Inmunoterapia y Cancer

Pgina 1
Nuevos avances clnicos en la inmunoterapia para el tratamiento de slidos

tumores
Valentina A. Zavala
1
y Alexis M.
Kalergis
2,3,4,5
1
Departamento de Biolog IA Celular y molecular, Facultad de Ciencias Biol ogicas, Pontificia
Universidad Cat Olica de Chile, Santiago,
2
Departamento de Gen etica y Molecular
IA Microbiolog, Instituto Milenio de
Inmunologa e Inmunoterapia, Pontificia
Universidad Cat Olica de Chile, Santiago,
3
Microbiolog IA, Facultad de Ciencias Biol ogicas, Pontificia Universidad Cat Olica de Chile,
Santiago,
4
Departamento de reumatolog IA,
Facultad de Medicina, Pontificia Universidad
Olica Gato de Chile, Santiago, Chile y
5
INSERM U1064 Nantes, Francia
doi: 10.1111 / imm.12459
Recibido el 12 de noviembre de 2014; 8 revisada
De febrero de 2015; aceptan las 24 de febrero de de 2015.
Correspondencia: Dr. M. Alexis Kalergis,
Microbiolog IA, Facultad de Ciencias Biol ogicas, Instituto Milenio de Inmunologa
e Inmunoterapia, Pontificia Universidad
Olica Gato de Chile, Alameda # 340, Santiago
E-8331010, Chile. Emails: akalergis@bio.puc.cl
y akalergis@icloud.com
El autor principal, Alexis M. Kalergis
Resumen
Los avances en la comprensin de los mecanismos de las clulas cancerosas para evadir
el sistema de vigilancia inmune, incluyendo cmo el sistema inmune moulates el fenotipo de tumores, han permitido el desarrollo de nuevos
Las terapias que se benefician de esta compleja red celular de concreto
atacar y destruir las clulas cancerosas. Inmunoterapia investigadores tienen principalmente
centrado en el descubrimiento de los antgenos tumorales que podran conferir la especificidad
a las clulas inmunes para detectar y destruir las clulas cancerosas, as como en el
mecanismos que conducen a una activacin mejorada de las clulas inmunes efectoras.
La aprobacin de la Food and Drug Administration en 2010 de ipilumumab de
el tratamiento del melanoma y de pembrolizumab en 2014, anticuerpo monoclonal
cuerpos contra el antgeno de los linfocitos T-4 asociado y celular programada
la muerte 1, respectivamente, son ejemplos alentadores de la investigacin de cmo en este
rea puede traducir con xito en el uso clnico con resultados prometedores.
En la actualidad, varios ensayos clnicos en curso estn en curso las pruebas anti nuevo
terapias contra el cncer basadas en el aumento de la actividad de clulas inmunes
contra los antgenos tumorales. Aqu se discuten los conceptos generales relacionados con
inmunoterapia y la reciente aplicacin para el tratamiento del cncer
con resultados positivos que apoyan su consideracin de aplicacin clnica
cin a los pacientes.
Palabras clave: cncer; clnico; inmunoterapia; muerte celular programada 1;
Antgeno 4 de linfocitos T-asociado; juicio.
Introduccin
A mediados del siglo XX, el desarrollo de la quimioterapia
terapia como un adyuvante a la terapia de radiacin y la ciruga
fue un avance significativo para la leucemia y el linfoma
tratamiento. Ms tarde, estos enfoques afectados el tratamiento
tumores de slidos.
1
Sin embargo, la quimioterapia, como ma
sistmico tratamiento inespecfico, tambin sobre las clulas no malignas
y contribuye a los efectos secundarios adversos generalizados.
La bsqueda de objetivos especficos desarrollados para tratar el cncer
lentamente, pero el descubrimiento de frmacos especficos, tales como imatinib
a finales de la dcada de 1990, un inhibidor de la tirosina-quinasa ahora
El aprobado por la Administracin de Alimentos y Medicamentos
(FDA) para el tratamiento de varios tipos de cnceres, hecho
quimioterapia una terapia dirigida eficiente. A lo largo de estos
lneas, el uso de anticuerpos a protenas diana especficas sobre la
membrana de las clulas tumorales se hizo especialmente relevante en
tratamiento del cncer y, por primera vez en 1997 la FDA
rituximab aprobado para el tratamiento de linfomas de clulas B.
Estos resultados llevaron a la posterior aprobacin de otros antirganos, tales como trastuzumab y bevacizumab para el pecho
y tratamiento del cncer de colon, respectivamente. Adems, el
Abreviaturas: AE, eventos adversos; CTLA-4, antgeno 4 de linfocitos T-asociado; DC, clulas dendrticas; DTIC,
dacarbazina; FDA, Food
y la Administracin de Drogas; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos; HER2,
factor de crecimiento epidrmico humano
receptor 2; HR, razn de riesgo; IL-2, interleucina-2; Irae, AE inmune relacionados; LAG-3, linfocitos gen 3 de
activacin; CPNM, no
cncer de pulmn de clulas pequeas; NY-ESO-1, antgeno de cncer de testculo; La ORR, la tasa de respuesta
objetiva; OS, la supervivencia global; PD-1, programado
la muerte celular 1; PD - L1, muerte programada-1 ligando; PFS, la supervivencia libre de progresin; PSA,
antgeno especfico de la prstata; RCC, de clulas renales
cncer; RECIST, Criterios de evaluacin de respuesta en tumores slidos; siRNA, pequeos ARN de
interferencia; AAT, anti- asociado a tumor
gens; T-DM1, emtansina trastuzumab; TIL, linfocitos infiltrantes de tumor; Treg, clulas T reguladoras
2015 John Wiley & Sons Ltd, Inmunologa, 145, 182-201
182
INMUNOLOGA REVISIN
Pgina 2
evidencia creciente de que el microambiente del cncer,

compuesto principalmente de componentes de matriz extracelular, fifibroblastos, clulas inmunes, entre otras clulas normales, podra
modular el fenotipo y la proliferacin de clulas de cncer a travs de
paracrina de sealizacin y yuxtacrine
2
dado lugar a la idea de que
estos componentes pueden controlar el desarrollo del tumor.
En efecto, el hecho de que las clulas inmunes estn presentes como linfo
cyte infiltra en varios tumores slidos, como el de mama,
de prstata, de pncreas y cncer de colon, ha puesto de manifiesto la
papel activo de la respuesta inmune humoral y celular en
la supresin de tumores.
3-7
Infiltrados de leucocitos se componen
de las clulas de origen linfoide y mieloide, principalmente dendrticas
clulas, macrfagos, clulas asesinas naturales, granulocitos y
mastocitos, que interactan directamente e indirectamente con
las clulas tumorales y estroma para modular la micro tumor
ambiente.
3
Durante las primeras etapas de la progresin del cncer,
clulas inmunes promueven una respuesta inflamatoria objetivo de
reparar daos en los tejidos a travs de la secrecin de factor de crecimiento
res, interleucinas, quimiocinas, histamina y otros bioactividad
molculas tivas.
2,3,8
Sin embargo, la exposicin crnica de
las clulas tumorales a estas molculas con el tiempo pueden promover
la angiognesis, la proliferacin y el desarrollo de tumores.
2
PelajeTher, la composicin especfica de la infiltracin de clulas inmunes
se ha correlacionado con la progresin del tumor, la regresin
y la respuesta al tratamiento
5,6,9
y la cuantificacin de infiltracin
clulas inmunes trating tambin se pueden utilizar como un factor de pronstico

tor, conocido como 'immunoscore'.
10
De acuerdo con la definicin del Instituto Nacional del Cncer,
La inmunoterapia es cualquier "tratamiento para aumentar o restaurar la
la capacidad del sistema inmunolgico para combatir el cncer, infecciones,
y otras enfermedades '.
11
Bajo este concepto, las citoquinas son
inmunomoduladores maestros porque tienen autocrina
y la funcin paracrina, ser capaz de promover o inhibir
respuestas celulares y humorales. En 1998, el uso de alta
dosis de interleucina-2 (IL-2) fue aprobado por la FDA para tratar
melanoma, que era un avance significativo en tratamiento del cncer
cin, ya que por la orientacin del sistema inmunolgico que era posible para controlar con xito la enfermedad.
12
Sin embargo, citoquinas
por s solas no son suficientes para obtener una completa y eficiente
respuesta inmune para el tratamiento del cncer, y hasta ahora, junto
con el uso de citocinas, anticuerpos monoclonales y por clulas
vacunas derivadas son los mtodos ms desarrollados para
este propsito. Varios de estos enfoques han sido evaated en varios ensayos clnicos, lo que confirma una alta eficiencia y
especificidad en el tratamiento del cncer, y, en consecuencia, tener
sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cncer.
13-16
aqu
reanudamos los enfoques bsicos para la inmunoterapia llo
rrollo y revisar algunos de los ensayos clnicos de mayor xito
ALS de los ltimos 4 aos para el ms comn y estudiado
tipos de cnceres slidos.
Dianas antignicas para la inmunoterapia
El desarrollo de nuevos enfoques inmunoteraputicos
para el tratamiento del cncer ha desarrollado junto con el descubrimiento
de nuevos antgenos tumorales como dianas inmunognicas.
17
Sobre el
por un lado, existen antgenos tumorales que juegan un esencial
papel en el crecimiento del tumor o la progresin y que puede ser Targeted por las clulas citotxicas y anticuerpos.
8
Estos antgenos son
llamados oncoantigens
8
y se puede dividir en tres grandes
clases de acuerdo con su localizacin celular. Clase I Anti-
gens estn expuestos en la membrana de protenas de clulas tumorales

