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FARMACOLOGIA

CLINICA EN AVES
COMERCIALES

Hector Sumano Lopez


Lilia Gutierrez Olvera

FARMACOLOGIA
CLINICA EN AVES
COMERCIALES

CV(D.R)

FARMACOLOGIA
CLINICA EN AVES
COMERCIALES

Dr. Hector Salvador Sumano Lopez


Departamento de Fisiologia y Farmacologia
Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia
Universidad Nacional Aut6noma de Mexico

Dra. Lilia Gutierrez Olvera


Departamento de Fisiologia y Farmacologia
Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia
Universidad Nacional Aut6noma de Mexico

MEXICO BOGOTA BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA


MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO
AUCKLAND LONDRES MILAN MONTREAL NUEVA DELHI
SAN FRANCISCO SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTO

Director editorial: Javier de Leon Fraga


Editor sponsor: Gabriel Romero Hernandez
Correcci6n de estilo: Luz Elena Pereyra Rodriguez
Composici6n y formaci6n: Marfa Elena Amaro Guzman
Diseiio de portada: Francisco Lopez

NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos,
se requeriran cambios de la terapeutica. EI (105) autor(es) y 105 editores se han esforzado para
que 105 cuadros de dosificacion medicamentosa
sean precisos y acordes con 10 establecido
en la fecha de pUblicacion. Sin embargo, ante 105 posibles errores humanos y cambios en la
medicina, ni 105 editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacion de
la obra garantizan que la informacion contenida en ella sea precisa 0 completa, tampoco son
responsables de errores u omisiones, ni de 105resultados que con dicha informacion se obtengan.
Convendria recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habra que
consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la
informacion de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada 0
en las contraindicaciones
para su administracion. Esto es de particular importancia con respecto
a farmacos nuevos 0 de uso no frecuente. Tambien debera consuitarse a 105 laboratorios para
recabar informacion sobre 105 valores normales.

Prohibida la reproduccion total 0 parcial de esta obra,


por cualquier medio, sin autorizaci6n escrita del editor.

[I Educaci6n
DERECHOS RESERVADOS 2010 respecto a la cuarta edicion por,
McGRAW-HILL INTERAMERICANA
EDITORES, S. A. de C. V.
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Prolongacion Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Co\. Desarrollo Santa Fe,
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Impreso en Mexico
Impreso en Edamsa Impresiones

The McGraw-Hili Companies

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Printed in Mexico
S.A. de C.Y.

Printed by Edamsa Impresiones

'\'"

S.A.de C.Y.

Dra. Laura Hernandez Garcia


Laboratorios AVIMEX S.A. de c.Y.
Bartolache No.1862 ler. piso Co!. del Valle
Mexico, D. F. Mexico.
Capitulo 7. Agua y medicaci6n en la industria avfcola.
Dra. Yazmin Alcala Canto
Departamento de Parasitologia,
Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia.
Universidad Nacional Aut6noma de Mexico.
Av. Universidad 3000, Delegaci6n Coyoacan,
Ciudad de Mexico, C.P. 04510. Mexico.
Capitulo 9. Antiparasitarios.
Dr. Miguel A.ngel Zamora
PiSA Agropecuaria S.A. de C.Y.
Av. Espana 1840, Colonia Moderna
Guadalajara, Jalisco 44190, Mexic9.
Capitulo 15. Vitaminas como agentes terapeuticos.
Dr. A.ngel Retana Reyes
Departamento de Microbiologfa e Inmunologia,
Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia.
Universidad Nacional Aut6noma de Mexico.
Av. Universidad 3000, Delegaci6n Coyoacan
Ciudad de Mexico, c.P. 04510. Mexico.
Capitulo 18. Fundamentos de la inmunizaci6n en polio y gallina.
Dr. Carlos A. Vega Saldana
Alpharma Animal Health Division.
Boulevard Pipila 1 esq. Conscripto. Co!. Manuel Avila Camacho,
Miguel Hidalgo, Mexico, D. F. Mexico.
Revisi6n tecnica en el capitulo 8, Promotores del crecimiento
y capitulo 9, Antiparasitarios.

Pr61ogo
a la cuarta edici6n
La produccion de carne y huevo de aves es una de las indus trias mas din amicas y revolucionarias
del quehacer veterinario. Para el momenta en que se edita esta obra hay mas polIo de engorde que
seres humanos, y el sacrificio industrial de polIo en el mundo supera la cifra de 700 millones de
aves por ilia, todos los dias del ano y, ademas, muestra el mas vertiginoso incremento en produccion de entre todas las industrias pecuarias. La produccion anual de carne de polIo en el mundo
rebasa las 65 000000 de toneladas. Tan solo en Mexico se produjeron 2 803 727 toneladas de carne
de polIo en 2008, colocando a nuestro pais en el quinto lugar a nivel mundial si consideramos ala
.

Comunidad Europea como una sola entidad; muy por encima de los demas carnicos, y aunque
la produccion de pavo aun no alcanza esos niveles, llego en ese ano a 13 840 toneladas y continua
en aumento. Ocurre 10 mismo con la produccion de huevo, misma que ronda las tres millones
de toneladas por ano y que registra un crecimiento que oscila entre 5 y 6% anual en todas estas
actividades. Lo anterior se traduce en que 6 de cada 10 kg de productos pecuarios que consumen
los mexicanos son carne de aye y huevo. Con el inevitable crecimiento de la poblacion humana es
evidente que esta tendencia seguira y, de hecho, ya se percibe una carrera de estrechos margenes
entre la produccion de estas proteinas y las demand as de una poblacion hambrienta.
Con la migracion de la poblacion alas ciudades, el nuevo Homo urbanis ha olvidado su vinculo
con el alimento y a menudo no se detiene a pensar en el origen y el esfuerzo que hacen esos "otros" de
sus congeneres para poner carne de polIo, pavo

huevo en su mesa. La tarea es enorme y altarnente

tecnificada. Farmacologia clinica en aves comerciales, 4a edicion, contribuye de manera decisiva en


dar atencion a un crucial aspecto de la titanic a labor de producir aves comerciales: la farmacologia, el
arte de medicar. Las aves, por supuesto, tienen grandes diferencias con los marmferos, y la administracion de medicamentos debe ser estudiada a fin de aplicarla con las reservas correspondientes y de
la manera mas adecuada posible. Lo mismo ocurre con el uso de desinfectantes, el control de vectores
diversos (moscas, ratas, otras aves), la administracion de vacunas, antiparasitarios, vitarninas, promotores del crecimiento, etc. Un pequeno ajuste en la dosis para medicar una parvada, la manipulacion
de las !ineas de agua

de la manera de ofrecer el alimento medicado, variaciones en la temperatura y

humedad de la caseta y un sinffn de factores a menudo constituyen la diferencia entre una respuesta
c!inica adecuada

un desastre financiero. En la presente edicion de esta obra se ha hecho una detallada

revision y compilacion de informacion dispersa derivada de estudios por todo el mundo, a la cuallos
autores han agregado datos generados a partir de su propia investigacion. EI resultado es un texto que
fortalece el vinculo que existe entre la cotidiana generacion de informacion cientifica y el quehacer
abrumador de los veterinarios especialistas en c!inica y produccion avicola.

Los estrechos margenes de ganancia de las industrias avfcolas las han impulsado hacia la eficiencia y bUsqueda de reduccion de sus costos de produccion. Todo ello, aunado a la notable disponibilidad de qufmicos y farmacos en el mercado mundial, establecen un escenario unico en la historia
de la humanidad: multiples opciones de generic os y qufmicos para el especialista en avicultura. Esta
realidad motivo a los autores a presentar capftulos novedosos para una Qbra de este tipo, entre los
cuales se encuentran la farmacovigilancia, las bioequivalencias, las maneras de mejorar la biodisponibilidad de farmacos en aves, promotores del crecimiento y como cuidar los residuos de farmoqufmicos de origen avfcola. Tambien se presenta un capitulo de terapias medic as alternativas, naturales,
distintas alas sustancias y qufmicos habituales, tanto por la necesidad de ofrecer productos menos
expuestos a farmacos, como por su potencial impacto en la productividad.
Rematamos estas lfneas con una energica protesta dirigida hacia todas aquellas personas poco
informadas que, sin contar con un conocimiento de fondo, condenan y satanizan al huevo y a la carne
de pollo: ni el primero es el alimento que genera mas colesterol en comparacion con cualquier otro
ni el pollo contiene "hormonas" implantadas

suplementadas en ninguna forma. Ambas son fuentes

alimenticias en extremo limpias y saludables, carentes de residuos de farmacoqufmicos daiiinos.


