PATOLOGIA GENERAL

ADAPTACIN Y LESIN CELULAR

ADAPTACIONES CELULARES DEL
CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIN

Clula Patologas
LESION Y ADAPTACION CELULAR
DEFINICIONES
La lesin y adaptacin celular puede ser reversible e irreversible, y se
produce cuando los lmites sobrepasan la capacidad de adaptacin o si esta
no es posible, se describe una serie de sucesos que dan lugar a la lesin
celular, por ejemplo. La lesin celular es reversible hasta cierto punto, pero si
persiste el estmulo o si ste es lo bastante intenso desde un principio, la
clula llega a un punto sin retorno y sufre lesin celular irreversible y muerte
celular.
La lesin celular depende no solo del tipo sino de la duracin, gravedad del
estmulo, estado y adaptabilidad de la clula.
CAUSAS
CAUSAS GENERALES
Hipoxia: (falta de oxgeno) Las causas de lesin reversible y muerte
celulares van desde la violencia fsica hasta la falta gentica sutil de una
enzima intracelular vital que trastorna la funcin metablica. La mayor parte
de las causas pueden clasificarse en los siguientes grupos

Agentes fsicos: Comprenden traumas mecnicos, temperaturas extremas

(quemaduras y congelacin), cambios repentinos de la presin atmosfrica y
descargas elctricas.
Agentes qumicos y frmacos: Agentes qumicos sencillos, como la glucosa
o la sal
Agentes

biolgicos:

Los

agentes

biolgicos

varan

desde

virus

submicroscpicos hasta grandes tenias.

Reacciones inmunolgicas. Pueden salvar la vida o ser mortales
Alteraciones genticas: Como el Sndrome de Down.
Desequilibrios nutricionales: Las deficiencias de protenas y caloras produce
un nmero aterrador de muertes. Los excesos nutricionales se han
convertido en causas importantes de lesiones y muertes celulares.
PATOGENIA
An no se ha precisado el sitio donde se produce dao irreversible o muerte.
Existen dos causas corrientes de lesin celular; 1) lesin hipxica, y
2) alguna lesin por agentes qumicos.
LESIN ISQUMICA E HIPXICA
El primer sitio de ataque de la hipoxia es la respiracin aerbica celular, en la
cual se disminuye parcialmente el suministro de oxgeno dentro de la clula.
Este trastorno es reversible si se restablece la oxigenacin. En caso de
persistir la isquemia hay continuada prdida de coenzimas esenciales,
protenas y cidos ribonuclicos por las membranas demasiado permeables.

MECANISMOS DE LESIN IRREVERSIBLE

En la isquemia irreversible son dos: la incapacidad de inversin de la
disfusin mitocondrial para la reoxigenacin . Y el desarrollo de los
transtornos internos de la funcin de la membrana.
Disfuncin mitocondrial. La deplecin de ATP juega un papel decisivo.
Para muchos procesos de sntesis y de degradacin celular puede participar
de modo indirecto en el otro fenmeno caracterstico de la isquemia: la
lesin de la membrana celular.
Alteraciones de la membrana celular. Se demuestra que la lesin de la
membrana celular es factor central en la patogenia de la lesin celular
irreversible
LESION POR AGENTES QUIMICOS
Mecanismos Generales: En el dao celular por agentes qumicos, la
incgnita es el carcter bioqumico de la interaccin entre el agente txico y
la membrana celular que produce la lesin y mayor permeabilidad. En lo que
se refiere a la mayor parte del resto de agentes qumicos orgnicos, se
postulan dos mecanismos generales para explicar el dao de la membrana:
1) peroxidacin Lipdica y 2) enlace covalente directo de un metabolito de la
sustancia qumica con los componentes de la membrana. Muchos tipos de
lesin txica y procesos patolgicos se debe a la formacin de radicales
libres al altamente reactivos, envejecimiento celular, destruccin microbiana
por clulas fagocitarias, inflamacin, lesin celular y otros.
Las clulas responden a un aumento de la demanda y del estmulo externo
con hiperplasia o hipertrfia, y responden con atrofia a un suministro
reducido de nutrientes y factores de crecimiento. En algunas situaciones, las
clulas cambian de un tipo a Otro, un proceso denominado metaplasia.
Existen numerosos mecanismos celulares para las adaptaciones celulares.
Algunas adaptaciones estn inducidas por el estmulo directo de las clulas

