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Capítulo 2

ASPECTOS BIOFARMACÉUTICOS
Y FARMACOCINÉTICOS EN OFTALMOLOGÍA.
FORMAS FARMACÉUTICAS OFTÁLMICAS.
NUEVAS FORMULACIONES
DE ADMINISTRACIÓN OCULAR
2.1. ASPECTOS BIOFARMACÉUTICOS Y FARMACOCINÉTICOS EN OFTALMOLOGÍA
2.2. FORMAS FARMACÉUTICAS OFTÁLMICAS. TIPOS. COMPONENTES DE LAS MISMAS
2.3. NUEVAS FORMULACIONES DE ADMINISTRACIÓN OCULAR
BIBLIOGRAFÍA

C. Herrero Vanrell

Capítulo 2

ASPECTOS BIOFARMACÉUTICOS Y FARMACOCINÉTICOS EN
OFTALMOLOGÍA. FORMAS FARMACÉUTICAS OFTÁLMICAS.
NUEVAS FORMULACIONES DE ADMINISTRACIÓN OCULAR
R. Herrero Vanrell

2.1. ASPECTOS BIOFARMACÉUTICOS
Y FARMACOCINÉTICOS
EN OFTALMOLOGÍA
Los estudios farmacocinéticos de los medicamentos se plantean de forma diferente en función de si el efecto es sistémico o local. Así,
mientras que en el primer caso los estudios se
realizan a partir de las concentraciones sistémicas del fármaco, en el segundo se centran en
torno a la biofase o lugar de acción.
En la administración oftálmica, la sustancia
activa puede depositarse en zonas de localización inmediatas y de rápido equilibrio con el lugar de acción como son las inyecciones en cámara anterior e intraoculares. Ambas se caracterizan porque se establece un equilibrio rápido
con el lugar de acción. No es éste el caso de la
administración tópica ocular o mediante inyecciones perioculares en las que la sustancia activa debe atravesar distintas barreras biológicas
(córnea y esclera respectivamente) para llevar a
cabo su efecto terapéutico sin necesidad de incorporarse, en ningún caso, a circulación sistémica. En estos casos el acceso a circulación sistémica, entonces, representaría uno de los procesos de perdida de fármaco en biofase.
Este hecho obliga a cambiar los términos de
absorción y acceso a una zona determinada por
el de penetración a través de estructuras oculares que pueden, a su vez, constituir o no la biofase. Así mismo, el término eliminación incluirá
cualquier proceso que lleve implícito una menor
concentración de sustancia activa en el lugar de
acción, solapándose varios eventos simultáneos
como la distribución a tejidos adyacentes, el
drenaje de humor acuoso, la incorporación a circulación sistémica y los procesos de biotransformación.

Así, el concepto de biodisponibilidad, en la
administración ocular, se centra en la llegada
del fármaco al lugar de acción o biofase y se entiende como exposición sistémica la incorporación del principio activo a circulación general.
La administración tópica oftálmica es la primera vía de elección, ya que se trata de una ruta no invasiva y que goza de una buena tolerancia por parte del paciente. La aplicación tópica
conlleva habitualmente bajas biodisponibilidades de la sustancia activa si se pretende que el
fármaco acceda al interior del globo ocular (se
estiman valores entre 1% al 5%) (1,2). Este hecho se produce por diversas causas. Por un lado, tanto la córnea como la conjuntiva se encuentran protegidas por las lágrimas y los párpados siendo los principales responsables de la
eliminación de materiales extraños como es el
caso de las formulaciones oftálmicas convencionales. Además, en el momento de la administración del preparado se desencadenan una serie
de fenómenos que hacen que la cantidad de fármaco susceptible de atravesar la córnea sea
muy inferior a la dosis administrada.
La penetración ocular de los fármacos administrados por vía tópica puede llevarse a cabo
por dos rutas: la corneal y la no corneal, englobando ésta última la penetración a través de
conjuntiva y esclera (3,4). La penetración corneal
se realiza de forma mayoritaria y la córnea se
considera como barrera efectiva al paso de fármacos. La córnea esta constituida por tres zonas (epitelio, estroma y endotelio) cuya característica común es la carencia de irrigación. El espesor, en el hombre, es de aproximadamente
0,5 mm-0,67 mm en su parte central (5) (fig. 1).
Un gran número de sustancias acceden al interior del ojo por la ruta transcelular. El paso se
realiza mediante procesos de difusión pasiva. La

por un lado. un alcaloide como la pilocarpina pasará el epitelio y el endotelio como base libre lipófila mientras que la forma ionizada será la que difunda más fácilmente por el estroma. Dentro de los factores fisiológicos se pueden citar. A modo de ejemplo. el empleo de estos agentes no está exento de efectos adversos ya que se produce un daño del epitelio. El hecho de que la córnea se comporte como una barrera bifásica evidencia la importancia del balance hidrofilia-lipofilia de las moléculas medicamentosas que se administran por esta vía. 1: Estructura de la córnea. el estroma presenta alta permeabilidad pa- ra sustancias hidrosolubles. Factores que influyen en la biodisponibilidad de los fármacos administrados por vía ocular Fig. el estado y funcionamiento del . 2: Rutas de penetración de fármacos a través de la córnea. Sin embargo. Por esta razón. Mientras que epitelio y endotelio tienen carácter lipofílico. de factores endógenos o fisiológicos y por otro de las propiedades físico-químicas de la formulación. Como ya se señaló anteriormente. Una vez que el fármaco ha conseguido acceder a humor acuoso se establece un equilibrio con los tejidos de la cámara anterior. En la ruta paracelular las uniones intercelulares existentes (áreas donde las membranas plasmáticas se fusionan unas con otras mediante proteínas específicas y que hacen que contacten unas con otras a lo largo del espacio intercelular) dificultan también el paso de las sustancias activas. los factores fisiológicos precorneales. Así. entre otros. La concentración del fármaco alcanzada en el segmento anterior dependerá de su capacidad para atravesar el epitelio y el endotelio de carácter lipofílico y el estroma de carácter hidrofílico. una de las aproximaciones para mejorar la absorción por esta ruta es la alteración de la integridad de las uniones celulares empleando ciertos tipos de promotores de absorción. mientras que el paso a través del epitelio y endotelio se ve favorecido por una liposolubilidad elevada. El proceso se encuentra condicionado por la naturaleza hidrofílica o lipofílica de las distintas capas de la córnea y por el coeficiente de reparto lípido-agua de los fármacos administrados. velocidad de difusión sigue la ley de Fick que es conducida por un gradiente de concentración. el estroma es de naturaleza hidrofílica. Los factores que afectan a la biodisponibilidad de las sustancias activas que se administran por esta vía pueden modificar la eficacia terapéutica de una formulación. la vía tópica ocular es la más empleada en la terapia oftalmológica. Cuando se trata de una macromolécula el mecanismo de transporte está condicionado por su tamaño y el paso del mismo se realiza por la ruta paracelular (6) (fig. Dichos factores dependen.28 Farmacología ocular Fig. 2).