que estn sobreexpresados en comparacin con las clulas normales, tales
como la sobre-expresin del factor de crecimiento epidrmico humano
receptor 2 (HER2) en cncer de mama y gstrico, entre OTHERS
ERS. Los antgenos de clase II son protenas y otras molculas
secretado por los tumores o molculas del medio ambiente, de los cuales
ciertas concentraciones facilitan el desarrollo de tumores.
Por ltimo, los antgenos de clase III, son antgenos intracelulares que
no puede ser reconocido por las clulas inmunitarias debido a que presentan
localizacin intracelular,
18
especialmente para aquellas protenas
localizada en el ncleo.
8
Adems, hay algunos antgenos asociados a tumores
(AAT) que no puede ser clasificado como oncoantigens porque
no necesariamente promueven el desarrollo de tumores, pero
ms bien se pueden utilizar de manera eficiente como biomarcadores tumorales
y / o para mejorar la reaccin inmune anti-tumor especfica
cin. Ellos pueden ser el producto de una mutacin somtica que
causa una protena truncada que se reconoce por el antiGen-mquinas para su transformacin y presentado en el principal toria
histocompatibilidad de clase I (complejo MHC-I) por molculas
clulas tumorales. Adems, las protenas oncofetales, expresan normalmente
durante el desarrollo fetal, se puede encontrar de forma aberrante
expresado durante la edad adulta, tales como el ampliamente estudiado
un-fetoprotena, as como el antgeno carcinoembrionario.
19
En el
caso de antgenos secretados, espondina-2, un extracelular secretada
protena de la matriz lar ha sido identificado como un diagns- fiable
biomarcador tic para el cncer de prstata y para predecir
respuestas de quimioterapia.
20
El antgeno carcinoembrionario puede
tambin se encuentran en el suero de otros pacientes de cncer, principalmente en
cncer rectal y cncer de pulmn no microctico (CPNM)
pacientes, se utiliza como un biomarcador de respuesta a la quimioterapia
y el pronstico.
21-23
Adems, nos gustara aadir a esta exosomas
clase, que son un objetivo interesante para la inmunoterapia
porque expresan molculas MHC-II y coestimuladoras
que con el tiempo puede activar las clulas T especficas de antgeno tumorales.
Sin embargo, se ha mostrado tambin en un portador de un tumor
modelo de ratn que los exosomas derivados del tumor pueden inhibir
el anti-tumor respuesta inmune.
24
El cncer de mama y BLos pacientes con linfoma de clulas pueden mostrar resistencia a monoclonal
La terapia con anticuerpos por la secrecin de exosomas contienen
HER2 y CD20, que secuestran trastuzumab y rituximab
IMAB, respectivamente, los anticuerpos teraputicos utilizados para el
tratamiento de estos cnceres.
25,26
Para superar este problema,
un enfoque teraputico hemofiltracin ha sugerido
para capturar y eliminar los exosomas de la circulacin selectiva
reglamen- sistema.
27
En el caso de antgenos intracelulares, nuevo
estrategias se han centrado en la liberacin de intracelular
antgenos de las clulas para inducir una inmune especfica
respuesta. Por ejemplo, Noguchi et al. Mostraron en un ratn
183
Los nuevos avances clnicos en la inmunoterapia
Pgina 3
modelo que combina el tratamiento de quimioterapia ms un

anticuerpo monoclonal dirigido contra el antgeno de cncer de testculo
(NY-ESO-1), una protena intracelular expresada por cncer
clulas pero no clulas normales (excepto en las clulas germinales de testculo
28
), poder
inducir una CD8 eficiente
+
Respuesta de clulas T.
29
Quimioterapia
drogas, que inducen la liberacin de NY-ESO-1 a partir necrtico
clulas, permiten anti-NY-ESO-1-anticuerpos para formar in situ
complejos inmunes e inducen un mayor nmero de eficaz
CD8 tor / memoria NY-ESO-1-especfica
+
Las clulas T que secretan
factor de una ms interfern-c y / o tumor necrosis comcomparado con el tratamiento farmacolgico solo. Estos combinada Terapia
los ratones tratados mostraron una mejora en la supervivencia debido a un largo
capacidad anti-tumor duradera.
29
Es importante sealar que la mayora de estos antgenos
se expresan normalmente por las clulas en los tejidos sanos. Uno de
los principales desafos para el desarrollo de cncer de los vacunados
Cines es la determinacin de la ptima y ms especfica

antgenos tumorales para ser utilizado como diana para la inmunoterapia.
De acuerdo con esta idea, un buen antgeno debe mostrar
alta antigenicidad y una expresin homloga en tumor
tejido para superar el escape de clulas tumorales debido a
heterogeneidad tumor. Sobre la base de este conocimiento, una
proyecto de investigacin traslacional lleva a cabo por la National
Cancer Institute centra en el descubrimiento de nuevos y comlun tumor antgenos entre los diferentes tipos de cncer.
30
Para esto
propsito, se seleccionaron 75 antgenos candidatos para su posterior
anlisis utilizando diferentes enfoques para determinar su
uso potencial en el desarrollo de nuevos anti-cncer de vacuCines. A pesar de que ninguno de los 75 antgenos tena toda la
caractersticas esperadas para un antgeno de cncer (enumerados en la ref.
30), 46 de ellos eran inmunognicas basadas en ensayos clnicos
y 20 fueron sugeridos para ser objetivos potenciales para inmunoterapia
terapia. Por otra parte, existen otros enfoques que se utilizan
para el descubrimiento de nuevos antgenos tumorales como potencial
objetivos de la inmunoterapia. Por ejemplo, Walter et al.
31
usado
una plataforma de descubrimiento de antgeno llamado XPRESIDENT para la
el desarrollo de una nueva vacuna para el tratamiento de las funciones renales
El cncer de clulas (RCC). Esta plataforma permiti la identificacin,
seleccin y validacin de mltiples tumor asociadopptidos expresados de forma natural en los casos clnicos y se basa
en genmica, protemica y bioinformtica enfoques
y en la inmunologa de clulas T. Adems, ImmunoCore, una biotecnologa
loga empresa ubicada en Abingdon, Reino Unido ( http: //www.immunocore.com/contact/) , se ha centrado en la bsqueda de
objetivos de clulas T especficas para el desarrollo de cncer de teraempanadas. Hasta el momento, han creado un medicamento bi-especfico denominado IMCgp100, a, especfico de los receptores de afinidad mejorada de las clulas T soluble
para un fragmento de gp100, un antgeno especfico de melanoma, fusionado
a un anticuerpo especfico variable de cadena nica anti-CD3
fragmento, que se limita a las clulas T asesinas, donde el melanoma
son clulas e induce su destruccin.
32
Un clnico de fase I / II
Cal ensayo est actualmente en curso para evaluar la seguridad propresentar y establecer una dosis tolerable de IMCgp100 en
pacientes con melanoma maligno HLA-A2-positivo
(NCT01211262).
33,34
tipos de inmunoterapia
Terapia activa comprende la destruccin de clulas tumorales

por un efecto directo o indirectamente mediante la estimulacin inmune
respuestas.
35
Una de las estrategias ms utilizados es
para tomar ventaja de las molculas solubles, tales como citokines,
8
que son independientes del reconocimiento del antgeno por las
el anfitrin de las clulas inmunes. Este tipo de enfoque es conocido como no
La inmunoterapia especfica de antgeno. La interleucina-2 e internacional
interfern-a haber sido aprobado por la FDA, pero hay
molculas solubles que otros, como la IL-7 y granulocitos
macrfagos factor estimulante de colonias (GM-CSF), que
se estn utilizando en ensayos con seres humanos para mejorar anti-cncer
terapia (Tabla 1). Adems, la mdula sea alognico
trasplante es una terapia pasiva alternativa recurrente para
hematolgicos y algunos cnceres slidos. Aunque allogeNEIC trasplante de clulas madre de sangre perifrica ha demostrado
mejores resultados, se ha observado que la taja principal
taje de trasplante de mdula sea es una probabilidad reducida
de recaer en algunos cnceres hematolgicos.
36
Puestos de control moleculares inmunes, que trabajan como principal
reguladores del equilibrio de la tolerancia / inmunidad, tienen
convertido en un objetivo til para la inmunoterapia travs diferencia
tes tipos de cncer a causa de la independencia de antireacciones inmunes gen-especficos. A lo largo de estas lneas,
Los inhibidores del receptor de punto de control, tales como anti-T-linfoantgeno asociado cito-4 (CTLA-4) y anti-Programado
La muerte celular 1 (PD-1) anticuerpos han demostrado un alto
eficacia para el tratamiento de pacientes con diferentes tipos
de los tumores.
37
PD-1 es un co-receptor expresado en perifrieral CD4
+
y CD8
+
Clulas T, y la Path- co-estimuladoras
manera activa por sus ligandos, la muerte programada-ligando
1 (PD - L1) (B7-H1) y PD-L2 (B7-DC) expresados en
tejidos perifricos, como las clulas tumorales o del estroma, entregar
seales inhibidoras que bloquean la proliferacin de clulas T y
inducir tolerancia inmunolgica. PD-L1 es principalmente
expresado en clulas hematopoyticas, no hematopoyticas
y tambin las clulas tumorales, a diferencia de PD-L2, que es
normalmente restringido a un menor nmero de tipos de clulas.

