Y) YISOTOLVWHIG NA VIONHID © OF NOIDI3S 2342 CAPITULO 249 Reparacion de las heridas: mecanismos y consideraciones practicas Vincent Falanga Satori Iwamoto Curaci6n de las heridas y reparacién de las +heridas son expresiones que, con frecuen- cia, e utilizan de forma indistinta; aunque cen realidad representan dos grupos de acontecimientos y resultados diferentes. [La curacién de una herida es un término que sdlo deberia ser utilizado en el con- texto de la regeneracién, cuando la arqui- tectura y a estructura original de un 6rga~ ‘no 0 una parte anatGmica se restauran por completo hasta quedar como estaba antes de la lesion, Los animales mis pri- mitivos, como los anfibios y los reptiles, ‘son capaces de este tipo de regeneracion. Sin embargo, a medida que los animales se ‘vuelven mas grandes y complejos, la rege- neracién no es posible. En los seres huma- nos adultos, con la posible excepcién det hhigado, no se produce la regeneracién. En su lugar, los seres humanos y otros verte- brados cicatrizan mediante un proceso de reparacién, donde el resultado eventual no ¢ la restauracién anatémica sino el com- promiso funcional. Desde el punto de vista teleoldgico y evolutivo, el proceso de reparacién en los animales superiores necesita ser répido y permitir la supervivencia inmediata del ‘rganismo. A excepcién de la herida en un tejido fetal, la reparacign lleva ala cicatri- zacion, Otra consideracion es que lamayo- ria de los mecanismos de reparacién de heridas que han evolucionado estan dirigi- dos ala lesi6n tisular aguda Nuevamente, desde un punto de vista ‘evolutivo, se supone que los seres huma- rnos no deben desarrollar enfermedades degenerativas o vivir lo suficiente como para desarrollardceras arteriales, venosas ¥ de presin a neuropaticas a partir de la diabetes, Por ende, los seres humanos no se encuentran bastante preparados para este tipo de heridas crénicas y no existen ‘mecanismos especificos que hayan evolu- cionado para resolverlas de una forma efectiva."® Debe notarse que la extensién y pro- fundidad de la herida son consideraciones importantes. Por ende, las heridas superti- iales (por ej. biopsia por rasurado) que retienen los apéndices cutineos (los foli- ‘culos pilosos, las glandulas sudoriparas, etc.) en el lecho de la herida tienen la ‘capacidad de repararse “desde el interior” ebido a los queratinocitos asociados con los apéndices atin presentes. Por el otro lado, las heridas de espesor completo (biopsia con sacabocadoses un buen ejem- plo) tienen que depender de la migracin y Ja prolferacién queratinocitica desde los bordes. Noes sorprendente que las heridas de grosor se asocien con una reparaci demorada y més cicatrizacién.? Algunos ‘modelos animales, en particular aquellos en los que Se sobteexpresan o se inactivan clertos genes, proporcionan una mayor compresion acerca del papel de ciertas proteinas y mediadores*? La reparacién dafiada se produce en ratones sin plasmi- négeno, uPA y tPA (inactivacion doble), factor de crecimiento fibrobléstico 2.0 bisico (bFGF), 0 Gxido de nitrégeno indu- ible. Por el otto lado, la reparacién dafia- da 0 demorada también se produce en ratones transgénicos. que sobreexpresan algunas metaloproteinasas de la matriz tisular (MMP-1) yel receptor para el scido hialurénico, que es de antisentido al CD44, Algunas mutaciones, como las que se pro- ducen en ratones con inactivacién génica Smad3 0 skna aceleran la reparacion. En el futuro, seré posible utilizar estos indi- cios para estimular el proceso de cicatr- zacién, a ee DELAS| von) Existen cuatro fases reconocidas que caracterizan el proceso de reparacién ‘cutanea: la coagulacién, la fase inflamato- tia, la fase de proliferacién y migracién (formacién de tejido) y la fase de remode- Tain, La fase de coapulacn [ail mmaora suslen clei, de menera gue Ip superposcin de medadores que se liber e&enermeLa Figura 249-1 mues tra estas fases en secwenca también offecs el panorama de la reatGn linea entre la catrizacon deuna rida desde fa ein hasta la reparacién que en las hid crbnicas se pee, donde el pro- ceso puede ser obviado orepetido. Notes Que fa sion del proceso global de la reparacién de una herida en fases precisas es arial, ya. que se superponen en forma consideable®? Fase inflamatoria y de coagulacién Las primeras fases de coagulacién e infla~ ‘macién comienzan inmediatamente des- ppués de una lesién aguda, La rotura de los ‘vasos sanguineos lleva ala liberacidn local de células sanguineas y de compuestos hhematolégicos que forman un codgulo. Mientras que el cosgulo sanguineo dentro de la luz del vaso sanguineo proporciona ‘homeostasis, cuando esta en el lugar de la Jesi6n acta como una matriz provisoria ppara la migracién celular.° El componente inicial de esta fase est dominado por las pplaquetas, que dirigen la coagulacién de la herida fresca por las vias intrinsecas y extrinsecas, Las plaquetas también liberan luna cantidad de factores quimiotacticos ‘que atraen otras plaquetas, leucocitos y REPARACION _ DE LAS HERIDAS — RESUMEN 1m Les hed aguas ycrnicas son teres, er se superponen 1m En las herds aguas, existe ura progesion cordnada desde a lesn hata a ‘xagulacn,fainlamacié, fa rliracié, Tamigratén ular y la emadelacin del tej 1m Er as aes iis, un ampli epeto de feclores de crecmieni, quency actor le crecimiento derivado des plagues y lelr de cecinieno vansfomadr Bt, curnplen un pape importante. En as aes de proliferci migra yremodeacdn son fundametas las etaloprtirasas dela ati isuar MMP), antes aco de cecimiantoirblistic Dsio ye factor de cecimiento endo. La MMP", la MMP-a, yl MP-10 son esencis paral renodelacion 1 Las herds en un elon hime cicaizan rms rpidoy en a actual dade encuentran sponbls una vaitad de apts que ajustan este equriniento sos inlyen Ins aesivos transparent, hicroolies, espumas,algrat y ls products con coger, 1m Ls herds exicasciteren das aguas respcto de que se ie a ezcién unirecconl ene ls cerns tases. Las hii cénicas Son el resuitado complejo de lapresin or squema y a inecin, yl catzacién depnde en su mayo parece interacién con eso actors. 