La capa lipídica se encuentra en contacto con el entorno. En aquellos casos en los que se desee aumentar la cantidad de fármaco en contacto con la córnea resulta sin duda mas eficaz aumentar la concentración de principio activo en la formulación en lugar de incrementar el volumen de la gota instilada.(9) La película lagrimal debe presentar unas características idóneas para ser capaz de extenderse durante el movimiento de los parpados y mantenerse como película estable entre dos parpadeos consecutivos. por las glándulas de meibomio. 3). es fácil suponer que el exceso de la formulación será eliminada disminuyendo. El hombre. en un parpadeo normal el párpado superior cubre una distancia aproximada de 1 cm en un tiempo de 0. ciclo lagrimal y drenaje. Dicha superficie se encuentra recubierta por la película precorneal o film lagrimal de aproximadamente 10 µm que se denomina película precorneal o film lagrimal. La formulación oftálmica se encuentra en contacto con la superficie ocular formada por los epitelios corneal y conjuntival. La capa mucinosa esta formada por distintos tipos de mucina que son producidos por las células caliciformes de la conjuntiva. A su vez. tiene una velocidad de 16 parpadeos por minuto. este gel queda protegido por una película de carácter lipídico.8.05s en el descenso y 0. con esto. pH y viscosidad (6). uniéndose al epitelio corneal mediante los restos siálicos de las moléculas de mucina. 29 epitelio corneal y conjuntival. Película precorneal Cuando se instila un colirio en el saco conjuntival se mezcla rápidamente con el fluido lagrimal (7-8). Esta es la razón por la cual. En el hombre. en terapias múltiples. las glándulas lagrimales accesorias y las glándulas de meibomio. en concreto.Capítulo 2. en la zona mas superficial se encuentra la capa lipídica. Finalmente. Aspectos biofarmacéuticos y farmacocinéticos en Oftalmología. impidiendo la evaporación de la lágrima y estabilizando. y que funcionan a su vez como un medio de transporte para eliminar las partículas contaminantes. se recomienda espaciar dos aplicaciones consecutivas al menos 5 minutos. Como una gota de colirio contiene de 40 a 60 µl. Cada especie animal tiene una velocidad de parpadeo. por tanto. El volumen máximo que puede albergar el saco conjuntival se aproxima a 30 µl (en condiciones normales se estima comprendido entre 7 y 10 µl). Factores fisiológicos precorneales. osmolaridad. A su vez. Dicha película se encuentra constituida por diferentes componentes repartidos en tres capas: lipídica. la biodisponibilidad del producto.2 y 7. cuya función es impedir la evaporación de la lágrima y mejorar la estabilidad de la película lagrimal. biotransformación. En la actualidad se considera la película precorneal como una estructura formada por los componentes mucinosos y acuoso-proteicos combinados en forma de gel hidratado. Las características reológicas del film precorneal hacen que éste sea capaz de extenderse con rapidez durante el parpadeo y formar una película estable durante un determinado periodo de tiempo.20s en el ascenso. el sistema lagrimal (lágrimas basales y reflejas. tensión superficial. la capa acuosa contiene proteínas y electrolitos encargados de mantener el pH de la lágrima entre 7. cuyos componentes son fundamentalmente producidos Fig.. Es importante tener en cuenta que durante el parpadeo. Formas farmacéuticas oftálmicas. la película lagrimal se somete a una velocidad de movimiento muy rápida que oscila entre 10.000s-1. seroacuosa y mucinosa (fig.. Estado y funcionamiento del epitelio corneal El estado y funcionamiento de la córnea juegan un papel fundamental en la penetración de los fármacos que son aplicados por vía tópica . 3: Componentes de la película precorneal.000-40. el film lacrimal. absorción no productiva.

generando una disminución significativa de la biodisponibilidad de las mismas cuando se administran por esta vía.4.m1 (11) para pacientes normales y aumenta a 49. La instilación de una solución puede estar acompañada de lagrimación refleja que se manifiesta dentro de los 30-40 segundos posteriores a la administración del preparado.4 ml/min (10). el resto de la formulación será eliminada. Aunque las lagrimas contienen enzimas. Viscosidad La viscosidad de las lágrimas así como la contribución de las proteínas existentes en la misma ha sido determinada por distintos autores (12-13). El pH es ligeramente inferior después del periodo de sueño como consecuencia de los productos ácidos generados en las condiciones relativamente anaerobias que se generan al mantener los párpados cerrados durante la noche. Osmolaridad La presión osmótica de las lágrimas se corresponde con la de una solución de cloruro sódico al 0. en la córnea. las lágrimas reflejas se segregan por distintos estímulos. Se puede considerar que el valor aproximado es de 0. Las lesiones epiteliales aumentan la permeabilidad de la córnea y por tanto la posible incorporación de principios activos. . se origina una dilución de las sustancias activas. A las pérdidas por el sistema lagrimal hay que añadir el drenaje de la solución instilada hacia el conducto nasolagrimal. Mientras que las lágrimas basales fluyen continuamente sobre la superficie de la córnea y la conjuntiva.9 mPa. Unión del fármaco a proteínas Las proteínas presentes en las lágrimas (1%). Fármacos como esteroides y antibióticos presentan una elevada unión a proteínas. córnea (18%) y humor acuoso pueden provocar pérdida en la eficacia terapéutica del principio activo. (1mPa. el tiempo de contacto de la formulación con el área precorneal es bastante corto y no es de esperar que los fármacos sufran un metabolismo acusado. Así.6 mN. fundamentalmente. Por el contrario. En general. pH El pH de las lágrimas es de aproximadamente 7. Además.9% y un valor de osmolaridad cercano a 300 miliosmoles/litro.m-1 para pacientes de ojo seco.s. Sistema lagrimal y drenaje Como se indicó anteriormente.30 Farmacología ocular ocular. humor acuoso y tejidos colindantes el tiempo de permanencia aumenta y se pueden originar perdidas apreciables de fármaco debidas al metabolismo. la administración de una gota de solución oftálmica implica el depósito de un volumen que oscila entre 50 y 60 µl en el saco conjuntival. Tensión superficial La película precorneal tiene un valor de tensión superficial comprendido entre 43 y 46 mN. se conoce con este término a toda la penetración que se produce fuera de la córnea. con el consiguiente paso a circulación sistémica y que se denomina absorción no productiva. Teniendo en cuenta que el volumen máximo admitido oscila entre 25 µl y 30 µl. Pérdida por biotransformación Las pérdidas por biotransformación dependen. El volumen de las lágrimas reflejas depende de la irritación que se produzca en el momento de la instilación y puede oscilar entre 3 µl/min a 0.s equivale a 1 centipoise= 1cP). del tiempo durante el cual el principio activo se encuentre en contacto con el sistema enzimático correspondiente. también es importante destacar la concentración proteica aumenta en cuadros inflamatorios. Este hecho provoca una pérdida inicial de la sustancia activa capaz de atravesar la córnea.

valor similar al de las lágrimas naturales. se admite que valores de pH comprendidos entre 7. en determinadas ocasiones la estabilidad del fármaco en el preparado oftálmico no puede asegurarse en ese rango de pH debiéndose. se ha descrito que este tipo de preparados aumentan la permeabilidad del epitelio corneal por lo que pudiendo aumentar la biodisponibilidad de determinados principios activos.6 no presentan problemas de tolerancia. tensión superficial y viscosidad (14). la extensibilidad del preparado. por tanto. han sido descritas como de menor tolerancia en pacientes sanos favoreciendo el lagrimeo. Si la formulación tiene un valor de tensión superficial . Las propiedades críticas. por el contrario. La menor tolerancia observada para los preparados hipotónicos se relacionaba. precisamente por su capacidad de modificar la permeabilidad del epitelio corneal. formular los preparados fuera de estos límites.2% resultan indoloras y bien toleradas. en condiciones normales la película lagrimal vuelve a su valor normal de osmolaridad 1 ó 2 minutos después de la administración del preparado y.4 y 9. disminuyendo la biodisponibilidad del principio activo. provoca lagrimeo y. En cuanto a la osmolaridad de los preparados oftálmicos de uso tópico se sabe que las soluciones de cloruro sódico situadas entre 0. En general. Si el principio activo no es estable y presenta un valor de pH de máxima estabilidad se acude al empleo de soluciones tampones de baja capacidad de amortiguación que puedan ser controladas por el fluido lagrimal. el pH. puede considerarse de forma general que el ojo se defiende bien frente a soluciones de distinta osmolaridad siempre y cuando no se administren de forma crónica. por tanto. Factores farmacotécnicos Se entiende por factores tecnológicos o farmacotécnicos aquellos dependientes de las características físico-químicas de la formulación. La formulación de un preparado resulta fundamental a la hora de obtener una eficacia óptima.9%. En cualquier caso. Las soluciones hipotónicas. Sin embargo. por tanto. el pH de las preparaciones oftálmicas mejor tolerado por el ojo es el de 7.Capítulo 2..7 y 1. Cuanto más se aproxima este último al de la película precorneal menor es el ángulo de contacto entre la formulación y la superficie ocular y mejor será. Formas farmacéuticas oftálmicas. en estos casos. con la alteración de las células epiteliales. Se sabe que estos factores pueden condicionar la biodisponibilidad de las sustancias activas contenidas en un preparado oftálmico.4. En el caso de las soluciones hipertónicas la rápida dilución con las lágrimas disminuye el posible riesgo de irritación no viéndose afectada. dependientes de la formulación y que condicionan la biodisponibilidad de las sustancias medicinales administradas por vía tópica ocular son: la osmolaridad. 31 un alivio considerable de los síntomas de la enfermedad. Tensión superficial La capacidad de la formulación de extenderse sobre la superficie corneal dependerá de su valor de tensión superficial. Papel del pH Osmolaridad Se considera que una solución es isotónica cuando su valor de osmolaridad coincide con el de una disolución de cloruro sódico al 0.. la biodisponibilidad. precisamente. hay que tener en cuenta que la administración de soluciones con pH fuera del intervalo recomendado. las formulaciones hipotónicas han demostrado ser de gran utilidad el tratamiento de patologías como el síndrome de ojo seco en el que se ha demostrado que las soluciones hipotónicas (hasta valores de 180 miliosmoles/litro aproximadamente) no sólo son mejor toleradas por los pacientes sino que producen Desde el punto de vista fisiológico. Sin embargo. Este efecto es consecuencia de la dilución de las sales de las lágrimas cuya concentración es más elevada en esta patología debido a la pérdida de agua de la superficie corneal. Sin embargo. Sin embargo. favorecen la pérdida del principio activo. Aspectos biofarmacéuticos y farmacocinéticos en Oftalmología. Las concentraciones osmolares de la mayoría de los colirios no sobrepasan estos límites. en general.