38
Un clnico de fase I
ensayo (NCT00730639) ha probado un anticuerpo monoclonal anti-PD-1
anticuerpo llamado BMS-936558 (tambin conocido como MDX-1106
o ONO-4538) en pacientes con melanoma avanzado,
RCC, NSCLC, cncer colorrectal o resistente a la castracin
Cancer de prostata.
37
Aunque la progresin de la enfermedad era
la causa ms comn de muerte, haba ms extensive la supervivencia en pacientes con NSCLC, melanoma, o RCC
tratados con el anticuerpo en comparacin con los tratados
con quimioterapia y / o inhibidores de la quinasa.
37
Como PD-L1
expresin se asoci con una respuesta objetiva al
tratamiento, los autores sugirieron que su expresin podra
ser utilizado como un biomarcador molecular para identificar aquellos
los pacientes que podran ser tratados con anti-PD-1 de anticuerpos.
Actualmente, hay dos ensayos clnicos en curso (en fase I
y la fase II) pruebas de la farmacodinmica y biolgica
propiedades de anti-PD-1 anticuerpos en pacientes con CCR
184
VA Zavala y AM Kalergis
pgina 4
(NCT01358721 y NCT01354431). Adems de estos

estudios, otra fase I de ensayos clnicos ha sido publicado
(NCT00729664), en el que un anticuerpo anti-PD-L1 fue
probado en RCC, NSCLC, melanoma, cncer gstrico, de ovario
cncer, cncer colorrectal, cncer de pncreas y de mama
cncer.
39
Una respuesta objetiva refleja en una duradera
Se observ la regresin del tumor de 6 a 17%, y un proestabilizacin de la enfermedad en pacientes con anhelado metastsico
NSCLC, melanoma, CCR o de ovario.
39
como NSCLC
se considera no inmunognico y no sensible a
inmunoterapias, el 10% de respuesta objetiva obtenidos
en estos pacientes es muy significativa y sugiere
esta va como una diana para la intervencin teraputica para
este tipo de cncer y otros tipos de cncer relacionados.
39
En ambos estudios,
ni el cncer de colon, ni los pacientes con cncer de pncreas tenan
respuestas tumorales despus de anti-PD-1 o anti-PD-L1 anticuerpo
tratamiento. El uso de anti-PD-1 anticuerpo ligando es una
enfoque prometedor debido a ligandos inhibidores se encuentran
que se expresa en las clulas tumorales en respuesta a la
activacin del sistema inmune, como parte de un mecanismo llamado
resistencia de adaptacin.
40
Respecto al tratamiento anti-PD-L1,
dos I de ensayos clnicos de fase (NCT01375842
41
y
NCT01375842
42
) Fueron publicados recientemente, en el que una
anticuerpo monoclonal contra PD-L1 (MPDL3280A), fue
evaluado la seguridad y tolerabilidad en urotheli- metastsico
cncer de vejiga Al y diversos tipos de cncer. Probar
si los pacientes PD-L1-positivas podran especficamente
responder a MPDL3280A, los pacientes fueron seleccionados basados en
la expresin de PD-L1 en tumores infiltrantes inmunolgico
clulas, que se evalu por inmunohistoqumica. Un
se obtuvo la tasa de respuesta objetiva (ORR) igual a 43%
para urotelial metastsico previamente tratado PD-L1-positivo
pacientes con cncer de vejiga despus de 6 semanas de seguimiento, el 7% de
ellos tuvieron una tasa de respuesta completa. Despus de 12 semanas de guiente
baja hacia arriba, ORR fue del 52%.
41
La respuesta completa y parcial
fue del 18% entre todos los tipos de tumores,
42
con libre de progresin
la supervivencia (PFS) de 18 semanas. Tomados en conjunto estos datos
sugieren que el bloqueo de la interaccin entre PD-1
y sus ligandos podran contribuir significativamente a aumentar
la eficiencia de la inmunidad tumoral inducida por otro
tratos. Una extensa revisin de PD-1 y PD-L1 tiene
recientemente publicado en otra parte.
43
Es importante destacar que, las molculas de los puntos de control adicionales, tales como
Dominio de inmunoglobulina de clulas T y de mucina de dominio-3
Gen (TIM-3) y la activacin de linfocitos 3 (LAG3), tienen
ha encontrado sobreexpresada en las clulas
44-46
y su potencial
su uso en la inmunoterapia ha sido reportado en pre-clnica
estudios.
47-49
Especial atencin se ha prestado a LAG-3,
que se incrementaron en un reguladas por las clulas T agotadas por crnica
la exposicin al antgeno y especialmente sobre-expresado en
linfocitos infiltrantes de tumor (TIL).
45,46
LAG-3 y
PD-1, son co-expresada por TIL,
45
y mostrar sinrgico
funciones en el control de la homeostasis inmunolgica. Eso
se ha demostrado recientemente que la inhibicin dual de ambos
receptores disminuyeron el crecimiento tumoral y anti mejorada
la inmunidad tumoral.
50
Dado que el tratamiento de doble promueve
respuestas inmunes especficas de tumor, con reducida, sin especificar
respuestas espec- o auto-antgeno-especficos, puede ser conEred como una estrategia interesante para su posterior evaluacin en
la clnica. A lo largo de estas lneas, una fase I de ensayos clnicos est en
progreso para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la lucha contra la
LAG-3, BMS-986016, solo y en combinacin con
anti-PD-1 en pacientes con tumores slidos avanzados
(NCT01968109).
El objetivo principal en el diseo de un nuevo enfoque inmunolgico
para tratar el cncer no es slo para dirigirse especficamente a un antgeno
para dirigir la respuesta inmune contra las clulas tumorales slo,
sino tambin para mejorar la respuesta inmune natural contra
que, junto con la creacin de la memoria inmunolgica a
obtener una respuesta prolongada anti-tumor. Sin embargo, este
objetivo se hace difcil debido a que durante desarrollo del tumor
cin, las clulas tumorales podra perder antgenos para los cuales una
respuesta inmune fue establecido y tambin expresar nueva
antgenos especficos de tumores porque las mutaciones pueden ocurrir en
este proceso. Por lo tanto, la inmunoterapia especfica de antgeno
requiere un antgeno diana bien definida y estable que pueda
Tabla 1. Tipos de inmunoterapia contra el cncer
Antgeno-especfica
Antgeno no especfica
Pasivo
La transferencia celular adoptiva:
Clulas LAK, TIL + IL-2
Anticuerpos monoclonicos:
Anti-HER2, anti-EGFR, anti-VEGF
Trasplante de mdula sea
Activo
Vacunas contra el cncer:

Vacunas basadas en antgenos tumorales
Vacunas basadas en pptidos
Vacunas basadas en DC
Vacunas basadas en vectores
Vacunas basadas-idiotipo
Las citocinas: IL-2, IL-7, IL-12, IFN-c, IFN-a, GM-CSF, etc.
Inmunomoduladores anticuerpos monoclonales anti-PD-1, anti-CTLA-4, anti-CD20, etc.
Abreviaturas: DC, clulas dendrticas; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos; IFN,
interfern; IL-2, interleucina-2; LAKS, linphokine-asesinas activadas; TIL, linfocitos infiltrantes de tumores.
185
pgina 5
provocar una respuesta inmunitaria eficaz. Pasiva, antgeno

inmunoterapias especficas implican el uso de los sistemas inmune
componentes del sistema que ya son capaces de promover una
respuesta inmune contra un antgeno especfico. Basado en clulas
y los enfoques basados en anticuerpos han sido desarrollados para
este propsito. La transferencia adoptiva de clulas bsicamente comcomprende la transferencia de TIL de pacientes porque no hay
evidencia amplia que estas clulas inmunes participan en
la regresin del tumor en los tumores slidos diferentes.
51
TIL son
obtenido a partir de tumores y se cultivan con IL-2 a
promover la expansin de la T de antgeno especfico de tumor
Clulas. Despus de 6 u 8 semanas de cultivo, el aumento del nmero
de las clulas pueden ser transferidos a la acogida en el que los TIL localize al tumor e iniciar una reaccin en anti-tumor situ
cin.
35
El uso de anticuerpos generados ex vivo contra un
antgeno particular funciona tambin como una transferencia adoptiva de
inmunidad que genera una respuesta humoral especfica. Esta
enfoque ha sido ampliamente utilizado para el tratamiento de
diversos tipos de cncer como se discutir a continuacin.
Los tratamientos especficos activas requieren la sede de inmuno
competencia e implican el uso de las vacunas. Muchos tipos
de las vacunas se estn desarrollando, a partir de antgeno purificado
vacunas para las vacunas de antgenos polivalentes, dependiendo de la
propsito inmunoterapia. El principal reto es para generar
comi una respuesta inmune a una variedad de antgenos tumorales
al mismo tiempo. En pocas palabras, los principales subtipos de vacunas
desarrollado hasta ahora estn basados en antgeno (i) del tumor, (ii) PEP-
a base de marea, (iii) basado en clulas dendrticas, (iv) basado en vectores y

