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Nutricin molecular, papel

del sistema PPAR en el metabolismo


lipdico y su importancia en obesidad
y diabetes mellitus

Molecular nutrition: regulation of


lipid
metabolism by peroxisome
proliferator
activated receptors (PPAR). Their
relatioship to obesity and diabetes
mellitus
Ricardo Uauy D1, Jessica I. Martnez A2, Cecilia V. Rojas B2

PPARs are transcription factors belonging to the super family of hormonal receptors.
Their activity is regulated by fibrates, thiazolidinediones, certain anti inflammatory
drugs and fatty acid derivatives, present in food. PPAR isoforms play a central role in
lipid homeostasis, regulating anabolic (PPARg) and catabolic (PPARa) pathways of lipid
metabolism. Additionally, these receptors participate in glucose homeostasis, influence
cellular proliferation and differentiation and participate in inflammatory processes. The
effects of PPARs on oxidative substrate partitioning suggests that they have a relevant
role in the development of obesity and insulin resistance. (Rev Md Chile 2000; 128:
437-46).
(Key-words: Diabetes mellitus; Lipid peroxidation; Obesity; Obesity in diabetes;
Peroxisome proliferators)
Recibido el 25 de enero, 2000. Aceptada versin corregida el 7 de marzo, 2000.
Laboratorio
de Biologa Molecular. Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos INTA,
Universidad
de Chile.
1
Mdico Cirujano, PhD
2
PhD
La mantencin del balance energtico, el equilibrio entre ingesta y gasto, es un
"desafo fisiolgico" para todo ser vivo, que implica ajustar el metabolismo oxidativo y
la reserva de energa a los cambios en los requerimientos energticos y a la
disponibilidad de fuentes calricas. La condicin ideal sera que frente a un incremento
en la ingesta aumentara la oxidacin de sustratos y que frente a un dficit,
disminuyera la oxidacin de stos. La termognesis metablica, resultante del
desacoplamiento del transporte de electrones asociado a la sntesis de ATP, tiene
escasa influencia en el gasto de energa en funcin de la ingesta. As, un balance
energtico positivo conduce a la acumulacin de grasas en forma de tejido adiposo.