Baste saber que un solo cigarrillo tiene mas toxicos para quien 10 consume y cualquiera que se halle cerca e inhale el humo, que toda una vida de consumir pollo y huevo producido en la moderna
industria avfcola mundial.

Contenido

Farmacocinetica en aves

Consideraciones practicas y farmacol6gicas para la medicaci6n

con antibacterianos en avicultura......................................

25

Farnilias antibi6ticas

54

Resistencias bacterianas....

97

Bioseguridad

217

Desinfecci6n en avicultura

253

Agua y medicaci6n en la industria avfcola

316

Promotores del crecimiento

351

Antiparasitarios

377

10

Bases farmaco16gicas de la promoci6n de la biodisponibilidad


de antibacterianos en aves

471

11

Residuos de farmacos en polIo, gallina y huevo

489

12

Bases farmaco16gicas del tratamiento del estres ca16rico en aves

505

13

Altemativas terapeuticas en la avicultura

523

14
15
16
17
18
19
20

Bioequivalencias

536

Vitaminas como agentes terapeuticos

549

Antimic6ticos en aves

579

Farmacovigilancia en la avicultura

586

Fundamentos de la inmunizaci6n en polIo y gallina

602

Manipulaci6n del aparato digestivo de las aves con finalidad preventiva y/o terapeutica

644

Farmacologfa pulmonar en aves

663

Glosario

679

Indice alfabetico

696

CAPITULO

Farmacocinetica
en aves

El profesional encargado de aplicar medicamentos a las aves requiere conocer una sene de datos
basicos sobre farmacologfa, los cuales se resumen en los conceptos que se explican a continuaci6n.

[I

Farmacognosia-Farmacia
;,Que es? ;,Como esta preparado un producto farmaceutico?

Todo farmaco pertenece a una familia cuyos miembros comparten caracterfsticas fisicoqufmicas que
pueden hacer
una base

no compatibles dos

mas productos. Un medicamento se comporta distinto si es

una sal s6dica, lactobionato, sulfato, etc., ya que varia su solubilidad en agua y en lfpidos

y, por 10 tanto, su farmacocinetica (destino de los farmacos en el organismo). Si presenta alguna

similitud quimica de importancia con otros compuestos, esta sera fuente de informaci6n para orientar posibles acciones e interacciones quirnicas; p. ej., si se menciona que un f<irmacoes un macr6lido
(grupo de antibi6ticos) se rernitira de inmediato a una base debil, cuya tendencia es concentrarse en
sitios acfdicos, sobre todo al inhibir la sintesis proteica en el momento en que se une con la subunidad ribosomal 50S; entonces evita la translocaci6n del acido ribonucleico (RNAt). Al observar este
proceso, se sabe que actua sobre bacterias grampositivas con actividad importante sobre rnicoplasmas y que reacciona con sustancias acidas, generando interacciones indeseables (~-lact<irnicos, acido acetilsalicilico, acido cftrico, acido acetico, etc.). Para el control de las rnicoplasmosis se usan de
manera habitual eritrornicina, tilosina, tilmicosina y roxitrornicina, y casi por extension se sabe que
otros rniembros de este grupo haran frente a este tipo de padecirnientos; v.gr., la tilrnicosina en dosis
de 50 a 200 mg/litro de agua. Si se menciona, p. ej., que se cuenta con un nuevo antibi6tico bactericida (arninoglicosido) como la aprarnicina, se tiene la certeza que se trata de un azucar poliarninado
que se ioniza en mayor medida en el tracto gastrointestinal (TGI) y que es de diffcil absorci6n, por
10que su eficacia a nivel de vias respiratorias es nula.

Farmacologfa

c1fnica

i,Para que sirve un compuesto?


La pregunta que da inicio a este apartado s610 puede responderse de manera situacional, pues se
ubica en terrninos de delicada precision; p. ej., la gentamicina es un antibiotico utilizado contra
bacterias gramnegativas (aunque tiene eficacia notable frente a grampositivas), en especial manejada
en avicultura para padecirnientos como Escherichia coli, cuando se Ie aplica por via parenteral y no
presenta eficacia alguna para enfrentar a rnicoplasmas. Cuenta con concentraciones rnfnimas inhibitorias (CM!) de 0.5 a 1.6 J.lg/mly posee una elevada actividad ante E. coli. La gentamicin a actua
mejor en pH alcalino y, al igual que las tetraciclinas, se inactiva por sales de calcio y otros iones
bivalentes, as! como por macromoleculas; por esta raz6n no tendra ningun vigor en presencia de pus
y otros exudados, lirnitando su uso junto a sustancias que contengan rninerales.
Con base enolo anterior, la pregunta obligada es: (,el comportarniento de un f<irmaco in vitro es
igual al que se presentaria in vivo?
El hecho de que una molecula no sea activa in vivo, no la hace inutil. Se puede mencionar que, en
sus etapas de desarrollo iniciales, las sulfonarnidas, para cuyas pruebas in vitro se utilizaban medios
equivocados de evaluaci6n, presentaban firmeza in vivo y casi ninguna actividad in vitro. Una decada
despues de reconocerse esta situacion analoga se descubrio que algunas sulfonarnidas (ptalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, ptalilsulfacetarnida) requieren hidr6lisis previa para actuar, 10 que solo
sucede dentro del organismo. De igual manera es importante considerar que Losefectos in vitro de la
fosfornicina y del tianfenicol son inferiores a los correspondientes efectos in vivo.
Se reconocen tres objetivos del uso de antirnicrobianos en la industria avicola: terapeutico, profilactico y promotor de produccion. La tendencia mas modema se inclina a utilizar los antimicrobia-

nos s6lo como terapeuticos y, en ocasiones, en programas metafihicticos (en la aplicaci6n agresiva
de antimicrobianos, ante la sospecha fundada de un brote bacteriano de mayor magnitud); sin embargo, aun deben mejorar mucho los sistemas de manejo e inmunoestimulaci6n inespecifica, para
que se descarte el uso profihictico de antibacterianos en avicultura.
En el cuadro 1.1 se presentan las principales enfermedades bacterianas de las aves y los medicamentos que pueden considerarse como de elecci6n.

Furazolidona,

Eritromicina,
fluoroquinolonas,
enrofloxacina,
lincomicina-

Enfermedad
respiratoria
cr6nica

furaltadona,
espectinomicina,
espiramicina

espectinomicina,
tetraciclinas: tilosina,
tilmicosina, tiamulina

M. synoviae,
, Mmeteagridis

Eritromici na,
fluoroquinolonas,

Al]'lOxicilina
Ampicilina
Sulfa'~ TMP (sin eJecto

enrofloxacina,
,lincomicinaespectinomicinil,
tetracic!inas,* tiloSina,
ti IrTliCCISi
na, tiam

E.coli+M.
cr6nica
respiratoria
complicada,
Tracto
respiratorio
alto,
pulmones,
sacos aereos

colibacilosis

gallisepticum

conmicoplasmas)

uIina

Fluoroquinolonas,
enrofloxacina,

Eritromicina,
sulfacloropi razina-

gentamicina,
lincomicina-

trimetroprim,
espectinomicina

espectinomicina,
tetraciclinas, florfenicol,
ceftiofur,** ceftriaxona,**
tiamulina
Tetracicl iria s, am pielli na,
am,oxicil iIna,ti iosina,
tilmicoSina;
Fluoroquinolonas,
enrofloxacina,
furazolidina,
gentamicina,

florfenicol

Apramicina,
espectinomicina,
sulfonamidas,
suIfacl 0 rop iridazi natrimetroprim

Cuadro 1.1

Antimicrobianos de elecci6n en diversas enfermedades en aves (continuaci6n)


Diag.1l9stico
Septicemia,

S. aureus

sinovitis
Tracto
respiratorio

(continuaci6n)