(v) las vacunas basadas en idiotipo (para una revisin exhaustiva
ver ref. 35). Hobo et al.,
52
desarrollado una clula dendrtica
(CC) con la vacuna basada en la mejora cial inmunognica
TIAL mediante la transfeccin de pases en desarrollo con los interferentes pequeos RNAs
(siRNAs) de Pd 1-ligandos combinados con un antgeno diana
electroporacin mRNA. Podran silenciar especficamente
PD-L1 y PD-L2 con alta eficiencia y mantener al meno
notype y capacidad migratoria de las DC usando un nano de lpidos
partcula cuya lpidos catinicos mediar eficazmente siRNA
entrega en las clulas. Adems, ellos a electroporacin DCs
con mRNA de antgeno menor de histocompatibilidad alognico
y demostrado un potencial estimulador superior y una
efectiva ex vivo impulso de CD8 especficas de antgenos
+
efector /
respuestas de las clulas T de memoria en pacientes con cncer trasplantado.
Aunque las clulas T sobre expresan PD-1 durante la activacin de las clulas T
clulas T especficas de antgeno cin, expandido no seran abajo
modulada porque los pases en desarrollo ya no expresan PD-1 ligandos,
mantener las clulas T en un estado altamente activado. Estos resultados
permitidos autores a sugerir que los DC-siRNA modificadas pueden
ser utilizado clnicamente para aumentar la respuesta inmune en
pacientes con cncer trasplantadas para inducir clulas T mediada
inmunidad anti-tumor sin evocar una respuesta
contra clulas husped sanos. Otro grupo tiene tambin llo
llado el uso de la modificacin basada en el ARNm de pases en desarrollo a
inducir una respuesta de clulas T especfica contra las clulas tumorales
cuyos TAA an no han sido identificados. Yu et al.,
53
transfectadas clulas dendrticas autlogas de tumour- osteosarcoma
ratas portadoras con ARNm alognico de osteosarcoma
lneas celulares. Ratas vacunadas mostraron una mayor supervivencia debido a la
la induccin de una memoria especfica de las clulas T a largo plazo
respuesta inmune.
Debido a que cada cncer se desarrolla su propia antignico nico
perfil como el resultado del origen histolgico y el interaccin de las clulas tumorales con las clulas inmunes y la microempreentorno, nuevas estrategias contra el cncer desarrolladas hasta ahora para
la mayora de los tipos comunes de cncer sern discutidos individualmente
en las siguientes secciones (Tabla 2). Debido a que es difcil
revisar todos los enfoques inmunoteraputicos que son actual
tualmente se est desarrollando para varios tipos de cncer, lo haremos
centrarse en los ensayos clnicos que han mostrado resultados prometedores
para los tipos ms comunes de tumores slidos.
Melanoma
El melanoma para la mayora de la piel-cncermuertes relacionadas. De 2006 a 2010, las tasas de incidencia entre
los blancos aumentaron 2A7% por ao, y una estimacin
aparearon 76 100 nuevos casos de melanoma se diagnostican en
2014 en los EE.UU..
54
Melanoma ha sido considerado como una
tumor modelo para el estudio de anti-tumor immunotherapasteles porque los perfiles antignicos son ampliamente caracterizado
zado para este tipo de cncer. El primer tratamiento farmacolgico
contra el melanoma aprobado en 1975 por la FDA fue dacarbazine (DTIC), un frmaco utilizado en alkyating quimioteraputicos
APY que interfiere con la proliferacin de tanto el cncer
y las clulas normales. En 1998, el uso de altas dosis de IL-2 fue
aprobado por la FDA como un tratamiento para este tipo de canCER. Sin embargo, aunque el nmero de pacientes con cncer
tratadas con IL-2 ha aumentado rpidamente desde entonces,
ha habido una disminucin en los ltimos aos de la utilizacin de esta terAPY porque los nuevos tratamientos han sido evaluados en los ltimos
ensayos clnicos.
55
Actualmente, dos nuevos agentes para el melanoma
el tratamiento se han desarrollado con xito: vemurafenib
(PLX4032), un frmaco que inhibe la actividad quinasa de
mutado gen BRAF (presente en el 40-60% de los melanomas
pacientes),
56
que tiene mayor afinidad por el V600E mutacin
cin de la protena de tipo salvaje,
57
y ipilimumab
(MDX-010), una contra CTLA-4-anticuerpo monoclonal humano
que la inhibicin bloques de clulas T.
En 2010, Hodi et al.
13
mostr en un ensayo de fase III
(NCT00094653), que mejor el ipilimumab general
la supervivencia (OS) de 676 pacientes con estadio III no resecable
o melanoma en estadio IV que eran HLA-A * 0201 positivo.
Estos pacientes, que recibieron previamente quimioterapia
tratamiento (DTIC y / o temozolomida) con IL-2 dosis,
fueron asignados aleatoriamente en una proporcin de 3: 1: 1. El primero
grupo se trat con ipilimumab ms un pptido gp100
vacuna. El segundo grupo se trat con ipilimumab
solo y el tercero uno fue tratado con gp100 solo.
Los pacientes tratados con ipilimumab ya sea solos o con
gp100 mostr mejora en la SG (mediana de SG = 10 y

10A1 meses, respectivamente) en comparacin con solo gq100
186
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192
pgina 12
(Mediana de SG = 6A4 meses), lo que indica que ipilumumab

podra ser administrada sola, ya que parece ser independiente del efecto gp100. El extendido de OS antepacientes tratados ormente correlacionado con el aumento CD8
+
Tactivacin de las clulas y la inhibicin de regulacin celular (Treg) T. los
riesgo de muerte de estos dos grupos se redujo en un 32%
( P <0A001) y 34% ( P <0003), respectivamente, en comparacin
con el grupo de control gp100.
13
Ms del 95% de los pacientes en
cada uno experiencias de tratamiento al menos un evento adverso
(AE) durante el juicio. El inmunitaria relacionada ms comn
AE (IRAE) fue la inflamacin del tejido, con mayor frecuencia en ipilimumab grupos tratados. Por ltimo, las muertes relacionadas con las drogas
ocurrido en 2A1%, 3A1 y 1A5%% en el tratamiento combinado
cin, ipilimumab solo y DP100 solo, respectivamente.
Los resultados de un segundo ensayo de fase III (NCT00324155) eran
publicado por Robert et al. ,
58
en el que 502 pacientes con
metastsico no tratado previamente estadio IIIC melanoma o
IV se agruparon al azar en una relacin 1: 1 y se trat
con ipilimumab + DTIC o DTIC solo. SG fue de seal
significativamente mayor en el grupo que recibi ipilimumab +
DTIC (11a2 meses) en comparacin con el grupo de control
(9A1 meses). El riesgo de progresin de la enfermedad se redujo
en un 24% ( P <00069) y no hubo muertes relacionadas con las drogas

producido en el grupo de ipilimumab. Sin embargo, este
tratamiento tambin aumenta la proliferacin de lin- autoreactive
phocytes, aumentando el riesgo de la enfermedad autoinmune. rias
efectos secundarios de va- el uso de ipilimumab han sido
reportados, complicaciones relacionadas especialmente autoinmune,
tales como perforacin de colon, y la retinopata.
59-64
Estas
efectos secundarios deben ser seguidos cuidadosamente en el futuro
tratos. En particular, este estudio apoya la hiptesis
que la combinacin de quimioterapia con una reduccin
de las clulas Treg es una estrategia que puede proporcionar una ms eficaz
inmunidad anti-tumor tiva.
El xito de ipilimumab en el cncer de melanoma tratamiento
cin ha motivado el uso de otros anticuerpos, tales como
Los inhibidores del receptor de punto de control. Como se menciono antes,
PD-1 es un receptor inhibidor clave expresado por T activado
y clulas B. Se une a la PD-L1 y PD-L2, expresada en
clulas presentadoras de antgeno y clulas cancerosas. Clnico de fase I
Los ensayos han demostrado un buen perfil de seguridad y objetiva duradera
TIVE regresiones tumorales en pacientes con cncer a un PD-1
inhibidor, nivolumab (BMS-936558), incluyendo el melanoma
pacientes
65,66
incluso cuando se combina con ipilimumab,
67
refuerza la idea de que la terapia combinada contra
CTLA-4 y PD-1 puede producir una mejor antitumoral
respuesta que la monoterapia. En una reciente fase III clnica
ensayo (NCT00730639), 107 pacientes con melanoma recibieron
nivolumab intravenosa cada 2 semanas durante un mximo de 96 semanas;
Las tasas de SG de 62% a 1 ao y 43% a los 2 aos fueron
informado, y un sistema operativo mejorado (168 meses). Objetivo
La respuesta se observ en el 31% de los pacientes y el 7% tienen
estabilizacin de la enfermedad que dura por lo menos 6 meses. Haba
no hubo muertes relacionadas con las drogas. Por otra parte, despus de 2 aos de seguimiento
para algunos pacientes despus de la interrupcin del tratamiento,
la mayora de los acontecimientos adversos se produjeron en los primeros 6 meses de tratamiento,
y toxicidades acumuladas no se observaron con proexposicin prolongada del frmaco.
68
En particular, el 4 de septiembre de 2014,
pembrolizumab (anteriormente lambrolizumab, MK-3475), fue
aprobado por la FDA para el tratamiento de melanoma, siendo
el primer anticuerpo anti-PD-1 frmaco que se aprob.
69
En 2013, se
recibido la designacin de la 'brecha Terapia' de la
FDA para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado debido
a
bueno
resultados
en
un
fase
yo
clnico
juicio
(NCT01295827).
70
En junio de 2014, en la 50 Anual
Reunin de la Sociedad Americana de Oncologa Clnica
(ASCO 2014) en Chicago, los resultados preliminares de la
mayor estudio realizado hasta el momento (CONFERENCIA-001,
NCT01295827) para este medicamento inform a largo plazo
respuestas. De 411 pacientes con ipilimumab refractario
y el melanoma ipilimumab-ingenuo, 34% cumplieron con la respuesta
Criterios de evaluacin objetiva en tumores slidos (RECIST)
los criterios de respuesta, y en octubre de 2013, el 88% tenan suspensin
nidas su respuesta objetiva. A pesar de que la mediana
OS no se ha alcanzado, el 71% de todos los pacientes estaban vivos
a 1 ao.
71
Estos resultados son an ms prometedor
debido a que los acontecimientos adversos ms comunes, en cualquier grado (fatiga,
prurito y erupcin cutnea) afectados no ms de 1-2% de
pacientes, y slo el 4% de los pacientes abandonaron el tratamiento
debido a un efecto secundario relacionado con las drogas. Adems, los pacientes
present un patrn nico de respuestas a PEM
brolizumab, por lo tanto, los autores proponen una alternativa
criterios de respuesta asociada al sistema inmunolgico para la deteccin de casos que hacen
bien clnicamente, pero que bajo RECIST no sera conconsiderarse como buena respuesta clnica.
72
Los resultados de un aleatorios
zado cohorte de expansin de la fase I-001 Keynote
estudio fueron publicados. En este estudio, 173 pacientes con ONU
melanoma resecable que fueron tratados previamente con al
enfermedad menos dos dosis de ipilimumab y haba confirmado
la progresin fueron reclutados.
diecisis
Adems, los pacientes con BRAF
mutaciones que fueron tratados con BRAF aprobado y / o
se incluyeron los inhibidores de MEK. Los pacientes recibieron