Las seales que modulan la adaptacin frente a un cambio en la cantidad y tipo de


sustrato energtico provienen tanto del medio externo, como del ambiente interno.
Dichas seales ejercen su efecto a travs de distintos mecanismos celulares. El ms
conocido involucra sistemas de transduccin mediados por receptores y mensajeros
intracelulares que inducen cambios en la actividad de enzimas de las rutas metablicas
responsables de la homeostasis energtica. Sin embargo, en la ltima dcada se ha
registrado un gran avance en la comprensn de los mecanismos basados en la
regulacin de la expresin de genes cuyos productos participan en el metabolismo
energtico. Los nutrientes, incluyendo los lpidos, juegan un papel importante como
reguladores de la expresn gnica. En esta revisn analizaremos el papel de un
sistema de regulacin de la expresn gnica que es mediado por un grupo de protenas
nucleares denominadas PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor; o, receptor
activado por proliferadores peroxisomales). Dicha protena tiene un papel clave en la
regulacin de las vas metablicas involucradas en la mantencin del balance
energtico y en la utilizacin de sustratos, en especial de la oxidacin de las grasas.
Tambin se discutirn investigaciones recientes que vinculan a PPAR con obesidad y
resistencia a insulina y otros procesos patolgicos.
Proliferacin peroxisomal. Los peroxisomas son organelos de las clulas de eucariotes
que albergan enzimas que catalizan importantes reacciones metablicas, en su
mayora vinculadas al metabolismo de lpidos1. La proliferacin de los peroxisomas
puede ser estimulada por un grupo de compuestos llamados proliferadores
peroxisomales, que incluye las tiazolidenedionas hipoglicmicas, plastificadores de uso
industrial como el cido ftlico y herbicidas1. En 1990, se determin que en los
roedores los proliferadores peroxisomales activan una protena, denominada PPAR, que
estimula la proliferacin de los peroxisomas2 y al mismo tiempo, incrementa la
actividad de varias enzimas responsables de la y -co-oxidacin de cidos grasos.
Pese a que estos compuestos no inducen la proliferacin de los peroxisomas en los
hepatocitos humanos3, se ha determinado que el sistema PPAR cumple un papel
importante en la regulacin de vas metablicas relacionadas con el balance energtico
(metabolismo lipdico. gluconeognesis y termognesis) Asimismo, participa en la
produccin de citoquinas involucradas en el proceso inflamatorio, en el control del
crecimiento-diferenciacin celular normal (adipognesis, desarrollo de macrfagos) y
tambin, en la proliferacin celular neoplsica2,4.
Caractersticas de PPAR: es una protena de aproximadamente 56 kD que pertenece a
la superfamilia de los receptores nucleares. Esta familia de receptores nucleares media
los efectos, a nivel del control de la expresn gnica, de las hormonas esteroidales, de
los glucocorticoides, de la tiroxina, del cido retinoico y de la vitamina D. Se conocen 3
isoformas de PPAR, denominadas , (o ) y , que son codificadas por genes
individuales con alto grado de similitud. Adems, existen tres variantes
transcripcionales derivadas del gen PPAR. denominadas1, 2 y 3.
Los PPARs participan en la regulacin de la expresn de genes especficos, a travs de
un mecanismo que es comn a los miembros de la superfamilia de receptores
nucleares. La Figura 1 ilustra, en trminos generales, el control de la transcripcin de
genes mediada por PPAR. La unn del ligando a PPAR resulta en la activacin de ste
como factor transcripcional. El receptor dimeriza, formando un heterodmero con el
receptor del cido 9-cis retinoico (RXR). El receptor activado se une a secuencias de
DNA especficas (PPRE, PPAR response element, o elemento de respuesta a
proliferadores peroxisomales), presentes en los genes bajo control. En los ltimos
aos, se ha identificado una veintena de protenas que se asocian al extremo

carboxlico de los receptores nucleares y que actan como co-activadores o corepresores de la transcripcin5. La unn del ligando induce un cambio conformacional
en el receptor nuclear, que permite el reclutamiento de los coactivadores o corepresores de la transcripcin.
FIGURA 1.
Mecanismo bsico
de accin de PPAR
La activacin de
PPAR involucra la
conversn del
receptor a una
forma
transcripcionalment
e activa. Esto
implica la unin
tanto del ligando
como de presuntos
coactivadores al
receptor y la
formacin de un
heterodmero con el
receptor del cido
retinoico. El
receptor activado
por el ligando se
une al elemento
especfico de
respuesta en el
DNA (PPRE),
controlando la
transcripcin de
genes blanco.
La identificacin de los ligandos endgenos de PPAR ha sido compleja. La activacin de
PPAR, evaluada a travs de ensayos de activacin transcripcional de un gen reportero,
no constituye una prueba irrefutable de una interaccin ligando-receptor, ya que no
permite descartar que el verdadero ligando sea un metabolito del presunto activador.
Recientemente, mediante ensayos de unn, se ha demostrado la unn de cidos
grasos marcados radioactivamente a PPAR.
Por otra parte, los ligandos exgenos han permitido discriminar los efectos funcionales
vinculados a la activacin de las isoformas de PPAR. As, PPAR es activado
preferentemente por proliferadores peroxisomales como clofibrato, WY-14.643 y LY171883. Los cidos grasos poliinsaturados (PUFAs), los eicosanoides derivados de
PUFAs esenciales, los fibratos y las drogas hipoglicemiantes del tipo de
tiazolidinedionas son activadores de PPAR6. Entre los cidos grasos, el cido linoleico
(18:2 n-6) y el cido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n-3) son los mejores activadores
de PPAR (Figura 2): el cido araquidnico (22:4 n-6) y eicosanoides como el
leukotrieno B4 y el cido 8-hidroxieicosatetraenoico (8-HETE) tambin son activadores.
PPAR es activado por cido linoleico y por DHA, mientras que PPAR es activado por
DHA y no por el cido linoleico. Algunos compuestos derivados de la oxidacin de las
lipoprotenas de baja densidad (LDL), como el cido 13-hidroxioctadecanoico (13HODE) y el cido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-HETE), tambin son activadores de

