterios para el diagnstico de sepsis en la poblacin peditrica son signos y sntomas
de inflamacin e infeccin con hipertermina o hipotermia (temperatura rectal > 38,5 o
< 35 C), taquicardia (puede no observarse en pacientes hipotrmicos) y al menos alguna
de las siguientes indicaciones de funcin orgnica alterada: estado mental alterado,
hipoxemia, aumento del nivel de lactato en suero o pulso saltn.
Adaptada de Levy MM, et al3.

ndice de sospecha debido a la presencia de leucocitos en

algn lquido estril, demostracin de una perforacin de
vscera hueca, presencia de infiltrado radiolgico junto a esputo purulento o por el inicio de sndromes clnicos muy
sugestivos de infeccin, del tipo de colangitis ascendente,
celulitis o prpura fulminante3,5.
En la tabla 1, definimos los criterios de sepsis pero en los
ltimos aos la tendencia es a individualizar y evaluar en
cada contexto, ms que tener criterios rgidos.
Por otro lado, es posible desarrollar un SRIS por entidades no infecciosas, como pueden ser un politraumatismo o
una pancreatitis aguda.
En la evolucin natural de la sepsis, si no existe un tratamiento rpido y adecuado, la sepsis evoluciona a disfuncin
multiorgnica (tabla 1), lo que repercutir en una mayor gravedad. Al llegar a esta situacin de disfuncin de rganos empezamos a hablar de sepsis grave (tabla 2), pudiendo finalmente aparecer el estadio de shock sptico, definido como la
coexistencia de una disfuncin cardiovascular junto con otros
datos indicativos de una hipoperfusin tisular mantenida.
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Activacin inmunolgica
La inmunidad innata del husped responde rpidamente
mediante receptores de reconocimiento de patrones de tipo
peaje (toll-like receptors tLR) que identifican y se unen a
determinadas molculas presentes en los microorganismos,
como el peptidoglucano de las bacterias grampositivas o el
lipopolisacrido (LPS) de membrana de las gramnegativas7.
Este reconocimiento determina que se inicie la activacin
de la respuesta inmune adaptativa que implica la transcripcin de molculas proinflamatorias por parte de los linfocitos Th1 (factor de necrosis tumoral alfa TNF-alfa, IL1E),
pero tambin de otras molculas antiinflamatorias por los
th2 (IL10)7,8.Por otra parte, se activa la produccin de anticuerpos por los linfocitos B, que van a facilitar la accin de
neutrfilos y clulas Nk (natural killer). La activacin de los
neutrfilos para la destruccin de microorganismos determina, por otro lado, un dao del endotelio vascular, aumentando su permeabilidad por alteracin en las uniones endoteliales9.
La activacin de la clula endotelial provoca una liberacin de xido ntrico que, adems de su efecto vasodilatador,
se suma a la oxidacin precoz de receptores celulares potenciando el mecanismo inflamatorio10.
En la sepsis, la afectacin del sistema de coagulacin,
junto a la cascada de citoquinas, determina una disminucin

SEPSIS Y SHOCK SPTICO

de los factores anticoagulantes y un aumento en los procoagulantes, evitando de esta manera la diseminacin de microorganismos.
El LPS de membrana estimula la formacin de factor
tisular por parte de los monocitos. La conversin del fibringeno en fibrina es responsable de la formacin de microtrombos. En la sepsis tambin se observa una reduccin de
los niveles de protena C, protena S, antitrombina III e inhibidor de la va del factor tisular. Asimismo, se afecta la activacin de la protena C y aumenta la sntesis del inhibidor
tipo 1 del activador del plasmingeno, alterando de esta forma el proceso de fibrinolisis.

Manifestaciones clnicas
En la sepsis, estas son diversas, dado que se presentan desde
sntomas y signos derivados de la afectacin local del rgano
origen de la infeccin, a manifestaciones propias de la respuesta inflamatoria sistmica y datos clnicos sugestivos de la
progresin de la sepsis con afectacin de un mayor nmero
de rganos.
La hipotensin persistente puede tambin condicionar
una lesin heptica aguda con elevacin marcada de las transaminasas, as como una necrosis intestinal.
En el caso de que el paciente se encuentre en situacin
de shock sptico es frecuente la aparicin de distrs respiratorio, con hipoxemia refractaria, as como complicaciones renales, neurolgicas (como la polineuropata del paciente crtico) y del sistema de la coagulacin.