pembrolizumab 2 o 10 mg / kg y fueron seguidos por una
la mediana del tiempo de 8 meses. tasa de respuesta objetiva fue
26% en ambas dosis (diferencia 0%, P = 096). Mediana
SLP fue de 22 semanas para el grupo pembrolizumab 2 mg / kg
y 14 semanas para el grupo pembrolizumab 10 mg / kg
[ndice de riesgo (HR) 084, IC del 95% 057-123]. Grado 3 o
4 acontecimientos adversos relacionados con el frmaco se produjeron en slo 12% de los pacientes y
grado 3 o 4 IRAE se produjo en slo tres pacientes. Estas
Los resultados reflejan una buena opcin para el tratamiento de IPI
limumab pacientes con melanoma refractario, que no lo hacen
tienen otras opciones de tratamiento hasta el momento. Adems, una fase II
estudio est actualmente en curso, el estudio CONFERENCIA-002
(NCT01704287), en el que se est probando el tratamiento
en 540 pacientes con melanoma avanzado.
diecisis
Allovectin-7, una inmunoterapia basada en la terapia gentica, era
diseado para aumentar tanto inmune adaptativa e innata
respuestas. Es un compuesto plsmido bicistrnico / lpido que
codifica el gen de la cadena pesada de leucocitos antgeno B7 humano
193
pgina 13
y la b
2
microglobulina gen. Se inyecta localmente y
promueve la expresin de antgeno alognico MHC-I,
que por lo general se pierde en las clulas de cncer de melanoma.
73
En 2010, una
fase II de ensayos clnicos (NCT00044356) inform que 118%
del seleccionado en estadio III / IV pacientes con melanoma metastsico
logrado una respuesta objetiva con duracin media de la
138 meses y la mediana de SG de 188 meses.
74
Neverthemenos, dos ensayos clnicos fase III (NCT00395070, NCT00
003647) no lograron llegar a la eficiencia primaria y secundaria
carenciales puntos finales. As como Allovectin-7, OncoVEX
GM
CSF
(Talimogene laherparepvec, T-VEC), es un intralesional
terapia que consiste en virus herpes simplex recombinante
tipo 1 que codifica para el GM-CSF. Se entra selectivamente cncer
Clulas
75
y expresa GM-CSF, la induccin de la lisis celular. deb- celular
ris estimula la maduracin, proliferacin y diferenciacin
la de las clulas dendrticas, por lo que la estimulacin de una especfica de tumor
respuesta inmune. Los resultados de un ensayo clnico de fase II (NCT
00289016) se publicaron en 2009, en el que 50 pacientes, 10
con enfermedad en estadio IIIC y 40 con enfermedad en estadio IV (74% de
ellos haban recibido previamente dacarbazina / temozolomida
o IL-2 pre-tratamiento) fueron inyectados localmente y una 26%
se obtuvo la ORR. Ocho tuvieron respuesta completa y cinco
tuvieron una respuesta parcial; SG fue de 58% a 1 ao y el 52% en
24 meses.
76
Regresiones de lesiones a distancia eran documento
mentado. Adems, la evaluacin fenotpica de post-tratamiento de TIS
Sue muestras revelaron que el nmero de clulas Treg, CD8
+
T
clulas y clulas supresoras de origen mieloide fueron mayores en
el ambiente del tumor que en la sangre perifrica, como es
generalmente se observa en los pacientes con melanoma. La acumulacin de
estas clulas supresoras se redujo tras el tratamiento con
OncoVEX
GM-CSF
, Y tambin indujo local y sistmica
MART-1 especfica de CD8
+
clulas efectoras.
77
Debido a la buena
resultados obtenidos, hay un ensayo clnico de fase III en curso
78
(NCT00769704) para evaluar la seguridad y los riesgos de este tratamiento
ambiente.
Mensajero DCs de ARN-transfectadas han demostrado
ser la estrategia de carga ms eficaz para inducir inmunolgico
respuestas porque mRNA transfectadas pueden producir multiPLE y eptopos antignicos posiblemente ms inmunognicas
de una estrategia de antgeno de carga.
79
Tambin es independiente
de haplotipo HLA del paciente, como la restriccin HLA es la
principal limitacin para el uso de pptidos como antgenos para DC
cebado. Adems, la insercin de ARNm en los pases en desarrollo se considera
ser segura y clnicamente aplicable, ya que tiene un corto
vida media y no insertar en el genoma del husped,
80
y
puede ser utilizado para la expresin de molculas co-estimuladoras en
Los pases en desarrollo, tales como los receptores tipo toll.
81
Desde la primera inmunoterapia
ensayo clnico piloto terapia realizada en 1998 en melamina
noma pacientes utilizando vacunas basadas en DC,
82
varios clnica
ensayos estn ahora en curso. Aarntzen et al.
83
presentado una
fase I y fase II de ensayos clnicos (NCT00243529) en 45
los pacientes en estadio III y estadio IV de melanoma que estaban vacunacin
nados con las DC derivadas de monocitos maduros autlogos
electroporacin con el ARNm que codifica para la gp100 TAA
y la protena de la tirosinasa, y se pulsaron con lapa californiana
protena hemocianina. Hubo una mejora de
CD8 especficos de tumor
+
y CD4
+
respuestas de clulas T y
mayor produccin de interfern-C en pacientes en estadio II.
En pacientes en estadio III, la mediana de la SLP fue 343 meses
y en pacientes en estadio IV, los que presentan TAA-especlulas T espec- tendan hacia una mejora de la SSA
(8a1 meses) y OS (24A1 meses) en comparacin con
pacientes
sin
TAA-especfica
respuestas
(PFS = 2A8 meses; P = 0062 y OS = 11 meses; P =
0101). Estos resultados presentan la vacunacin basada en DC como una
tratamiento adyuvante prometedor de melanoma en etapa III
pacientes. El mismo ao, Oshita et al. , Public los resultados
para un ensayo clnico de fase II (nmero no informado) en Jappacientes ANESE, en el que las fracciones de monocitos enriquecidos
se pulsaron con un cctel de sincronizacin de cinco melanoma especfica
pptidos tticas restringidos a HLA-A2 o A24 (MART-1,
gp100, tirosinasa, MAGE-A2, y MAGE-A3; y gp100,
tirosinasa, MAGE-A1, A2 y MAGE-MAGE-A3, respectivativamente) y hemocianina de lapa de ojo de cerradura. Sobrevivencia promedio
en el grupo vacunado fue mayor (136 meses) cuando
comparacin con los pacientes no vacunados (7A3 meses).
84
El cncer de mama
HER2 es un receptor de tirosina quinasa transmembrana con

sin ligando directa identificado. Se asocia con la activacin
de las vas fosfoinostido 3-quinasa y Akt, REG
ulating una cascada de transduccin de seales complejas que influyen
cias progresin del ciclo celular, la supervivencia celular, la proliferacin celular
y la motilidad celular.
85,86
La sobreexpresin de HER2 oncogen, que se muestra para dirigir la transformacin maligna de las clulas,
representan el 20-30% de todos los casos de cncer de mama.
87
En 1998,
trastuzumab (Herceptin), un anticuerpo monoclonal que se
se une al dominio IV del dominio extracelular de la
receptor HER2, fue aprobado por la FDA para el tratamiento
de los pacientes con cncer de mama HER2-positivo y hoy en da
es el tratamiento estndar para estos pacientes. Este fue el
primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para el
tratamiento de tumores slidos. El tratamiento con trastuzumab
implica el efecto directo de bloquear la constitutiva HER2
funcin, y tambin evita la escisin de la HER2 extradominio celular,
88
que es un mecanismo adicional para HER2
sealizacin de activacin.
85
Adems, los efectos indirectos sobre la inflamacin
toria respuesta tenga lugar; que conduce a dependiente de anticuerpos
citotoxicidad mediada por clulas, y por lo tanto la induccin de una
respuesta inmune adaptativa.
89-91
Una fase de seguimiento de 6 aos
ensayo clnico III (NCCTG N983) demostr que conel tratamiento con trastuzumab actual junto con quimioteraputicos
APY ha mejorado la supervivencia libre de enfermedad y una mejor
resultado.
92
Adems, los resultados sugieren que el mecanismo de
la accin de trastuzumab tambin intensifica la quimioterapia
citotoxicidad inducida.
93
Nuevo anticuerpo monoclonal teraputico
cuerpos han sido desarrollados para aumentar o complemento
el efecto de trastuzumab, como pertuzumab, una humanidad
zado anticuerpo monoclonal que se une el dominio II de HER2.
194
pgina 14
Este dominio se conoce para dimerizar con otra SU recepcin