por factores producidos por las mismas clulas respondedoras o por otras
clulas circundantes. Otras se deben a la activacin de diversos receptores
celulares de superficie y de las vas de sealizacin subsiguientes. Las
adaptaciones pueden asociarse con la induccin de una nueva sntesis
proteica por las clulas diana come ocurre en la respuesta de las clulas
musculares al aumento de la demanda fsica, y la induccin de proliferacin
celular, como sucede en las respuestas del endometrio a estrgenos. Las
adaptaciones pueden implicar tambin un cambio celular desde la
produccin de un tipo de protenas a otro o la hiperproduccin marcada de
una protena; tal es el caso delas clulas que producen diversos tipos de
colgeno y protenas de matriz extracelular en la inflamacin crnica y
fibrosis.
HIPERPLASlA
La hiperplasia es un aumento en el nmero de clulas en un rgano o tejido,
dando lugar habitualmente a un aumento del volumen del rgano o tejido.
Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son dos procesos distintos,
frecuentemente ambos ocurren juntos, y pueden desencadenarse por el
mismo

estmulo

externo.

Por

ejemplo,

el

crecimiento

inducido

hormonalmente en el tero implica a la vez un nmero aumentado de clulas

musculares y clulas epiteliales y el agrandamiento de esas clulas. La
hiperplasia

tiene lugar si la poblacin celular es capaz de sintetizar DNA,

permitiendo as la divisin mittica; en contraste, la hipertrofia implica el

agrandamiento celular sin divisin de la clula. La Hiperplasia puede ser
fisiolgica o patolgica
Hiperplasia fisiolgica
La hiperplasia fisiolgica puede dividirse en: (1) Hiperplasia hormonal, que
aumenta la capacidad funcional de un tejido cuando se necesita, y (2)
hiperplasia compensadora, que aumenta la masa muscular tras el dao o
reseccin parcial. El mejor ejemplo de hiperplasia hormonal es la
proliferacin del epitelio glandular de la mama femenina en la pubertad y

durante el embarazo y la hiperplasia fisiolgica que ocurre en el tero

grvido. La ilustracin clsica de hiperplasia compensadora deriva del mito
de Prometeo, que muestra que los griegos antiguos reconocan la capacidad
de generacin del hgado. Como castigo por haber robado el secreto o del
fuego a los dioses, Prometeo fue encadenado a una montaa y su hgado
era devorado todos los das por un buitre y este se regeneraba en las
noches.las clulas madres intrahepticas no desempean un papel
importante en la hiperplasia que tiene lugar tras una hepatectoma, pero
pueden participar en la regeneracin tras ciertas formas de lesin heptica,
tales como hepatitis crnica, en las cuales est comprometida la capacidad
proliferativa de los hepatocitos. Datos recientes de observaciones clnicas y
estudios experimentales han demostrado que la mdula sea contiene
clulas madre que pueden ser capaces de dar lugar a diversos tipos de
clulas diferenciadas, especializadas, incluyendo algunas clulas hepticas .
Estas observaciones ilustran la plasticidad de las clulas madre del adulto y
sugieren la capacidad potencial de repoblar los tejidos daados con clulas
madre derivadas de la mdula sea.
Hiperplasia patolgica
La mayora de las formas de hiperplasia patolgica estn producidas por un
estmulo hormonal excesivo o factores de crecimiento que actan sobre
clulas diana. La hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia
anormal inducida por hormonas. Tras un perodo menstrual normal, hay un
estallido rpido de actividad proliferativa que se estimula por hormonas
hipofisarias y estrgeno ovrico. Se detiene con los niveles crecientes de
progesterona, aproximadamente a los Los 14 das antes del esperado
perodo menstrual. Sin embargo, en algunos casos, el equilibrio entre
estrgeno y progesterona est alterado. Esto da lugar a aumentos absolutos
o relativos de estrgeno, con la hiperplasia subsiguiente de las glndulas
endometriales. Esta forma de hiperplasia es una causa frecuente de
hemorragia menstrual anormal. La hiperplasia prosttica benigna es otro
ejemplo frecuente de hiperplasia patolgica inducida por respuestas a