si se disminuye la tensión superficial del preparado en exceso se produce una desestabilización de la película lagrimal que deja de ser continua. Sin embargo.s. Viscosidades por encima de de 55 mPa. el carbopol. pilocarpina. el empleo de viscosizantes se debe realizar en función siempre de las características finales de la formulación y de su compatibilidad con el resto de componentes de la misma. De esta forma se puede generar un incremento en la penetración del principio activo y. dextrano 70. como criterio general si se utilizan de forma habitual presentan cierta toxicidad sobre la córnea. Los agentes viscosizantes más empleados son. Las limitaciones mas importantes de los estudio farmacocinéticos oculares son la toma de muestras y el numero de animales. Para su determinación se puede recurrir a la administración de la sustancia activa en cámara anterior o bien a la infusión tópica del mismo. los derivados celulósicos (metilcelulosa. En estos casos se generan gotículas y zonas secas en la superficie.s. propilenglicol. de esta forma. alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona. Este hecho explica por qué en determinadas formulaciones de composición semejante se ha observado una disminución de la biodisponibilidad al eliminar el conservante. Se sabe además que los tensioactivos presentan una acción directa sobre el epitelio corneal alterando su permeabilidad. no generan una mejora en la penetración y además dan lugar a visión borrosa (15). gelatina. Desde el punto de vista clínico interesa utilizar modelos sencillos que con pocos parámetros permitan explicar los resultados obtenidos. Aunque se han empleado este tipo de sustancias para aumentar la penetración de los fármacos a través de la córnea. hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa). Si en el estudio farmacocinética se acude a tratamientos no compartimentales el parámetro más difícil de evaluar es el volumen de distribución ya que se necesita conocer la cantidad total de fármaco que ha llegado a humor acuoso. carboximetilcelulosa. . poseen también propiedades regeneradoras del epitelio corneal. polisorbato 80. Se considera que la viscosidad óptima para conseguir una mejora en la penetración se encuentra comprendida entre 25 y 55 mPa. incrementar la cantidad de sustancia activa susceptible de penetrar a través de la córnea. produciéndose irritación acompañada de un parpadeo reflejo. por tanto. etc. entre otros. Hay polímeros que tienen propiedades que los hacen especialmente interesantes a la hora de ser empleados en las formulaciones oftálmicas como son el alcohol polivinílico o el ácido hialurónico que además de ser empleados como agentes viscosizantes y aumentar la biodisponibilidad de algunas sustancias activas. Las sustancias tensioactivas producen una disminución en la tensión superficial de la formulación. glicerina. El número de compartimentos planteados depende de las características físico-químicas del principio activo y de los tejidos muestreados (16). Agentes viscosizantes En la administración tópica oftálmica el área de contacto es de aproximadamente 3 cm2 y el tiempo que tarda en desaparecer una formulación tópica oftálmica de la superficie ocular se calcula entre 1-2 minutos. en la biodisponibilidad de la formulación. Cuando se trata de evaluar concentraciones intraoculares cada muestra proviene de un animal diferente. poloxámer 407. La mayoría de los conservantes de los preparados oftálmicos son tensioactivos. En la bibliografía se describen aproximaciones para fármacos como la fluoresceína. En cualquier caso. polietilénglicol. Conceptos en farmacocinética ocular La mayoría de los estudios farmacocinéticos por vía ocular corresponden a la administración tópica y se basan en la determinación de las concentraciones de fármaco en los tejidos. cefotaxima.32 Farmacología ocular semejante al de la película precorneal se favorece su miscibilidad con la misma. y en patologías crónicas no se recomienda su empleo. Los agentes viscosizantes en las formulaciones oftálmicas se añaden con el fin de aumentar el tiempo de contacto de la formulación con la superficie corneal y.

en conjunto deben proporcionar al preparado los requisitos que se le exigen. dextrano 40 y 70. incrementar la solubilidad del principio activo o bien estabilizar la formulación. Las lágrimas. En la actualidad existen también colirios formulados como liposomas. generalmente.Capítulo 2. la tolerancia de las formulaciones ligeramente hipertónicas depende del volumen instilado. – Baños oculares. a una sola muestra. ajustar o estabilizar el pH. condicionan la elección del vehículo pudiendo ser éste último de naturaleza acuosa u oleosa. neutros y estériles. A priori. Formas farmacéuticas oftálmicas.6% y 1. para la toma de muestras. la isotonicidad. Los coadyuvantes de la formulación no deben modificar la acción medicamentosa que se persigue ni deben causar irritación local a las concentraciones utilizadas. Aparte del vehículo líquido y el principio activo o los principios activos responsables de la acción farmacológica. Cuando éste no es muy elevado (del orden de 30 µl) la dilución con el líquido lagrimal tiene lugar de forma rápida y el malestar que pueda producirse es sólo momentáneo. la conjuntiva y la córnea. tampones (fosfato. Los colirios se encuentran constituidos por varios componentes. suspensiones y emulsiones(18). con el objeto de tratar varias afecciones de la mucosa ocular incluyendo los párpados.. – Insertos oftálmicos. dextrosa. como en los lavados oculares en los que las lágrimas no pueden diluirlos como ocurre con los colirios. Las características de solubilidad de la sustancia activa son las que. COMPONENTES DE LAS MISMAS La clasificación que hace la Real Farmacopea Española RFE (17) de las preparaciones oftálmicas es la siguiente: – Colirios. hecho que implica un número elevado para llevar a cabo un estudio completo. generalmente. Se considera que una solución es isotónica aquellas cuya tonicidad es semejante a la de una solución de cloruro sódico de 0. – Preparaciones oftálmicas semisólidas. Aspectos biofarmacéuticos y farmacocinéticos en Oftalmología. presentan un valor de pH de 7. El fluido lagrimal tiene como integrantes electrolitos y proteínas que gozan de cierta capacidad amortiguadora.. deben cumplir con unos requisitos especiales entre los cuales se incluyen la limpidez (excepto en el caso de constituir una suspensión). como ya se ha comentado anteriormente. la solución oftálmica debe ser isotónica con el fluido lagrimal aunque. soluciones salinas.8%. En estos casos el número de las mismas depende de la duración de la intervención. glicerina. – Inyecciones intraoculares Colirios Por colirio se entiende cualquier formulación medicamentosa líquida. se aprovechan las intervenciones quirúrgicas.2. ayudan a mantener los valores de pH de la solución oftálmica entre valores comprendidos en el . Dentro de los agentes isotonizantes empleados en la elaboración de colirios se encuentran el cloruro sódico.2%. se emplean excipientes destinados a ajustar la tonicidad o viscosidad de la formulación. Este tipo de formulaciones. 2. cloruro potásico y propilenglicol. que se destina a su instilación sobre la mucosa ocular. El vehículo que se emplea con mayor frecuencia para incorporar las sustancias hidrosolubles es el agua purificada y estéril. Los reguladores de pH. Sin embargo. de uno o más principios activos. En algunas ocasiones. Si se emplea un vehículo oleoso se acude a aceites vegetales puros. En general. el requisito de isotonicidad resulta indispensable cuando se emplean volúmenes elevados. un colirio se encuentra constituido por una serie de excipientes que. se sabe que el ojo tolera bien la administración ocasional de formulaciones oftálmicas de un rango de tonicidad relativamente amplio incluso equivalentes a valores de isotonicidad de una solución de cloruro sódico de concentraciones comprendidas entre el 0. como su nombre indica. borato etc…). esterilidad y un pH compatible con el fluido lacrimal. TIPOS DE FORMULACIONES OFTÁLMICAS. en condiciones normales. Los colirios pueden ser disoluciones. limitándose. Hay que tener en cuenta siempre que al incrementar el volumen instilado la tolerancia disminuirá.4.9% ± 0. 33 Así.

