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HERENCIA MENDELIANA

INTRODUCCIN
La herencia mendeliana se refiere a la transmisin de un nico gen
mediante un patrn dominante, recesivo o ligado al cromosoma X. Los
descubrimientos realizados sobre la estructura del ADN, el cdigo
gentico, el genoma y la observacin de que algunos caracteres y
enfermedades hereditarias no siguen el patrn clsico de herencia
mendeliana ha conducido a los investigadores a definir otros posibles
patrones de transmisin de caracteres hereditarios, en especial referidos
a la herencia multifactorial y a la herencia mitocondrial. La herencia
multifactorial est basada en los efectos conjuntos de los genes y los
factores ambientales. La herencia mitocondrial extranuclear solo es
transmitida por la madre, cuyos vulos contienen un nmero variable de
estos orgnulos. Existen varios factores que pueden modificar las
proporciones fenotpicas esperadas. Indudablemente el mejor
conocimiento de la estructura de los genes y su papel, la interaccin
entre los genes y entre stos y el ambiente nos suministrar avances
importantes sobre el patrn de herencia de determinados caracteres y
enfermedades.
I HERENCIA MENDELIANA MONOGNICA

Herencia autosmica dominante


Herencia autosmica recesiva
Herencia recesiva ligada al cromosoma X
I.1 Sinopsis
Un gen eucariota est formado por sucesivos elementos
codificantes (exones) y no codificantes (intrones) ---> pre ARN
mensajero (inmaduro); ayuste (corte y empalme) ---> ARN
mensajero.
La meiosis (una clula diploide con 46 cromosomas---> 4 clulas
haploides con 23 cromosomas) es, junto a las mutaciones, la
responsable de la diversidad y la mezcla del material gentico
mediante:
o La segregacin aleatoria de los gametos durante la meiosis
o El intercambio entre los cromosomas homlogos
(entrecruzamiento).
Los organismos eucariotas poseen dos copias del mensaje
hereditario (a diferencia de procariotas y virus), uno de ellas es de
origen paterno y la otra de origen materno: los dos alelos son dos
formas alternativas de un gen situado en el mismo locus sobre
ambas copias del genoma; cualquier cambio que sufra un carcter
hereditario a nivel de una de las dos copias del genoma
(cromosomas homlogos) puede:
o O bien modificar el fenotipo: en cuyo caso se dice que se
expresa con un patrn dominante (D)
o O bien no modificar el fenotipo: recesivo (R).
Si los dos alelos se expresan de manera simultnea, se dicen que
ambos son codominantes (ejemplo: grupo sanguneo AB0).

o Un individuo que posee en el mismo locus dos alelos


idnticos se dice que es homocigoto (HOZ, homozygous)
para este gen.
o Un individuo que posee en el mismo locus dos alelos
distintos es heterocigoto (HEZ, heterozygous) para este gen.
---> el carcter recesivo se expresa fenotpicamente slo en
estado homocigoto.
Toda esta visin general explica la herencia autosmica; sin
embargo, en el caso de los genes situados en los cromosomas
sexuales la situacin es distinta, ya que la composicin de estos
cromosomas es diferente en el varn y la mujer: en la mujer XX, la
recesividad y dominancia de los caracteres ligados al cromosoma
X se expresar de manera semejante a un patrn de herencia
autosmico; pero el varn, XY, es hemicigoto para el cromosoma X,
por lo que el fenotipo ser la expresin nicamente del genotipo de
su nico cromosoma X.
I.2 Herencia autosmica dominante (AD):
El caso ms frecuente es: Aa x AA (matrimonio entre un individuo
afectado heterocigoto con otro individuo normal).

Fig. 1

Fig. 2
Los individuos afectados son siempre descendientes de un
progenitor portador afectado del mismo carcter (excepto en el
caso de aparicin por nueva mutacin).
El carcter aparece en cada una de las generaciones (no salta
generaciones, salvo en el caso de disminuya su penetrancia).
Tanto las hijas como los hijos estn afectados en proporciones
similares.
En la descendencia aparecern tantos individuos afectados como
no afectados.
La mitad de los descendientes del matrimonio entre un afectado
(heterocigoto) y un normal estarn afectados.
Todos los hijos de un matrimonio entre individuos normales sern
normales.
Comentarios :
La mayor parte de las veces se ignora la posible existencia de
individuos homocigotos para un carcter dominante.
Algunas observaciones sugieren que estos individuos estaran
afectados de manera ms temprana y ms severa o que la
enfermedad progresara ms rpidamente.
La penetrancia y expresividad del carcter son factores
importantes.