PPAR. Las prostaglandinas pertenecientes a las series A, D y J activan PPAR. La


prostaglandina J2 y, particularmente los metabolitos de sta, la "12-PGJ2 y la 15deoxy-"12,14PGJ2, presentan la mayor potencia en la activacin de PPAR. Hasta ahora
no se ha identificado un ligando exgeno especfico de PPAR.

FIGURA 2. Activacin de PPAR por cidos grasos.


La activacin mediada por distintos cidos grasos es
referida al efecto del proliferador peroxisomal Wy
14.643 (Wy) (Adaptado de Gottlicher M. et al6).
Los PPARs muestran una distribucin tisular amplia: sin embargo, el patrn de
expresn cuantitativo es caracterstico de cada isoforma. As, los niveles de PPAR son
altos en grasa parda, en hgado, en msculo esqueltico, en rin y en glndula
adrenal. Los humanos tienen niveles de PPAR ms bajos que los observados en
roedores, lo que se correlaciona con el menor efecto heptico de los proliferadores
peroxisomales7,8. PPARmuestra un patrn de expresn ubicua, con niveles
comparativamente mayores en msculo esqueltico, cardaco y en tejido nervioso
(particularmente en cerebelo). PPAR se expresa predominantemente en tejido adiposo
blanco y en niveles ms bajos, en bazo, en intestino, en los ganglios linfticos.
Los efectos metablicos de PPAR y de PPAR se conocen en forma ms precisa que la
funcin de PPAR. La activacin de PPAR estimula la oxidacin de los cidos grasos en
tejidos que se caracterizan por su alta utilizacin de cidos grasos como sustratos
energticos (hgado, corazn, riones, y tejido adiposo pardo). Por otro lado,
PPAR regula la diferenciacin de las clulas precursoras de los adipocitos y favorece la
acumulacin de triglicridos en los ellas.
PPAR y su efecto sobre el metabolismo de los lpidos. Una prueba concreta de la
funcin de PPAR en las vas metablicas responsables del balance energtico se
obtuvo de la inactivacin, mediante una mutacin generada en el gen PPAR, en
ratones. Esto demostr que PPAR modula la expresn constitutiva de genes que
codifican enzimas mitocondriales del catabolismo de cidos grasos y adems, media la

induccin de las enzimas de -oxidacin mitocondrial y peroxisomal de cidos grasos9.