1m La reparacin de ines cutneos también es diferente, debido a su completa deperdencia de a evascuizaci, os verdad a neovascularizacio yl ‘stud, {broblastos al sitio de la lesi6n, Los leuco- citos descienden dentro del torrente san- guineo a través de la expresidn de select nas que, acopladas con las integrinas, atraen aos globulos Blancos hacia la heri- dda? Estas células tienen miltiples funcio- nes, incluyenido el desbridamiento de bac- terias y material necrotico, como asi tam- bién la produccién de ciertas citocinas ‘esenciales. Un caso pertinente es la pro- dduccién del factor de crecimiento de tejido conectivo por parte de células inflamato- ras y expresadas en las heridas” El codgulo de fibrina resultante del lesi6n inicial proporciona una cobertura temporal de la herida y consiste en pla- quetas incrustadas dentro de una redHerida erénica Horida aguda ‘A. FIGURA 248-1 Resresetacin esque das retest de la rpaacn de as herds, d scl 9 dos procesos inolucatos en as dierent etaas. nel iagrama de a iaquerda se muestra a progres nel ‘ue se oer con a reparacin de sharia agus. En el dagrama de a drecha se intent masa ia ateraion (as rds crnicasycdmo se pila proresin lea. (De V. Falanga, 2006, con alr). compleja compuesta, principalmente, de fibrindgeno polimerizado (fibrina) fibro- nectina, vitronectina, y tromboespondi- nna Elentrecruzamiento dela fibrina y el factor XIII también parece ser fundamen- tal; existe evidencia de que la funci6n, pro- bablemente la de la migracién de los que- ratinocitos sea desvirtuada por la fibrina no entrecruzada.’ Inmediatamente des- pués de agregarse, las plaquetas liberan tuna gran variedad de factores de creci- miento, que incluyen el factor de creci- miento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento transformador 1 (TGF-B1). Cabe sefialar que las plaquetas Constituyen el principal sitio de almacena- ‘miento para la isoforma TGF-p1. El ambiente de la lesién aguda y el pH bajo contribuyen a la activacién de estos facto- res de crecimiento? Los principales media- ores producen ellos mismos otros a partir de su fragmentacidn o polimerizacién. Un ejemplo clasico son los fibrinopéptidos quimioticticos A y B, que se producen a partir de la accién de la trombina sobre el fibrindgeno.»* Otro ejemplo es la forma- cién de bradiquininas como asi también el 3a y el C5a, que son activados por el fac: tor de Hageman." ‘A medida que evoluciona el proceso inflamatorio de esta fase temprana, dentro de las 24 a 48 horas posteriores a la lesin, los monocitos reemplazan a los neutréfilos y se convierten en los leucocitos predomi: nantes. Los monacitos son atraidos hacia el sitio de la esién por alguno de los mismos elementos quimiotacticos responsables del reclutamiento de los neutréfilos, tales como lacalicreina os fibrinopéptidos y los productos de degradacién de la fibrina.” Mis adelante, otras sustancias quimiotic- ticas mas especificas se encargan de reclu- tar monocitos, entre ellos se encuentran fragmentos de coligeno,fibronectina,elas- tina y 1 TGF-B1. Los monocitos sufren un cambio fenotipico a macréfagos tsularesy, a diferencia de los neutrofilos, son esencia- les para el progreso de la reparacién de las heridas. Los macréfagos fagocitan, matan a las bacterias y recolectan los detrtos tisu- lares.” También liberan diversos factores de crecimiento, como el PDGF, el FGF, y ‘TGF-B1; por lo tanto, también estimulan la migracign y proliferacién de fibroblastos, y la producci6n y modulacion de la mattiz extracelular (MEQ), En general, se conside- Coiigulo de fibrina (fisrina, } flbronectina, vironectina, ' tromboespondina, plaquetas) Depésito en ia ME estimulada por factores de crecimiento Y citocinas (PDGF, TGF-f, IL-1, CTGF) ra que el macréfago es la célula maestra en lareparacin de las heridas. Sin embargo, esto es una simplificacion, asf como es importante considerar que 1o que puede demorar o alterar la cicatrizaci6n no es tanto a presencia ola ausencia de inflama- cin y certas células, sino una respuesta inflamatoria inapropiada." Por ejemplo, existe evidencia de que la cicatrizacién puede producirse en ausencia de un ifil- trado inflamatorio.® Por el contrario, los experimentos en ratones que expresan de forma constitutiva la ctosina quimiotict- 2, la proteina 10 inducible por interferén, ddemuestran que un infitrado inflamatorio Intenso puede desvirtuar la neovascular- zacin y la formacién adecuada del tjido de granulacién.® En consecuencia, la ver- dadera funcién de la inflamacion en la reparacin de los tejidos continia siendo controvertida desde un punto de vista experimental. Desde un punto de vista cl- nico, se observa que en ciertas heridas utdnea, tales como el pénfigo ola pioder- mma grangenosa, la regulacin negatva de Ia inlamacién con el uso de corticosteroi- des es efectiva Es probable que la modula- cig y *correccién” de la respuesta infla- matoria por los corticosteroids sea til en estas entidades clnicasseleccionadas. Fases de prolitracin y migracin, y remodelacion En la Figura 294-2 se muestra una repre- sentacion de un codgulo de fibrina en el lugar y ciertos acontecimientos que ocu- ren en las préximas dos fases de la repara- Migracion epidérmica (MMP, integrinas, factores de crecimiento) Estalido de proiteracion| Feclutamiento (clapédesis, MMP, integrinas) ‘A. FIGURA 249-2 Repesenacin exquertic a omacion de una maiz provsoiay ls eens azotei- lei qu caractrian a proceso oe repaactn. CTE ‘cellar; FOF = aor de crecimiento de orbs, IL-1 POGF = actor de crecimiento draco de plaquaas TGF- crecimiento endive. iatr de crecimiento de! tao conectvo; MEC = marie inecia 1; MMP = etdoprotinasa de a at de recent ranstmad, VEGF =a de 3 6 SVOLLOVud S3NOINVUIUISNOD A SOWSINYOIM ‘SVGIW3H S¥7 30 NOIOVEWEaY8 3 2 2 S 5 s 3 2 2344 ‘CUADRO 249-1, Lista parcial de los factores de crecimiento y citocinas en el contexto de la reparacién de las heridas y sus papeles en algunas funciones celulares y en ta formacién de la matriz Respuesta Prolitracin de fiobastos Proliteracin de queratinoctos Angiogenesis Formacon 6 a marie Migracirvquimiotxis de clus inflaratoias EGF (CGE = aor de crecinirto de tio conetv, EGF = actor de crecimiento epitrion bs grnuloctsy macdlagns; IF rs factor decrecimieto ‘i6n, la de proliferacion y migracién y lade remodelacion, A medida que la inflama- cién acttia de inmediato después de la lesién, el acontecimiento que cobra més importancia en la reparacién de heridas es la reepitelizacion, En esta etapa critica no sOlo actdan los queratinacitos, debido a {que existe una interdependencia alta entre el movimiento de los queratinocitos a tra vés de la matriz de fibrina provisoria, el reclutamiento de los fibroblastos y las células endoteliales, y la formacién de la [MEC (véase la Fig 249-2). las MMP y otras enzimas (tPA y uPA) son esenciales para el movimiento de células a través de los com- ponentes de la matriz estructural proviso- Fia, como asi también para liberar a los queratinocitos en los limites de la herida a partir de sus uniones desmosomicas y de hemidesmosomas. Las integrinas son otro grupo de moléculas importantes que cola- boran en guiar a estos componentes migra torios. Las integrinas, consisten de al me- ‘nos 24 heterodimeros af} (18 subunidades ay 8B) y son receptores transmembranas de superficie celular que unen la MEC alas estructuras del citoesqueleto.” El perfil de la integrina es muy dinémico durante el proceso de reparacién, Por ejemplo, los fibroblastos dérmicos sufren un cambio de las subunidades de las integrinas de o2.a03 ¥yo5, Al igual que en otro