hormonas, en este caso andrgenos. Aunque estas formas de hiperplasia

son anormales, el proceso permanece controlado, ya que la hiperplasia
regresa si se elimina el estmulo hormonal, es esta respuesta a los
mecanismos de control regulador normales lo que distingue a las
hiperplasias benignas patolgicas del cncer, en el cual los mecanismos de
control de crecimiento se han hecho defectuosos. Sin embargo, la
hiperplasia patolgica constituye un terreno frtil en el cual, puede surgir
posteriormente la proliferacin cancerosa. As pues, los pacientes con
hiperplasia de endometrio tienen un riesgo aumentado de desarrollar cncer
de endometrio.
La hiperplasia tambin es una respuesta importante de las clulas del tejido
conectivo en la curacin de heridas, en las que la proliferacin de
fibroblastos y vasos sanguneos ayuda a la reparacin. En esas
circunstancias, los factores de crecimiento son responsables de la
hiperplasia. El estmulo mediante factores de crecimiento tambin est
implicado en la hiperplasia que se asocia con ciertas infecciones vricas,
tales como papiloma- virus, que producen verrugas en la piel y una
diversidad de lesiones de las mucosas compuestas de masas de epitelio
hiperplsico.

HIPERTROFIA
La hipertrofia se refiere a un aumento en el tamao de las clulas, lo
que da lugar aun aumento en el tamao del rgano. As pues, el
rgano hipertrofiado no tiene nuevas clulas, sino solamente clulas
mayores. El tamao aumentado de las clulas no se debe a
hinchazn

celular

sino

la

sntesis

de

ms

componentes

estructurales. Como se dijo antes, las clulas capaces de divisin

pueden responder al estrs con hiperplasia y tambin con hipertrofia,
mientras que las clulas que no se dividen (p.ej., fibras miocrdicas)
ocurre hipertrofia. Los ncleos en las clulas hipertrofiadas pueden

tener un mayor contenido en DNA que las clulas normales,

probablemente porque las clulas se detienen en el
ciclo celular sin llevar a cabo la mitosis.
La hipertrofia puede ser fisiolgica o patolgica y est
producida por un aumento de la demanda funcional o por
estimulacin hormonal especfica. Las clulas del msculo
estriado en el corazn y en los msculos esquelticos son
capaces de una hipertrofia tremenda, quiz porque no
pueden adaptarse adecuadamente al aumento de las
demandas metablicas por la divisin mittica y la
produccin de ms clulas para compartir el trabajo. El
estmulo ms frecuente para la hipertrofia del msculo es el aumento de su
trabajo. Por ejemplo, los msculos voluminosos de los culturistas implicados
en el bombeo de hierro son el resultado de un aumento en el tamao de
las fibras musculares individuales en respuesta al aumento de la demanda.
As, la carga de trabajo est compartida por una mayor masa de
componentes celulares, ya cada fibra muscular se le ahorra un exceso de
trabajo y de esta manera escapa a la lesin. La clula muscular agrandada
consigue un nuevo equilibrio, permitindole funcionar a un mayor nivel de
actividad. En el corazn, el estimulo para la hipertrofia habitualmente es la
sobrecarga hemodinmica crnica, como consecuencia de la hipertensin o
de vlvulas defectuosas. Ocurre una sntesis de ms protenas y filamentos,
consiguindose un equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la
clula. El mayor nmero de miofilamentos por clula permite un aumento de
carga de trabajo con un nivel de actividad metablica por unidad de volumen
celular no diferente del que soporta una clula normal.
El crecimiento fisiolgico masivo del tero durante el embarazo es un buen
ejemplo del aumento del tamao de un rgano inducido por hormonas, que
es el resultado tanto de hipertrofia como hiperplasia. La hipertrofia celular se
estimula por hormonas estrognicas que actan sobre los receptores
estrognicos del msculo liso, dando lugar finalmente a una sntesis
aumentada de las protenas del msculo liso ya un aumento en el tamao