Pese a que PPAR tambin se expresa en el tejido heptico humano, su relevancia
fisiolgica es menos clara debido la falta de respuesta a los compuestos que s
estimulan la proliferacin de peroxisomas en los ratones. PPAR tambin regula la
expresn de genes de la sntesis y transporte de colesterol10, aparte de aquellos
involucrados en la - y -oxidacin de lpidos. Entre las protenas cuyo nivel es
regulado por PPAR cabe mencionar: la acil-CoA sintetasa de cidos grasos de cadena
larga, la acil-CoA oxidasa, la hidroxiacil-CoA hidrata/deshidrogenasa, la cetoacil-CoAtiolasa, la acil-CoA hidrogenasa, la hidroximetilglutaril-CoA sintetasa (enzima limitante
para la sntesis de colesterol a partir de mevalonato), la apolipoproteina A-ll (necesaria
para formar las lipoprotenas de alta densidad o HDL) y los citocromos P450 (que
hidroxilan cidos grasos en posicin )11. Genes involucrados en el transporte heptico,
en la hidrlisis de triglicridos y en la activacin metablica de cidos grasos
(derivados de acyl-CoA) portan PPRE para PPAR. Este PPAR tambin tiene un rol en la
homeostasis lipdica en el corazn, controlando la expresn de la carnitina
palmitoiltransferasa I12, que participa en la oxidacin de cidos grasos. As, la accin
regulatoria de PPAR sobre el metabolismo de lpidos se ejerce sobre la captacin,
activacin y -oxidacin mitocondrial/peroxisomal de cidos grasos.
Otro blanco de PPAR son los genes que codifican la apopoprotena A-I y apoprotena
A-II, constituyentes de lipoprotenas de alta densidad (HDL). Un nivel elevado de HDL
se relaciona con un menor riesgo de enfermedades coronarias 13. El efecto protector de
HDL estara relacionado con la regulacin trascripcional de las apoprotenas
constitutivas de las lipoprotenas y VLDL, apoA-I y apoA-II. El control en la expresn
de estas protenas por la dieta y las drogas hipolipidmicas del tipo fibrato, explicaran
la elevacin de las HDL circulantes en respuesta a dietas ricas en grasas saturadas o a
la administracin de clofibrato14.
PPAR: diferenciacin de adipocitos y obesidad. La funcin ms estudiada de PPAR es
aquella vinculada al proceso de adipognesis. PPAR es uno de una serie de factores de
transcripcin que participa en este proceso15. La expresn ectpica de PPAR en lneas
celulares de origen mesodrmico resulta en la diferenciacin de stas en adipocitos.
PPAR tambin regula la expresn de varias protenas responsables de la acumulacin
de lpidos (triglicridos) en los adipocitos, por ejemplo, la protena ligante de cidos
grasos aP2, la protena transportadora de cidos grasos (FATP), la acil-CoA sintetasa
(ACS), la lipoprotena lipasa (LPL) y la enzima mlica (ME). Por otra parte, la
diferenciacin de los adipocitos tendra repercusn en la respuesta inmune, dada la
secrecin de citoquinas, como adipsina y TNF-, por estas clulas. Las isoformas
PPAR y , tambin se expresan en los adipocitos, aunque en menor nivel que PPAR2.
Dado el papel de PPAR en la diferenciacin y funcin de los adipocitos, se postula su
participacin en el desarrollo de obesidad. Esta hiptesis es avalada por numerosas
observaciones: a) Las tiazolidinedionas (TZDs), drogas antidiabticas activadoras de
PPAR, reducen la expresn del gen ob, que codifica la leptina16. Consecuentemente, la
activacin de PPAR por TZDs estimula la ingesta de alimentos y aumenta la cantidad
de tejido adiposo en las ratas. b) Los niveles de PPAR son elevados tanto en humanos
obesos como en los modelos animales de obesidad. Los seres humanos obesos
muestran niveles altos del mRNA PPARg2 en el tejido adiposo. Asimismo, se ha
determinado que el ndice de masa corporal (IMC) resulta directamente proporcional a
la razn PPAR2/PPAR117. Esta razn disminuye con la baja en la ingesta calrica. c)
Individuos portadores de la mutacin Pro115Gln en PPAR2 tienen un IMC alto (37,9 a

47,3), en relacin a los obesos sin esta mutacin. Adems, la expresn de esta
mutante en fibroblastos induce su diferenciacin hacia adipocitos y la acumulacin de
triglicridos18. (Figura 3). La mutacin Pro115Gln contrarresta el efecto antiadipognico
de la fosforilacin de PPAR2, impidiendo la fosforilacin de la Ser11419.

FIGURA 3. Efecto de mutaciones que interfieren con la


fosforilacin de PPAR2 sobre la acumulacin de triglicridos en
fibroblastos de rata.
El efecto de las mutaciones se evalu en clulas NIH 3T3 que
expresan en forma constitutiva la protena silvestre o las mutantes
P115Q y S114A de PPAR. La mutacin P115Q ha sido
encontrada en individuos obesos. La mutacin S114A es artificial
(Adaptado de Ristow M. et al18).