ejemplo, las célu- las endoteliales no pueden responder al estimulo angiogénico sin la expresin de la integrina af. Ciertos factores de creci- ‘miento polipeptidicas son absolutamente esenciales para la angiogénesis, incluyendo el DFGFy el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)"” En el Cuadro 249-1 se ‘muestran algunas de las principales citoci- nas y Factores de crecimiento que cumplen ‘una funcién en el proceso de reparacién, abe destacar que este cuadro es una sim- plificacién de las propiedades biol6gicas muy complejas de estos polipéptidos. Solo se describen los principales efectos y debe tenerse en cuenta que las acciones de los, factores de crecimiento a menudo depen- den del contexto especifica y no son igua- les en cada situacin biol6gica. La evidencia sefiala que la tensién baja de oxigeno es un estimulo temprano para Ja activacion de los fibroblastos (y células endoteliales). La teplicacién y la longevi- FGF = GMCSF IL-1 POGF + + + af fe + + + + + + sinless Lt ‘ni rarsarmator BI: VEGF = cor de crecmienoendctelalvscul. spac en blanco = sin respuesta daira + = espuesa Genie pero lee; + =espust dina y marcada, dad de los fibroblastos aumentan en la hipoxia"y la tension baja de oxigeno esti- mula la expansién clonal de fibroblastos dérmicos como células tnicas." Adem enlas células hip6xicas aumenta la sintesis de una variedad de factores de crecimiento Los macrofagos secretan una sustancia ngiogénica solo cuando estin expuestas a tuna tensién baja de oxigeno. Este efecto reversible se observ6 con presiones de oxi- geno de 15 a 20 mm Hg” La transcripcién del TGF-B1 y la sintesis de péptidos aumen- tan en cultivos de fibroblastos dérmicos hhumanos expuestos a niveles similares de hipoxia Ademés, la hipoxia regula de forma positiva la sintesis de endotelina-1.? la cadena B del POGE” y VEGF en las células endoteliaes. En algunos casos, el ‘efecto de las condiciones estaria mediado por el factor 1 inducible hip6xico, un com plejo de unién al DNA que contiene al menos dos dominios proteicos basicos hiélice-asa-hélice positvos al dcido perié- dico de Schiff Es conocida la importancia de los hemidesmosomas y los desmosomas para muchas enfermedades detmatolégicas don- dese encuentran defectos espectficos en la integridad estructural global (pore). pénfi- 0, penfigoide ampollar, epidemélisis ampollar), Sin embargo, durante el proceso de reparacién y para que se produzca la migracion queratinocitica existe una nece- sidad de degradar estas estructuras com- plejas que anclan a los queratinocitos basa- lesa las membranas basales y alos quera- tinocitos vecinos. Este proceso de degrada- cin es tan complejo como la estructura en si misma e involucra interacciones entre MMP, integra, factores de crecimiento y proteinas estructuraes. En el estado de reposo normal. la lami- nnina-5 esti unida a la integrina cg}, el tltimo eslabén entre los filamentos’ de ‘queratina intracelulares de los queratinoci- tos ala membrana basal. En gran parte ddebido alas interacciones de las integrinas (que ineluyen su estado de fosforilaciGn) ‘con la MEC y los receptores agrupados sobre la membrana de los queratinocitos existen cambios morfol6gicos importantes (tales como la formacién de lamelipodios) due son necesarios para la locomocidn de Jos queratinocitos.2%© Estén implicadas TGF-p1 VEGF © CTGF = 1GF-1 + + + + + os +t - fator de crecimint de fibobists; GMS = factor de estinuator de colons inereuina 1; POGF= cor de crecimiento derivado de paquets; TGFBI = factor de inhibin, las GTPasa (Rho, Rac, Cde42) que actian como interruptores moleculares. De forma parcial y como consecuencia de la fosfori- Jacién dela integrina ap, a integrina af stimula la formacion de lamelipodios y el desplazamiento de los queratinocitos. A menudo se afirma que la migracién de los, ‘queratinocitos es clave para la reepiteliza- ci6n de la herida y en realidad este proceso no es dependiente de la proliferacion.” Sin embargo, 10s queratinocitos proliferan dentro de las primeras horas después de la lesin,y esto se hace mas evidente cuando la abertura o el tamafio de la lesién no puede cubrirse de forma temporaria s6lo con la migracién celular:? Una semana después de la lesiGn, el proceso de repara- ci6n ya esta encaminado. Las citocinas, os factores de crecimiento (el factor de creci- ‘miento epidérmico, el PDGE, el TGE-P, los FGF, y el VEGF), los componentes de la matriz, y las MMP continian cumpliendo un papel activo, Ademés de los factores de crecimiento, las proteinas de sefalizacién son esenciales. Por ejemplo, certas cinasas (MAPK) se activan ‘en los’ queratinocitos basales y suprabasales por la subsecuente accién de las integrinas o de la liberacién fe la interleucina 1a. Los flujos de iones, incluyendo los niveles de calcio y el ingre- so a la célula también son esenciales para el proceso global de la migracion de los (queratinocitos y la eepitelizacién, Existe cevidencia de que, ademas de la extensién de los lamelipodios, los queratinocitos suprabasales del borde de la herida pueden “saltar” sobre las células basales cerca de la herida. Sin embargo, este sistema puede no ser tan eficiente como lo es el mecanismo en jarretera en la cicatrizacién fetal, que se acompafa por otras diferencias importan- tes en las deposiciones de la matriz y el perfil de los factores de crecimiento.» La remodelacién de la MEC, como asi también el movimiento de células, de- penden en gran medida de las MMP y las serinproteasas. La regulacién positiva del PA y del uPA es importante para la mi- aracién de los queratinocitos, que puede depender de intercomunicacién y las interacciones entre las 4,8, los querati- rocitos y el colageno. Los acontecimien- tos conducen a la inducci6n de MMP-1 (colagenasa-t 0 colagenasa intersticial)La MMP-9 cumple un papel fundamental en el “corte” del colgeno tipo IV y tipo Vil, que son componentes esenciales dela ‘membrana basal y del anclaje de las fibri- las. La MMP-10 (estromelisina) degrada ‘otros componentes diferentes det colsge- no de la MEC?5" Se descubrieron otros mediadores, tales como la timosina , {que regulan de forma positiva a las MMP durante el proceso de reparacién de las heridas.