celular. De igual forma, la prolactina y el estrgeno producen hipertrofia de

las mamas durante la lactancia. Estos son ejemplos
de hipertrofia fisiolgica inducida por estmulo
hormonal.
Aunque el punto de vista tradicional sobre el
msculo cardaco y esqueltico es que estos tejidos
son incapaces de proliferacin y, por lo tanto, su
agrandamiento es el resultado enteramente de la
hipertrofia, los datos recientes sugieren que incluso
estos tipos celulares son capaces de una proliferacin limitada as como de
una repoblacin a partir de precursores. Este punto de vista subraya el
concepto, mencionado anteriormente, de que la hiperplasia y la hipertrofia a
menudo ocurren concomitantemente durante las respuestas de los tejidos y
rganos ante un aumento de estrs y prdida celular.
Mecanismos de hipertrofia. La mayora de nuestro conocimiento sobre la
hipertrofia se basa en estudios del corazn. Los mecanismos de la
hipertrofia del msculo cardiaco implican muchas vas de transduccin de
seal, dando lugar a la induccin de un nmero de genes que, a su vez,
estimulan la sntesis de numerosas protenas celulares. Los genes que se
inducen durante la hipertrofia incluyen los que codifican factores de
transcripcin; factores de crecimiento (TGB-, factores de crecimiento de tipo
insulina-l [IGF-1], factor de crecimiento fibroblstico), y agentes vasoactivos.
Tambin puede haber un cambio de las protenas contrctiles del adulto a
formas fetales o neonatales. Por ejemplo, durante la hipertrofia muscular, la
cadena pesada de b-miosina es sustituida por la forma de la cadena pesada
de miosina, lo que da lugar a una disminucin de la actividad de la
adenosintrifosfatasa (ATPasa) de la miosina y a una contraccin ms lenta,
energticamente ms econmica. Adems, algunos genes que se expresan
solamente durante el desarrollo precoz se vuelven a expresar en las clulas
hipertrficas, y los productos de esos genes participan en la respuesta
celular al estrs. Por ejemplo, en el corazn embrionario, el gen para el
factor natriurtico auricular (FNA) se expresa en la aurcula y en el

ventrculo. Tras el nacimiento, la expresin ventricular del gen est

disminuida. Sin embargo, la hipertrofia cardaca se asocia con la reinduccin
de la expresin del FNA9. El FNA es una hormona peptdica que produce
secrecin de sal por el rin, disminuye el volumen y la presin sangunea y,
por lo tanto, sirve para reducir la carga hemodinmica.
Cules son los desencadenantes de la hipertrofia y de
estos cambios en la expresin del gen? En el corazn
existen

al

menos

dos

grupos

de

seales:

los

desencadenantes mecnicos, como la distensin, y los

desencadenantes trficos, tales como los factores de
crecimiento

polipeptdicos

(IGE-1)

los

agentes

vasoactivos (angiotensina II, agonistas a-adrenrgicos).

Los modelos actuales sugieren que los factores de
crecimiento o los agentes vasoactivos producidos por clulas cardacas no
musculares o por los mismos miocitos en respuesta al estrs hemodinmico,
estimulan la expresin de diversos genes, dando lugar a hipertrofia miocitica.
El tamao de las clulas est regulado por nutrientes y seales ambientales
e implica varias vas de transduccin de seales que se estn
desentraando.
Cualquiera que sea el mecanismo exacto de la hipertrofla cardiaca,
finalmente alcanza un lmite ms all del cual el agrandamiento de la masa
muscular ya no es capaz de compensar el aumento de la carga y se sigue
de insuficiencia cardiaca. En este estadio, ocurren varios cambios
degenerativos en las fibras miocrdicas, de los cuales los ms importantes
son la lisis y la prdida de los elementos contrctiles miofibrilares. La muerte
del miocito puede ocurrir por apoptosis o por necrosis. Los factores
limitadores de la hipertrofia continuada y las causas de disfuncin cardiaca
se conocen poco; pueden deberse a una limitacin del suministro vascular a
las fibras aumentadas de tamao, a capacidades oxidativas disminuidas de

la mitocondria, a alteraciones en la sntesis proteica y la degradacin, o a

alteraciones cito esquelticas.
ATROFIA
La disminucin en el tamao de la clula por prdida de sustancia celular se
conoce como atrofia. Representa una forma de respuesta adaptativa y
puede culminar en la muerte celular. Cuando est implicado un nmero
suficiente de clulas, todo el tejido o el rgano disminuye de tamao, o se
hace atrfico. La atrofia puede ser fisiolgica o patolgica. La atrofia
fisiolgica es comn durante el principio del desarrollo. Algunas estructuras
embrionarias, tales como la notocorda y el conducto tirogloso, sufren atrofia
durante el desarrollo fetal. El tero disminuye de tamao poco despus del
parto y sta es una forma de atrofia fisiolgica. La atrofia patolgica depende
de la causa subyacente y puede ser localizada o generalizada. l.as causas
comunes de atrofia son las siguientes;

Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso). Cuando un miembro roto

se inmoviliza con una escayola o cuando el paciente est sujeto a un reposo
completo en cama, rpidamente se sigue de una atrofia muscular
esqueltica. La disminucin rpida inicial en el tamao celular es reversible
una vez que se retoma la actividad. Con la falta de uso ms prolongada las
fibras musculares esquelticas disminuyen en nmero as como en tamao;
esta atrofia puede acompaarse de un aumento en la resorcin sea, dando

lugar a osteoporosis por falta de uso.

Prdida de inervacin (atrofia por denervacin). La funcin normal del
msculo esqueltico depende
de su suministro neurolgico. El
dao en los nervios da lugar a
una atrofia rpida de las fibras
musculares dirigidas por esos
nervios.

Riego sanguneo disminuido. Una disminucin en el riego anguneo

(isquemia) en un tejido resultado de una enfermedad

arterial oclusiva da lugar a atrofia del tejido debida a una
prdida celular progresiva. En la vida adulta tarda, el cerebro
sufre una atrofia progresiva, presumiblemente porque la

aterosclerosis restringe su riego sanguneo.

Nutricin
inadecuada.
Una
gran

malnutricin

proteinocalrica (marasmo) se asocia con el uso del msculo

esqueltico como fuente de energa despus de haberse
agotado otras reservas como los almacenes adiposos. Esto da lugar a un
gran consumo muscular (caquexia). La caquexia tambin se ve en pacientes
con enfermedades inflamatorias crnicas y cncer. Se piensa que en las
primeras, la hiperproduccin crnica de la citocina inflamatoria factor de
necrosis tumoral (TNF) es la responsable de la supresin del apetito y de la

atrofia muscular.
Prdida del estimulo endocrino. Muchas glndulas endocrinas, la mama y
los rganos reproductores dependen del estimulo endocrino para el
metabolismo y funcin normales. La prdida de estmulo estrognico tras la
menopausia da lugar a la atrofia fisiolgica del endometrio, el epitelio vaginal

y la mama.
Envejecimiento (atrofia senil). El proceso de envejecimiento se asocia con
prdida celular, que se ve tpicamente en los tejidos que contienen clulas

permanentes, particularmente el corazn y el cerebro.

Presin. La compresin tisular durante algn periodo de tiempo puede
producir atrofia. Un tumor benigno en crecimiento puede producir atrofia en
los tejidos circundantes comprimidos. La atrofia en esta situacin es,
probablemente, el resultado de cambios isqumicos producidos por el

compromiso del riego sanguneo a esos tejidos por la masa en expansin.

Los cambios celulares fundamentales asociados con atrofia son idnticos en
todas estas circunstancias, representando una retirada celular a un tamao
menor en el cual la supervivencia todava es posible. La atrofia es el
resultado de una reduccin en los componentes estructurales de la clula.
En el msculo atrfico, las clulas contienen menos mitocondrias y
miofilamentos y una cantidad reducida de retculo endoplsmico. Ajustando

el volumen celular a los menores niveles de riego sanguneo,

nutricin o estimulo trfico se consigue un nuevo equilibrio.
Aunque las clulas atrficas pueden tener una funcin
disminuida, no estn muertas. Sin embargo la atrofia puede
progresar hasta el punto en el que las clulas estn
lesionadas y mueren. En los tejidos isqumicos, si el riego
sanguneo es inadecuado incluso para mantener la vida de las clulas
retradas, pueden sobrevenir la lesin y la muerte celular. Adems, se puede
inducir la apoptosis por las mismas seales que producen la atrofia y, de
esta manera, puede contribuir a la prdida de masa orgnica. Por ejemplo, la
apoptosis contribuye a la regresin de rganos endocrinos tras la retirada
hormonalMecanismos de atrofia. Los mecanismos bioqumicos responsables de
atrofia no se conocen completamente pero quizs afectan al equilibrio entre
la sntesis proteica y su degradacin. Un aumento de la degradacin proteica
desempea, probablemente, un papel clave en la atrofia. Las clulas de
mamferos contienen mltiples sistemas proteoliticos que tienen funciones
diferentes. Los lisosomas contienen hidrolasas cidas (p.ej., catepsinas) y
otras enzimas que degradan las protenas captadas por endocitosis del
entorno extracelular y de la superficie celular, as como algunos
componentes celulares. La va ubicuitina-proteosoma es responsable de la
degradacin de muchas protenas citoslicas y nucleares. Las protenas
que se degradan por este proceso se conjugan primeramente con la
ubicuitina y despus se