HepatiHs
vibri6nica

Farmacos
alternativos

Agente causal

Vibrio sp

amoxicilina, ampicilina

Eritromicina, penicilina,

Tetraciclinas,
doxiciclina

Furaltadona,
furazolidona,

Oxitetraciclina,
doxiciclina

eritromicina,
f1uoroqLJinolonas
Micosis del

Candida albicans

N istatina, ketaconazol

buche

Imidazoles,
desinfectantes
biodegradables
el agua

Aparato gastrointestinal

en

Hexamintiasis

Hexamina
meleagridis

Furazolidona,
tetraciclinas

Nitroimidazoles

Histomoniasis

Histomona
meleagridis

Dimetridazol,

Nitursol, nitarsona,

furazotidona, furaltadona

ronidazol

L.smithi

Clopidol

Enteritis
necr6tica

C. perfringens

Bacitracina, Iincomicina

Virginiamicina,

~-Iactamicos, colistina

amoxicilina

Enteritis no
especlfica

Nodefinido

Bacitracina, neomicina,

Furazolidona,

nitrofurazona

apramicina,
tetraciclina

Leucocitozoonosis

~-Iactamicos,
sulfatrimetoprim
* Incluye c1ortetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina

y tetraciclina.

** Prevenci6n de la mortalidad temprana.

,[J

Farmacodinamia
l.COmO actua un farmaco?

Esta pregunta define la tendencia racional de la medicina modema; p. ej., la oxitetraciclina ingresa en
la bacteria por medio de transporte activo y en menor proporcion por difusion facilitada. Una vez dentro se une al grupo aminoacilo del acido nucleico (ARN) de transferencia y en pequefia cantidad a la
unidad ribosomal 50S, limitando la sfntesis proteica al tiempo qu.einhibe la reproduccion bacteriana.
Aclarados estos aspectos es posible reconocer que algunas otras tetraciclinas hacen 10 mismo y dan
elementos para explicar como es que la doxiciclina no genera resistencias en la misma magnitud que
la oxitetraciclina, puesto que su entrada a la bacteria, al ser un medicamento liposoluble, no requiere
de transporte activo. No obstante, se estudia la existencia de mecanismos de reciente descubrimiento
en 1as membranas y paredes de 1asbacterias, que se encargan de expu1sar a 10s antimicrobianos, con
10que se constituyen como un importante mecanismo de resistencia. E1conocirniento de que dos fiirmacos actuan en e1mismo sitio perrnite deducir que, si se 1es aplica en conjunto, 1ainteracci6n puede
resultar de poca eficacia, porque pugnan en el mismo sitio de accion; p. ej., 1aeritromicina actua en la

subunida'd ribosomal 50S y pOIninglin motivo debe combinarse con tianfenicol, florfenicol, oxitetraciclina, etc., pues el efecto de alguno siempre quedara sometido al de otro.

[]

Farmacocinetica
(,Que Ie pasa al medicamento dentro del animal? (,Cmil es su destino?

Centrarse en estos cuestionamientos nos da la clave de la farmacologfa moderna y, en particular, de


la farmacocinetica

estudio de las leyes que median absorcion, distribucion, biotransformacion y

excrecion de los farmacos. El conocimiento de esta rama de la farmacologfa es basico para identificar y resolver problemas frecuentes que se presentan en las granjas. Es comiln confundir la faHa
de eficacia con un mal manejo del farmaco

con el desconocimiento sobre como mejorar su rendi-

miento; p. ej., no se puede pretender una accion eficaz de la oxitetraciclina -incluida


con el alimento de pollo-,

mezclada

ya que la dieta contiene grandes cantidades de calcio, 10 que da como

resultado una elevada formacion de complejos qufmicos insolubles. Durante la medicacion se puede
pasar de una absorcion de tan solo 20% de la dosis, hasta 40%, al reducir este mineral en el alimento
y utilizar acidificantes, como el acido acetico, propionato

el mismo citrato de calcio, que limita la

tasa de quelacion. Asimismo, la excreci6n renal de las tetraciclinas se restringe al afiadir a la dieta
acido tereftalico, con 10 que se prolonga su vida media y mejora la respuesta clfnica. Al proceso
en el cualla fraccion de la dosis adrninistrada que se encuentra disponible, para log-rar un efecto a
niveles sistemico y del tejido problema, se define en la farmacocinetica como "biodisponibilidad de
los medicamentos"; por 10 que, sin lugar a dudas, las preguntas planteadas hasta ahora tendran que
resolverse antes de que se de racionalidad a la medicacion antibacteriana de las aves.

~ Toxicologfa
(,Que dafios Ie puede inducir un farmaco al ave? (,Cuales son las repercusiones
del mal uso de un producto?
Todo compuesto farmaceutico puede inducir alguna respuesta indeseable: toxicidad directa

indi-

recta. Un ejemplo es el de los ion6foros, que son toxic os cuando se administran en dosis inadecuadas
o al combinarse con otros farmacos que afectan el metabolismo hepatico y evitan su eliminacion.
Puede mencionarse tambien a la tiamulina que interviene en el metabolismo de la monensina (y de
otros ionoforos) y llega a provocar perdidas de peso en las aves

un sfndrome neurologico letal.

Situaciones como estas hacen pensar que los farmacos son "armas de varios filos" y hay quienes
aseguran que mientras enfrentan una enfermedad "dafian" otra funci6n del organismo. Lo cierto es
que para aplicar de manera correcta una terapia en aves es necesario tener fundamentos, pOI 10 que
deben recordarse algunos conceptos de farmacocinetica incluidos en esta obra.
En este sentido debemos recordar tambien que los residuos de antibacterianos llegan a generar
resistencias, tanto en microorganismos de importancia para la salud del ave, como para la salud

publica. Cabe mencionar al respecto el caso de la enrofloxacina, aceptada en 1999 para uso en
problemas especificos de las aves por la Adrninistraci6n de Alimentos y Medicamentos (FDA, por
sus siglas en ingIes) en Estados Unidos y cuyo reconocirniento de uso llev6 casi dos decadas. Las
razones que retardaron esta decisi6n se basan en el hecho de que las cepas bacterianas resistentes
pueden pasar a los consurnidores y provocar que los tratamientos con ciprofloxacina en el hombre
se vuelvan ineficaces. Al respecto algunas investigaciones mencionan que Campylobacter sp se
vuelve resistente despues de una sola exposici6n a fluoroquinolonas, 10que ocasiona casos graves de
diarreas en el hombre. No obstante, todos estos aspectos que merecen especial atenci6n son en ocasiones olvidados por los clinicos, quienes en un afan por resolver rapido un problema, adrninistran
grandes cantidades de medicamentos, sin considerar que los organismos tienen sus propios tiempos
de recuperaci6n y que por 10general no los necesitan.

[) Modelos farmacocineticos
Dada la complejidad del organismo de las aves se adopta s610 un modelo denominado de dos compartirnientos. El modelo de un compartirniento simple NO aplica, pues su ingreso al organismo es
directo (como en la via IV) 0 transcurnneoen el caso de farmacos altamente liposolubles disueltos
en el medio (ver figura 1.1).

Entrada indirecta
a la sangre

Entrada directa
a la sangre
Compartimiento
central

Paso de la sangre
a la periferia

Unsolo
compartimiento
Compartimien~o
periferico

Salida del organismo via todos


105 6rganos excretores

Figura 1.1 Esquematizaci6n de

Salida del organismo via todos


105 6rganos excretores
105

modelos de un compartimiento

simple abierto y de dos compartimientos.