® El cambio fenotipica en ciertas subpoblaciones celulares de fibroblastos 1 miofibroblastos es de importancia fun- ‘damental.2 Por lo tanto, aunque el pro- eso inicial de reparacién se basa princi- palmente en la acumulacin de la matriz (que a su vez facilita la migraci6n celular existe ahora una necesidad de reducir la ormaciGn de la MEC y de degradarla al menos hasta que se aproxime al estado previo ala lesion. Sin embargo, la fase de emodelacién es mas una degradacién del exceso de macromoléculas formadas durante la fase proliferativa del mecanis~ mo de reparacién de las herida. Las célu- las dentro de la herida regresan a un fenotipo estable, e] material de la MEC se altera (por ej. de colégeno tipo Ill a tipo 1), y desaparece el tejido de granula- cién que habia sido tan exuberante durante las fases iniciales de la repara- cién de la herida.?? ao Acido hialurénico glucosaminoglucano (hiauronano) también es un componente abundante de la matriz provisora, cuyo depdsito debe ser modificado durante et proceso dle remodelacién. En los prime ts estadios embrionarios existen altos niveles de dcido hialurénicoy se cree que ofrece menos resistencia a la migracién celular. De hecho, la reparacién de las heridas embrionarias se caracteriza por un ambiente rico en acido hialurdnico y se tee que es. al menos en parte, responsable dela curacion de heridas embrionarias*sin Cicatriz" Los fibroblasts del tejido de gra- rnulacin temprano producen grandes can- tidades de dcido hialurénico y expresan células CD44, que es un receptor para esta ‘molécula de glucosaminoglucano.>® Ade- ‘mas de ofrecer menor resistencia al movi tiento cellar, el dcido hialurénico puede estimular la motilidad celular al alter la adhesin de céula-matrz, Un ejemplo de esto es que el cdo hialurénico deblita la adhesin de heparansulfato y fibronect na Tal vez més importante desde un Punto de vista fsicofespacial es que el Acido hialurénico crea una estructura muy hidratada que conduce l edema tsular y de os espacios intersticalesy, por lo tanto, a un ambiente mas favorable para la migracin celular” Los efectos del éido hialurénico también son regulados por fac- tores de crecimiento y citocinas, La regula- cién positiva de la expresiony sus recepto- res (por ej. RHAAMM) por el TGF-Bt est mula la motlidad de los fibroblasto* Eventualmente, a medida que ocurre la remodelacin, el dcido hialurénico es degradado por la hialuronidasa y reempla- zatlo por proteoglucanos sulfatados, que contribuyen al papel estructural mis fuer- te en la formacién del tejido de granu ciém taro y en las ccatrices, mientras que esmenos capaz de estimular el movimien- to celular. Los ds proteoglicanos principa- les, el condroitin-4-sulfatoy el dermatan- sulato son produciéos por ios fbroblastos de cicatrices maduras. “res clases principales de coldgeno estin presentes en el teido conectivo en condiciones normales:colagenos fibrilares (de tipo ty VY): colageno de la membra- na basal (de tipo IV). y otros coligenos intersticals (de tipo Vi. Vl, y Vil}. Estos son ejemplos de diferentes tipas de colige- no presentes en lapel Sin embargo, cabe destacar que los coligenos fibilares cons- tituyen los principales coldgenos estruct rales en todos los teidos conectivos 9 Durante las faes inicales de la repaacién de as heridas, pareceria que la heidatien- de a recaptuiar los procesos involucrados en ia embriogénesis> Asi, el teido de gra- nulacion esta iniciaimente compuesto de grandes cantdades de colégena de tipo I, ue es un componente minoritario de la dermis del adulto, y esta presente en gran- des cantidaces en a reparacién dels he: das fetales. Durante la fase de remodela- cién, el coligeno de tipo I reemplaza en forma gradual al coligeno de tipo Il. Este reemplazo estéasociado con un aumento de la fuerza tensora de la cicatriz. Sin embargo, la fuerza tensora final de una cicatrz es de s6lo el 70% de la que tenia la piel antes de la lesion.» I pracesa de conversi6n del contenido de coligeno de a dermis del tipo Ila tipo es controlado por ls interacciones que involucran la sintesis de colageno nuevo con la degradacién de coligeno antigua’ La clave para este proceso de conversién son las metaloproteinasas (MMP), en espe- Cia las colagenasas. las MMP son proenzimas que deben ser activadas y se las considera como los mmediadores fisioldgics de la degradacion de la matriz2" La MMP prototiica es la colagenasa interstical, aunque se han des- crito mis de 20 enzimas. Se ha menciona~ doaestas proteinasas crticasen e contex- to de la migracin queratinocitica, aunque esimportante ahondar en mas detalle Existen tes ampli clases de enzimas dependientes de cine: las colagenasas, las gelatinasas y las estromalisins. Las cola- genasas incluyen a la colagenasa intersti- tial (fibroblasto colagenasa, MMP-1), que acta sobre los coligenos de tipo I IV ¥ X-El colageno de tipo Iles un sustrato particularmente bueno para la MMP-1 Otro miembro importante dea clase de las colagenasas es la colagenasa neutrolica (MMP-), que también degrada alos co gencs de tipo Il Il si bien es particular- mente activa contra el coligeno tipo | Las gelatinasas degradan al coligeno desnatu- falizado (gelatin). Entre las gelatinasas mis importantes se encuentran ia gelatina ‘A(MMP-2}, que degrada gelatina,colige- no de tipo IV y elastina. Otra gelatinasa clave es ia gelatina B (MMP-9),producida por divers0s tipos celulares, como los macrofagos, neutrfils y los queratinoci- tos. Las estromalisnas tienen una especii- cidad de sustrato relativamente amplia, Tanto la estromalisna 1 (MMP-3) como la 2 (MMP-10) actian sobre los proteoglica- ios a fbronectna, la laminina las gelati- nas, los colagenos de tipo lV, y IX. Otro miembro de Ia familia de las estromalisi- nas, la matisiina (MMP-7), degrada prin- cipalmente ibronectna, gelatnasy elasti- na, Otro miemibro de las MMP es la epilisi- na (MMP-28), que seria producida por ‘queratinocitos en_proliferacion alejados del bord de la heria. Puede ser necesaria la reestructuracién de la membrana basal eae Una de las observaciones clinicas mas importantes de las tltimas décadas es la comprensién de que en las heridas que se mantienen hiimedas la reepitelizaién es mis répida' La evidencia para esto es mejor para la heridas agudas. Sin embar- go, incluso en las heridas crénicas, los apbsitos que han sido creados para rete- ner el entorno himedo logran resultados deseables como el control del. dolor, el esbridamiento autolitico indoloro y La estimulacin del tejido de granulacion 2 Existen temores de que el mantenimiento de la humediad de la herida causarainfec- cin, aunque on temoresinfundados = No obstante la ocusién dela herida sigue contraindicada ante la presencia de infec cidn, Existe una variedad de apésitos de heridas disponibles para el médico que se ajustan_ 2 una situacion clinica particu- lar#"*# Los principales tipos de apésitos incluyen a los adhesivostransparentes, los hidrocoloides. las espumas, el alginato y los productos con coligenorelatvamente nuevos (Cuadio 249-2). Pata escoger el aposito mis apropiado para una herida particular, el médica debe considerar la necesidad de absorcin del exudado exce- sivo (espumas yalginato), sila herda es demasiado seca y necesita de humedad adicional (materiales de hidroge).y sila herida y los bordes epiteliales pueden tolerar el trauma imperceptible pero fave que proviene de la remocién de los apGsitos adhesivos. Estas capas de con- {acto consisten en diferentes