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Cuando ingresa el Retrovirus y este tiene este gen, integra el genoma inserta el
gen viral. El celular tambin se expresa, pero el viral tiene un promotor y
enhancer fuertes, la expresin del viral es mas potente. Las protenas que son
producto de esos genes, son reguladoras del ciclo celular.
Sin regulacin se expresa constantemente.
La diferencia no es solo que uno esta en el virus y el otro en la clula, si no
tambin que esta modificado y no puede ser regulado por la clula.
Son altamente carcinognicos en animales y transforman clulas en cultivo
rpidamente.
Muchos son defectivos en su replicacin y necesitan un virus helper para
replicar. En condiciones de laboratorio. Que son defectivos significa que le falta
algo de gag, pol y env. Esto se fue perdiendo evolutivamente en las sucesivas
interacciones con la clula, por lo tanto no replican, ahora si pueden hacerlo
cuando tiene un helper, por ejemplo, por complementacin o recombinndose.
Que no puedan replicar no significa que no puedan producir oncognesis, son
dos eventos bien diferenciados. Ya que solo necesitan expresar el v- oncogen.
Ejemplo: Activaciones de la seales celulares, tienen que ver con
fosforilaciones, las enzimas encargadas de esto son las quinasas.
El gen src codifica para una tyrosina kinasa (que es una enzima que agrega
grupos fosfatos alos residuos de tirosina de protenas). La diferencia entre el v
oncogen del virus del sarcoma de Rous con respecto al c oncogen celular de un
pollo, es que el primero tiene menos aminocidos en el extremo craboxiterminal. Tiene una delecion. Para que pase a su forma activa, la quinasa debe
ser fosforilada en la tirosina 416 (lo tienen tanto el celular como el viral). Para
volver a su forma inactiva, esta protena debe ser fosforilada en el residuo que
es el 527, el v oncogen llega hasta el 526. No tengo el residuo para inactivarlo,
haciendo que este mediador citoplasmtico este todo el tiempo activo, perdi
la capacidad de ser regulado. El celular se sigue regulando perfectamente.
Retrovirus no transductores
A diferencia de los anteriores NO portan ningn oncogen. Se integran al
genoma celular, pero deben hacerlo en las proximidades de un c- oncogen. Se
integra en cualquier lado, pero si lo hace cerca de un c- oncogen lo puede
activar.
Prb y E2F estn vinculados. E2F actan como factor de transcripcin de ciertas
protenas relacionadas con la duplicacin del adn y prb esa unido a E2F, y asi
no puede actuar como factor de transcripcin, estando esta bloqueado. Cuando
se forma el complejo ciclina quinasa y se fosforila prb, el hecho de que este en
estado hace que libere a E2F y ah puede actuar como factor de transcripcin y
por lo tanto va a actuar como factor de transcripcin. Los virus de alguna
manera tienen que interferir el efecto de la forsforilacion del complejo ciclinaquinasa. Esto va a ser por unin.
Por otro lado en la etapa S hay otros puntos de control, los cuales estn
regulados por la protena P53. Ante un dao leve del ADN se detiene el ciclo
celular para permitir la reparacin de ese dao, ahora si es un dao
irreversible, p53 puede inducir la apoptosis. Si se anula su funcin podemos
desregular el ciclo.
En condiciones normales los niveles de P53 son bajos, ante daos leves en el
ADN se activa P53 por fosforilacion y aumenta sus niveles. Y P53 acta como
factor de transcripcin de P21, el cual se une al complejo ciclina quinada e
inhibe su actividad; este era el que fosforilaba a Prb, y este no esta fosforilado
y por lo tanto queda unido a E2F y por lo tanto no hay replicacion del ADN. De
esta manera de detiene el ciclo.
En caso de que el dao sea grave directamente va a apoptosis, P53 acta
como factor de transcripcin de otras protenas como BAX que al estar
aumentadas inician la apoptosis.
Si Prb se encuentra fosforilado (inactivo) y P53 bloqueado, la divisin celular va
a estar estimulada y se produce oncognesis, divisin celular estimulada.
Si Prb se encuentra no fosforilado (activo) y P53 activo, se detiene el ciclo
celular y esto puede producir apoptosis.
Proteinas virales que estimulan divisin celular
E1B de Adenovirus, LT de SV40 y E6 de Papilomavirus; se unen a P53 y
bloquean su actividad. Lo bloquean solo por unirse, son protenas virales
E1A de Adenovirus, LT de SV40 y E7 de Papilomavirus; se unen a Prb y lo
inactivan. Producen el mismo efecto de la fosforilacion.
Adenovirus no es muy oncognico, pueden hacerlo solo en algunos huspedes.
Modulacin de la apoptosis
Tengo una clula infectada, y tengo por un lado la estrategia de la celula y por
otro lado la del virus.
Que la clula entre en apoptosis tambin depende de sus mecanismos para
impedirlo.
Se define Apoptosis como un proceso genticamente programado mediante el
cual las clulas de organismos pluricelulares llevan a cabo su autodestruccin
en respuesta a una amplia variedad de estmulos (internos o externos). Es un
proceso fisiolgico, que se da tambin para mantener la homeostasis de los
tejidos, a diferencia de la necrosis.
Cuando comienza la apoptosis comienza a disminuir su volumen
citoplasmtico. Tambin se compacta el ncleo. Y esto finalmente va a terminar
con la fragmentacin de la celula (citoplasma y nucleo) y se van a generar
cuerpos apototicos que adentro tienen restos de ADN, ribosomas, etc. Las
membranas de las organelas quedan intactas. No genera respuesta
inflamatoria. Los cuerpos apoptoticos pueden ser fagocitados por los
macrfagos.
En cultivo celular como no hay fagos (en gral) puede ver la condensacin del
nucleo que esta fragmentado. En un cultivo sano las clulas son aplanadas y
estiradas, cuando empieza la apoptosis se comprimen y se levantan, el cuerpo
se redondea, se retraen.
Caractersticas de las clulas apoptoticas
Via extrnseca:
La unin del ligando al receptor hace que este se trimerice. Como ejemplos de
ligando estn Fas L, TNFalfa, etc, Como ejemplo de receptores tenemos
Fas,TNFR1, etc. Una vez que este se trimerizo, se colocan protenas
adaptadoras como FADD o TRADD (depende de que ligando que protena), y
esto recluta a la procaspada 8 (caspasa iniciadora) que se dimeriza; y esta
tiene capacidad de autoclivarse convirtindose en caspasa 8 activa, que cliva a
otras caspas, las ejecutoras que atacan distintos componentes celulares (3, 6 y
7).
Via intrnseca
Las c-flip son protenas que lo que hacen es competir con la procaspasa 8 para
unirse a la protena adaptadora. La apoptosis esta inducida, pero por este flip
se frena, porque nunca se activa la caspasa 8.
Todas las vas confluyen en la caspasa 3, si la mido se que hay apoptosis, pero
no a qu nivel. Indicador bioqumico.
La protena Vir, hay veces que se activa la via extrnseca y la caspasa 8 cliva a
Vir, y Vir truncado lo que hace es favorecer la formacin de los canales para
que salga el Citocromo C. Se activa indirectamente la via intrnseca.
Las IAP son protenas que inhiben a la caspasa 3, puede estar todo activado,
pero esta protena regula a esta caspasa.
Hay otras protenas que bloquen a la IAP, es proapototica.