Si la enfermedad no es compatible con la reproduccin, su


frecuencia sera igual a la de aparicin por mutacin (tasa de
mutacin).
El carcter puede aparecer por una mutacin, y luego transmitirse,
si los defectos provocados son graves, se eliminar rpidamente.
Ejemplos de enfermedades AD :
Acondroplasia
Aniridia
Sndrome de Marfan
Distrofia miotnica de Steinert
Polidactilia
Poliposis adenomatosa del colon
I.3 Herencia autosmica recesiva (AR)
El caso ms frecuente ser: Aa x Aa (matrimonio entre dos individuos
normales heterocigotos portadores).
Genotipo parental: Aa x Aa

Fig. 3
En el caso de una enfermedad rara, los individuos afectados tienen
progenitores normales (sin el carcter).

Tanto las hijas como los hijos estn afectados en proporciones


similares.
En una descendencia las proporciones pueden ser de un individuo
afectado por cada tres individuos normales.
Un individuo afectado que se casa con otro normal, no
consanguneo, generalmente tiene hijos normales (ya que ser
improbable que el otro sea heterocigoto portador).
La enfermedad puede manifestarse en slo un individuo: dado el
escaso nmero de descendientes de las familias ello no significa
que se deba a la aparicin por mutacin de novo.
Cuando la frecuencia de una enfermedad es rara, se puede pensar
en la existencia de consanguinidad (ya que la probabilidad de
reunin de alelos defectivos aumenta cuando hay un antepasado
comn).
Cuando sucede una mutacin nueva, el fenotipo no aparece en el
individuo portador de sta.
Comentarios:
El matrimonio entre individuos homocigotos es frecuente:
individuos con discapacidades similares (sordera, defectos
visuales...) a menudo son tratados en los mismos centros y tienen
actividades sociales semejantes, lo que facilita el establecimiento
de relaciones entre ellos.
La mayor parte de enfermedades relacionadas con dficits de
funciones enzimticas son autosmicas recesivas.
Pocos alelos son completamente recesivos y lo que se detecta son
individuos heterocigotos portadores.
En algunos casos la heterocigosidad es distinta de ambos tipos de
homocigosidad: herencia intermedia; la capacidad de deteccin de
la heterocigosidad permite el consejo gentico.

A menudo, los homocigotos afectados fallecen de manera


temprana o no tienen descendencia.
Sin embargo, algunas veces los homocigotos afectados sobreviven
y tienen descendientes (ejemplo: albinismo). Si estos individuos
afectados se casan con individuos portadores de fenotipo normal,
el patrn de herencia observado se asemeja de manera incorrecta
al de una transmisin dominante.
Incluso cuando la enfermedad sea rara, la frecuencia de individuos
heterocigotos puede ser elevada (la incidencia de la fibrosis
qustica es de 4/10,000. ---> la frecuencia de heterocigotos
portadores es de 4/100).
Siempre deben considerarse la penetrancia y expresividad del
carcter, que puede ser variable.
Ejemplos de enfermedades AR:
Los VI tipos de glucogenosis.
Las intolerancias a los azcares: galactosa, fructosa, sacarosa y
lactosa.
Los VI tipos de mucopolisacaridosis, excepto la II (enfermedad de
Hunter, recesiva ligada al cromosoma X).
La mayor parte de las enfermedades metablicas de los
aminocidos: fenilcetonuria, tirosinosis, cistinosis, leucinosis,
variantes del albinismo (excepto el albinismo ocular, que es
recesiva ligada al cromosoma X), etc...
Numerosas enfermedades relacionadas con el metabolismo
lipdico.
Enfermedad de Wilson.
Numerosas enfermedades relacionadas con la sntesis de
hormonas, principalmente tiroideas y adrenales.
Anemia falciforme, talasemia.

Deficiencias de los factores I, II, V, VII, XII y XIII.