materiales poliméricos con perforaciones, que per- miten que los tiquidos de la herida dre nen y sean dtiles para prevenir las lesio- nes cutineas causadas por los cambios de apésits. ‘Se desconocen los mecanismes por os cules condiciones de las eridas himedas facitan la migracién de los queratinoc tos. Se han propuestoy son plausibles luna cantidad de explicaciones, algunas avaladas por el trabajo de experimenta- Cin. De forma intuitva, un echo de herida (©) 62 OTLEY ‘SVOILOVd S3NOIDVU3GISNOD A SOWSINVO3N ‘SVOI3H S¥7 30 NOIOVEVdaY 2345VIDOTOLVIVHAG NJ VIONYID "= OF NOIDD3S CUADRO 249-2 Apésitos de heridas més utilizados Proouctos: Venn DesvewTasas o1eaciones Hidrogeles Semtransparent,calmane, no se adhere a Require apsiosecundario cambios __Heridasdooross, posdermoabrasén, lated, absorbent. frecuentes de apésites. herds por lise, extolacionquimica, eras de espesor parcial ‘Nga ‘Absorbent, hemostiico,noadhernte, Require apésitosecundario, oe Haridasaltamenteexudativas, herds de pocas cambio de ands, mablente. ‘espesor parcial y complet, heridas posoperaois. Hitrocooides -—_—Firinoltic,fvorece la angiogérsis, —_Opaco, ge maint. Herds de espeso parcial o completo. absortente, barra bacteria y fica Espumras ‘Absorbent, se adapta al contorno del aco, rewire apis secundaro, _—_Hertasexufativas de espesor parcial alivio cuerpo, puede adhere als herds. be prsien. Adesivo ‘Transparent, barra bacteria, ahererte. Puede adhere als herds, puede _—_—Sitos donates, quemaduras superciaes, seco y la presencia de una costra puede tornar més dificutosa la migracién de que- ratinocitos, Se propuso que el gradiente eléctrico se altera en un modo beneficioso ‘cuando las heridas se encuentran ocluidas y se mantienen himedas. Seguramente, existe una cantidad con- siderable de trabajos que indican que las cortientes eléctricas pueden de hecho afectar el proceso de reparacién.* Ora ‘explicacién para ver cémo actan los apé- sites que conservan la humedad es la retencién de factores de crecimiento y citocinas en el lecho dela herida. Los liqui- {dos tomados a partir de las heridas agudas ‘demostraron in vitro estimular la prolife- racién de una cantidad de tipos celulares, incluyendo fibroblastos y células endote- liales.® Por atra parte, existen trabajos que ican que sucede lo opuesto para el liquido recolectado a partir de las herid: crénicas que no se curan.® Se desconoce si estas diferencias en las caracteristicas del liquido de las heridas ayudan a explicar el ‘mayor efecto de la reparacidn de heridas fen un entorno himedo sobre la migra- cién de queratinocitos en las heridas agu- das, De hecho, otra forma es remover el liquido de las heridas crénicas, que puede lograrse con ciertos dispositivos que con- sisten de un apésito de adhesién aplicado la herida y conectado a una fuente de presién negativa** la biologia de la reparacién de la herida aguda tiene aplicacién clinica directa a la cirugia dermatolégica. Por ejemplo, la reconstruccién seguida por cirugia micro- arifica de Mohs de rutina involucra las ‘cuatro formas principales de reparacion de las heridas agudas que incluyen la repara- cién por intencién secundaria, sutura lado a lado, colgajos cutaneos e injertos cutd- rneos, La reparaciOn por segunda intencién fs una variacién de la teparacién de las heridas agudas en la que se deja que la he- rida se repare sola, La biologia de este pro- causa acumolacin de auido. ceso se caracteriza por todos 10s pasos tusuales de la reparacion de las heridas, aunque difiere en la predominancia de la reaccién de inflamacin y el tejido de gra- nulacién, como asi también en la contrac- cidn de Ia herida.® Las suturas lado a lado ¥ del colgao son ejemplos de las fases de feparaci6n por primera intencién que se describieron en la seccién de fases de la reparacin de las heridas. La reparacién de un colgajo cuténeo. sin embargo, es bastante diferente de la {que se describié con la lesion aguda, Una caracteristica distintiva de un injerto ‘cuténeo es la completa dependencia del injerto del echo de ta herida teceptora para la revascularizaci6n.® un rasgo que requiere varios acontecimientos siol6gicos tnicos. En base a estudios his- topatoldgicas, la reparacién de injerto clisicamente se ha dividido en tres fases identificables: imbibicién, inosculacién, y neovascularizacién. Fase de imbibicién Como en la reparacién de las heridas agu- ‘das convencionales, el acontecimiento inmeciato es la formacién de un cosgulo de fibrina en la interfase del injerto:® un ‘proceso que esta acompaniado por la infil- tracién de leucocitos a partir del receptor del injerto." Lo que distingue al injerto cutaneo de una reparacién convencional es la difusién de plasma desde el lado recep- toral injerto cutineo que lo recubre, lo que resulta en un incremento del peso del injerto de hasta un 40% dentro del primer dia Esta difusidn neta del plasma dentro del injerto se denomina imbibicion y, al principio, se crey6 que su significancia es- taba limitada a mantener el injerto hime- do y los vasos sanguineos permeables."* ‘Otras investigadores formularon la hip6te- sis de que la imbibicion también podia cumplir un papel en la provision de hutrientes al injerto,*° aunque esto sélo se demostré aflos mas tarde, cuando se observ que e! bromadeoxiuridina se in- corpora a las células del injerto cutineo hard de espesor arial con enudado ‘minimo. después de la inyeccién sistémica en un ‘modelo de raton 1a fase de imbibicionfnaliza cuando el drenaje venoso lnftico se reestablce, con una reduccién concomitante enel peso del injeto® En un modelo de conejo, el ‘drenae linfatco del material de contraste ddemostré comenzar lentamente enel dia 2 para mejorar hasta el dia 12, con una anas- {omosis del injeto y de los vaso linfticos receptores histopatolégicamente visible para el dia 4° Una cuestién bioldgica fun- damental de a teparacin del injrtocuta- neo ha sido determinar las contribuciones relativas de los teidos del injerto y del receptor a la vasculatura del injert, un entendimiento mas preciso que se ha Togrado con el advenimiento de ls téni- cas de biologia molecular recientes. Fases de revascularzacion de la inosculaci6n y la neovascularizacion (Véase el Capitulo 163) Originalmente se propuso ala inosculacion ‘como la anastomosis de los vasos sangui- ‘nos injertados con los vasos derivados del receptor, y la neovascularizacién como la regeneracién de nuevos vasos sanguineos a partir del lecho de la herida receptora den- {ro del injerto. Los primeros estudios histo- patol6gicos habian sugerido que el injerto ‘mantenia su propia vasculatura despues de realizado en apoyo a la idea de la inos- ‘culacin, Sin embargo, otros opinan que los, studios histopatol6gicos no podrian cis- tinguir los vasos del injerto (0 derivados del donante) de los derivados det receptor. Lambert concluy6 