Tanto PPARa como PPAR participan en la regulacin del proceso de termognesis a


travs de la expresn de las protenas desacoplantes UCP-1, UCP-2 y UCP-3 (UCP,
uncoupling protein), que son responsables del aumento del gasto energtico en
respuesta al fro20. PPARa media la expresn de UCP-2 en el hgado de rata20. Adems,
la activacin transitoria de PPARg in vivo induce la expresn de las tres isoformas de
UCP en grasa parda: mientras que su activacin crnica, confiere a la grasa parda

caractersticas de tejido adiposo blanco. La induccin de la expresn de las UCPs


requiere del coactivador de receptores nucleares PGC-1, que estimula la actividad
transcripcional de PPAR y del receptor de hormonas tiroideas.
PPAR y sensibilidad a insulina. El desbalance energtico persistente provocado por una
ingesta calrica que excede el gasto conduce a la obesidad y frecuentemente, a
trastornos metablicos asociados. La manifestacin ms tpica es la resistencia de los
tejidos perifricos a la accin de insulina, especialmente del msculo esqueltico y del
tejido adiposo, que en etapas avanzadas conduce a la diabetes de tipo 2. El riesgo de
desarrollar la diabetes de tipo 2 se relaciona con la cantidad en tejido adiposo visceral
(obesidad abdominal) y es proporcional al IMC21. Dada la asociacin observada entre
obesidad, resistencia a insulina y diabetes tipo 2, la bsqueda de un nexo molecular
entre estas condiciones suscita gran inters. Una estrategia ha consistido en identificar
las anomalas genticas que subyacen a la respuesta a insulina y al proceso de
adipognesis. As, se ha encontrado resistencia a insulina asociada a mutaciones en el
receptor de insulina en los sustratos del receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2), en la
fosfatidilinositol 3-quinasa22,23 y en PPAR24.
La hiptesis de la funcin de PPAR en la respuesta a insulina es avalada por el efecto
de las drogas derivadas de TZD y otros agonistas de PPAR en mejorar la sensibilidad a
insulina. Se ha determinado que PPAR estimula la transcripcin del gen que codifica el
transportador de glucosa GLUT4 y aparentemente, tambin la del gen para CAP, la
protena asociada al protoncogen c-Cbl25 que se expresa slo en tejidos que son
sensibles a insulina (adiposo, heptico y muscular). El incremento en la transcripcin
de CAP se relaciona directamente con la mayor sensibilidad a insulina de los adipocitos
3T3-L1 y con el aumento de la fosforilacin en tirosina de c-Cbl, gatillada por insulina.
Se postula que CAP facilitara la fosforilacin de c-Cbl por el receptor de insulina, lo que
permite la unn de c-Cbl a las tirosina quinasas dependientes de insulina, Fyn y Lck,
que fosforilaran al receptor de insulina26,27. La confirmacin del papel de PPARg en la
expresn de CAP proporcionara la primera demostracin de un vnculo molecular
directo entre PPAR y la sensibilidad a insulina25. Sin embargo, no es descartable un
efecto indirecto de las TZDs sobre la respuesta a insulina: por ejemplo, modulando
seales producidas por el adipocito (TNF-) que estn asociadas a la sensibilidad a
insulina28.
PPAR y homeostasis de glucosa. El ayuno es una de las situaciones fisiolgicas en las
cuales PPAR, activado por cidos grasos, podra aumentar la liplisis y el nivel
plasmtico de cidos grasos libres. Adems, el ayuno se asocia a un aumento en la
gluconeognesis mediada por fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK). El gen que
codifica esta enzima porta un PPRE para PPAR. En ratas, se ha determinado que la
activacin de PPARa por el agonista WY-14,636 induce otra de las enzimas involucradas
en la homeostasis de glucosa, la piruvato deshidrogenasa quinasa 4 (PDK4),
observacin que avala el papel de esta isoforma de PPAR en la modulacin del
metabolismo de glucosa. La activacin de esta isoenzima estimula la fosforilacin del
complejo piruvato deshidrogenasa, regulando la disponibilidad de glucosa en los
tejidos29.
La participacin de PPAR en la homeostasis de glucosa involucra tanto la modulacin
de la produccin de citoquinas del tipo de TNF- y leptina por los adipocitos (que
afectan el metabolismo de glucosa en el msculo), como el metabolismo de lpidos,
mediante el control de la expresn de genes vinculados a la lipognesis, lo que