Para que un farmaco actue y produzca su efecto sistemico, primero debe ser asimilado y alcanzar
concentraciones terapeuticas en el sitio de acci6n. La absorci6n es definida como el paso del farmaco
de su sitio de aplicaci6n a la sangre, para su distribuci6n sistemica. Dicho proceso esta determinado
por la solubilidad, la ruta de administraci6n y las caracterfsticas fisicoqufmicas del farmaco.
La vfa oral (principal mecanismo de administraci6n en la avicultura) conlleva varios pasos,
algunos riesgosos, antes de llegar al sitio de acci6n. El primero implica aplicar los medicamentos
en el tinaco, 10 que puede presentarse en condiciones desfavorables para quien ejerce la profesi6n;
p. ej., por la exposici6n al sol, el contacto con aguas duras 0 contarninadas, la cercanfa con tinacos
de lamina galvanizada, el manejo calculado y no preciso del producto, la seguridad de realizar combinaciones adecuadas entre medicamentos ... Otro obstaculo incluye el sistema de tuberfas (p. ej., si
se llegara a presentar un mal funcionamiento 0 un sistema de no restricci6n del agua, donde el riesgo
serfa que no se lograra una ingesti6n similar a una dosis bolo en el caso de medicamentos que 10
requieran). Asimismo pueden enfrentarse obstaculos como la influencia fisicoqufmica de la ingesta,
la presencia de minerales en los alimentos, la inadecuada temperatura del agua, problemas con el
pH y aquellas dificultades propias del tuba digestivo: inflamaci6n, transito rapido del medicamento,
engrosamiento de la pared intestinal, etc.).
Todo 10 anterior puede limitar 0 al menos modificar la absorci6n de los medicamentos, por 10
que hay que asegurar que antes de que el farmaco entre a la circulaci6n sistemica, pase por tres
eventos: I) difusi6n y transporte a traves de la mucosa del tuba gastrointestinal, 2) acceso ala circulaci6n porta y 3) paso por el hfgado. Tampoco debe olvidarse que el proventrfculo tiene un tiempo
de vaciamiento impredecible, es de poca capacidad y su pH es relativamente elevado. Asimismo,
recuerdese que el estres disminuye la motilidad del proventrfculo y del TGI en general, alterando
los patrones de absorci6n de medicamentos. Por 10 tanto, en las aves el modelo a interpretar es el
de dos compartimientos y s610 el de la fracci6n absorbida.
En cualquier caso, los medicamentos deben pasar de un sitio a otro a traves de membranas 0
barreras. Las membranas tienen, por 10general, caracterfsticas fosfolipfdicas, dado que estan constituidas por celulas. EI paso a traves de estas membranas ocurre de la misma forma 0 con las mismas
leyes que se aplican para procesos como la absorci6n, distribuci6n, redistribuci6n y excreci6n de
los farmacos.

Transporte pasivo por gradientes de concentraci6n (90% de los medicamentos se transportan


mediante este mecanismo).
Transporte activo.
Transporte facilitado.
Filtraci6n.
Pinocitosis-exocitosis.

Es sabido que la absorci6n intestinal de muchos farmacos involucra mecanismos de difusi6n


pasiva, dentro de los cuales la liposolubilidad es uno de los factores determinantes. No obstante,
elementos hidrosolubles como aminmicidos y azucares pueden moverse a traves de las membranas
celulares, por medio de transportadores 0 acarreadores. En la actualidad se sugiere la presencia de
cotransportadores monocarboxilicos protonados, acidos y aniones antiporter, los cuales contribuyen
a la absorci6n intestinal, pH dependiente de acidos monocarboxilicos, como acido benzoico, lactico,
nicotinico, algunas cefalosporinas y quinolonas. Este tipo de transportadores pH dependientes son
de gran importancia para farmacos acidos debiles, ya que representan un mecanismo altemativo de
transporte. (Para detalles en el proceso de absorci6n vease capitulo 10.)

Los procesos de absorci6n, distribuci6n, redistribuci6n y excreci6n pueden realizarse con una cinetica de primer orden (que utiliza mecanismo de transporte pasivo), 0 con una cinetica de orden cero
(con un mecanismo de transporte activo, saturable). En la primera, las fuerzas de transporte estan
dadas por la solubilidad de la sustancia ala barrera y por la concentraci6n de dicha sustancia.
Lo anterior favorece que farmacos liposolubles, como el tianfenicol y el florfenicol, tengan una
rapida absorci6n; por 10 que entre mas concentrados esten, pasaran al otro lado de la barrera con
mayor facilidad. Es obvio que al iniciarse el transporte la velocidad sera notable, pero su registro se
vera reducido al disminuirse la concentraci6n de 10NO transportado. La disoluci6n de los farmacos
es tambien un factor limitante en su absorci6n, la cual puede aumentarse mediante el uso de sales del
farmaco (p. ej., sustituir oxitetraciclina por clorhidrato de oxitetraciclina) 0 disminuyendo el tamafio
de las partfculas del principio activo (micronizaci6n). Una vez disuelto el farmaco, debe ser estable
en el est6mago e intestino, por 10 que ha de ser 10 suficientemente liposoluble para difundirse por
la mucosa gastrointestinal y poder llegar a la circulaci6n sistemica. Se espera que un medicamento
estable en los fluidos del TGI, Ycon un alto coeficiente de liposolubilidad y de hidrosolubilidad, sea
absorbido casi en su totalidad.
Ejemplos: la penicilina V potasica, que es una sal del analogo fenoximetilo de la penicilina G y de
alta estabilidad en medios acidos, tiene la caracteristica de que una gran fracci6n de la dosis aplicada
se absorba a nivel de la mucosa gastrica. La cefalexina es una cefalosporina acido-estable que en
contraste con otras cefalosporinas (cefalzolina y cefalotina) es absorbida de manera satisfactoria
en el TGI, en su forma monohidratada. Las sulfas sistemicas (sulfametazina, sulfadiazina, sulfadoxina
y sulfametoxazol, que se adrninistran en combinaci6n con trimetoprim) son utilizadas mediante dosificaci6n oral por su elevado grado de absorci6n a partir del TG!.
En contraste, dentro de este mismo grupo, el succinilsulfatiazol es absorbido con lentitud y por
10 tanto no se aplica en infecciones de tipo sistemico. El transporte en la cinetica de primer orden
se lleva a cabo, en particular, mediante transporte pasivo por gradientes de concentraci6n. Esta
forma de desplazamiento de los farmacos se rige por leyes fisicoquimicas simples. La cinetica de
primer orden es la forma mas comun de transporte en los sistemas bio16gicos y se ejemplifica en la

Inicio del paso del


farmaco

--

E 140

BB
r-::J1I1..r-::l

en

:i

120

'"
~

100

OJ

ro

.n
..'!!
OJ
"0

"0

..'!!
c
::>
c

80

L:~JII.L:J

60

Final del paso del

40

farmaco

OJ

c
'0

20

~
c

'u

a traves

de una barrera

a traves

de una barrera

OJ

u
C

0
u -20

-1

2
Tiempo

Figura

1.2 Tendencia

del paso de un farmaco

hipotetico

3
en horas
de un lado a otro de una barrera por cinetica

de primer

orden.

figura 1.2. Su amilisis puede facilitar al clinico la comprensi6n acerca del comportamiento de los
fannacos, por 10 que de forma resumida se explica a continuaci6n.
En su mayoria, los medicamentos se comportan en el organismo como bases

acidos debiles;

par 10 tanto, no se disocian (ionizan) por completo cuando se encuentran en soluci6n. Su separaci6n
se define como ellogaritmo negativo de 1aproparci6n de farmaco disociado (pKa), muy ala manera
de 10 utilizado para definir pH (logaritmo negativo de la concentraci6n de hidrogeniones). El pKa de
un fannaco esta definido par la f6rmula de Henderson-Hasselbach:
pKa = pH 1;, Log ~ para acidos de~iles
a
pKa = pH + log ~I para bases debiles

Donde I = Farmaco ionizado


NI

= Fannaco

no ionizado.

Lo anterior quiere decir que encontraremos el pKa de un fannaco cuando la proparci6n de uno,
ionizado

no ionizado, en una soluci6n sea igual. Asi, un medicamento puede tener varios pKa, de

acuerdo con elmimero y tipo de grupos reactivos en su molecula, a1tiempo que es factible que dentro de un mismo grupo de farmacos exista una gran variedad de valares de pH, como es el caso de las
sulfas, dentro de las cuales sus rangos de pKa varian del 6.0 al lOA. En el cuadro 1.2 se presentan
los valores de pKa de algunos medicamentos usados en aves.