que al menos durante los primeros dias, los vasos de un injerto ‘cutaneo derivaban del donante,”® en base a métodos histopatoldgicos y radiogrificos. Utilizando pie! humana obienida mediante Ingenieria tisular equivalente a una red de vasos endoteliales,” Tremblay y su equipo emostraron un incremento significativo de la velocidad de vascularizacién por inosculaciGn comparada ala tasa de revas- Cularizaci6n del equivalente de piel no tendotelial y destaca la mayor eficienciade lainosculacién respecto de la neovascu- larizacion La determinacién mis precisa de las funciones relativas de injrtoy el receptor cena creacién de la vasculatura final tuvie- ron que aguardar la legada de los métodos de biologia molecular para distinguir las células injertadas de las del receptor. En estudios de piel humana de espesordividi- do injrtada sobre ratones desnucios se uti- lizaron técnicas de hibridacion in situy de inmunomarcacién para distnguir entre el injerto y el receptor. Se encontré que las células endoteliales'receptoras crecieron dentro de los capilares donantes preexis- tentes,avalando de forma contundente el proceso de inosculacién inmediata.” Mas recientemente, se uilizaron ratones trans- sgénicos para dstinguir entre el cecimien- to vascular derivado del donante respecto del derivado del receptor para revelar un cuadro mas preciso, Capla y cols. demos- traron que la regresién de ls vasosinjerta- ‘dos comenz6 en el dia 3, con regeneracién simulténea de de los vasos a partir del receptor principalmente en el marco vas- cular preexistente del injerto, y que en el dia? result6 en a inosculacién,* Se presu- me que la neovascularizacin sin anasto- ‘mosis com el marco vascular del inerto no es el acontecimiento que predomina, Des- pues, utlizando un modelo de trasplante de médula ésea de ratén, el mismo grupo de investigacién demostré que las células progenitoras endoteliales derivadas de la ‘médula contribuian con el 20% del creci- riento endotelial derivado det receptor dentro del injerto.* Otros procesos en los injertos cuténeos ‘igual que con los vasos sanguineos, exis- ten cuestiones analogas respecto de las contribuciones relativas del injerto y el tejido receptor a la reinervacion final del injerto”® En un modelo de injerto porcino, hubo una sugerencia basada puramente en studios histol6gicos de que los nervios receptores entran al injerto y siguen el ‘curso de las vainas del neurilema preexis- tente:® En otto estudio, se injerté piel humana en ratones desnudos en los que las estructuras injertadas podian distinguirse del tejido receptor utilizando anticuerpos ~especiicos para especie. En ese informe, las neuritas dl receptor demostraron crecet enelinjrto, aunque parece que no se conec- taron con los troncos nerviosos preexis- tentes del injerto.” Mediante el empleo de ‘marcacién histoquimica de las colinestera- sas, ottosestudios han sugerido que la ret nervacin del injerto también involucra la atraccién quimiotéctica de neuritas en pro- liferacién alas estructuras anexas” La mayoria del resto de la reparacion del injerto cuténeo implica acontecimien- tos en comiin con el proceso normal de reparacin de las herida. La infiltracién de fibroblastos en el injerto ocurre de 3 a 5 dias después de realizado el injerto, segui- do por un aumento progresivo tanto en los fibroblastos receptores como del injerto ‘dentro del injerto.” Se cree que ls injertos ‘cutdneos de espesor reducen la contrac- cidn de la herida comparada con la con- traccién importante que se encuentra en la reparacién por segunda intencién, Un estu- dio sugiere que un injerto del tamano exacto de la lesin original minimiza esta contraccién.* La hiperpigmentacién pue- de ser un efecto colateral indeseable del pro- ceso de injerto, y se han observado cam- bios histopatol6gicos de los melanocitos después de realizado el injerto.” Se ha propuesto que ls injertos cuti- neos, de manera similar a los autoinjertos cultivados, también pueden estimular la reparacion de la herida del sitio receptor, sobre todo ante la presencia de una herida previa en el sitio donante a partir del cual se obtuvieron los injertos* En un estu- dio adicional que avala esta hipdtesis, se ha seflalado la expresién de los queratinocitos Ki67 y la integrina 8, después del injerto, en adicién a la produccién de factores de crecimiento estimulatarios y_citocinas. Esto puede implicar una fase adicional de lareparacién de injertos= Elaniliss previo se centré en la reparacién de las hetidas cuténeas después de una lesidn aguda. Sin embargo, hay que reco- nocer que la aplicabitidaé de estos proce- sos es limitada cuando se trata de heridas ‘ex6nicas, como en la diabetes, las insuf- Ciencias venosas y arteriales, yuna varie- dad de situaciones complicadas por os pro- ‘esos nflamatoros y por respuestasdefec- tuosas del huésped. En la Figura 249-1 se muestra un diagrama que representa este concepto, La relacién lineal ylarelacién en tuna sola direccin entre las diferentes fases de la reparacién de las heridas se pierden en las heridas ernicas. No existe tuna secuencia orlenada especitica y partes de la herida cronica pueden estar en dife- rentes fases de curacin, Las heridas agu- das, como las que se producen por cirugias 6 traumatismos, tienen un tiempo de cica- trizacién predecible y, en general, lo hacen en forma ripida, Por el contraio, las heri- das crénicas presentan lo que se denomina “una dificultad para cicatrizar o una repa- racidn deficiente”. Se efectuaron numero- sas observaciones con respecto a las heri- das crénicas y se propusieron diversas hipétesis para la reparacién. deficient. CCabe destacar la dificultad para estudiar las heridas crnicas desde el punto de vista iopatol6gico, La principal desventaja ha sido la falta de modelos animales que ver~ daderamente presenten una incapacidad paral cicatrizacién, ‘Aigunas heridas cronicas son el resule tado complejo de una isquemia, presion e infecciones. La tilcera diabética es un caso notable por su triada fsiopatoldgica (vé se e| Capitulo 152). Adin en la actualidad existe una conttoversia considerable res- pecto de sila hiperglucemia en si misma cumple un papel fsiopatoldgico en el des- arrollo de diceras diabéticas, a pesar de (que 1a funcién neutrofilica se encuentre alterada; por lo tanto, aumenta la propen- sién a la infeccién en la diabetes.’ Es importante la noci6n de que “la enferme- dad de vasos pequeiios" en la diabetes ha sido evaluada de forma adecuada y se demostré que no es un fenémeno obstruc- tivo, sino uno mas fisiodgico® En la actualdad larevascularizacion del pe cia- bético es un procedimiento correcto cuan- do existe la enfermedad de vasos grandes ¥ un flujo circulatorio adecuado. Tal vez el mejor ejemplo de reparacién de las he das no relacionadas a la presién excesiva y ala escasa irigacion arterial es la ulcera~ cin venosa, La anomalia de base en el desarrollo de estas ilceras es la hiperten- sign venosa, que se refiere a la incapacidad de la presin venosa en el pie a disminuit en respuesta al ejercicios* Se han pro- puesto diversas hipdtesis respecto de cémo la hipertensién venosa produce ulceracién venosa o el desarrollo de lipo- dermatosclerosis, Algunas de las mismas enfatizan la acumulacién de fibrina alre- dedor de los vasos sanguineos dérmicos y defectos en la actividad fibrinoitca. Otra hipdtesis se centraen el datio de las c&lu- las endoteliaes microvasculares, que des- pues resultan en la extravasacién de fibri ndgeno y en los manguitos de fibrina per capilares dérmicos. La extravasacién de macromoléculas desde los vasos sangui- neos a la dermis en la enfermedad venosa es sustancial, provocando que ottos inves- tigadores propusieran que tales moléculas pueden atrapar factores de crecimiento y otros componentes importantes tornin- dolos disponibles para el proceso de repa- racin oel mantenimiento de la integridad del tejido * Existen pruebas de que los Factores de crecimiento en las heridas cr6- nicas son atrapados y unidos por macro- moléculas, tales como la albimina, el fibrindgeno, y la o2-macroglobulina, que los extravasan hacia la dermis. La dltima rmolécula es un recolector de los factores de crecimiento, que incluyen al PDGF" Las MMP son de importancia critica en la reparacién de las heridas cutineas, en particular en el contexto de la migracién ueratinocitica, Sin embargo, en las heri- das crbnicas las MMP pueden contribu a Ja alla general de la reparacin. Por ejem- plo, en ls tilceras venosas y en otros tipos de heridas crnicas, el liquido de la herida contiene cantidades excesivas de metalo- proteinasas, que degradan la MEC, y més probablemente, citocinas yfactores de cre- cimienta™™ Hay que reconocer que los tejidos alrededor de las hetidas crOnicas no son hnormales sino que estin alterados por los mecanismos patogénicos primarios 0 por Ia incapacidad para cicatrizar con rapider. Desde el punto de vista clinico, el mejor ejemplo de esto es la fibrosis intensa que rodea las tilceras venosas, que se denomi na lipodermatoesclerosis (véanse los Ca- pitulos 68 y 175) Una vez que la lipo- dermatoesclerosis se establece, puede producir ders y se convierte en el sitio g g 5 1 2 S 2 R 5 2 Fy 2 g a 3 8 bed 5 a z 23472348 de recurrencia de las mismas. En efecto, las lceras venosas rodeadas por lipadermato- sclerosis son mucho mas difciles de cica- itizar. La raz6n de estas observaciones puede residir en la gran cantidad de evi- dencia que sugiere que la composicién celular de las heridas que no cicatrizan esta alterada. Hasta ahora, la mejor evidencia se obtiene con fibroblastos obtenidos de las heridas, probablemente debido a la facii- dad con la que puede cultivérselos y hacer proliferar En la actualidad se sabe que las {ilceras de los fibroblastos son senescentes Y no respondden a ciertascitocinas y facto- res de crecimientos.*" Por ejemplo, se ha demostrado que 1a dicera venosa de los fibroblastos no responden a la accién del TCF-BI™ y al POGP®. La falta de res- puesta de los fibroblastos con Gikera veno- sa al TGF-B puede deberse a la expresion ddisminuida de los receptores de tipo ll para el TGF-B. Esta anormalidad del receptor también conduce a la disminucién de la fosforilacién de las proteinas de sefaiza- cidn clave del TGF-8, incluyendo al Smad2, ‘Smad3, ya la MAPK.®° El programa de sin- tesis de las células en as ilceras diabéticas también puede ser alterado, por ende, tales heridas crénicas se dice que estan “atasca- das" en una cierta fase de! proceso de repa- racin’” Se ha informado de una estrecha relacin entre algunas anomalias las alte- raciones en lacicarizacién.” Principios basicos de los cuidados Las Gilceras arteriales necesitan recons- truccidn vascular; cualquier otra medida ‘menor es temporal y, en tltima instancia, lleva a la amputacién, que puede ser la tinica opcién en pacientes que no pueden ‘operarse. Las tlceras arterales que son necréticas y estables con una escara que la recubre no deben manipularse a menos ‘que se tenga un plan de reconstruccién.? La elevacion de la pierna y la compresin del miembro es la terapia fundamental para las tlceras venosas (véase el Capi tulo 175). La dermatitis de contacto es muy comiin en pacientes con enfermeda- des venosas: por lo tanto, se requiere que los pacientes eviten los agentes t6picos.”" En diversos ensayos clinicos aleatoriza- dos y de gran extensin, se ha evaluado a la pentoxifilina por su capacidad de ace- lerar la reparaci6n de las tlceras venosas. Los resultados variaron, y puede ser que altas dosis de este farmaco, de 800 mg tres veces al dia, sea mis efectivo que la dosis usual de 400 mg tres veces al dia. Hasta el momento, es incierto siel uso de pentoxifilina deberia ser considerado como una terapia estindar. El estanozo- Tol, un anabdlico esteroide, es efectivo pata disminuir la induraci6n de la lipo- dermatoesclerosis, que es el componente fibrético de las ciceras venosas, y en la fase aguda y dolorosa de la misma cuan- do el uso de las bandas de compresién y las medias causa demasiado dolor.®® Sin embargo, este agente no se encuentra mis disponible. Por ahora, el inico trata- iniento médico conocido para disminuir Ja reaparicin de las tceras venosas pa- rece serel uso de las medias estas gra- uables, con una presién en el tobillo del orden de los 40 mm Hg Las medias debe- n considerarse una terapia de por vida para ayudar a prevenir la recicva de alcerasy las otras manifestaciones de la enfermedad venosa Ia triada de neuropatia, isquemia y trauma es la principal base fsiopatolbica para el desarrollo y la recutrencia de las ulceraciones plantares en pacientes diabé- ticos(véase el Capitulo 152}? Las medidas {que conducen a estos componentes acele- ran a teparacion El contro de la glucosa y €l tratamiento éptimo de otras complica- ciomes sistémicas de la diabetes, incuida la falla renal, son aspectos importantes de la terapia para las ulceras plantares diabet- «as, los pacientes con tileerasdiabéticas con una etologia mixta (por ej. que tienen tanto neuropatia como compromiso quirt- ico) es necesario solicitaries de inmediato estudios vasculares y realizar una consulta con un ciryjano.? H desbridamiento quinirgico agresi- vo de teido necr6tico y del callo alrede dor de Ia ulceracién se ha convertida en parte de los cuidados estandarizados en el control de las eeras diabeéticas.