degradan dentro de

una gran organela

citoplasmtica proteoltica denominada proteosorna. Se piensa que esta va

es la responsable de la protelisis acelerada que se ve en una variedad de
afecciones catablicas, incluyendo la caquexia cancergena. Las hormonas,
particularmente los glucocorticoides y la hormona tiroidea, estimulan la
degradacin proteica mediada por proteosoma; la insulina se opone a esas
acciones. Adicionalmente, las citocinas, como el factor de necrosis tumoral
(TNF), son capaces de aumentar la protelisis muscular mediante este
mecanismo.

En muchas situaciones, la atrofia se acompaa

tambin de un aumento marcado en el nmero de
vacuolas autofagicas. stas son vacuolas ligadas a la
membrana

dentro

fragmentos

de

de

la

clula

componentes

que

contienen

celulares

(p.ej.,

mitocondrias, retculo endoplsmatico) que estn

destinados a su destruccin en los cuales los
lisosomas descargan sus contenidos hidrolticos. A continuacin, los
componentes celulares se digieren. Algunos de estos residuos dentro de la
vacuola autofgica pueden resistir la digestin y persistir como cuerpos
residuales ligados a la membrana que pueden permanecer como sarcfagos
en el citoplasma. Un ejemplo de estos cuerpos residuales son los grnulos
de lipofuscina, que se abordan despus en este capitulo. Cuando estn
presentes en cantidades suficientes, imparten un cambio de coloracin
marrn al tejido (atrofia parda).
METAPLASIA
La hiperplasia es un cambio reversible por el cual una
clula de tipo adulto (epiterial o mesenquimal) se
sustituye

por

otro

tipo

celular

adulto.

Puede

representar una sustitucin adaptativa de clulas que

son sensibles al estrs por tipos celulares mejor
capacitados para soportar el ambiente adverso.
La metaplasia epitelial ms frecuente es de columnar a escamoso como
ocurre en el tracto respiratorio como respuesta a la irritacin crnica en el
fumador habitual. las clulas de hueso en el msculo miositis orificante,
ocasionalmente,

ocurre tras la factura sea. Este tipo de metaplasia se

contempla menos claramente como una respuesta de adaptacin.

Mecanismos de metaplasia. La metaplasia no resulta de un cambio en el
fenotip de un tipo de clula diferenciada; en vez de ello, es el resultado de
una reprogramacin de las clulas madre que se sabe que existen en los
tejidos normales, o de las clulas mesenquimales indiferenciadas presentes

en el tejido conectivo, En un cambio metaplsico, estas clulas precursoras

se diferencian a lo largo de una nueva va. La diferenciacin de clulas
madre hacia un linaje particular se lleva a cabo mediante seales generadas
por citocinas, factores de crecimiento, y componentes de la matriz
extracelular en el entorno de las clulas. En el proceso estn implicados
genes de diferenciacin y especficos de tejido, y se est identificando un
nmero creciente de ellos. Por ejemplo, las protenas morfogenticas
seas, miembros de la super familia TGF-, inducen la expresin
condrognica u osteognica en las clulas madre a la vez que suprimen la
diferenciacin hacia msculo o grasa. Estos factores de crecimiento, que
actan como desencadenantes externos, inducen a continuacin factores
especficos de transcripcin que dirigen la cascada de genes especficos de
fenotipo hacia una clula completamente diferenciada. En la mayora de los
casos no est claro cmo se descontrolan estas vas normales para producir
metaplasia. En el caso de deficiencia o exceso de vitamina A, se sabe que el
cido retinoico regula el crecimiento celular, la diferenciacin y los patrones
tisulares y, de esta manera, puede influir en la va de diferenciacin de las
clulas ciertos frmacos citstatico causan una alteracin de los patrones
de metilacin del DNA y pueden transformar las clulas mesenquimales de
un tipo (fibroblasto) a otro (msculo, cartlago)

Aspectos generales de la lesin y muerte celulares

Como se dijo al principio del captulo, la lesin celular es
el resultado de un estrs celular tan intenso que las
clulas ya no son capaces de adaptarse o de una
exposicin celular a agentes inherentemente lesivos. La
lesin puede progresar a travs de un estadio reversible
y culminar con la muerte celular.