Las soluciones formadas deben poseer un índice de refracción óptimo (1. carbonato sódico. Los agentes viscosizantes empleados en las formulaciones oftálmicas se han enumerado anteriormente. Suelen ser transparentes y desaparecen por arrastre con las lágrimas. Hay otros parámetros importantes bajo el punto de vista tecnológico al formular un colirio y que condicionan la elección del pH óptimo como son la estabilidad. por ejemplo genera un pH ligeramente ácido mientras que el daño corneal da lugar a un pH alcalino) por lo que puede ser de cierta utilidad el empleo de colirios con carácter ligeramente ácido o básico. Se utilizan en la preparación de colirios los ácidos ascórbico e isoascórbico. acético. La viscosidad óptima de las formulaciones que contienen agentes viscosizantes se encuentra comprendida entre 25 y 55 cP.34 Farmacología ocular rango de 6 y 8 que son los que resultan confortables para el ojo. en función del tipo de agente solubilizante. Los conservantes se caracterizan por destruir o inhibir la multiplicación de los microorganismos que puedan contaminar las preparaciones tópicas oftálmicas. el poloxamer 282 y el tiloxapol. También es interesante destacar que en determinadas circunstancias se puede generar un aumento o una disminución del pH (la inflamación. Este último efecto está ligado a la disminución de la tensión superficial de los líquidos que generan estas sustancias y una mejora en la miscibilidad con el fluido lagrimal. la solubilidad y el grado de disociación de la sustancia activa. citrato sódico. Si la tensión superficial disminuye demasiado son capaces de ejercer una acción directa sobre el epitelio de la córnea desestabilizando. bisulfitos y metabisulfitos hasta una concentración máxima de 0. clorhídrico y fosfórico. sulfitos. entre un 10% y un 20%. hidróxido sódico y fosfato sódico. Así. También pueden añadirse agentes que disminuyan la tensión superficial para estabilizar las suspensiones u obtener un incremento en la acción terapéutica. El elevado contenido en agua de estas formulaciones hace que sean bien toleradas por los pacientes. acetato sódico. propilénglicol y polietilénglicol cuya concentración máxima oscila. Con este fin se emplean frecuentemente los polímeros hidrofílicos. Los agentes solubilizantes se emplean cuando se necesita mejorar la solubilidad de las sustancias activas incluidas en la formulación. como consecuencia. Los agentes tensioactivos más empleados son los polisorbatos 20 y 80.336) para no interferir en la visión y además cumplir con las exigencias farmacotécnicas como no ser susceptibles de alterarse por la esterilización y posibilidad de filtración de las soluciones. Su ventaja principal estriba en que muchos de ellos tienen propiedades antisépticas hecho que ha promovido su uso como conservantes. Se emplean polialcoholes como glicerina. bicarbonato potásico. fosfato potásico. citrato potásico. Los no iónicos son los que presentan una mayor tolerancia. bicarbonato sódico. Entre las soluciones empleadas como reguladoras del pH se encuentran los ácidos bórico.5 y 8. sales de edetato (EDTA). tal y como se ha indicado anteriormente pude ocurrir que el pH de la formulación final no sea el de mayor tolerancia para el paciente (En determinados casos el pH puede variar entre 3. Los viscosizantes se añaden para aumentar el tiempo de contacto de la formulación oftálmica con la superficie corneal ya que se disminuye el drenaje del producto. un aumento en la respuesta terapéutica. Al tener las lágrimas cierta capacidad amortiguadora son capaces de modificar el pH de las soluciones (1 ó 2 gotas) cuando éstas se alejan de los valores óptimos de tolerancia. tetraborato potásico. borato potásico. . De esta forma se consigue una mejora en la penetración de las sustancia activa y. difosfato sódico. Los tensioactivos pueden tener un carácter iónico o no iónico.1%. viscosidades superiores a éste valor parecen no aportar ninguna ventaja porque tienden a dejar un residuo perceptible en los párpados. Dentro de los tensioactivos iónicos el más representativo es el cloruro de benzalconio. Cuando la consistencia de la formulación aumenta los preparados reciben el nombre de geles. carbonato potásico. Además. Los antioxidantes son útiles cuando los fármacos de la formulación son susceptibles de oxidación.5). borato sódico. tiourea. tiosulfato sódico. aunque algunos autores recomiendan no sobrepasar los 50 cPs para no correr el riesgo de obstrucción del canal lagrimal.

clorhexidina. Tal y como queda recogido en la Real Farmacopea Española (3. uno de los avances más importantes en el tratamiento del ojo seco ha si- . propionato sódico. 35 Es importante tener en cuenta que el uso intermitente de formulaciones con conservantes no se asocia con efectos adversos. cloruro de cetrimonio. En determinadas patologías oculares las formulaciones oftálmicas necesitan emplearse de forma crónica para que sean eficaces. acetato y borato de fenil mercurio. como ha quedado reflejado anteriormente. Además. Los tensioactivos como el cloruro de benzalconio actúan sobre los microorganismos alterando la membrana celular y produciendo lisis del contenido del citoplasma. timerosal. fundamentalmente. El mecanismo de acción de los conservantes se puede dividir en dos categorías principales: tensioactivos y oxidantes (19-20). Los avances en el tratamiento del ojo seco han ido ligados a la aparición en el mercado de nuevos conservantes basados en complejos estabilizados de cloro. Se debe tener también en cuenta que estos agentes se destinan única y exclusivamente a evitar su posible contaminación por microorganismos durante la utilización del medicamento. mertiolato. Dentro de los conservantes empleados en la formulación de colirios se encuentran el cloruro de benzalconio. Las células de los mamíferos no pueden neutralizar los conservantes químicos así que el conservante se incorpora en la célula y da lugar al efecto tóxico. ácido sórbico. el daño epitelial de los convencionales. en biopsias conjuntivales de pacientes de glaucoma se ha apreciado un aumento en el número de células inmunes y a fibroblastos (19-20). cloruro de bencetonio. Sin embargo. los conservantes pueden alterar la película precorneal debido. acetato de fenilmercurio.. hay que tener en cuenta que el empleo de varias especialidades a la vez aumenta la exposición a los conservantes ya que la concentración a la que está expuesta la superficie ocular aumenta con el número de aplicaciones. En cualquier caso. excepto cuando la preparación tenga por si misma suficientes propiedades antimicrobianas. De hecho.ª edición): Las preparaciones acuosas que se presenten en envases multidosis contienen un conservante antimicrobiano apropiado y a la concentración adecuada. Los complejos de cloro y oxígeno estabilizados y el perborato sódico son ejemplos de conservantes oxidantes. Ejemplos típicos de este tipo de enfermedades son el ojo seco o el glaucoma Se sabe que el uso frecuente de conservantes en ojo seco tiende a agravar el problema ya que. aparentemente. cloruro amónico policuaternario. a sus propiedades tensioactivas. Sin embargo. sulfato de polimixina B. Resultan menos tóxicos para las células de los mamíferos equipadas con enzimas (catalasas) capaces de catalizar la descomposición del peróxido de hidrógeno siempre y cuando el conservante se encuentre en concentraciones bajas.Capítulo 2. Los conservantes de acción oxidante son generalmente moléculas más pequeñas que interfieren con la función celular. Los conservantes no pueden ser empleados cuando aparece algún trauma o en aquellos pacientes que hayan sufrido una intervención quirúrgica por el riesgo que presentan de producir irritación en la cámara anterior. benzoato sódico. Formas farmacéuticas oftálmicas. Pueden desestabilizar las membranas pero en menor grado que los químicos. bromuro de benzodecinio. Aspectos biofarmacéuticos y farmacocinéticos en Oftalmología. oxígeno y perborato sódico que han suscitado un gran interés ya que resultan efectivos sin producir. alcohol feniletílico. particularmente en aquellos pacientes cuya superficie está comprometida. Hay otros conservantes que se consideran menos tóxicos como los complejos estabilizados de cloro y oxígeno (Purite® y el perborato sódico) (18). el uso prolongado de colirios con conservantes se han asociado con cambios en la superficie ocular acompañadas de inflamación. metil y propilparabenes.. clorobutanol. conservantes mercuriales: nitrato de fenilmercurio. cloruro de cetilpiridinio. Además. con el fin de evitar la contaminación de la preparación durante el tiempo de utilización. tal y como se recoge en la RFE el uso de conservantes es obligado en el caso de las formulaciones multidosis ya que la contaminación bacteriana aparece con el empleo del envase durante dos semanas dos veces al día. en pacientes de glaucoma. Es evidente que el uso repetido de formulaciones con conservantes tienen un efecto tóxico sobre la superficie ocular. EDTA. las dosis repetidas pueden tener un efecto de acumulación de conservantes.