Pruebas complementarias y diagnstico

El diagnstico de la sepsis en sus diferentes estadios es clnico, apoyndonos en sus criterios diagnsticos y de gravedad. Se recomienda la utilizacin de escalas de estratificacin de gravedad y valoracin pronstica (APACHE II,
SOFA) utilizadas en el paciente crtico en general, que tienen validez pronstica y aplicacin clnica en el contexto
del paciente crtico3,11.
No existe una prueba complementaria que sea diagnstica. Solo pueden aproximar la procedencia de la infeccin,
permitir adecuar la realizacin de determinadas medidas
diagnsticas (toma de muestras para cultivo, por ejemplo) o
teraputicas, como drenajes u optimizacin del tratamiento
antibitico.
El diagnstico etiolgico se realizar por hemocultivos
o cultivo de otras muestras biolgicas, segn de dnde proceda la infeccin. Ms rara vez proceder de muestras de
biopsia tisular (piel, etc.). La tcnica de extraccin de hemocultivos debe ajustarse a las recomendaciones aceptadas
para optimizar su rentabilidad11,12. La identificacin microbiolgica del germen se da en menos en 50%.
Se recomienda la realizacin de antigenuria frente a
Streptococcus pneumonie y frente a Legionella pneumophila en
el diagnstico diferencial de la sepsis de origen respiratorio.
As como prueba rpida de virus Influenzae en secreciones
en el perodo epidmico12,13.

Se sugiere la realizacin de la determinacin de

1,3 B-d-glucano, mananos o anticuerpos antimanano cuando la candiasis invasiva se encuentre en el diagnstico diferencial13.
Los microorganismos deben ser identificados por los
mtodos ms rpidos y fiables que estn disponibles en el
centro, comenzando por la tincin de Gram, bioqumica
y pruebas inmunolgicas de espectrometra de masas
(MALDI-TOF) o basadas en la deteccin, amplificacin y
secuenciacin de cidos nucleicos. Es muy importante conocer la sensibilidad in vitro del microorganismo a los antimicrobianos, realizar la tipificacin epidemiolgica y caracterizar los factores de virulencia (cpsula, produccin de
enzimas y exotoxinas, mecanismos de resistencia, etc.)14.
Se recomienda la determinacin de biomarcadores de
inflamacin (protena C reactiva PCR y de procalcitonina) en plasma u otros lquidos corporales pues es una herramienta que mejora el diagnstico15 y la estratificacin pronstica o, incluso, como gua de la adecuacin o de la
duracin del tratamiento antibitico en la sepsis15.
Los niveles de PCR mayor de 20 mg/dl y procalcitonina
mayor de 2 ng/ml en la sepsis grave, la leucocitosis/leucopenia orientan a causa bacteriana.
El diagnstico etiolgico definitivo quedar confirmado
con el aislamiento de los microorganismos. Sin embargo,
esto solamente suceder en el 50% de los casos. Se recomienda la toma de muestras de sangre para cultivo, y de otras
muestras biolgicas adicionales en funcin de la sospecha del
cuadro clnico (grado de recomendacin 1C).

Tratamiento
La publicacin de un estudio por Rivers et al16 establece la
utilidad de un protocolo de manejo clnico basado en una
optimizacin precoz de los parmetros tanto hemodinmicos
como de perfusin tisular de los pacientes con sepsis, sepsis
grave o shock sptico.
En pacientes con evidencia de hipoperfusin (lactato
plasmtico igual o mayor a 4 mmol/l) o hipotensin arterial
sugerimos dosis de carga (30-60 minutos) de 20-30 ml/kg de
cristaloides (solucin fisiolgica al 0,9% o Ringer lactato) o
6 ml/kg de coloides, aunque hay que individualizar el tratamiento. En la tabla 3 se resumen las medidas que deben ser
tomadas en las primeras horas en el paciente sptico (recomendacin IA)16.
En pacientes que tras el bolo inicial persistan hipotensos
o con lactato elevado se intenta alcanzar los siguientes objetivos pero con las concesiones particulares (recomendacin
IB)17:
1. Mantener presin arterial sistlica (PAS) mayor de
90 mm Hg o presin arterial media (PAM) mayor de 65 mm Hg
2. Mantener una diuresis mayor de 0,5 ml/kg/hora.
3. Presin venosa central igual o mayor de 8 mm Hg.
4. Mantener saturacin venosa central de oxgeno mayor
del 70% o conseguir un aclaramiento de lactato mayor del
10% cada 2 horas.
5. Se recomienda no utilizar hidroxietil-almidones en la
resucitacin en la sepsis.
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Uso de vasopresores