Lesin celular reversible inicialmente, la lesin se manifiesta como

cambios funcionales y morfolgicos reversibles si se elimina el estmulo
daino. Las caractersticas de la lesin reversible son la reduccin

de la

fosforilacin oxidativa, la deplecin del adenos sintrifosfato (ATP), y la

hinchazn

celular

producida

por cambios

en

las

concentraciones

inicas y el aflujo de agua.

Lesin irreversible y muerte celular. Con el dao continuado la lesin se

hace irreversible, en cuyo momento la clula no puede recuperarse. Hay un
acontecimiento bioqumico critico (el golpe letal) responsable del punto de
no retorno? No hay respuestas claras a esta cuestin. Sin embargo, como se
comenta despus, en los tejidos isqumicos como el miocardio ciertos
cambios estructurales (p.ej., densidades amorfas mitocondriales, indicativas
de dao mitocondrial grave) y los cambios funcionales (p.ej., prdida de
permeabilidad de membrana) son indicativos de clulas que han sufrido una
lesin irreversible.
Las clulas irreversiblemenee lesionadas sufren, invariablemenee, cambios
morfolgicos que se reconocen como muerte celular. Existen dos tipos de
muerte celular, la necrosis y la apoptosis, que difieren en su morfologa,
mecanismos y papeles en la enfermedad y la fisiologa. Cuando el dao a
las membranas es intenso, las enzimas lisosomales penetran en el
citoplasma y digieren la clula, y los contenidos celulares se derraman,
dando lugar a necrosis. Algunos estmulos nocivos, especialmente los que
daan al DNA, inducen otro tipo de muerte, la apoptosis, que se caracteriza
por disolucin nuclear sin prdida completa de la integridad de la membrana,
Mientras que la necrosis siempre es un proceso patolgico, la apoptosis

sirve a muchas funciones normales y no se asocia necesariamente a lesin

celular. Aunque subrayamos las distinciones entre necrosis y apoptosis,
puede haber algn solapamiento y mecanismos comunes entre estas dos
vas. Adems, al menos algunos tipos de estimulo pueden inducir apoptosis
o necrosis, dependiendo de la intensidad y duracin del estmulo, la rapidez
del proceso de muerte y los trastornos bioqumicos inducidos en la clula
lesionada.
Causas de lesin celular
Las causas de lesin celular van desde la violencia
fsica grosera externa de un accidente de automvil
hasta causas endgenas internas, tales como una
mutacin gentica sutil que produce la falta de una
enzima vital que altera la funcin metablica normal. La mayora de los
estmulos lesivos pueden agruparse en las siguientes categoras amplias.
Privacin de oxgeno. La hipoxia es una deficiencia de oxigeno, que produce
lesin celular reduciendo la respiracin aerbica oxidativa. La hipoxia es una
causa extremadamente importante y frecuente de lesin y muerte de la
clula. Debe distinguirse de la isquemia, que es una prdida del riego
sanguneo por un flujo sanguneo obstaculizado o por drenaje venoso
reducido en un tejido. La isquemia compromete el suministro no solamente
de oxigeno, sino tambin de sustratos metablicos, incluyendo glucosa
(normalmente suministrada por el riego sanguneo). Por lo tanto, los tejidos
isqumicos se lesionan ms rpido y ms intensamente que los tejidos
hipxicos. Una causa de hipoxia es la oxigenacin inadecuada de la sangre
debida a una insuficiencia cardio respiratoria. La prdida de la capacidad de
transporte de oxigeno por la sangre, como en la anemia o en el
envenenamiento