36 Farmacología ocular do el desarrollo de lágrimas artificiales sin conservantes en envases monodosis o el empleo de un filtro esterilizante en los envases multidosis (Sistema Abak). La Farmacopea Americana (USP 30) (21) recomienda. ya que la formulación se va a encontrar en para retardar la sedimentación. Es importante que estas suspensiones contengan el fármaco micronizado para evitar la irritación y la excoriación de la córnea. Suspensiones acuosas Preparaciones oftálmicas semisólidas Las suspensiones oftálmicas son preparaciones liquidas estériles que contienen partículas sólidas dispersas en un vehículo. que se redispersa fácilmente por agitación dando una suspensión lo bastante estable para permitir que se administre la dosis correcta. Pueden presentar un sedimento. Si se comprueba que la estabilidad del producto no se ve comprometida. montaje y utilización del equipo. Las formulaciones llevan agentes tensioactivos para facilitar la dispersión y viscosizantes Las preparaciones oftálmicas semisólidas son pomadas. El método de esterilización se determina en función de las características del principio activo. de forma intencionada. La esterilidad de las soluciones para uso oftálmico es fundamental. El volumen utilizado en los baños oculares es muy superior. suelen ser soluciones de antisépticos o bien suero fisiológico. Los envases contendrán como mínimo 10 ml de la preparación. utilizando filtros de retención de bacterias y tomando todas las precauciones para la elección. Los envases utilizados no serán de mas de 200 ml. por lo que anularía el poder amortiguador de las lágrimas y la molestia seria evidente. Baños oculares . Por el contrario. salvo en excepciones autorizadas y justificadas. Cuando se destinan para su uso en intervenciones quirúrgicas se recomiendan envases unidosis. siempre que sea posible. Contienen uno o varios principios activos disueltos o dispersos en una base apropiada. destinadas a lavar o bañar el ojo o impregnar los vendajes que se apliquen al ojo. el método de filtración por membrana bajo condiciones asépticas. Se administran en compresas o mediante lavaojos. Los colirios deben ser estériles. cuando se procede a su apertura en el momento de su primera utilización. Están indicados en el tratamiento de infecciones. La Real Farmacopea Española (3. La base o el vehículo de este tipo de preparaciones deberá cumplir una serie de exigencias. Cuando el baño ocular se va a utilizar en intervenciones quirúrgicas o en primeros auxilios no podrá contener conservantes por lo que se suministran en envases unidosis. estériles. Las limitaciones son mayores que en los colirios en los que la aplicación es de sólo 1 ó 2 gotas. en la preparación previa a la intervención quirúrgica. cremas o geles estériles destinadas a ser aplicadas sobre la córnea y conjuntiva. para eliminar de la superficie ocular contaminantes o cuerpos extraños. En general no se utilizan en baños oculares fármacos muy activos. Según la Real Farmacopea Española Los baños oculares son disoluciones acuosas estériles. procesos inflamatorios o. y carentes de conservantes. Es obligatorio que los envases utilizados para estas preparaciones oftálmicas se sellen con un cierre que garantice la esterilidad al mismo tiempo que evidencie su alteración. también. Se utilizan. Las soluciones oftálmicas pueden almacenarse en envases multidosis cuando van destinadas a la utilización por parte de un solo paciente y cuando la superficie ocular esta intacta.ª edición) recoge que las preparaciones multidosis se suministraran en envases que permitan administrar la preparación gota a gota. Presentan un aspecto homogéneo. otro de los métodos utilizados puede ser el sistema de esterilización en autoclave de la solución ya envasada. Los baños oculares en envases multidosis deben llevar conservantes antimicrobianos compatibles con la formulación a la concentración necesaria para evitar la contaminación durante el tiempo de utilización. simplemente.

deben contener una sustancia o mezcla de sustancias adecuadas para destruir o impedir la proliferación de microorganismos que se introducen accidentalmente cuando el envase se abre durante el uso a menos que la formulación sea bacteriostática o que el envasado sea en monodosis. Inyecciones intraoculares Las inyecciones intraoculares deben cumplir los criterios exigidos para los inyectables. esterilizados. el producto tiene que estar micronizado. El principio activo que es más o menos solubles fluidos fisiológicos. Formas farmacéuticas oftálmicas. la superficie del ojo no es un lugar favorable para la penetración de los principios activos. el tamaño de partícula no puede exceder de los 10 µm ya que tamaños superiores son detectados por la córnea pudiendo producir irritaciones y lesiones corneales. La base seleccionada no debe ser irritante para los ojos. especialmente con la córnea por lo que el excipiente tiene que poseer una buena capacidad de extensión. recogidos en la RFE. Las preparaciones oftálmicas semisólidas pueden igualmente estar acondicionadas en envases unidosis apropiados. Si los insertos se preparan a partir de colágeno. todos ellos encaminados ha- . Estos conservantes son análogos a los que se emplean en la formulación de colirios. contacto con la mucosa. Si se trata de pomadas oftálmicas tipo emulsión de fase interna acuosa y fase externa oleosa (A/O). Además. Aspectos biofarmacéuticos y farmacocinéticos en Oftalmología. Insertos oftálmicos La Real Farmacopea Española define los insertos oculares como preparaciones estériles sólidas o semisólidas de tamaño y forma adecuados diseñados para permitir su inserción en el saco conjuntival. éste es capaz de disolverse lentamente en la córnea y así produce lubricación en todo momento favoreciéndose la cicatrización si la córnea se encuentra dañada. La elección del excipiente dependerá del tipo de preparación oftálmica.. se emplean para su elaboración mezclas de vaselina y parafina liquida a las que se incorporan lanolina hidrogenada o alcohol cetílico que permiten la incorporación de agua para formar la emulsión. OTRAS FORMULACIONES OFTÁLMICAS. debe permitir la difusión de fármaco a través de las secreciones lacrimales y mantener la actividad del medicamento por un periodo de tiempo razonable en condiciones adecuadas de almacenamiento. De acuerdo con la Real Farmacopea Española las preparaciones oftálmicas estarán envasadas en pequeños tubos flexibles. Si las pomadas oftálmicas contienen el principio activo en suspensión. Los tubos deben cerrarse bien para evitar la contaminación microbiana. con una cánula fijada o suministrada por 37 separado y con un contenido máximo de 5 g de la preparación. Para las pomadas oftálmicas hidrosolubles o hidrogeles se utilizan sustancias como la metilcelulosa o el carbopol a la concentración necesaria para que presenten consistencia de gel. En el momento de la administración de una formulación oftálmica se desencadenan distintos procesos. con objeto de producir un efecto ocular. Además. Las pomadas oftálmicas. deben tener suficiente fluidez para extenderse fácilmente sobre al superficie ocular y ser compatibles con los principios activos aparte de fácilmente esterilizables. en envase multidosis. Presentan poca tendencia a la contaminación. Tienen el inconveniente de que proporcionan visión borrosa lo que las limita al tratamiento nocturno. Es obligatorio que estos envases se sellen con un cierre que evidencie su alteración de forma intencionada para garantizar la esterilidad en el momento de su primera utilización. embebido en una matriz o unido a una membrana que controla la velocidad de liberación.Capítulo 2.. NUEVAS FORMULACIONES DE ADMINISTRACIÓN OCULAR De forma contraria a lo que sucede en la mucosa intestinal. Para las pomadas oftálmicas grasas se pueden emplear mezclas de vaselina y parafina liquida. se libera en un periodo determinado de tiempo.3. 2. Se componen generalmente de un deposito de principio activo.