Cuadro

1.2 Valores de pKa de algunos medicamentos usados en aves


Bases

Benzil penicilina G

2.7

Tilosina

7.1

Cloxacilina

2.7

Lincomicina

7.6

Ampicilina

2.7-7.2

Eritromicina

7.6

Cefaloridina

3.4

Kanamicina

880

Sulfadimetoxina

6.1

Sulfametazina

7.4

Farmaco acido en pH acido, tiende a permanecer no ionizado y difunde fuera del medio que
10contiene si es permeable a la barrera.
Farmaco acido en pH alcalino, con disposici6n a ionizarse y a quedarse en el sitio que 10
contiene.
Farmaco alcalino en pH acido, orientado a ionizarse y a quedarse en el sitio que 10contiene.
F::irrnaco alcalino en pH alcalino, propenso a permanecer no ionizado y difunde fuera del
medio que 10contiene si es permeable a la barrera.
Para definir la cantidad exacta de un medicamento en dos compartimientos en equilibrio te6rico
se usan las siguientes f6rmulas, derivadas de la ecuaci6n original de Henderson-Hasselbach:

"..lr~~t1i6g
-(pRJ_~'PKa)
1+intiJog

(PHy:-:p~a)

para acidos debiles y para bases debiles, respectivamente.


i,Que significa en terrninos practicos esta relaci6n de disociaci6n? Por ejemplo, una sulfonarnida

con un pKa de 6.5 se absorbera bien de un sitio addico y se ionizara y concentrara en un pH alcalino.
Por su parte, un macr6lido alcalino tendera a concentrarse en un sitio acido; el acido acetilsalicflico
no se dispersara fuera del plasma de modo eficiente, pues estara ionizado en el plasma, etcetera.
Por otro lado, los model os cineticos de orden cero requieren de gasto de energfa, un transportador y pueden llevarse a cabo en contra de gradientes de concentraci6n. Su velocidad de paso sera
regida por la actividad del sistema de transporte, por 10general enzim::itico, el cual esta sujeto a competir, por la presencia de una molecula de estructura similar. Esta forma de absorci6n, distribuci6n
y excreci6n es poco comun en los eventos farmaco16gicos cotidianos. Los demas sistemas de transporte aportan poco a la dinamica medicamentosa. De estas consideraciones se pueden desprender
dos conceptos muy importantes que el tecnico debe mantener en mente:
Los medicamentos con cinetica de primer orden no se acumulan, pues entre mas se adrninistra
la dosis, rn:is elirninara el organismo. De 10que se desprende que:
- Una dosis elevada no aumenta el intervalo entre dosis.
- Los medicamentos tienden a establecer una meseta de concentraci6n despues de varias
dosis (ver figura 1.3).

-------

=E

~------

2-

-------------,

-----~------- 7

"-Ol

:s

----------------C;;.;~~-~
t racion.

"0

:~

c
Q)

II'

10

serica 0 tisular
media

'"

:~
Vl

'0

'u

~
c
Q)

0
U

Tendencia inicial del


antibacteriano

10

20

40

50

60

Tiempo (horas)
Figura 1.3 Dosificaciones multiples de un anti bacteria no y con cinetica de primer orden -no
Ilega al estado estable (ss)con seis 0 siete dosis.

acumulativa. Se

Los medicamentos de cinetica, de orden cera, tienden a acumularse, pues aunque se administre
mas medicamento, el organismo siempre eliminara la misma cantidad. De 10que se desprende
que:
- Una dosis elevada

sf aumenta el interval0 entre dosis.

- Los medicamentos NO tienden a establecer una meseta de concentraci6n; despues de


varias dosis, se acumulan y pueden inducir toxicidad (ver figura 1.4).

Biodisponibilidad

Para calcular la biodisponibilidad (F) de un farmaco se determina que proporcion de la dosis administrada, por via oral, alcanza la circulacion sistemica, considerando la aplicaci6n del farmaco
por via intravenosa (IV), con un 100% de absorcion (porque no hubo proceso de filtracion); p. ej.,
la biodisponilidad de la amoxicilina trihidratada, en animales en ayuno, es del 60% cuando se Ie
administra en forma directa al proventrfculo; cuando la misma amoxicilina se adiciona al agua y se
restringe media hora antes de la administracion, la biodisponibilidad (F) se reducini en un 42%; si el
mismo producto se mezcla con el alimento, la F sera del 20%. Dado que los p-Iactamicos requieren
de concentraciones plasmMicas elevadas (>4 veces ala CMI), resulta poco aconsejable administrar
la amoxicilina trihidratada en el alimento, a menos que se cuente con una formulacion especial
que proteja al principioactivo y evite que se pierda estabilidad. En todos estos casos la vida media
fluctlia entre 0.8 y 0.9 h, y solo se logran concentraciones terapeuticas a dosis de 10 a 20 mg/kg de
peso administrados con cautela. Aun asi se Ie usa en premezcla y, aunque se perciba alglin efecto
benefico, este no sera el optimo. En otras palabras el medicamento actlia "a pesar de" y no "gracias
a" la intervencion del clinico.
Es esencial considerar la biodisponibilidad de un farmaco en la especie particular en la que se
Ie va a utilizar; p. ej., en aves se utilizan antiinflamatorios no esteroideos para diversas situaciones,
como la reduccion de algunos signos clfnicos del estres calorico, en infestaciones por coccidias y para
mantener el consumo de alimento y ganancia de peso durante las enfermedades. Se ha visto que el
ibuprofeno, que es de 70 y 80% biodisponible en el hombre, en polIo de engorda solo alcanza una F de
24%. Por eso se recomienda una dosis de 25 a 30 mg/kg en polIo de engorda, en contraste con los 6 y
8 mg/kg que se usan en el hombre. No se ha definido la farmacocinetica de muchos antiinflamatorios
no esteroideos en aves, muchos de ellos de uso clfnico. Otro ejemplo esta dado por la quinolona, acido
pipernfdico con una F = 92% en el humane y tan solo del 27% en pollos. Parte de esta diferencia se
debe a la peculiar circulacion portal (portorrenal) de los pollos.
Considerar las polfticas de aplicacion de los farmacos en nuestro pais es fundamental para
ubicarlos en el contexte intemacional. Al respecto es de mencionar que Ia situacion en Mexico y
Latinoamerica es desventajosa, en relacion con otros paises, por ejemplo de Europa y Norteamerica. Para precisar el punto es recomendable observar que en el mundo se ha establecido que los productos genericos deben ser bioequivalentes, es decir, deben poseer una similitud intrinseca basada
en su actividad concentracion-tiempo en la matriz biologic a adecuada (misma biodisponibilidad y
actividad en el sitio de accion). Considerando 10 anterior y a consecuencia de la falta de reglamentacion sobre el particular en Mexico, se realizo una investigacion con seis preparados comerciales de
enrofloxacina, de cuyos resultados se obtuvo que ninguno es bioequivalente. Los reportes en la literatura sefialan un promedio de 1.5 h en el tiempo necesario para lograr concentraciones plasmatic as
maximas (T max); en el estudio realizado se encontraron valores que iban de 0.5 a 3 h. Los efectos
de las diferencias encontradas en divers os productos son de gran impacto para establecer tiempos
de retiro, dosificacion y eficacia clinica. Es relevante considerar que este estudio se realizo con
animales sanos y bajo condiciones controladas de dosificacion. En condiciones de campo, la dosis

de enrofloxacina no se aplica con tanta precision como en ensayos experimentales y este hallazgo
puede ser aun mas aparente. Las bioinequivalencias encontradas en dicha prueba llegan a ser una
lirnitante en la vida comercial de estos antirnicrobianos y la ineficacia de alguno puede desprestigiar
a todos los productos sirnilares.