res, especialmente con HER3, potenciando as la
oncoactivity HER2 en los tumores que sobreexpresan HER2.
85
Baselga et al.
94
publicado los resultados de la primera fase III
ensayo clnico (CLEOPATRA, NCT00567190) en la que
trastuzumab y pertuzumab ms docetaxel en combinacin
la terapia fue evaluada en 808 pacientes con HER2
+
metacncer de mama esttica. Se agruparon al azar en una
relacin de 1;: 1 un grupo recibi trastuzumab ms docetAxel y el otro trastuzumab recibida ms pertuzumab
ms docetaxel. La mediana de la SLP fue mejorado por
6A1, 12A4 meses meses en el grupo de control, como comcomparado con 18A5 meses en el grupo pertuzumab
( P <0A001), y un menor riesgo de progresin o muerte
(HR = 062) se inform. Es importante destacar que, a pesar de
aumento de las tasas de disfuncin cardaca con trastuzumab
han sido reportados en ensayos clnicos anteriores, la combinacin
cin de pertuzumab ms trastuzumab ms docetaxel hizo
No aumente la incidencia de acontecimientos adversos cardacos en comparacin con
el grupo de control. Los beneficios de la orientacin combinada de
HER2 reportado en CLEOPATRA se confirmaron ms tarde
despus de un un ao adicional de seguimiento.
95
A pesar de la succin
ceso de estas terapias para cncer de mama metastsico HER2 positivo
el tratamiento del cncer, todava muchos pacientes finalmente progresan
y, o presentan efectos secundarios txicos graves y un esfuerzo para
desarrollar terapias ms eficaces y menos txicos fue sario
sario. EMILIA, un ensayo clnico de fase III (NCT00829166)
evaluaron la eficacia y la seguridad de emtan- trastuzumab
sine (T-DM1), un anticuerpo monoclonal anti-HER2 vinculado
a un agente inhibidor de microtbulos, mertansine (DM1), en
pacientes con cncer de mama avanzado HER2 positivo que
han recibido previamente trastuzumab y uno de los impuestos
ane quimioterapias.
96
Esta metodologa permiti la entrega
de la quimioterapia directamente a las clulas HER2-sobre-expresin.
Novecientos noventa y un pacientes fueron aleatoriamente
asignado en una proporcin de 1: 1 a T-DM1 ( n = 495) o lapatinib

ms capecitabina ( n = 496). El tratamiento con T-DM1
mejora de la SSA, con una supervivencia media de 9A6 meses
en comparacin con 6A4 meses con lapatinib ms capecitabine, y la mejora de la SG de 309 frente a 25A1 meses,
respectivamente. Estos resultados permitieron T-DM1 para ser aprobados
por la FDA el mismo ao para pacientes con HER2-posicin
tiva, el cncer de mama metastsico que previamente han
trastuzumab recibido o uno de los mioterpicos taxano
pasteles (paclitaxel o docetaxel). estudios de segundo de punto final
seguidor de tener la mxima eficacia y tolerabilidad de TDM1 para el tratamiento de las mujeres con HER2 positivo
cncer de mama.
97
Recientemente, un ensayo clnico de fase IIa
(NCT00875979) ha informado de la seguridad y eficacia de
la terapia con anticuerpos combinado utilizando T-DM1 ms pertuzumab en cncer de mama localmente avanzado HER2 positivo
o pacientes de cncer de mama metastsico.
98
Se ha comunicado una
tasa de respuesta objetiva del 41% (26 de 64 pacientes) y una
Mediana de la SSA de 6A6 meses, junto con una aceptable
perfil de seguridad. El ensayo clnico de fase III (MARIANNE,
NCT01120184) est evaluando la seguridad y eficacia de TDM1 ms pertuzumab contra el T-DM1 ms placebo frente
trastuzumab ms un taxano en pacientes con HER2-positivos
tiva, progresiva o recurrente localmente avanzado o quimioterapia
La terapia naive cncer de mama metastsico.
Adems de la inmunoterapia enfoques mencionado anteriormente, otros grupos se centran en el desarrollo
de vacunas que pueden mejorar la respuesta inmune contra
un objetivo especfico, proporcionando un efecto menos citotxicos en la no
las clulas malignas. pptidos HER2, tales como E7 (aminocidos
369-377 = KIFGSLAFL, tambin conocido como NeuVax) y GP2
(aminocidos 654-662 = IISAVVGIL) han demostrado una alta
inmunogenicidad y su uso para vacunas contra el cncer tiene
han propuesto y ensayado. En un estudio de fase II en 195
los pacientes, despus de 24 meses de tratamiento con la vacuna E7, el tratados
grupo TED (E7 ms GM-CSF) mostr una reduccin del 57% en
riesgo relativo de recurrencia en comparacin con el control
grupo, lo que sugiere que el tratamiento con la vacuna E7 es un seguro y
opcin efectiva para la estimulacin de la inmunidad especfica-HER2
nidad.
99
Dado que se ha descrito anteriormente, el uso de
experimentos basados en lnea de clulas tumorales, que trastuzumab y
GP2 podra actuar de forma sinrgica para estimular las clulas T citotxicas
ex vivo ,
100
los autores sugieren que la vacunacin durante la GP2
el tratamiento con trastuzumab podra ser una complementariedad eficaz
tratamiento anti-cncer tario. Adems, en 2010, CarmiChael et al. present el primer ensayo de fase I en la que la GP2
vacuna fue probada en 18 pacientes de cncer de mama para documentar
la seguridad, la respuesta inmunolgica y la difusin de eptopo.
El frmaco ha demostrado ser segura y bien tolerada.
101
Canallatualmente, hay un ensayo clnico de fase II (NCT00524277) evauating la eficacia de la GP2 en comparacin con GM-CSF en
el tratamiento de pacientes con cncer de mama.
La crioablacin es un procedimiento que ya ha sido xito
cessfully probado en pacientes con cncer de mama.
102,103
Ello implica
la insercin de una sonda criognica en el tumor monitorizado por
un sistema de formacin de imgenes de resonancia magntica, y los tejidos son
despus se congelaron in vivo para destruir clulas cancerosas. Posteriormente, roto
las clulas sern reconocidas por el sistema inmune del paciente.
104
Adems, los pacientes son tratados con ipilimumab para mantener T
clulas activas y para inducir a las clulas T de memoria para prevenir el cncer
volver en el futuro. Es una aproximacin promisoria
porque se ha demostrado que los ratones con cncer de mama
cncer muestran una mayor produccin de T especficas de tumor
las clulas, la erradicacin de micrometstasis y un mejor resultado
despus de la crioablacin en funcin de los mtodos de congelacin
usado.
104,105
Hay un estudio piloto en curso (NCT01
502592) para un pequeo grupo de primera fase preoperatoria /
pacientes con cncer de mama resecables, en los que la seguridad de una
estrategia combinada basada en Imaging- resonancia magntica
sern evaluados crioablacin guiada y la inmunoterapia.
Cncer de pulmn de clulas no pequeas
El cncer de pulmn es una de las principales causas de muerte por cancer en los hombres y mujeres del mundo. comprende NSCLC
195
pgina 15
aproximadamente el 84% de todos los casos de cncer de pulmn.
106
A pesar de que
CPNM se pensaba que era poco inmunognicas, reciente
ensayos clnicos inhibidores de la prueba de punto de control y los vacunados cncer
Cines han mostrado resultados prometedores, y estos enfoques
se encuentran ahora en el desarrollo de fase tarda. Dado el positivo
resultados obtenidos para ipilimumab en melanoma,
107
esta
medicamento fue evaluado en un ensayo clnico de fase II
(NCT00527735). En 204 CPNM tratados previamente
pacientes que se utiliza junto con carboplatino y placlitAxel.
108
La eficacia del tratamiento con ipilimumab mejorado en
Los tumores con histologa escamosa en pacientes bajo una
rgimen de ipilimumab fases cuando se compara con un conipilimumab rgimen actual. En el brazo por fases tanto PFS
y el sistema operativo mejorado (PFS = 5A7 4A6 frente meses; HR,
072; P = 005, y OS = 12A2 frente 8a3 meses, como
en comparacin con el paclitaxel y carboplatino solo). en partiallel, Reck y col.
109
present los resultados de 130 extensiveenfermedad (ED) NSCLC desde el mismo ensayo clnico. Ah
fue una mejora de la SLP en los pacientes tratados con el
gradual rgimen ipilimumab, pero no en los que recibieron conipilimumab actual, en comparacin con la quimioterapia sola
(6A4 5A3 frente meses; HR = 064; P = 003) y una
mejora de la SG (129 frente 99 meses). En ambos estudios,
irAEs piel afectada (erupcin cutnea y prurito) y gastrointestinal
tracto nal (diarrea), que se producen con ms frecuencia en
los pacientes tratados con ipilimumab. Tras estos resultados,
dos ensayos clnicos de fase III estn en curso para probar la
gradual rgimen con ipilimumab en contraste con la norma
la quimioterapia en pacientes con CPNM y ED-NSCLC
(NCT01285609 y NCT01450761, respectivamente).
En cuanto a anti-PD-1 tratamiento, una fase I de ensayos clnicos
ha demostrado resultados promisorios. Nivolumab era
probado para la actividad en 122 NSCLC usando un aumento de la dosis
mtodo de 1A0, 3A0, o 10 mg / kg cada 2 semanas en una
ciclo de 8 semanas. La ORR fue observada en 33% de los pacientes
con histologa escamosa y 12% de los pacientes con
histologa no escamosa.
37
Dos III de ensayos clnicos de fase
comparando nivolumab con docetaxel en pacientes con
escamosas y el CPNM no escamoso (NCT01642004