Los promotores de la penetración son determinadas sustancias que favorecen la transfe- . tras la hidrólisis del compuesto. el fármaco original.s) gozan de una buena aceptación por parte del paciente. ungüentos y geles acuosos. con frecuencia como componentes de las lágrimas artificiales para el tratamiento del síndrome de ojo seco.22): 1. Profármacos. Se consideran como polímeros bioadhesivos. Son capaces de ceder la sustancia activa de una forma gradual. a pesar de sus limitaciones. El colágeno es el polímero más empleado para la elaboración de insertos biodegradables. además. en general. Los insertos oftálmicos. derivados de los ácidos poliacrílicos como el carbopol y el ácido hialurónico. Los sistemas bioadhesivos son formulaciones que contienen polímeros de carácter aniónico o catiónico cuyos grupos funcionales son capaces de interaccionar con los restos siálicos de la mucina que cubre el epitelio corneal y aumentar así el tiempo de contacto de la formulación con la superficie corneal (23). Los profármacos. 4. bien aumentando el tiempo de contacto de la formulación con la superficie corneal o bien facilitando la penetración transcorneal del fármaco libre o incluido en un sistema apropiado. hay que añadir que el coste del proceso de elaboración no es elevado. entre otros. Desde hace años uno de los objetivos principales en el desarrollo de nuevas formulaciones ha sido la optimización de los preparados por vía tópica ocular mediante el diseño y desarrollo de sistemas encaminados a mejorar la biodisponibilidad de la sustancia activa. Polímeros mucoadhesivos. Su originalidad estriba en que se administran en forma de gotas y. pomadas. los polímeros derivados de la celulosa (hidroxipropilmetilcelulosa. una determinada concentración de electrolitos o de la temperatura en el momento de la instilación. Además. Promotores de la penetración. Las suspensiones se emplean para fármacos poco solubles como los corticoesteroides. Dentro de las estrategias desarrolladas hasta el momento se encuentran los siguientes (2. carboximetilcelulosa). 2. Estos polímeros se emplean. en el momento de la instilación. Sistemas de gelificación «in-situ». son capaces de gelificar debido a un aumento del pH. Si la sustancia activa es hidrosoluble se puede incluir en ciclodextrinas constituidas por oligosacáridos cíclicos capaces de formar complejos de inclusión solubles en agua con un gran número de fármacos. filtrar y esterilizar. Un ejemplo típico es el Gelrite®. 3. se obtienen por esterificación del principio activo. 6. También existen otros dispositivos como el lacrisert que se fabrica con hidroxipropilcelulosa y se emplea para el tratamiento del ojo seco y el SODI (soluble ocular drug insert) fabricado con poliacrilamida que se impregna con la sustancia activa. El aspecto es semejante al de un colirio convencional. liberándolo de forma gradual a lo largo del tiempo. como ya se han descrito anteriormente. son dispositivos sólidos que pueden ser biodegradables o no biodegradables y que son destinados a depositarse en el saco conjuntival. Las formas farmacéuticas oftálmicas convencionales para administración por vía tópica ocular incluyen disoluciones. las soluciones ligeramente viscosas (15-18 mPa. suspensiones. Sistemas coloidales y vesiculares. Las soluciones. Las pomadas tienen el inconveniente principal de producir interferencias en la visión y se destinan a su empleo nocturno. Gracias a la modificación de las características físico-químicas de la molécula se puede aumentar su paso a través de la córnea. El éster del fármaco penetra con más facilidad y cuando llega a la cámara anterior se libera. Mientras que las soluciones salinas son vehículos ampliamente aceptados.38 Farmacología ocular cia la eliminación del preparado de la zona corneal (se estima que menos de un 5% de la dosis es capaz de llegar al interior del ojo). emulsiones. son las que más se emplean ya que son relativamente fáciles de preparar. Lentes de contacto blandas. 5. También se están introduciendo dispositivos de este tipo con alcohol polivinílico. Los sistemas de gelificación «in-situ» son formulaciones líquidas que contienen polímeros en solución. insertos y parches. un polisacárido capaz de formar geles a baja concentración en presencia de cationes mono o divalentes presentes en la lágrima. Las lentes de contacto blandas se preparan a partir de polímeros y pueden actuar como reservorio para el fármaco.

formada por un núcleo que contiene el fármaco y que se rodea por una cubierta polimérica. resulta primordial tanto la instauración rápida del tratamiento como el mantenimiento de concentraciones eficaces en el lugar de acción durante el mayor tiempo posible. El mecanismo de acción de estas sustancias consiste en aumentar la permeabilidad del epitelio corneal bien alterando la membrana celular o bien abriendo las uniones intercelulares de las células superficiales. Las nanopartículas son partículas coloidales sólidas con un tamaño nanométrico constituidas por polímeros de origen natural o sintético. encapsula o es adsorbida. Estos hechos hacen que.. Dentro de los sistemas coloidales y vesiculares que se estudian en oftalmología se incluyen los liposomas. En las vesículas se pueden incorporar sustancias activas hidrofílicas en la zona acuosa. el fármaco se encuentra dispersado con el polímero formado una matriz. Formas farmacéuticas oftálmicas. El principio activo también puede ser adsorbido en las nanopartículas en la superficie del sistema nanoparticular. 4: Principales vías de administración de las nuevas formulaciones de administración ocular. Las nanocápsulas tienen una estructura denominada tipo reservorio. poli-_-caprolactona y quitosano. la eficacia terapéutica de los tratamientos farmacológicos en esta zona se encuentra limitada. la albúmina. Con este fin se han empleado.. En las nanoesferas. el cristalino y las barreras hematoacuosa y hematorretiniana hacen que. Aparecen como dispersiones claras y transparentes. entre otros. Las patologías que afectan al segmento posterior del ojo se caracterizan por ser devastadoras y comprometer la visión en un gran número de sujetos. fundamentalmente. Dentro de los polímeros emple- 39 Fig. resulta tóxico para la córnea por sus propiedades tensioactivas. se deba acudir a un depósi- . agente empleado como conservante y al mismo tiempo como promotor de la penetración. retina y coroides (26). De hecho se ha comprobado que el uso prolongado de formulaciones conteniendo cloruro de benzalconio. las resistencias que ofrecen la córnea.Capítulo 2. encaminadas a conseguir concentraciones eficaces en el interior del ojo. en la mayoría de los casos. ados para la elaboración de estos sistemas se encuentran los derivados poli (alquílicos) del ácido acrílico (polialquilcianocrilatos). Estos sistemas han sido desarrollados con el fin de conseguir una cesión controlada del fármaco mediante una formulación que se aplica como un colirio. Aspectos biofarmacéuticos y farmacocinéticos en Oftalmología. en los que la sustancia activa se disuelve. En función de su estructura reciben el nombre de nanocápsulas y nanoesferas. rencia de las sustancias activas a través de la córnea. Por tanto. Las microemulsiones son sistemas dispersos heterogéneos en los que el tamaño de gotícula de la fase interna es menor de 1 µm. por la dificultad de acceso de la sustancia activa a los tejidos diana. Sin embargo. en la mayoría de los casos. En la actualidad. se acude a distintas formulaciones de efecto local y sistémico. el cloruro de benzalconio y la sal sódica de EDTA. Cuando se trata de patologías que afectan al segmento posterior del ojo el tratamiento por vía tópica resulta. los niveles resulten ineficaces en vítreo. lipofílicas en las bicapas o incluso de carácter anfifílico que se incorporan al sistema en función de sus propiedades físico-químicas. Los liposomas son sistemas vesiculares constituidos por uno o varios núcleos acuosos rodeados en un número igual de bicapas fosfolipídicas que se organizan como las membranas celulares. ineficaz. Como ya se ha señalado anteriormente. las nanopartículas y las microemulsiones (24-25). en un gran número de ocasiones. Se considera como sistema coloidal aquel en el que al menos uno de los componentes el mismo tiene un tamaño comprendido entre un nanómetro y una micra. si se recurre a la vía tópica. A pesar de esta desventaja estos agentes no se encuentran exentos de efectos secundarios ya que pueden producir daños irreversibles en los tejidos corneales.

hemorragia vítrea. como de polímeros biodegradables.40 Farmacología ocular Fig. 5). el inconveniente fundamental de las formulaciones convencionales reside en la imposibilidad de su empleo en tratamientos prolongados. el sistema desaparece del lugar de acción sin tener que retirarlo. que se caracterizan por incluir una molécula activa de baja hidrosolubilidad. Los efectos secundarios descritos con mayor frecuencia son: hemorragias conjuntivales e induración escleral en el punto de inyección. Sistemas no biodegradables La mayoría de los implantes intraoculares se preparan a partir de biomateriales no biodegradables y son capaces de liberar cantidades controladas de fármaco durante meses. . 5: Sistema depot de acetónido de triamcinolona. to directo de la sustancia activa en el lugar de acción o en zonas colindantes con el propósito de instaurar el efecto. de forma rápida y eficaz. au- mento de la presión intraocular en el momento de la inyección. Sin embargo. Dentro de los dispositivos intravítreos no biodegradables se encuentran los implantes Vitrasert® y Retisert™ . Todos estos hechos han promovido el interés hacia el desarrollo de nuevos sistemas. los sustitutos del vítreo y los sistemas depot (27). sobre todo. hay que tener en cuenta. independientemente de la patología que se trate con este tipo de administración. Además. Este tipo de preparados se emplea. para el tratamiento de inflamaciones intraoculares y del edema macular cistoide. cataratas. siendo muy útiles en terapias de afecciones oculares crónicas. Entre los preparados convencionales que se administran por vía intravítrea caben destacar: las soluciones. Estos sistemas farmacéuticos son de gran interés para el tratamiento de patologías del segmento posterior del ojo y se pueden preparar a partir. Por otro lado. Velocidad de disolución del fármaco dependiente del coeficiente de solubilidad. la administración intravítrea no permite evitar infecciones extraoculares. El empleo de estos últimos supone una ventaja añadida ya que. Las preparaciones más frecuentes incluyen acetónido de fluocinolona y de triamcinolona. capaces de ceder el fármaco durante un periodo de tiempo prolongado. Así se emplean las inyecciones perioculares e intraoculares cuya frecuencia de administración depende de la semivida intravítrea del fármaco. El primero es de ganciclovir y ha sido empleado para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus. tanto de polímeros no biodegradables. El segundo es de acetónido de fluocinolona y se usa en las uveítis de segmento posterior. Los sustitutos del vítreo permiten la incorporación de fármacos tanto lipofílicos en aceite de silicona como hidrofílicos en ácido hialurónico y derivados celulósicos. como los efectos secundarios ya comentados. evitando así. adaptados a la vía intraocular. Este tipo de preparados supone una gran ventaja sobre los convencionales. tras la cesión controlada del fármaco. tanto inyecciones sucesivas. atrofia óptica. De esta forma la lenta velocidad de disolución de la sustancia una vez depositada en el vítreo permite espaciar las administraciones (fig. Los preparados depot. Así. en los que se necesita inyecciones intravítreas repetidas para conseguir mantener las concentraciones del fármaco dentro de la ventana terapéutica y que se asocian a complicaciones graves. desprendimiento de retina y endoftalmitis. El problema de estas preparaciones reside en la formación de cristales de la sustancia en el vítreo con el consiguiente riesgo de dañar las zonas adyacentes. ya que con una sola administración se consigue el mismo efecto que el obtenido al administrar el fármaco en dosis múltiples. el bajo índice terapéutico que presentan algunos de los fármacos empleados para el tratamiento de las enfermedades del segmento posterior del ojo pudiéndose alcanzar concentraciones tóxicas para la retina. ni elimina el riesgo de afectación contralateral. los sistemas intraoculares pueden clasificarse en sistemas no biodegradables y sistemas biodegradables.