::J Volumen de distribuci6n


Una vez establecidas las bases generales del desplazarniento de los fannacos en el organismo, resulta procedente tratar de contestar las siguientes preguntas:
.(,En que proporcion se queda el farmaco en la sangre y en cual se va a los tejidos?
(,Que tiempo permanece en el organismo?
(,Cada cuando ha de adrninistrarse?
(,Deben reducirse las dosis para evitar que se acumulen?
(,Con que velocidad se elirnina?
Cuando un fannaco se adrninistra en el alimento para aves se considera que su desplazarniento,
una vez absorbido, se realiza solo en la fase fluida de cada individuo. Por 10 tanto, si el aye pes a 700 g
tendra 35 rnl de plasma (4 a 6% de su peso); 112 rnl de liquido intersticial (15 a 18% de su peso) y 350
rnl de fluido intracelular (45 a 50%). Por 10 tanto, aun si el100% de un medicamento se absorbiera por
el tubo digestivo y pudiera medirse de inmediato la concentracion, tendriamos que considerar que si
aun no sale de la sangre, la relaci6n de la dosis administrada entre la concentraci6n obtenida debe dar
como resultado el volumen total de plasma. En tal caso la relaci6n se expresa asf:

Dt* = dosis total considerando un 100% de absorcion


[ ] pI = concentracion en plasma
to = al tiempo cero teorico (valor teorico que considera 100% de absorci6n y cera distribuci6n)
No obstante 10 anterior, los medicamentos tienden a salir de la circulacion (compartimiento
central) casi desde que llegan a ella. Esto es, se distribuyen fuera de ruta a un compartimiento periferico. Asf, si utilizamos la relaci6n anterior tendremos un valor conocido como volumen aparente
de distribucion,

010

que es 10 rnismo:

La cantidad de fluido no plasmatico necesario para diluir al farmaco a la misma concentracion


que la del plasma.
El valor obtenido no es un volumen de fluidos estrictamente real en muchos de los casos; es una
constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad del fannaco en el organismo con la que se
encuentra en el plasma. Esto se ha convertido en un metodo usual para evaluar el comportarniento de

un medicamento. Para el denominado volumen aparente de distribuci6n central, la relaci6n quedaria


de la siguiente manera:

Dt'

Vdc = .-. -"~,"

[ ]pL,to

Al transcurrir el tiempo y cuando la concentraci6n disminuya, aumentaran los litros del Vdc, de
manera que sera distinto el equilibrio hipotetico del f<irrnacoentre el plasma y el resto del organismo
(Vcle).
En ocasiones el resultado indicara que el medicamento requiere toda el agua intersticial y gran
parte de la celular para diluirse a la misma concentraci6n que la del plasma, es decir:

o bien, si no se ha elegido el momenta del equilibrio adecuado y se requiere toda el agua intersticial, gran parte de la celular y "algo mas" para diluirse a la misma concentraci6n que la del plasma:

Entonces, si el valor del Vclees superior al peso total del ave, puede significar una distribuci6n
excepcional, la concentraci6n de un f<irrnacoen algtin 6rgano

tejido,

bien que se ha excretado.

Con la intenci6n de medir el volumen de distribuci6n de un medicamento, considerando toda


la fase de distribuci6n, se recurre a la graficaci6n de las concentraciones plasmatic as en el tiempo,
como se muestra en la figura 1.5.
Para fines de calculo, es mas simple trabajar con una recta que con una curva, por 10 que se
acostumbra manejar relaciones semilogarftmicas en farmacocinetica. Utilizando una relaci6n como
la que aparece en la figura 1.5 se puede obtener 10 que se conace como volumen de distribuci6n-area

MODELO DE UN COMPARTIMIENTO
100% de
absorci6n COMPARTIMIENTO
--UNICO

K" = Cociente de
eliminaci6n
~

VdAUC
Angulo de
eliminaci6n
10

15
Tiempo (horas)

Figura 1.5 Fasede distribuci6n-eliminaci6n de un antibi6tico que se comporta en un individuo con una cinetica
de un compartimiento. (Administraci6n via IV.)

(V dAUc)euyas unidades
de proporeionalidad
eomparaei6n

son litros/kg y que al igual que en el easo anterior, representa

y no un dato de valor absoluto;

de heeho su valor mas tangible depende de su

eon otros V dAUCen la misma espeeie.

Las siglas AVC representan


cional a la exposiei6n
pezoidal,

una eonstante

sistemiea

eon extrapolaei6n

el area bajo la eurva de eoneentraei6n-tiempo,


al farmaeo,

misma que es ealculada

la eual es propor-

pOI medio de un metodo tra-

a un tiempo infinito. Por si misma, la AVC es de poea relevaneia.

Sin

embargo, es de gran importaneia

euando se eompara eon las AVC de analogos y para otros ealculos

farmaeoeinetieos.

esta area se puede obtener el V dAUCeon la siguiente eeuaei6n:

Considerando

Co = eoneentraei6n maxima extrapolada al tiempo 0


AVC = area bajo la curva de eoncentraci6n-tiempo
~ = tangente del angulo de la curva
En la figura 1.5 se asume que un farmaeo se aplie6 via IV y se distribuy6
en el organismo,

siguiendo

eos en avieultura

siguen un modelo de dos eompartimientos.

la forma ejemplifieada

un modelo de un eompartimiento.

en la figura

en forma homogenea

No obstante, la mayoria de 10s farmaPara su eomprensi6n

se representa

En el easo de una einetiea de dos eompartimientos

se utiliza una eeuaei6n distinta para el ealculo

VdAUC,asi:

C=

......-

en

1.6.

Log Co
Ala + B/~) ~

Cinetica de dos compartimientos


Extrapolaci6nal eje de Yde la fase de eliminaci6n
posterior a la dosificaci6n intravenosa

A: Fase de distribuici6n

B:Fase de dist./eliminaci6n

10

15

20

Tiempo (horas)
Figura 1.6 Fase de distribuci6n-eliminaci6nde un antibi6tico en un organismo con una cinetica de dos
compartimientos. Se representan dos lineas,la lograda posterior a una absorci6n te6rica dell 00% de manera
instantanea (aplicaci6nvia IV) y la extrapolada de la fase de eliminaci6n del farmaco.

La vida media plasmatic a deeliminaci6n

(TI/2~)1

se puede calcular extrapolando las concentraciones

de un mimero 0 punto determinado y su mitad, al eje de las X, donde se ha graficado el tiempo. Es


evidente que en el caso de la cinetica en dos compartimientos, habra una vida media para la fase de
distribuci6n y otra para la fase de eliminaci6n.
Cuando se multiplica el valor de la

TII2~

de un medicamento por 10, se sabe el tiempo en que

se elimina del organismo e199.99% del f<irmaco.Al mismo tiempo este valor indica que el medicamento se debe redosificar antes de las lOT

112~,

si se quieren asegurar niveles terapeuticos por mas

tiempo. Por ejemplo, la amikacina, un aminoglic6sido de elevada potencia y que genera pocas resistencias bacterianas, tiene una T 1/2 ~ de 1.44 h, por 10 tanto, se Ie debe redosificar antes de que llegue
ala

TII2 ~

mimero 10 (0 sea antes de las 14.4 h); p. ej., alas 12 h.

La dosis recomendada fluctua entre 15 y 40 mg/kg. De hecho, para la mayoria de los casos se
utiliza el valor de

TII2 ~

x 20 para obtener una idea aproximada del tiempo de eliminaci6n de resi-

duos. Esto no se aplica a algunos medicamentos como los aminoglic6sidos, que se fijan a los rifiones y son eliminados en forma lenta de las celulas de los tubulos convolutados distales. Esta regIa
tampoco se aplica a la eliminaci6n de la mayoria de los medicamentos que se depositan en huevo,
pues se ha demostrado que se acumulan en la yema en formaci6n y, dias e incluso semanas despues,
siguen apareciendo en el huevo ya formado. A pesar de 10que se diga en algunas publicaciones, casi
todos los medicamentos aplicados a aves en postura generan residuos en el huevo incluyendo los
~-lactamicos, aunque el dia de la medicaci6n no dejara residuos en el huevo ya formado.
Es importante sefialar todos los datos que pueden derivarse de estas simples operaciones y
graficas; p. ej., es posible definir ahora si el farmaco se distribuye rapido y de manera homogenea
(cinetica de un compartimiento, caracteristica de antibacterianos altamente liposolubles, v.gr.,
tianfenicol, florfenicol) 0 bien, se acumula primero en ciertos 6rganos y luego se distribuye a otros
tejidos (cinetica de dos compartimientos que muestra la gran mayoria de los antimicrobianos). Se
tiene una idea de si el farmaco se queda de preferencia en la sangre 0 si se va a los tejidos, dato
que puede ser vital si se trata de usar algun antibacteriano para una infecci6n que se aloja en la
sangre (Vd bajo) 0 para una infecci6n localizada en las estructuras menos irrigadas (Vd elevado).
Se sabe ademas, par su pH y su pKa, en que tejidos tendera a concentrarse. Por referencia a la
grafica se conoce el momenta en el que ha de readministrarse el medicamento para que los niveles
sericos 0 tisulares (dependiendo de la grafica) no desciendan del nivel que se haya fijado como
meta. Par 10 general esto se establece considerando la concentraci6n minima inhibitoria de un
antibacteriano. Es requisito minimo que para que un antimicrobiano sea eficaz debe lograr, par 10
menos, el doble de la concentraci6n minima inhibitoria, por 10 menos la mitad del tiempo entre
redosificaciones. En la figura 1.7 se presentan tres farmacos de los cuales solamente uno de ellos
cumple con este precepto.