Fibrosis qustica.
I.4 Herencia recesiva ligada al cromosoma X (RLX)
I.4.1 Caso ms frecuente: matrimonio entre una mujer heterocigota y
un varn normal

Fig. 4
Los individuos afectados generalmente son descendientes de
progenitores normales.
En la familia paterna todos los individuos son normales para
dicho carcter.
En la familia materna a menudo se encuentran hermanos
varones u otros familiares varones afectados.
Los individuos afectados son generalmente varones.
En la descendencia, uno de cada dos varones estar
afectado y una de cada dos mujeres sera portadora.
Casos particulares:
I.4.2 Matrimonio entre mujer normal y varn afectado
Genotipos parentales : XX * xY

Fig. 5
Todos los hijos varones son normales y no portan la
mutacin.
Todas las hijas mujeres son normales pero portadoras
heterocigotas.
I.4.3 Matrimonio entre mujer heterocigota y varn afectado
Genotipos parentales: Xx / xY

Fig. 6
Esta es una situacin rara cuando la mutacin tiene efectos severos.
Uno de cada dos hijos varones estar afectado.
Las hijas mujeres normales sern heterocigotas.
Las hijas mujeres pueden estar afectadas (1/2).
Esta situacin no es probable que ocurra para alelos raros, pero es ms
frecuente cuando la frecuencia de dicho alelo sea elevada (ejemplo:
daltonismo).

---> El hecho de que una enfermedad se encuentre nicamente en


varones no es un criterio absoluto para ser considerada herencia ligada
al cromosoma X. Un criterio ms objetivo es considerar una notransmisin de padre a hijo varn.
---> (esto permite diferenciarlo de enfermedades autosmicas
dominantes limitadas por el sexo, o con penetrancia nula en el sexo
femenino).
Comentarios: para el consejo gentico sera necesario hacer un cribado
de heterocigotos.
Ejemplos de enfermedades RLX :
Daltonismo
Hemofilias A y B
Angioqueratosis (enfermedad de Fabry)
Distrofia mulscular de Duchenne
Incontinencia pigmentaria (incontinentia pigmenti o sndrome
de Bloch-Sulzberger)
Agammaglobulinemia, tipo de Bruton
Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD)
I.5 Factores que afectan al fenotipo
I.5.1 Penetrancia
Algunos individuos que portan el alelo deletreo (por ejemplo, en una
enfermedad autosmica dominante) no muestran el fenotipo esperado:
en ese caso decimos que la penetrancia es incompleta. Es el caso en el
que el nmero de individuos que presentan un fenotipo anormal es
inferior al nmero de individuos que portan la mutacin causante de este
fenotipo. La penetrancia es una estimacin cuantitativa.
Por ejemplo, en el caso de la neurofibromatosis de tipo I, se estima que
su penetrancia es del 80% aunque a menudo es difcil detectar variantes

leves de la enfermedad. Por ello, en estos casos sera til poder detectar
en las familias afectadas las distintas mutaciones y de esta manera
establecer ms exactamente el valor de su penetrancia.
--> no se debe confundir un caso aislado debido a una penetrancia
escasa con un caso espordico debido a la aparicin de una mutacin.
1.5.2 Expresividad
El fenotipo observado puede ser ms o menos severo entre los distintos
individuos afectados. En este caso se habla de que el alelo deletreo
tiene una expresividad variable. La expresividad es una estimacin
cualitativa.
En el caso del sndrome de Marfan, para una misma mutacin presente
en una familia, algunos individuos muestran una forma severa de la
enfermedad que afecta al sistema cardiovascular, ocular y esqueltico
mientras que otros slo muestran una altura elevada y aracnodactilia, sin
problemas oculares o de aneurisma artico.
--->La penetrancia reducida y la expresividad incompleta estn descritas
principalmente en las enfermedades autosmicas dominantes.
I.5.3 Edad de aparicin de la enfermedad / anticipacin
Algunas enfermedades, aunque ya presentes en el momento del
nacimiento, se manifiestan tardamente. Por ejemplo, un examen fsico
de un individuo de 20 aos procedente de una familia en la que existe la
enfermedad de Huntington, no sera capaz de descartar la posibilidad de
que realmente este individuo desarrolle la enfermedad o no.
---> Si en una familia se conoce la alteracin gentica, los anlisis
moleculares permitirn la deteccin temprana de la mutacin o su
descarte de manera previa a la aparicin de enfermedad.
---> La anticipacin es un fenmeno por el cual la enfermedad aparece
cada vez de manera ms temprana en las sucesivas generaciones y con
sntomas ms severos. Este fenmeno se observa principalmente en
enfermedades autosmicas dominantes causadas por expansin de
repeticiones de trinucletidos en sucesivas generaciones como la
distrofia miotnica (CTG) y enfermedad de Huntington (CAG). En el caso
de la ataxia de Friedreich, una enfermedad autosmica recesiva, tambin