TABLA 3

Conjunto de recomendaciones de la campaa para sobrevivir a la sepsis

Pasos que han de realizarse en un plazo de 3 horas
1. Medir el nivel de lactato
2. Extraer hemocultivos antes de administrar antibiticos
3. Administrar antibiticos de amplio espectro
4. Administrar 30 ml/kg de cristaloides para hipotensin o 4 mmol/ de lactato
Pasos que han de realizarse en un plazo de 6 horas
5. Aplicar vasopresores (para hipotensin que no responde a la reanimacin inicial
con fluidos)
6. En caso de hipotensin arterial persistente a pesar de la reanimacin de volumen
(choque sptico) o 4 mmol/l (36 mg/dl) de lactato inicial
Medir la presin venosa central (PVC)*
Medir la saturacin de oxgeno venosa central (Scvo2)*
7. Volver a medir el lactato si inicialmente era elevado*
*Los objetivos de la reanimacin cuantitativa incluidos en las recomendaciones se
corresponden con una PVC 8 mm Hg, ScvO2 70% y normalizacin del lactato.

Tratamiento antibitico emprico

Actualmente se preconiza la administracin muy precoz de
los antibiticos (en la primera hora), teniendo en cuenta para
su eleccin diferentes factores, como son el foco de sospecha
de la infeccin, las caractersticas basales de los pacientes y
los patrones locales de resistencia a antibiticos.
De modo general, las guas recomiendan un tratamiento
emprico que incluya uno o ms frmacos con actividad frente a todos los patgenos probables, y que puedan penetrar en
concentraciones adecuadas en el foco presumible de sepsis
(tabla 4). Sin embargo, diariamente se debe evaluar la idoneidad del rgimen teraputico inicialmente elegido (recomendacin grado 1C).
Ante la sospecha inicial de infeccin por Pseudomonas o
en pacientes neutropnicos, se suele recomendar el uso de
combinaciones (grado de recomendacin 2D), aunque no
ms all de 3-5 das, con el posterior ajuste en funcin de los
resultados microbiolgicos.
En la tabla 3, se especifica la antibioticoterapia emprica
dependiendo del foco y de la epidemiologa. Se debe considerar la posibilidad de desescalar el antibitico dependiendo
del resultado microbiolgico.

Se recomienda iniciar tratamiento vasopresor para conseguir

PAM de 65-70 mm Hg (recomendacin grado 1 B)17,18.
Como ya se ha comentado, la administracin de fluidos
es de vital importancia en el shock sptico, pero a menudo es
necesario comenzar el tratamiento vasopresor de manera
precoz en estos pacientes, incluso simultneamente a la administracin de volumen.
En caso de precisarse vasopresores, se recomienda el empleo de noradrenalina como frmaco de primera eleccin a
travs de un catter central (recomendacin 1 B)19,20 y valorar
la asociacin de adrenalina cuando el primer frmaco vasopresor es insuficiente (grado de recomendacin 2B)20. Por
otra parte, la vasopresina (dosis de hasta 0,03 U/min) se puede asociar a noradrenalina para alcanzar la PAM objetivo o
disminuir la dosis de noradrenalina.
Se desaconseja de forma rotunda el uso de dopamina en
dosis diurticas con el mximo grado de recomendacin (1A)21.
Cuando el paciente presente bajo gasto cardaco o baja
saturacin venosa central de oxgeno, a pesar de una correcta
reposicin de la volemia, con una presin arterial adecuada y
con presiones de llenado ventriculares elevadas se sugiere el
uso de dobutamina, en un intento de mejorar el gasto cardaco (grado de recomendacin 1C).

Uso de esteroides
No se recomienda el empleo de esteroides en altas dosis en
pacientes spticos (grado de recomendacin 1A)22.
Existen datos que indican una mejora de la supervivencia en pacientes con sepsis grave tratados con glucocorticoides en dosis bajas, solo se recomienda en aquellos pacientes
que persistan en situacin de shock con PAM menor o igual a
65 mm Hg o lactato mayor de 4 mmol/l, a pesar de una adecuada reposicin de volumen y el empleo de vasopresores. Se
recomienda hidrocortisona, por va endovenosa menos de
300 mg/da (recomendacin 2 C)23.
Una vez que el paciente no precise vasopresores, se sugiere
la retirada progresiva de esteroides, (recomendacin 2D)23,22.