con la consecuente disminución de la agudeza visual. Esto conlleva a la aparición de complicaciones tales como hemorragias intravítreas. localizados generalmente en la parte inferior del ojo. estos sistemas presentan una serie de inconvenientes que limitan su utilización terapéutica como son su reducido período de conservación y su baja estabilidad en fluidos biológicos. Aspectos biofarmacéuticos y farmacocinéticos en Oftalmología. Recientemente se ha diseñado un implante intraescleral no biodegradable. Las diferencias entre las partículas radican en su tamaño y así se consideran micropartículas. En este caso se recomienda introducir un agente inhibidor del crecimiento celular con el fin de evitar un bloqueo celular del tubo. 6 y 7). mientras que las nanopartículas serán las que poseen tamaños inferiores a 1 µm (1000 nm) (35). Los polímeros no biodegradables empleados con mayor frecuencia en la elaboración de estos sistemas son la silicona. Así. Formas farmacéuticas oftálmicas. micro y nano-partículas para la administración intraocular del fármaco. Mediante su empleo se están formulando tanto implantes como partículas inyectables de distinta naturaleza como son liposomas. las de un tamaño superior a 1 µm.Capítulo 2. mediante la inyección intravítrea de liposomas que contenían un profármaco lipídico de ganciclovir (30). No obstante. en función de que la sustancia activa esté rodeada por el polímero o formando parte de la estructura (figs. puede ser tipo matricial o tipo reservorio. Igualmente. y colesterol. endoftalmitis y edema macular cistoide (27). entre las que cabe destacar la aparición de cuerpos vítreos. este efecto tiende a desaparecer entre los 14 y 21 días después de la administración (33). combinando estrategias como son el aumento de la penetración intracelular de las partículas y la cesión de la sustancia activa de forma controlada (34). Las suspensiones de micro y nanopartículas poliméricas constituyen los sistemas que. La estructura. para la liberación de betametasona. Los implantes han experimentado un gran avance a lo largo de la última década y aparecen cada vez más dispositivos biodegradables con diferentes diseños capaces de ceder la sustancia activa durante un período prolongado de tiempo. de diversa naturaleza. en la actualidad. El reservorio puede almacenar hasta 100 mg de la sustancia activa admitiendo la posibilidad de recarga. fosfolípidos. Los dispositivos elaborados ceden el fármaco al tiempo que el biomaterial se va degradando y finalmente se lleva a cabo su reabsorción por el organismo. la administración intravítrea de liposomas conlleva desventajas. desprendimiento de retina. por su naturale- . como ya se ha mencionado anteriormente. se ha logrado inhibir la retinitis por citomegalovirus en conejos. Sistemas biodegradables Los materiales biodegradables están siendo muy usados en la elaboración de sistemas de cesión controlada. encontrándose que estas vesículas lipídicas eran capaces de proteger a los oligonucleótidos de su degradación por las nucleasas (31-32). Aunque de gran utilidad. representan un mayor grado de innovación y versatilidad en la administración intravítrea. La administración de liposomas por vía intraocular ha sido objeto de diversos estudios. Dentro de estos sistemas no biodegradables también se ha diseñado un dispositivo que se deposita en la zona externa de la esclera y que se conecta con el vítreo a través de un tubo de dimensiones reducidas. La principal desventaja que presentan estos dispositivos no biodegradables es la necesidad de realizar una incisión quirúrgica para implantarlo y retirarlo después de haber cedido el fármaco. como componentes fundamentales.. preparado a partir de un copolímero de acetato de etileno y vinilo. Este nuevo concepto de sistemas se ha desarrollado con el fin de mantener la actividad de oligonucleótidos. que puede ocasionar la liberación prematura del principio activo. se han emplea- 41 do liposomas para la administración intravítrea de oligonucleótidos en el tratamiento de infecciones virales oculares como la del herpes simple o del citomegalovirus. Para la elaboración de liposomas se emplean. Los liposomas pueden dispersarse en geles termosensibles como los poloxámeros. el alcohol polivinílico y el acetato de etilvinilo (27).. Sin embargo. de acuerdo con un criterio general. Los polímeros biodegradables formadores de estos sistemas se clasifican.

8 mm de diámetro para el implante biodegradable. Este tipo de implantes puede situarse para liberar el fármaco en distintas zonas tales como la cámara anterior. El tamaño de los dispositivos es variable siendo de 5 mm de longitud y 0. En todos ellos las cadenas poliméricas se rompen por hidrólisis. mediante el ciclo de Krebs. Ogura Y. Dentro de este grupo los más empleados son el ácido poli-láctico. 2004. za. en los espacios peribulbar o intraescleral. El ácido poli(láctico-co-glicólico) PLAGA (3739) es el material que se emplea con mayor frecuencia en la elaboración de implantes intraoculares biodegradables y su uso se extiende a otras aplicaciones como la cirugía de catarata (implante Surodex) (40). 8). (B) Dispositivos biodegradables. Progress in Retinal and Eye Research. Adaptado de Yasukawa T.9 mm de diámetro para el clavo escleral. pellets.42 Farmacología ocular Fig. (C) Implante no biodegradable (PVA. Para poder emplearlos en la elaboración de sistemas de liberación controlada. Este tipo de erosión se produce en todo el sistema al mismo tiempo y no se encuentra limitada a la superficie del dispositivo. a lo largo de toda la matriz. 0. 23: 253-281. en hidrofóbicos e hidrofílicos. o de pellet (b3). mientras que los biopolímeros son hidrofílicos. Fig.9 mm de diámetro para la varilla. La mayoría de los polímeros sintetizados son hidrofóbicos. en la superficie de la esclera o en la cavidad vítrea. Gracias a su maleabilidad se han empleado para obtener implantes con diversas formas (va- rilla. Drug delivery systems for vitreoretinal diseases. Fig. 6: Estructura tipo reservorio y tipo matricial. Pueden ser inyectadas en el espacio peribulbar. en la esclera o dentro del vítreo. Wiedemann P y Honda Y. los polímeros sintéticos deben ser biocompatibles y reabsorbibles. (a1). 6 mm de longitud y 0. 7: Microesferas biodegradables de PLAGA cargadas con ganciclovir. Tabata Y. 8: Dispositivos intraoculares de cesión controlada: (A) Sistemas micro o nano partículares.5 mm de espesor y 4 mm de diámetro para el disco intraescleral y 7 mm de longitud y 0. el ácido poli-glicólico y sus copolímeros. Los ácidos láctico y glicólico. Kimura H. en el vítreo (a2) o en el espacio subretiniano (a3). Pueden presentarse en forma de disco (b1). clavos esclerales. se emplea para la reducción de la inflamación después de la cirugía de catarata. — Polímeros hidrofóbicos. de clavo (b2). discos y láminas) (36) (fig. que pueden ser implantados en el espacio peribulbar. productos finales de la degradación. enzimática o no. Este implante biodegradable. Se instala en la cámara anterior durante la cirugía y libera dosis terapéutica de dexametasona (60 µg/día) a veloci- . son metabolizados por el organismo a dióxido de carbono y agua.EVA).