redunda en mayor sensibilidad a insulina. Adems, PPAR puede afectar la respuesta a


insulina ms directamente, a travs de regular la expresn de genes involucrados en la
homeostasis de glucosa, como aquel que codifica el transportador de glucosa GLUT-4.
Modulacin de PPAR por la dieta. Estudios efectuados en ratas sealan que el tipo de
cidos grasos de la dieta modula la diferenciacin de los preadipocitos. Las dietas ricas
en grasas saturadas inducen la hiperplasia (proliferacin las clulas precursoras) y la
hipertrofia del tejido adiposo (acumulacin de triglicridos en los preadipocitos)30.
Mientras que las dietas con alto contenido en PUFAs, en especial las dietas ricas con
cidos grasos n-3, impiden la adipognesis31. La Figura 4 esquematiza las vas
mediante las cuales la dieta influira en el desarrollo de obesidad y diabetes de tipo 2.
Los efectos de los cidos grasos sobre el control de la diferenciacin del preadipocito
son atribuibles a la regulacin de la expresn gnica mediada por PPAR. Se postula
que los cidos grasos son ligandos endgenos de los PPARs, ya que la mayora de ellos
activa en algn grado todas las isoformas de PPAR. La excepcin, son los cidos grasos
de cadena corta (< C10) y los monoinsaturados de cadena larga32.

FIGURA 4. Participacin de los cidos grasos de la dieta en el desarrollo de


obesidad, diabetes y dislipidemia.
Se ilustra las principales vas que daran cuenta del efecto de la composicin
de los cidos grasos de la dieta en el desarrollo de obesidad, diabetes de tipo
2 y dislipidemia.
Por otra parte, la resistencia a insulina tambin es modulada por los cidos grasos en
la dieta33. Un predominio de PUFAs evita la resistencia a insulina en ratones34. Estudios
in vivo en humanos revelan una estrecha relacin entre la composicin de los cidos
grasos de los lpidos de la membrana de clulas musculares y la resistencia a insulina 35.
Se ha demostrado que niveles bajos de cidos grasos de cadena larga n-3 en los
fosfolpidos estn asociados con resistencia a insulina y obesidad36. Por otra parte el
exceso de cidos grasos libres circulantes favorece la resistencia a insulina en
individuos predispuestos genticamente a la obesidad. Se postula que la oxidacin
heptica del exceso de cidos grasos no esterificados favorece la produccin de glucosa

inhibiendo su oxidacin en el hgado y en el msculo esqueltico elevando la glicemia.


El aumento en la secrecin de insulina desencadenara una hiperinsulinemia bien
tolerada hasta que se produce el compromiso funcional de las clulas beta
pancreticas. En estas condiciones disminuye la secrecin de insulina y aumenta el
nivel de glucosa con la sangre desencadenando la diabetes.
El mecanismo que subyace al efecto de los cidos grasos sobre la sensibilidad a
insulina es an especulativo, postulndose una accin va PPAR. Esta hiptesis se
sustenta en la accin hipoglicemiante de las TZDs, que al igual que los PUFAs activan
PPAR. Sin embargo, el hallazgo de una TZD (MCC-555) que posee la mayor potencia
antidiabtica y que se une con baja afinidad a PPAR, abre la posibilidad que otros
mecanismos expliquen los efectos de TZDs y de los cidos grasos sobre la sensibilidad/
resistencia a insulina37. Por otra parte, un elemento a favor del papel de PPAR en la
respuesta a insulina es el efecto de la mutacin Pro115Gln en PPARque portan
individuos obesos con sensibilidad normal a la insulina. La mutante que presenta
actividad transcripcional independiente de ligando disminuida, ofrece un modelo lo que
disocia la obesidad de la resistencia a la insulina tal como se ilustra en la Figura 5.