y NCT01673867; respectivamente) se encuentran activos.
MUC1 es una protena transmembrana altamente glicosilada
que se expresa en la membrana apical de la normalidad
Clulas
110
y aberrantemente expresado y glycoslated en
las clulas tumorales, que exponen eptopos asociados a tumores.
111
TG4010 es una vacuna basada en antgeno compuesto por el
virus vaccinia Ankara modificado genticamente que contiene
la secuencia de MUC1 e IL-2, que acta como adyuvante.
Los resultados de un ensayo clnico de fase IIB (NCT00415818)
fueron publicados por Quoix et al.
112
Ciento
cuarenta y ocho pacientes con NSCLC avanzado, positivo para
MUC1 expresin mediante tcnicas de inmunohistoqumica, eran separado
clasificar en dos grupos. Grupo 1 fue tratado con quimioterapia
terapia en combinacin con TG4010 y el grupo 2 fue
tratados con quimioterapia sola. Despus de 6 meses de
el tratamiento, la SLP y la ORR fue mayor en el TG4010
plus grupo de quimioterapia (PFS = 432%; TRG = 419%)
comparado
con
el
de quimioterapia sola
grupo
(PFS = 35%, la ORR = 284%). No hubo significativa
diferencias de la mediana de SG entre ambos grupos; sin embargo,
mediana de supervivencia global de los pacientes que presentaron una
respuesta objetiva fue mayor en el TG4010 ms quimioterapia
grupo motherapy en comparacin con la quimioterapia
solo grupo (233 frente 125 meses). En general, la
la mayora de los acontecimientos adversos comunes en ambos grupos fueron anemia, neutropenia y trombocitopenia. dolor abdominal, inyeccin
dolor cin in situ y la fiebre fueron ms frecuentes en los pacientes
en el grupo TG4010 ms quimioterapia que la quimioterapia
motherapy grupo solo. Estos resultados sugieren que
TG4010 es capaz de mejorar el tratamiento de primera lnea en
NSCLC avanzado. Tecemotide (L-BLP25) es un MUC1vacuna lipopptido BLP25 derivado 25-amino-cido que
se puso a prueba en un ensayo de fase III (START, NCT00409188).
En este estudio, 829 y 410 pacientes fueron aleatoriamente
asignado a tecemotide y el grupo placebo, respectivativamente.
113
Aunque el frmaco no cumpli con las primarias

puntos finales con respecto OS, donde 256 meses eran
informaron en el brazo tecemotide, en comparacin con
22a3 meses en el grupo placebo (HR = 088;
P = 012), resultados interesantes se obtuvieron en un subconjunto
de los pacientes que reciben chemoradiothera- concurrente inicial
py. OS fue mayor para los pacientes que recibieron tecemotide
en comparacin con los pacientes del grupo de placebo (OS = 308
frente 206 meses; respectivamente; HR = 078; P = 0016).
No se observaron diferencias estadsticas entre tecemola marea y el placebo para cualquier AE. El beneficio clnico
obtenido en el subgrupo de pacientes que recibi conquimiorradioterapia actual no se observ anteriormente
en otros enfoques contra NSCLC. La clnica START2 de
Cal ensayo evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de
tecemotide en pacientes con avanzado no resecable
CPNM que han mostrado una respuesta o enfermedad estable
despus de la quimiorradioterapia concomitante a base de platino.
Prstata y carcinoma de clulas renales
El antgeno prosttico especfico (PSA) se expresa por medio de prstata
clulas especficas, y, naturalmente, de tipo T helper 1 respuestas a
este antgeno se han encontrado en pacientes con metstasis
Cancer de prostata.
114
Sin embargo, la prevalencia y la magtud de las respuestas detectables a PSA son bajos y clnica
camente insignificante.
114
Bajo el concepto de que la baja
respuesta al antgeno se puede modular positivamente,
vacunas se han diseado para mejorar la respuesta inmune
el reconocimiento de este antgeno inmungeno dbil y
inducir una respuesta especfica de clulas T. Entre la clula de base
vacunas probadas hasta ahora, slo uno ha sido aprobado por
la FDA para el tratamiento de asintomticos y miniMally sintomtica ridad metastsico resistente a la castracin
cncer de Tate, sipuleucel-T, una vacuna basada en DC que
la eficacia de xito demostrado en ensayos clnicos de fase III
196
pgina 16
ALS.
14115116
Este tratamiento inmunoestimulante fue catalogueados como 'categora 1' o vacuna muy recomendable
para el tratamiento de cncer de prstata refractario a las hormonas.

El ms grande de fase III de ensayos clnicos es realizada
IMPACTO
15
(NCT00065442), donde 512 pacientes fueron
asignado en una relacin 2: 1. Un grupo ( n = 341) recibi
sipuleucel-T y el otro ( n = 171) recibieron placebo,
tanto administrado por va intravenosa cada 2 semanas. Ah
fue una reduccin relativa del 22% en el riesgo de muerte en
el grupo sipuleucel-T en comparacin con el placebo
grupo (HR = 078). Esta reduccin representa una
mejora 4a1 meses en la supervivencia media (frente 258
217 meses, respectivamente). Hay una fase I en curso
ensayo clnico (NCT01832870) diseado para cuantificar el
respuesta inmune y determinar la tolerabilidad de sipuleucel-T cuando se administra en combinacin con ipilimumab
para los pacientes con cncer de prstata avanzado. Adems, una fase de
clnica III de ensayo (NCT01322490) est actualmente en curso para
una vacuna basada en PSA poxviral, PROSTVAC-VF (PSATRICOM). Los resultados previos de un ensayo clnico de fase II
fueron publicados en 2010 (NCT00078585),
117
en la que 82
pacientes recibieron PROSTVAC y 40 recibidas de control
vectores. Despus de 3 aos de tratamiento, la SG fue mayor para
pacientes tratados con PROSTVAC (25A1 frente 166 meses en
grupo de control), aunque el estudio no logr encontrar una
asociacin entre los pacientes y los tratados PROSTVAC
PFS.
El carcinoma de clulas renales es el tipo ms frecuente de niocncer de ney, que representan el 90% de los casos de adultos aunque
la incidencia vara con la localizacin geogrfica mundial
amplio.
118
Walter et al. , Han desarrollado un tumor-asovacuna basada en pptidos ado nombrado IMA901 a travs de una
plataforma de descubrimiento de llamada XPRESIDENT que permiti la
deteccin de nueve expresa naturalmente especfico de tumor
antgenos de tejidos tumorales renales primarias. La vacuna
se ensay en HLA-A * 02
+
pacientes con CCR avanzado
en un ensayo clnico de fase II (NCT00523159) en el que Trespuestas de las clulas a IMA901 y asociacin beneficio clnico
fue evaluado.
31
El tratamiento fue seguro y bien tolerada
ado, aunque hubo dos casos de reacciones adversas graves asociados con reacciones alrgicas. Hubo un prolongado
la supervivencia en pacientes tratados con IMA901 y pre-tratada
con ciclofosfamida (OS = 235 meses) versus no
pretratadas (OS = 14A8 meses, HR = 057; P = 009)
y una asociacin se estableci entre inmunolgico
respuesta y OS porque haba una supervivencia prolongada
entre los respondedores inmunes tratados previamente con cyclophosphamide en comparacin con los sujetos sin este pre-tratamiento
cin (HR = 038; P = 0040). Por ltimo, y MDSC4
MDSC5, los fenotipos de supresor mieloide derivados
las clulas, se asociaron negativamente con el sistema operativo y de las clulas T
la expresin del receptor-f tenda a asociar positivamente, sugegesting ellas como biomarcadores celulares. APOA1 y CCL17
Se sugirieron como biomarcadores sricos para inducida por la vacuna
la inmunidad y la SG. Ahora, una fase III de ensayos clnicos
(Pie de imprenta, NCT01265901) est en curso para determinar si
IMA901 puede prolongar la SG en pacientes con metstasis
y / o localmente avanzado RCC cuando se administra junto con
sunitinib, un inhibidor de la tirosina quinasa. este multiantigenvacuna basada es un enfoque promisorio para el CCR tratamiento
Ment porque otras vacunas, como la Reniale, un autololisado de clulas tumorales Gous RCC; Vitespen un autlogo
derivado de un tumor de protenas de choque trmico preparacin gp96;
y Trovax, una vacuna de antgeno tumoral sola, no tiene
sido aprobado para uso clnico porque fase III clnica
ensayos no han alcanzado los resultados esperados.
119
Varios estudios han demostrado que la expresin de PD-L1 en
tumores RCC se asocia con la progresin rpida y
pobres resultados.
120-122
Por otro lado, PD-1 es
expresado en los TIL de CCR de clulas claras y tiene
ha descrito como un indicador de mal pronstico, pobre
supervivencia y como un predictor de metstasis a distancia latente de
CCR de clulas claras.
123,124
Los resultados de un reciente estudio de fase II
(NCT01354431) en la que nivolumab se ensay para actividad
dad y seguridad en pacientes previamente tratados con metaRCC esttica han sido publicados.
125
Ciento
sesenta y ocho pacientes se agruparon en un 1: 1: 1 y
recibido nivolumab (0A3, 2, o 10 mg / kg) administrado
por va intravenosa cada 3 semanas. La mediana de la SLP fue 2A7 meses
(80%), 4A0 meses (80%), y 4a2 meses (80%) y