Así. en la prevención de posibles uveítis después de procedimientos quirúrgicos. La administración intraocular de micropartículas se lleva a cabo mediante la inyección de una suspensión de las mismas. Las micropartículas. los polímeros derivados del ácido láctico y glicólico son susceptibles a la mayoría de los métodos de esterilización habitualmente empleados (calor y óxido de etileno). se ha descrito una reacción similar cuando se emplea como material de sutura. cuando se administraron microesferas con polímeros derivados de los ácidos lácticos y glicólico. El vehículo más utilizado con más frecuencia para suspender las partículas que se administran por vía intraocular ha sido la solución tampón fosfato pH 7. 5-fluoracilo (5-FU) y ácido retinoico para el tratamiento de la vitreorretinopatía proliferativa (43-47).y nanopartículas). Para dicho polímero. a partir de microesferas de aciclovir para el tratamiento de la necrosis retiniana y de ganciclovir para la retinitis por citomegalovirus. como de la estructura interna y del tamaño del sistema elaborado.. También. se constató la ausencia de daño retiniano y coroideo.(láctico-co-glicólico) para administración intraocular han sido desarrolladas utilizando múltiples fármacos (41-42). la cinética de liberación de la sustancia activa incluida en la matriz polimérica depende tanto de las propiedades fisicoquímicas del fármaco y de las características del polímero utilizado en su preparación. En la mayoría de los casos se describen ligeros signos de inflamación que desaparecen al cabo de unas semanas. asociándose esta reacción al biomaterial empleado (PLAGA). Sin embargo. para la liberación de dexametasona. En oftalmología. Aunque también se emplean como polímeros biodegradables polianhídridos y poli-ortoésteres. específicamente las microesferas de ácido poli. Hace algunos . Sin embargo. a través de una aguja cuyo diámetro se selecciona en función del tamaño de las partículas.. Aspectos biofarmacéuticos y farmacocinéticos en Oftalmología. algunos investigadores han empleado otros vehículos como soluciones viscosas de hidroxipropilmetilcelulosa o de ácido hialurónico (41-42). se han evaluado microesferas de adriamicina. a la fabricación en condiciones asépticas. En todo caso. endometriosis y mioma de útero. se ha limitado a la cirugía del glaucoma y no hay ningún estudio de su aplicación en el segmento posterior. Recientemente se ha propuesto la utilización de microesferas de de PLAGA sólo o asociados con polietilenimina para la cesión controlada de oligonucleótidos y micropartículas de agentes neuroprotectores. dad constante.4. Así mismo se han llevado a cabo ensayos de cesión in vitro y en animales de experimentación (conejos). La administración local de microesferas ha sido aplicada clínicamente para administrar principios activos en el tratamiento de cáncer de próstata. Algunos autores han señalado la presencia. prefiriéndose un proceso de esterilización final del producto. su uso. Con este tipo de polímeros biodegradables y hidrofóbicos también se formulan partículas inyectables (micro. Sin embargo. numerosos estudios han demostrado la facilidad con la que se consigue controlar la cesión del fármaco. Además se han reseñado signos de inflamación que desaparecían con el tiempo.Capítulo 2. mediante la inyección intravítrea o subconjuntival de microesferas. hasta el momento. Formas farmacéuticas oftálmicas. Los efectos pueden durar semanas tras la colocación de dicho implante. se han desarrollado microesferas de poli (ácido láctico) (PLA). El avance principal en este campo ha sido la administración intraocular de microesferas de PLAGA en huma- 43 nos con unos resultados óptimos sin que se hayan observado efectos secundarios. Tampoco aparece alteración en el electrorretinograma y no existe evidencia de ningún cambio histopatológico de la retina como consecuencia del implante. en la cavidad vítrea. mediante el estudio histopatológico realizado a los 35 días de la administración (41-42). de mama. después de su implantación. Resultados similares se obtuvieron en otras investigaciones. Las más utilizadas han sido las de grosor entre 25-30 G para tamaños comprendidos entre 1 y 50 µm y las de 18 G para partículas de hasta 500 µm (41-42). de un material blanquecino que desaparecía entre los 20 y 25 días después de la inyección. La toxicidad y biocompatibilidad de los implantes preparados a partir del ácido poli-láctico-co-glicólico ha sido evaluada. Tras la administración intraocular de micropartículas se han descrito diversas reacciones. La esterilidad es un factor crítico para los sistemas de administración intraocular. con el fin de favorecer el deslizamiento de las micropartículas a través de la aguja.

almidón. colágeno. En estudios in vitro. el colágeno y el ácido hialurónico. En estos casos resulta de gran importancia la ausencia de inmunogeneidad. Así se plantea su uso para crear materiales que permitan la cesión de sustancias activas. polisulfóxidos y policarbonatos. baja reactividad química. Aunque este tipo de microesferas también es susceptible de ser inyectadas. En el momento actual no existe referencia acerca de la posibilidad de ser administrado por vía intraocular. para la esterilización de microesferas destinadas a uso parenteral. No obstante. por tanto. de 11 µm que son fagocitadas y degradadas por vía enzimática por las células del epitelio pigmentario. dosis de sobreesterilización descrita por las farmacopeas española y americana) genera una disminución significativa en el peso molecular del polímero y. La albúmina se ha empleado para la elaboración de nanopartículas de ganciclovir para administración intravítrea. Esto hace que. En un estudio reciente se proponen acetatos de almidón como polímeros biodegradables para la cesión de sustancias activas en el epitelio pigmentario de la retina. tras ser expuestas a la radiación. A todo esto hay que añadir las propiedades físico-químicas de la sustancia activa que pueden ser alteradas también. La degradación de las partículas será más rápida cuanto mayor sea el contenido en agua que presente la gelatina. afecta considerablemente a las propiedades del producto final. dentro de los que se incluyen derivados de polietileno. dextranos y ácido hia- lurónico. Los polímeros que presentan grupos con carga pueden unirse a moléculas activas a través de formación de complejos poliónicos y cederse poco a poco al irse degradando el polímero. El tamaño de los sistemas nanométricos unido a las propiedades mucoadhesivas que presenta el polímero. la erosión de la gelatina depende mucho de la acción enzimática sobre las cadenas del polímero. Este tipo de esterilización es el método utilizado habitualmente para productos sanitarios termolábiles y resulta el más idóneo para este tipo de formulaciones. por su alto poder de penetración. principalmente. las micropartículas. El quitosano se ha empleado para la elaboración de nanopartículas para administración por vía tópica. En cualquier caso. gelatina. aciclovir e ibuprofeno (47-49). Este problema parece haber sido solventado mediante la utilización de bajas temperaturas durante el tiempo de exposición de las microesferas a la radiación γ con resultados óptimos para formulaciones de microesferas de ganciclovir. Los rayos γ tienen una alta capacidad de penetración y la dosis necesaria para lograr la esterilización se encuentra comprendida entre 25 y 49 kGy. Los biopolímeros como proteínas. quitosano. Sin embargo. ninguno de estos sistemas funciona a plena satisfacción y la dosificación de medicamentos hacía el segmento posterior del ojo esta demandando la búsqueda de nuevas rutas de administración menos agresivas que las empleadas hasta el momento actual. bajos niveles de residuos. cada vez que este proceso de esterilización es aplicado a una nueva formulación. La albúmina. por lo que es ampliamente aceptado como método de esterilización para polímeros.44 Farmacología ocular años aparecieron los primeros trabajos referentes a la utilización del método basado en la radiación ionizante con rayos gamma. la gelatina. hacen de estos sistemas coloidales candidatos idóneos para transporte transcelular de sustancias activas. es necesario evaluar sus efectos. polisacáridos y ácidos nucleicos se encuentran ampliamente repartidos por el organismo. Entre los materiales más empleados por vía ocular se encuentran: albúmina. poliestirenos. la dosis que garantiza la esterilidad de un producto farmacéutico (25 kGy. Aunque dichos sistemas coloidales obtenidos por coacervación no produjeron reacciones inflamatorias ni alteraciones retinianas. También se han obtenido microesferas empleando la gelatina como polímero. pequeños cambios de temperatura en la muestra y las pocas variables a controlar. no han sido empleadas para la elaboración de micropartículas. pues puede inducir a cambios estructurales que modifiquen la cesión del principio activo y que supondrían un riesgo en su administración. así como el desarrollo de nuevas formula- . Una gran cantidad de materiales son compatibles con la esterilización por radiaciones gamma. dichos sistemas no puedan ser depositadas en cualquier tipo de tejido. – Polímeros hidrofílicos. ya que un efecto de este tipo generaría consecuencias graves e irreversibles. poliésteres. presentan esta última propiedad.

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