FIGURA 5.
Activacin de
PPAR2
dependiente e
independiente
de ligando en el
control de la
adipognesis y
de la
sensibilidad a
insulina.
Se ilustra datos
que avalan la
hiptesis que
dominios
diferentes de
PPAR seran
responsables
del control de la
adipognesis y
de la
sensibilidad a
insulina. El
dominio de
activacin
dependiente de
ligando, que se
localiza hacia el
extremo
carboxlico de
PPAR, se
asocia al
control
transcripcional
de los genes
determinantes
de
adipognesis.
En el extremo
amino de
PPAR se
distingue un
dominio de
activacin
independiente
de ligando que
es controlado
por
fosforilacin.
La mutacin
S114A que
impide la
fosforilacin se
vincula con la
reduccin en la

sensibilidad a
insulina. La
mutacin
P115Q,
presente en
individuos
obesos que no
desarrollan
diabetes,
impide la
fosforilacin de
PPAR2 en la
Ser 114.
Participacin de PPAR en otros procesos celulares. Recientemente se ha establecido
que PPAR aumenta la transcripcin de CD36, que funciona como receptor "scavenger"
para el LDL oxidado en los macrfagos. El mayor contenido de LDL oxidado resulta en
la activacin de PPAR que subsecuentemente incrementa la expresn de CD36. El
crculo vicioso que se genera, ilustrado con la Figura 6, lleva a la formacin en las
clulas espumosas (foam cells) involucradas con el proceso de ateroesclerosis38.

FIGURA 6. Papel de PPAR en la generacin de clulas


espumosas
La activacin de PPARg aumenta la transcripcin, de la protena
CD36 en los macrfagos. El incremento de CD36 aumenta la
captacin de LDL oxidado. La acumulacin de LDL oxidado en

las clulas redunda en una mayor activacin de PPARg,


generndose un crculo vicioso que conduce a la formacin de las
clulas espumosas involucradas en el proceso de ateroesclerosis.

PPAR tambin participa en la funcin de macrfagos y de monocitos. Algunas


citoquinas, como IL4, inducen a PPAR1 y a la lipoxigenasa 12/15 que cataliza la
sntesis de los prostanoides 13-HODE y 15-HETE39. Adicionalmente PPAR activado por
la 15d-prostaglandina J2 inhibe la expresn de los genes para la NO sintetasa la
gelatinasa B y los receptores "scavenger" A40. En consecuencia PPAR sera un
modulador en el proceso inflamatorio38,41.
CONCLUSIONES
Los PPAR son receptores nucleares activados por compuestos que inducen proliferacin
peroxisomal. El gran inters por investigar el papel fisiolgico de los PPARs se sustenta
en parte en el hallazgo que compuestos de uso mdico (tiazolidinedionas y ciertas
drogas antiinflamatorias) participan directamente en su activacin. La funcin
especfica de las isoformas de PPAR se fundamenta en su expresn tisular diferencial y
en la selectividad por los ligandos. PPAR y PPAR proporcionan un nexo molecular
entre nutricin y la expresn gnica. Ambos receptores juegan un papel clave en la
homeostasis lipdica regulando tanto el catabolismo (PPAR) como el anabolismo
(PPAR) de lpidos. Tambin cumplen una funcin en el control de la proliferacin y
diferenciacin celular as como en el control del proceso inflamatorio. El estudio de los
PPAR ha permitido avanzar en el conocimiento de las bases moleculares de desrdenes
metablicos tan comunes como obesidad y diabetes de tipo 2. Fruto de estos estudios
surge la necesidad de considerar a los lpidos no slo como sustrato o producto de la
maquinaria metablica, sino como reguladores de la expresn gnica. Esto proporciona
sustento a las especulaciones que asignan al tipo de grasa dietaria un rol condicionante
de la actual epidemia de obesidad y diabetes de tipo 2. El papel de PPAR en el
fraccionamiento de sustratos hacia oxidacin o almacenamiento de energa, en forma
de tejido adiposo es central al problema de la obesidad y de la resistencia a la insulina.
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