Farmaco que no alcanza el doble de la CMI pero sl cumple el requisito del tiempo

Farmaco que alcanza el doble de la CMI y el requisito del tiempo

. Farmaco que alcanza el doble de la CMI pem no cumple el requisito del tiempo

Doble de
laCMI

CMI

10

15

Tiempo

(horasl

Figura 1.7 Se considera que para que un antimicrobiano


por 10 menos la mitad del tiempo
ellos cum pie con este precepto

entre redosificaciones.
si se considera

sea eficaz por 10 menos de be lograr el doble de la eM I,


De los tres farmacos

que se recomienda

un intervalo

que aqui se presentan,


de dosificaci6n

s610 uno de

de 24 horas.

Ademas de estos datos, tambien se puede deducir la velocidad de depuraci6n (Cl~/ de la de la


sangre, 10que se obtiene as!:

Este dato nos indica los rnililitros que en cada rninuto quedan libres del farmaco por kilogramo
de peso del polio (mlfminlkg), 10 que nos da una idea bien definida de lapermeabilidad 0 fijaci6n
del f:irmaco al ave, dato basico para estimar si su permanencia en el organismo es pralongada 0
effmera. Asirnismo, dicha informaci6n representa s610 una pequefia parte del conocimiento acerca
de un medicamento, ya que un analisis profundo arrajara mayores datos, p. ej., su comportarniento
a nivel de 6rganos excretores, si su tendencia es acumulativa, si actua in vivo al igual que in vitro, si
hay alguna forma de biotransformaci6n, si el medicamento genera resistencias bacterianas, si estas
estan mediadas por plasrnidos, si existen sinergias 0 antagonismos con otras antibacterianos, c6mo
los afecta el medio acuoso, la dureza del agua, etcetera.
Para dosificaciones repetidas se presentan dos alternativas basicas ya mencionadas de cinetica;
la de primer orden y la de orden cero. En el primer caso, la dosificaci6n repetida a intervalos preestablecidos con base en la concentraci6n terapeutica, da lugar a una elevaci6n de las concentraciones

Furaltadona 30 mg/kg sid


Furaltadona 30 mg/kg bid

,.

Furaltadona 50 mg/kg sid


Furaltadona 50 mg/kg bid

----E
01
2-

c:

'0

'u

.~
..,
c:
QJ

c:

0
U

Primera
dosincaci6n

OJ
-1
0

15

20

Tiempo (horas)
Figura 1.8 Intervalos de dosincaci6n de furaltadona ados dosis (30 a 50 mg/kg) para ejemplincar que es
preferible administrar dosis a intervalos mas cortes, que una gran dosis unica.

sanguineas y tisulares, hasta un punto en el que se considera que ha llegado al equilibrio (steady state

"

= estado estable)

(SS)3.

Ese mismo equilibrio, pero en una concentraci6n un poco mas elevada y de manera mas rapida, se obtiene aplicando un f:irmaco a dosis terapeuticas, pero con intervalos mas reducidos. Esta
practica resulta Util para infecciones severas; p. ej., en la figura 1.8 se presenta el valor de repetir a
intervalos mas cartos la dosis de furaltadona, 10 que evitara la toxicidad al aplicar una dosis elevada
de un f:irmaco. Dicha practica no se puede extrapolar a farmacos de orden cero, ya que su tendencia
es a acumularse. En este caso no se obtiene "ss" y habra toxicidad y persistencia de residuos. Par
fortuna, la mayoria de los farmacos tiene una cinetica de primer orden.
El volumen de distribuci6n al momenta "ss" sera un poco mayor que el VdAUC si el intervalo de
dosificaci6n se situa antes de que se excrete el 99.99% del f:irmaco, esto es, antes de 10 vidas medias.

Para definir el comportamiento de los farmacos en el organismo, deberan contemplarse tambien


algunos puntos de interes durante la fase de eliminaci6n, misma que ocurre, como ya hemos visto,
durante la distribuci6n. Dicha fase se debe a:
La liposolubilidad del farmaco.
El grade de perfusi6n sanguinea de un 6rgano

55

tejido.

= Steady state, a estado estable a equilibria, solo se logra can la administracion de cantidades iguales alas eliminadas par infusion

constante, pero parafines practicas selogra cuando lasconcentraciones minimas y maximasde unasdosisvarian imperceptiblemente
de 105 datos en la siguiente. Estogeneralmente sealcanzaentre la quinta y decima dosificaci6n.

La uni6n del medicamento a protefnas plasm:iticas y otras protefnas en el organismo.


La afinidad especffica de un farmaco por un tejido, fluido 0 compuesto; v.gr., las
tetraciclinas por iones de calcio.
La uni6n a protefnas sangufneas 0 de otra fndole lirnita la distribuci6n, por 10que s610el farmaco
libre tiene 0 ejerce su efecto farmaco16gico. Sin embargo, esta uni6n es, por 10 general, debil y se
mantiene en un porcentaje deterrninado. De tal suerte que un farmaco que se une en un 70% a una
protefna, 10hara siempre a este porcentaje, ya sea que se apliquen 5, 500 500 mg del rnismo y, por 10
tanto, dicha uni6n porcentual se mantendra durante todo el tiempo que el farmaco permanezca en el
organismo. En marnfferos la principal protefna ligadora es la alburnina con ligaduras para acidos grasos, cobre, nitr6geno, antibi6ticos, etc. Tambien la bilirrubina e incluso los eritrocitos pueden unirse a
los farmacos. Otras protefnas plasmaticas que se unen con los medicamentos en una proporci6n cuantitativa menor son las lipoprotefnas, diversas glicoprotefnas, las globulinas como la transcortina que
transporta corticosteroides y la tiroglobulina que transporta T4. Es evidente que una de las razones
para explicar la mayor concentraci6n de un farmaco, en un sitio, puede ser el aumento de la protefna
en dichos fluidos y las caracterfsticas de pH de dicho espacio.

Muchos de los medicamentos que se adrninistran en aves sufren un proceso de cambio Hamado
biotransformaci6n, el cual se refiere a la modificaci6n de la sustancia de liposoluble a hidrosoluble
para que se facilite su excreci6n. Cabe sefialar que no se manifiesta en todos los casos y que la biotransformaci6n ocurre sobre todo en el hfgado y, dentro de este, en los microsomas (parte del sistema
reticuloendoplasrnico liso de los hepatocitos formados de forma artificial por ultracentrifugaci6n a
100 000 rpm), pero tambien se Hega a presentar biotransformaci6n extrahepatica.
Para que un farmaco se biotransforme, por 10 general debe ser liposoluble (de otra forma no
entra al hepatocito). La biotransformaci6n puede:
Generar un farmaco mas activo.
Dar lugar a un farmaco inactivo.
Perrnitir el uso de un farmaco mas hidrosoluble pero igual de activo.
Para distinguir los efectos de la biotransformaci6n se Ie ha dividido en dos tipos: reacciones de
fase I (procesos no sinteticos) y reacciones de fase II (procesos sinteticos). Casi siempre, pero no
de manera variable, la fase I precede a la fase II.