ORR fue del 20% ( n = 12), 22% ( n = 12), y 20%
( N = 11) en el 03-, 2 y 10 mg / kg grupos, respectivativamente. La mediana de SG fue 18a2, 255 y 247 meses en
la 03-, 2-, y 10 mg / grupos kg, respectivamente, dentro de una
seguimiento mnimo de 24 meses. Setenta y tres por ciento
de los pacientes experimentaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en cualquier
grado y el 11% experimentaron un evento de 3-4 grado. Cuarenta
por ciento de los pacientes haba recibido dos o tres anteriores
frmacos antiangiognicos y un tercio haban recibido everolimus anteriormente. En este sentido, dos de fase III de ensayos clnicos
Actualmente estn evaluando pacientes con CCR metastsico. Uno de
ellos se centra en la comparacin con nivolumab everolimus en pacientes tratados previamente con terapia anti-angiognico
y el otro se Evaluando la combinacin de nivolumab
y ipilimumab (NCT01668784 y NCT02231749,
respectivamente).
Persisten desafos para la inmunoterapia del cncer debido
la heterogeneidad del paciente
Es evidente que las terapias discutidas anteriormente siguen sin
mejorar la SG para un alto porcentaje de los pacientes, con lo
un beneficio pequeo o incluso slo los eventos adversos. La pregunta
de por qu los enfoques inmunoteraputicos trabajan en algunos
y los pacientes fracasan en otros sigue sin respuesta. Cada
tumor se desarrolla distintos mecanismos para evadir la
sistema inmunolgico, lo que podra conferir resistencia especial a
cierta inmunoterapia. Se estn haciendo esfuerzos para
identificar los subconjuntos de pacientes en los que inmunoterapia
APY podra funcionar de manera ms eficiente. Las principales estrategias utilizadas
hasta ahora son la deteccin de pronstico y predictivo
197
pgina 17
biomarcadores a travs de perfiles de expresin gnica,

126
as como
peptidome como inmune anlisis de pptidos HLA-bound
y la prediccin eptopo de la informtica se acerca a
identificacin TAA. En particular, un estudio reciente ha sugerido
por qu funciona la ipilimumab para algunos pacientes y no para OTHERS
res mediante el anlisis de identificacin de antgenos derivados de la mutacin
a travs de la secuenciacin del exoma de ADN de tumor
Clulas.
127
Los resultados mostraron que los tumores de ipilimumab
respondedores tienen una carga mutacional ms altas que las

de los pacientes que no respondieron a la terapia. UN
mayor tasa de mutacin da lugar a un mayor nmero de
neoantgenos que pueden activar las clulas T despus de CTLA-4 Block
ade. Sin embargo, no todos los tumores con un alto mutacin Burden respondi a la terapia. Estos estudios fueron
ampliado mediante el uso de herramientas bioinformticas para identificar los
el grupo de respondedores un subconjunto de antgenos que podran provocarn
una respuesta inmune aumentada anti-tumor en estos
pacientes.
127
Curiosamente, toda exoma secuenciacin y
Se han usado enfoques bioinformticos para determinar
neoantgenos en modelos de ratn, lo que lleva a la identificacin
cin de neoantgenos especficos de tumor que, cuando se utiliza para
inmunizar ratones, inducir respuestas de clulas T que rechazaron
tumores establecidos.
128
La inmunizacin con el neo-tumoral
antgenos junto con la orientacin PD-1 o CTLA-4 puede
inducir la activacin de clulas T y el rechazo de los tumores Expressing esos neoantgenos.
129
Estos resultados ponen de manifiesto la
importancia del uso de nuevas metodologas, como toda
secuenciacin del exoma y herramientas bioinformticas para identificar
neoeptopos para el desarrollo de la inmunidad personalizado
noterapia que podran mejorar el beneficio clnico de la no
pacientes respondedores.
Debe tenerse en cuenta cuando se estudien nuevas terapias que
no todos los pacientes manifiestan una respuesta clnica especfica en el
mismo tiempo y con la misma magnitud. El ms utilizado
criterios de evaluacin de respuesta, o RECIST Mundial de la Salud
Organizacin, que determinan la respuesta del paciente, alguien
veces no definen si un nuevo tratamiento es muy eficiente, ya que no tienen en cuenta el inmune inicial
efecto de respuesta en el tumor. Por ejemplo, un aumento
en el tumor de carga seguida de una reduccin o la pecto
Ance de nuevas lesiones tumorales como un producto de la reclusin
clulas de inmunes a los tumores seran considerados como
enfermedad progresiva.
130
Para tener en cuenta estas alternativas
escenarios relacionados con la respuesta inmune, un nuevo criterio ha
ha propuesto - los criterios de respuesta inmune relacionados.
130
Estos criterios permiten el reconocimiento de las respuestas ptimas
que de otra manera no seran reconocidos por los dos clasificriterios de evaluacin de respuesta de la LAC. A pesar de esto, muchos
obras recientes siguen utilizando RECIST la respuesta del paciente evaluacin.
131
Por otra parte, la identificacin de biomarcadores para
la respuesta al tratamiento y otros que podran predecir una
la respuesta del paciente a un determinado tratamiento es un tema que
Tambin debe ser considerado para determinar la eficiencia de
tratamiento y para evitar los efectos citotxicos y baja respuesta
relaciones, respectivamente.
Observaciones finales
A pesar de que nuestro conocimiento de la complejidad de la
interacciones de las clulas inmunes que subyacen a la completa
respuesta inmune contra antgenos tumorales todava est lejos de
completas, nuevas terapias han demostrado con xito
su capacidad para modular los pies en la progresin tumoral
a travs de la intervencin o la mejora de diferentes pasos de la
proceso de respuesta inmune.
microambiente del tumor no debe ser ignorada. Diferir detipos de clulas ent cooperativamente establecen el tumor inmune
perfil;
40
esta es la razn por la inmunoterapia no slo debe mirar
para las caractersticas tumorales para ser dirigidos, sino tambin modulan todo
caractersticas medida de lo posible. tratamientos combinados de quimioterapia
La terapia ms inmunoterapia hasta el momento han demostrado una mejor
respuesta y OS en el tratamiento de muchos tipos de cncer.
Sin embargo, todava hay mucho que hacer para mejorar la gestin
cin de la respuesta inmune, porque hay un montn de
terapias prometedoras se centraron en el ataque exclusivo de cancer las clulas, evitando la toxicidad sistmica producidos por el general
frmacos. El uso de tratamiento combinado de la quimioterapia
ms inmunoterapia se ha discutido extensamente y
estudi.
58,94
El objetivo principal de estos combinados
enfoques es no slo para alterar la sealizacin interna Pathformas de las clulas cancerosas, pero tambin a las clulas diana y extrnsecos
mediadores de la proliferacin de clulas cancerosas. La terapia combinada
ha demostrado excelentes resultados mejorando la supervivencia global y
la respuesta del tumor en los ensayos clnicos, convirtindose en el mejor
enfoque para el tratamiento del cncer.
revelaciones
Los autores declaran no tener intereses competitivos.
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Nuevos avances clnicos en la inmunoterapia para el tratamiento de slidos

evidencia creciente de que el microambiente del cncer,

clulas inmunes trating tambin se pueden utilizar como un factor de pronstico

gens estn expuestos en la membrana de protenas de clulas tumorales

modelo que combina el tratamiento de quimioterapia ms un

Cines es la determinacin de la ptima y ms especfica

Terapia activa comprende la destruccin de clulas tumorales

normalmente restringido a un menor nmero de tipos de clulas.

(NCT01358721 y NCT01354431). Adems de estos

Vacunas contra el cncer:

provocar una respuesta inmunitaria eficaz. Pasiva, antgeno

a base de marea, (iii) basado en clulas dendrticas, (iv) basado en vectores y

gp100 mostr mejora en la SG (mediana de SG = 10 y

(Mediana de SG = 6A4 meses), lo que indica que ipilumumab

en un 24% ( P <00069) y no hubo muertes relacionadas con las drogas

se incluyeron los inhibidores de MEK. Los pacientes recibieron

HER2 es un receptor de tirosina quinasa transmembrana con

Este dominio se conoce para dimerizar con otra SU recepcin

asignado en una proporcin de 1: 1 a T-DM1 ( n = 495) o lapatinib

aproximadamente el 84% de todos los casos de cncer de pulmn.

escamosas y el CPNM no escamoso (NCT01642004

Aunque el frmaco no cumpli con las primarias

para el tratamiento de cncer de prstata refractario a las hormonas.

(80%), 4A0 meses (80%), y 4a2 meses (80%) y

biomarcadores a travs de perfiles de expresin gnica,

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