se han descrito varias familias en las que existe una expansin de


repeticiones de trinucletidos (GAA) en sucesivas generaciones
acompaada por una disminucin en la edad de aparicin de la
enfermedad y una sintomatologa ms severa. Sin embargo, tambin en
el sndrome de X frgil, enfermedad ligada al X, se puede observar una
expresividad ms severa asociada a un aumento en el nmero de
repeticiones pero no a una disminucin en la edad de aparicin de la
enfermedad, sin ser considerado necesariamente un fenmeno de
anticipacin.
1.5.4 Pleiotropa
En un cierto nmero de enfermedades genticas una mutacin puede
producir alteraciones de ms de un sistema. Por ejemplo, en el sndrome
de Bardet-Biedl, una enfermedad autosmica recesiva, se pueden
observar malformaciones en el sistema nervioso central, endocrino,
esqueltico y ocular. Los efectos del gen mutado se encuentran en
distintas etapas del desarrollo.
1.5.5 Mutacin / Heterogeneidad
La heterogeneidad de las mutaciones conducirn a manifestaciones
variables:
La misma mutacin puede inducir fenotipos distintos.
Algunas enfermedades estn causadas por mutaciones
distintas de un gen que afectan a zonas diferentes de ste y
susceptibles, por tanto, de producir distintos efectos
fenotpicos. En la fibrosis qustica hay varias mutaciones del
gen CFTR. En esta enfermedad nos podemos encontrar con
pacientes ms afectados de enfermedad pulmonar, con
insuficiencia pancretica y/o enfermedad intestinal.
Junto a la existencia de genes implicados en una sola enfermedad,
tambin hay casos en los que una misma enfermedad puede estar
causada por ms de un gen: en el caso del sndrome con displasia
ectodrmica, la displasia de las uas de los dedos, la oligodoncia y la
ausencia de pelo se atribuyen a mutaciones en tres genes distintos, con
patrones de herencia dominante, ligada al cromosoma X o menos
frecuentemente recesiva, y todos ellos producen un fenotipo similar.

1.5.6 Disoma
De manera infrecuente, ambos cromosomas homlogos pueden tener un
origen uniparental (del mismo progenitor). A este fenmeno se le
denomina disoma uniparental materna o paterna. Por ejemplo, un
individuo afectado de fibrosis qustica homocigoto para una determinada
mutacin que tenga un progenitor portador de dicha mutacin. Esto
puede ser debido a que ha heredado los mismos cromosomas 7 del
mismo progenitor portador y ninguno del otro. Las disomas son un hecho
raro y su efecto se desconoce en la mayor parte de los casos.
1.5.7 Impronta / influencia del sexo del progenitor
Durante el curso del desarrollo, los genomas materno y paterno no son
equivalentes sino complementarios debido a un fenmeno epigentico
que tiene lugar durante la gametognesis.
De hecho, la funcin de los genes puede ser variable dependiendo del
origen materno o paterno del alelo.
- Una delecin de una porcin del cromosoma 15 (15q11-13) paterno
produce el sndrome de Prader Willi, sin embargo si la porcin
delecionada corresponde al cromosoma materno se produce el sndrome
de Angelman, que es distinto.
- En ciertas enfermedades el sexo del progenitor afectado puede tener
influencia en el grado de severidad de la enfermedad en el individuo al
que se ha transmitido el alelo deletreo.
En la distrofia miotnica, la enfermedad ser ms severa,
incuso a menudo congnita, si la transmisora de la
enfermedad es la madre.
En la enfermedad de Huntington, si es el padre el transmisor
de la enfermedad sta aparece a una edad ms temprana y
de manera ms severa.
En ambos ejemplos, no ha quedado demostrado todava que
estos fenmenos se deban a la impronta parental,
amplificacin de los tripletes o a una mutacin mitocondrial.

--->La fertilizacin de un vulo sin ncleo por un espermatozoide que ha


duplicado su genoma haploide o por dos espermatozoides (dispermia)
conducen a una mola hidatiforme.