Anillo aromatico

Hidroxilaci6n

Hidr6filo
Alifiltico

Oxidaci6n en cadena, conjugaci6n


Hidroxilaci6n del anillo
Conjugaci6n glucor6nica

Aromatico
Carboxilo

Conjugaci6n glucur6nica
Hidroxilaci6n del anillo
Conjugaci6n glucur6nica

Alifatico
Aromatico

acida glucur6nica,

acida, conjugaci6n

conjugaci6n

con sulfato

con sulfato, mlitilaci6n

acida
acida, conjugaci6n

con glicina*

Aminas primarias
Alifaticas
Aromaticas
Sulfhidrilo
tster/amida

La fase I se puede realizar con tres reacciones basicas:


Oxidacion: consiste en la adici6n de oxfgeno al farmaco, como tal

como hidroxilo. Requiere

NADP reducida, oxfgeno atmosferico, mixtooxidasas y una hemoprotefna denominada PA50, par
su pico de absarci6n al mezclarse con mon6xido de carbono en 450 nm.
Reduccion: implica agregar iones H+ a radicales libres como los grupos amino (nitrorreducci6n
y azorreducci6n). Se requiere NADP-citocromo C reductasa NAD-citocromo b5 reductasa.

Hidrolisis: es un mecanismo poco utilizado par la naturaleza para la biotransformaci6n.


La fase II comprende reacciones de conjugaci6n que se llevan a cabo en los grupos oxidados

reducidos de la fase I. Las reacciones son:


Glucuronidaci6n (conjugaci6n acido glucur6nico).
Con aminoacidos como la glicina, la glutamina. Las aves son deficientes en este sistema.
Acetilaci6n con acetatos, como las sulfonamidas en los mamfferos.
Metilaci6n mediante aminoacidos donadares de grupos metilo.
Sulfataci6n, utilizando nucle6tidos fosfarados como el 3'fosfoadenosfn-5 'fosfosulfato y una
sulfotransferasa, de facil saturaci6n.
Formaci6n de acido mercapturico vfareacci6n con cistefna. (Vercuadro 1.3, donde se presentan
algunos ejemplos de biotransformaci6n segun el grupo funcional del medicamento.)

La mayarfa de los farmacos son eliminados par medio de una combinaci6n de procesos de biotransfarmaci6n y excreci6n. La primera par 10 regular aumenta la hidrosolubilidad para que los
metabolitos sean desechados con facilidad; los farmacos polares y de baja solubilidad lipfdica son
desechados con rapidez. Dentro de estos procesos se considera a los rinones como los principales
6rganos de excreci6n, aunque algunos metabolitos son eliminados par medio de la bilis. El hfgado,
la saliva, el huevo y los pulmones constituyen los medios y rutas no renales de excreci6n.

La excreci6n es un proceso de primer orden, excepto en situaciones en las cuales las con centraciones plasmaticas del farmaco excedan la capacidad del mecanismo de transporte; en dicha situaci6n, este proceso obedece a una cinetica de orden cero, hasta el momenta en el que la concentraci6n
declina a niveles en los cuales el sistema ya no esta saturado y la excreci6n se vuelve de primer
orden. La eliminaci6n de un farmaco esta determinada por divers os factores: su uni6n a protefnas
plasmaticas, grado de perfusi6n de los 6rganos de los que se va excretar, actividad de las enzimas de
biotransformaci6n y la eficacia renal

de los 6rganos involucrados en la eliminaci6n.

En el caso de la excreci6n en bilis puede IIegar a ocurrir circulaci6n enterohepatica en la que,


posterior a la excreci6n biliar, hay reabsorci6n en el intestino. Cuando una fracci6n significativa del
farmaco entra a este tipo de circulaci6n, se producen cambios importantes en los procesos de excreci6n de los farmacos, p. ej., este y sus metabolitos se remueven del organismo, de manera gradual,
por excreci6n renal. La recirculaci6n enterohepatica incrementa la vida media del farmaco y los
tiempos de eliminaci6n mediante la excreci6n renal (ver figura 1.9).
Ejemplos de farmacos reciclados por este sistema son: oxitetraciclina, cIortetracicIina y josarnicina, entre otros (este efecto no mejora su acci6n a nivel respiratorio).
La vida media de eliminaci6n de un farmaco (T In~)se define como el tiempo requerido para que
el organismo elimine la mitad de el, y se expresa como:

VENA
PORTA

Eliminaci6n
farmaco

del

y sus

metabolitos

=---1
FM = Farmaco biotransformado
F

= Farmaco

M = Metabolito

par conjugaci6n

libre
0 conjugado

libre

donde ~ es la constante de eliminacion del fllimaco y corresponde al angulo de la curva de eliminacion; valores altos de ~ indican vidas medias cortas y, por tanto, una eliminacion rapida; la TI/2 ~ de
la enrofloxacina en aves es en promedio de 6 a 7 h, mientras que la TI/2 ~ de la ampicilina es de 30 a
120 min, 10 cual implica que la permanencia en el organismo de la enrofloxacina es mayor al de la

segunda. Cuando los fllimacos tienen una absorcion gastrointestinal (GI) rapida, la Tlf2~ es independiente de la rota; sin embargo, la T lf2 ~ correcta en la evaluacion de un farmaco es por via IV.
Analicemos un ejemplo que ilustre el valor de la TI/2 ~ de los fllimacos. La presentacion farmaceutica de cinco partes de sulfa y una de trimetoprim proviene, en todas las presentaciones veterinarias, de una extrapolacion directa de 10 que se utiliza en medicina humana. En la medicina aplicada
a humanos se han realizado estudios que validan la existencia de la sinergia in vivo, en virtud de
que tanto la sulfonamida elegida (sulfametoxazol) como el trimetoprim tienen un comportarniento
farmacocinetico muy similar, con vida media de eliminacion

(TII2~)

de 10 h. En contraste, la

Tlf2 ~

del trimetoprim en polIo de engorda fluctua entre 1 y 2 h; de tal suerte que, cuando se aplica una
sulfonamida con trimetoprim, es factible suponer que la sinergia necesaria solo ocurra en una fraccion inicial del tiempo en el que coincidan las proporciones adecuadas de los farmacos en plasma y
tejidos, y que pasado ese momenta los efectos antibacterianos ya no sean sinergicos y, por 10 tanto,
sean 20 veces inferiores en potencia antibacteriana.

T1/2~= Vida media de eliminaci6n

10 T1/2~significan la eliminaci6n

en la fase de posdistribuci6n.

del 99.99% del farmaco y 20 T1/2~significan


ci6n a tejidos; v. gr., aminogluc6sidos;

la eliminaci6n

ampicilina

plasmatica

te6rica de residuos (excepto cuando hay fija-

y amoxicilina

en yema de huevo).

F = Biodisponibilidad
oral de un farmaco: F = AUC oral/ AUC IV x 100. Cantidad del farmaco aplicado por
via oral que alcanza la circulaci6n sistemica (AUC = area bajo la curva de concentraci6n plasmatica vs
tiempo).
Tmox= Tiempo en el que se lIega a la concentraci6n

plasmatica

mas elevada despues de su aplicaci6n

oral

oiM.
Cpmox= Concentraci6n

plasmatica mas elevada despues de su aplicaci6n oral 0 intramuscular.

Retiro de rastro = Tiempo necesario para Ilegar al nivel maximo permisible


nivel mundial, establecido por el Codex Alimentarius de la Organizaci6n
Agricultura

y la Alimentaci6n

(FAO).

de consumo diario admisible a


de las Naciones Unidas para la

EI parentesis (p. ej., 1:1.08) indica la variaeion en peso entre la base y la sa!. EI pKa muestra
disoeiaeion que permite eaicular la eantidad de farmaeo en un sitio espedfieo con la formula:
1 + 10

Para acidos

Rxly

la eonstante

de

(pKa-pHX)

1 + 10IpH'-PKa)

= ----1 + 10

(pHy- pK,)

1 + 10

(pKa-pHx)

1 + 10

(pKa-pHy)

1 + 10(76-6.9)
1 + 1017,6-7,4)
1 + 10 10,?)
1 + 10(0.1)
Rxly = 1 + 20, 13 = 1, 73
1 + 12,21
Rxly = 1.73 veees mas en pulmon que en plasma. Si la (Pm" es 2 ~9/mL, entonees
en fluidos de pulmon.

.~

habra 3,461l9/ml de tiamulina

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