TABLA 4

Tratamiento antibitico emprico segn el foco primario

Foco

Sepsis comunitaria

Sepsis relacionada con asistencia sanitaria

Sepsis nosocomial

Respiratorio

Cefalosporina de 3 generacin levofloxacina

Meropenem linezolid

Temprana igual a la comunitaria

Abdominal

Amoxicilina ms cido clavulnico o ertapenem

Carbapenemo piperacilina-tazobactam

Carbapenem o piperacilina-tazobactam
vancomicina si perforacin cubrir Candida

Urinario

Cefalosporina de 3 generacin

Ertapenem cefalosporina de 4 generacin o

carbapenem aminoglucsido

Herida quirrgica: carbapenem o piperacilinatazobactam ms vancomicina

Tarda (ms de 5 das) linezolid ms meropenem

Piperacilina-tazobactam si sonda vesical

Piel tejidos blandos

Celulitis: cefazolina o amoxicilina cido clavulnico Igual

Fascitis: S. pyogenes. Penicilina ms clindamicina
ms carbapenem ms vancomicina

Herida quirrgica. Carbapenem o piperacilina

tazobactam-vancomicina

Desconocido

Cefalosporina de 3 generacin. Carbapenem ms

vancomicina amicacina

Carbapenem ms vancomicina o daptomicina

amicamicina antifngico

Carbapenem ms vancomicina o daptomicina

Alrgicos a betalactmicos Grampositivos: vancomicina, daptomicina, linezolid Grampositivos: igual tigeciclina. Gramnegativos:
Gramnegativos: aztreonam, quinolonas,
tigeciclina , colistina
aminoglucsidos

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Grampositivos: vancomicina, daptomicina, linezolid

y tigeciclina Gramnegativos: aztreonam, quinolonas
aminoglucsidos, tigeciclina, colistina

SEPSIS Y SHOCK SPTICO

Soporte respiratorio
Las recomendaciones generales son mantener una saturacin igual o superior al 93% (recomendacin 1C)16.
No existe actualmente evidencia para recomendar la utilizacin de cnula nasal de alto flujo en pacientes spticos
con lesin pulmonar aguda moderada-grave (recomendacin
2B)24. De igual manera es recomendable utilizar asistencia
respiratoria con presin positiva continua en la va area
(CPAP) en pacientes con lesin pulmonar aguda inducida
por sepsis incluyendo el distrs (recomendacin 1 B)25.
Sin embargo, podra valorarse la ventilacin mecnica no
invasiva (VMNI) segn el riesgo/beneficio sea favorable, al
igual que en pacientes inmunosuprimidos en la fase inicial
para evitar la intubacin orotraqueal (recomendacin 2 B)25.
En los pacientes con distrs respiratorio se recomienda la
medicin sistemtica de la presin meseta con lmite en 30
cm H2O. Es preferible en estos pacientes mantener una presin positiva al final de la espiracin (PEEP) elevada que
favorezca el reclutamiento (recomendacin 1B)26.

Soporte hematolgico
En las ltimas recomendaciones se debe transfundir con hemoglobina inferior a 7 g/dl, intentando mantener cifras entre 7 y 9 g/dl (recomendacin 1B)27.
Con respecto a las plaquetas, todos los artculos coinciden
en que en ausencia de sangrado activo no se debe transfundir
concentrados de plaquetas en forma preventiva a menos que el
recuento sea menor de 10.000 /mm3, as como 20.000 mm3 si
tiene alto riesgo de hemorragia (recomendacin 2D).
La administracin profilctica de plasma fresco congelado
en la presencia de coagulopata sin sangrado no est aconsejada
(recomendacin 2D), al igual que el uso generalizado de antitrombina, ni el uso de eritropoyetina (recomendacin 1B)28.
En el momento actual, no existen datos consistentes que
apoyen el uso de terapia inmunomoduladora (interfern
gamma, administracin de factor estimulante de colonias de
granulocitos G-CSF o granulocitos monocitos GM CSF
en la sepsis (recomendacin 2C)29.

Soporte metablico
Las recomendaciones actuales son las de iniciar un tratamiento hipoglucemiante una vez que la glucemia sangunea
supere la cifra de 180 mg/dl.
Al igual que en otros pacientes crticos se sugiere, si es
factible, utilizar la nutricin por va enteral, sobre la parenteral (recomendacin 2A)30.
Los dispositivos a pie de cama pueden tener un margen
de error y sobreestimar las cifras reales de glucosa sangunea.

Otras consideraciones en el Servicio de

Urgencias
Las guas recomiendan evitar el uso de bicarbonato intravenoso para tratar la acidosis lctica asociada a la hipoperfusin

tisular con pH inferiores a 7,15 (grado de recomendacin

1B). Se debe hacer profilaxis de la enfermedad tromboemblica venosa con heparina (recomendacin grado 1A), siendo
recomendable el empleo de heparinas de bajo peso molecular sobre la heparina no fraccionada endovenosa (recomendacin grado 2C). Si el uso de heparinas est contraindicado,
se aplicarn medidas de compresin mecnica (grado 2C).

Conclusiones
La sepsis es una patologa frecuente de alta mortalidad, es
preciso conocer su fisiopatologa e incorporar las medidas a
protocolizar para un tratamiento adecuado y eficaz.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

t Importante tt Muy importante

Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
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