por

monxido

de

carbono

(que

produce

una

monoxihemoglobina estable que bloquea el transporte de oxgeno), es una

causa menos frecuente de privacin de oxgeno que resulta en una lesin
significativa. Dependiendo de la gravedad del estado hipxico, las clulas
pueden adaptarse, sufrir lesin o morir. Por ejemplo, si la arteria femoral se

estrecha, las clulas musculares esquelticas de la pierna pueden disminuir

de tamao (atrofia). Esta reduccin en la masa celular consigue un equilibrio
entre las necesidades metablicas y el suministro disponible de oxgeno.
Una hipoxia ms intensa induce lesin y muerte celular.
Agentes fsicos. Los agentes fsicos capaces de producir lesin celular
incluyen el traumatismo mecnico, las temperaturas extremas (quemaduras
y frio intenso), los cambios sbitos en la presin atmosfrica, la radiacin y la
descarga elctrica
Agentes qumicos y frmacos. La lista de agentes
qumicos que pueden producir lesin celular desafa
su compilacin. Los productos qumicos simples tales
como la glucosa o la sal en concentraciones
hipertnicas

pueden

producir

lesin

celular

directamente o alterando la homeostasia electroltica

de las clulas. Incluso el oxgeno, en concentraciones altas, es altamente
txico. Cantidades mnimas de agentes conocidos como venenos, tales
como arsnico, cianuro y sales de mercurio, pueden destruir el suficiente
nmero de clulas en minutos u horas para producir la muerte. Otras
sustancias, sin embargo, son nuestros compaeros diarios: contaminantes
ambientales y areos, insecticidas y herbicidas; riesgos industriales y
ocupacionales, como el monxido de carbono y el asbestos; estmulos
sociales, tales como alcohol y narcticos, y la variedad siempre creciente de
drogas teraputicas.
Agentes infecciosos. Los agentes abarcan desde virus submicroscpicos
hasta las grandes tenias. En medio estn las rickettsias, bacterias, hongos y
las formas ms evolucionadas de parsitos. Las maneras por las que este
grupo heterogneo de agentes biolgicos producen lesin son diversas y se
abordan en el captulo.
Reacciones inmunolgica. Aunque el sistema inmunitario sirve como
funcin esencial en la defensa contra patgenos infecciosos, las reacciones
inmunitarias, de hecho, pueden producir lesin celular. La reaccin
anafilctica ante una protena extraa o un frmaco es un buen ejemplo, y

las reacciones ante autoantgenos endgenos son responsables de varias

enfermedades autoinmunitarias.
Trastornos genticos. Los defectos genticos como causas de lesin
celular son del mayor inters para cientficos y mdicos hoy da. La lesin
gentica puede dar lugar a un defecto tan grave como las malformaciones
congnitas asociadas con el sndrome de Down, producido por una anomala
cromosmica, o tan sutil como la disminucin en la vida de los hemates
producida por una sustitucin de un nico aminocido en la hemoglobina en
la anemia falciforme. Los diversos errores innatos del metabolismo derivados
de anomalas enzimticas, usualmente la falta de una enzima, son
excelentes ejemplos de dao celular debido a alteraciones sutiles en el DNA.
Las variaciones en la dotacin gentica pueden influir tambin sobre la
susceptibilidad de las clulas a la lesin por productos qumicos y otras
agresiones ambientales.
Desequilibrios nutricionales. Los desequilibrios nutricionales siguen
siendo

causas

proteinocalricas

importantes
producen

de
un

lesin
nmero

celular.

Las

alarmante

deficiencias
de

muertes,

fundamentalmente en las poblaciones menos privilegiadas. Las deficiencias

de vitaminas especificas se encuentran en todo el mundo. Los problemas
nutricionales pueden ser autoimpuestos, como ocurre en la anorexia
nerviosa o en la inanicin autoinducida. Irnicamente, los excesos
nutricionales tambin han llegado a ser causas importantes de lesin celular.
Los excesos de lpidos predisponen a la aterosclerosis, y la obesidad es una
manifestacin de sobrecarga grasa de algunas clulas corporales. La
aterosclerosis es virtualmente endmica en Estados Unidos, y la obesidad
sigue

aumentando. Adems de

los problemas de

hiponutricin

hipernutricin, la composicin de la dieta contribuye significativamente a

varias enfermedades. Las enfermedades metablicas tales como la diabetes
tambin causan una lesin celular grave.