™ Los «allos probablemente proporcionan pre- sién adicional y perpetian las ulceracio- nes. A igual que con las diceras neuropé- ticas diabéticas, la descarga es el estin- dar de cuidado para las ilceras de pre- sin (por decabito) Se cree que girar y cambiar de posicidn al paciente cada 2 horas es efectivo, aunque en realidad esto no esti probad Procedimientos quirdrgicos para las heridas crénicas Respecto de las medidas de control de las llceras venosas, puede considerarse la cirugia en ausencia de obstruccién venosa profunda y cuando se registra una insut ciencia de venas perforantes 0 de una superficial significante, Recientemente se aise una técnica promisoria, que es la ligacién menos invasiva de las perforantes mediante el uso de cirugla endoscépica subfascial de venas perforantes. Este enfo- que, combinado 0 seguido algunas veces con procedimientos més definitivo, tales ‘como la extirpacién de la vena safena mayor (procedimiento de Linton), puede ser efectivo en la reparacin de las tiee- ras. Sin embargo, todavia no se ha clari- Ficado si este tipo de terapia previene la reaparicin La comprensién hace unos afios atrés de que el concepto de una microangiopatia ‘clusiva en ticeras diabéticas es incorrecto trajo aparejado un cambio fundamental en Ta forma en que se ve la revascularizacién del pie diabético; en la actualidad se ha convertido en una practica comin." En consecuencia, as técnicas de cirugia vas- cular estindares se aplican a los pacientes iabéticos, tanto como sean adecuadas a Jos vasos distales. La reconstruccidn vascu- lar puede necesitar que sea combinada con Fayos, imitados a los dedos, o amputacién de medio pie. Los procedimientos de ostec- tomia pueden aliviar la presién de protu- berancias éseas en casos selectos. La ostectomia también puede ser Gil enel control de lasicerasde presién hasta protuberancias dseas ensanchadas. En el paciente seleccionado de manera apropia- da, se indica el colgajo musculocutaneo 0 de forma aleatoria OTROS TRATAMIENTO. a PARA LA REPARACION DEFECTUOSA Los factores de crecimiento son polipépti- dos con una variedad de efectos potentes sobre laproiferacién celular ylacapacidad de sintesis (véase el Cuadio 249-1). En la actualidad, el tnico factor de crecimiento {que ha probado serefectivo clinicamente si se lo aplicara de manera t6pica es el PDGF. La Food and Drug Administration de los Estados Unidos aprobé el uso del isémero becaplermina PDGF-BB para el trata~ miento de las tlceras neuropaticas planta- res, Diversos ensayos clinicos han evaluado la efectividad det gel con becaplermina (30 psig) en as dcerasdiabéticas.' Los resultados demostraron una incidencia de la oclusién de la herida de hasta un 48% ‘comparada con el 33% del grupo control La becaplermina sélo debe ser utilizada con una preparacién éptima de 1a herida y la eliminacin de otros factores que difcul- ten la reparacign. Desde la siltima década, se encuen: tran disponibles una gran cantidad de productos de ingenieria genética para uso Clinico."™*° Se han evaluado y probado dos tipos de piel sintetizadas mediante bioingenietia que han sido efectivas en ‘ilceras neuropaticas plantares por diabe- tes y venosas. Una de ellas, aprobada para el uso de las ilceras neuropiticas diabé- ticas, esté formada por fibroblastos de prepucio. neonatal en un material de sutura absorbible."” EI otro tipo de reconstructién, aprobado tanto para su uso en alceras neuropaticas diabética"® y venosas" es una bicapa y consiste en fibroblastos y queratinocitos de prepucio neonatal, Se desconoce el mecanisma exacto de accidn de la piel de bioingeni ria, si bien no hay un injerto funcionante prolongado de las células." “Abas Teconstrucciones se han aplicado en forma repetida en ensayos clinicos, sobre las heridas para estimular la reparacién, Sin embargo, en a préctica clinica, una cantidad més limitada de aplicaciones parece necesitarla, De manera similar al uso de la becaplermina, se requiere de la Gptima preparacién del lecho de la herida para que estas construcciones sean efec- tivas. Mas atin existe evidencia de que la piel por bioingenieria sdloes ati en tle ras que son de larga duracién y que no han respondido al tratamiento conven- cional.!z mien RN Diversos estudios recientes permiten pre- decir si una herida se repararé en un lapso a partir de la observacién simple y en las primeras 3 0 4 semanas de la terapia. Los métodos utilizados para predecir el alcance de la oclusion de una herida van desde de rmediciones simples del tamafio de la heri- da (ancho y largo) y cambios en la zona de Ja herida hasta un andlisis planimétrico computarizado y el céleulo de la migracin de los bordes dela herida."® En un estudio de 56.488 heridas, se determiné que un pporcentaje de cambio en la zona de aproxi- ‘madamente el 30% en. 4 semanas, podria predecir una oclusién de la herida con una sensibilidad de 0.67 y una especificdad del (0,69, y tuvieron un valor predictivo positive Y negativo del 0,80 y del 0,52, respectiva- ‘mente.!® En términos mis pricticos, la aparien- cia de los bordes de la herida es importan- te, de manera que los bordes muy profun- dos contribuyen a que la herida no progre- se, mientras que los bordes se atentan y comienzan a migrar hacia el centro en el proceso de reparacién de las heridas. La ‘apacidad para predeeir la oclusion es muy importante. Hacia la cuarta semana el médico debe ser capaz de determinar si se ‘ontinga con el tratamiento en curso osi es necesario un cambio, incluyendo una ree- valuacién completa de la situacin clinica, Biresumen La caracterizacién de los acontecimientos ‘que ocurren después de la lesién tisular y las superposiciones que se producen repre- senta una tarea bastante desalentadora, Hasta el momento, durante las dlimas décadas se ha dilucidado en gran parte la progresién metédica desde la lesion a la inflamacién y la coagulacién, al desarrollo de una matri provisoria ala formacion del tejido de granulacién y a la remodelacién tisular. Aunque algo artificial, la diferen- tes fases de la reparacidn de las heridas que se han descrito aqui constituyen la plata- forma sobre la cual es posible establecer futuros descubrimientos. Todavia queda ‘mucho por aprender, si bien existen las bases para comprender la reparacién tisu- lar y para el desarrollo de formas que la aceleren, En efecto, debido a los adelantos Cientificos y tecnoldgicos, en estos ltimos afios el progreso ha sido exponencial. A largo plazo, se desearia lograr la regenera- cin de la piel yno sélo la reparacin. Para que esto suceda, se necesitard una mayor comprension de la ciencia implicada. Lo que en la actualidad puede parecer minu- cioso, en el futuro se converts en algo bisio, También es posible que las lecciones aprendidas a partir de la insufciencia para Ta reparacin, como sucede en las heridas ‘r6nicas, proporcionen lecciones valiosas para os principios generales del proceso de reparacién de las heridas ‘REFERENCIAS CLAVE El istado completo de referencias puede consultarse en el sitio web. 1. lzadi K, Ganchi P: Chronic wounds, Clin Plast Surg 32:209; 2005 2, Ramasastry SS: Acute wounds. 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