homeostasis de protenas en modelos de envejecimiento y la
enfermedad conformacional relacionada con la edad.
La estabilidad de la proteoma es crucial para la salud de la clula, y contribuye significativamente a la vida til del organismo.El envejecimiento y muchas enfermedades relacionadas con la edad que tienen en comn la expresin de protenas mal plegadas y daadas. La expresin crnica de las protenas daadas durante la enfermedad puede tener consecuencias devastadoras sobre la homeostasis de protenas (Proteostasis), lo que resulta en la interrupcin ofnumerous procesos biolgicos. Este captulo trata de nuestra actual comprensin de los diversos contribuyentes al mal plegamiento de protenas, y los mecanismos por los que el mal plegamiento y la agregacin / toxicidad acompaado, se acelera por el estrs y el envejecimiento. modelos de invertebrados han sido fundamentales para el estudio de los procesos relacionados con la agregacin y la toxicidad de las protenas asociadas a la enfermedad y cmo ofproteostasis desregulacin conduce a enfermedades neurodegenerativas del envejecimiento. Protein problema en el envejecimiento plegable
Las protenas son uno de los productos predominantes de la expresin gnica y
contribuyen de manera significativa a la forma y la funcionalidad de la clula. El estado de la proteoma expresada tiene un papel importante en la salud de las clulas individuales y la vida til del organismo. Adems de la regulacin especfica de clulas de tipo y de tejido de la expresin de la protena, mantenimiento del proteoma depende eficiente homeostasis plegamiento de protenas, o Proteostasis, que los monitores y asegura plegable, el montaje y la orientacin de las protenas recin sintetizadas, reparacin de protenas daadas, y despeje. condiciones proteotoxic surgen por tensiones externas, o como un subproducto de metabolismo celular normal y eventos durante el desarrollo de sealizacin y el envejecimiento (Figura 1). Esto se suma a la variacin intrnseca en el proteoma debido a polimorfismos, que se agrava an ms por los errores aleatorios que pueden ocurrir en cada paso de la biognesis de protenas. Juntos, estos factores contribuyen a un flujo de protenas metaestables que estn en riesgo de mal plegamiento y la agregacin (1-4). En las clulas jvenes sanos, estos procesos estn equilibrados por la accin concertada de las chaperonas moleculares, enzimas desintoxicantes, maquinaria de degradacin, y las respuestas de adaptacin de estrs (Figura 2) (5-7). En el envejecimiento y las enfermedades, las protenas daadas se acumulan, lo que lleva a la prdida tanto de la funcin y la toxicidad de ganancia de funcin que estos mecanismos homeostticos fallan y contribuyen a la patologa Las fuentes de protenas dao - modificaciones oxidativas La "teora de los radicales libres '(8) y la" teora del estrs oxidativo' (9, 10) del envejecimiento postulado que el envejecimiento y muchas enfermedades relacionadas con la edad se puede atribuir a la generacin de radicales libres
de oxgeno y el oxgeno reactivo y especies de nitrgeno (ROS y RNS), en
exceso de antioxidantes celulares, lo que resulta en el dao oxidativo al ADN, lpidos y protenas. La evidencia preliminar conectado muchas de las enfermedades de envejecimiento asociado, incluyendo la aterosclerosis, la artritis, distrofia muscular, cataratas, disfuncin pulmonar, trastornos neurolgicos y cncer con el dao oxidativo (11). Los niveles de protenas oxidadas aumentan exponencialmente en regiones de cerebro de envejecimiento, concomitante con una disminucin de las actividades de las enzimas de la sintetasa de glutamina y alcohol deshidrogenasa, que son susceptibles al dao oxidativo (12). Se encontr que la disminucin de la actividad de la glutamina sintetasa para distinguir los cerebros de la enfermedad de Alzheimer (AD) pacientes de los individuos de la misma edad, que conduce a la sugerencia de que AD puede representar una vulnerabilidad especfica del cerebro a la oxidacin relacionado con la edad. Adems, una conexin funcional entre la acumulacin de protenas oxidadas y las manifestaciones fenotpicas de la disfuncin celular en el envejecimiento se ha sugerido Adems de los radicales de oxgeno, glucosa, galactosa, fructosa, y muchos intermediarios glucolticos participar en la glicosilacin no enzimtica de protenas (glicacin) y glucoxidacin, contribuyendo a modificaciones de las protenas relacionadas con la edad. Algunos intermedios glicolticas pueden generar metilglioxal (MG), que es un agente glycating altamente reactivo conduce a la formacin de productos finales de glicacin avanzada (AGEs), que ha sido implicado en las enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y las complicaciones asociadas con la diabetes. Una disminucin de la glucosa circulante y la reduccin de la MG, que resulta de la restriccin diettica o en ayunas, puede explicar algunos de los efectos de mejora de la salud de estos tratamientos. Recientemente, una mutacin de inactivacin en un isomerasa glicoltica triosafosfato enzima (TPI) se demostr que causa deterioro progresivo motor, severamente reducida vida til, y la neurodegeneracin en Drosophila, presumiblemente por causa una acumulacin de metilglioxal y posterior aumento de la generacin de los AGE La prdida de la funcin de la protena debido a la modificacin oxidativa puede ser debido a la inhibicin directa de la actividad de una protena (por ejemplo, la modificacin covalente de una cadena lateral en la proximidad de un sitio activo), o a los cambios conformacionales o alteracin de la estabilidad de la protena. La mayora de las modificaciones de la primera tipo son irreversibles, con la excepcin de cistena y metionina modificaciones, que puede ser revertida por transferasas tiol, tiorredoxina, glutarredoxina, y reductasas metionina sulfxido (MsrA y MsrB). La desintoxicacin de metilglioxal y glioxal se consigue por el sistema de glyoxalase dependiente de glutatin. Estas y otras enzimas son parte de la maquinaria celular Proteostasis que se activa en respuesta a diversas protenas condiciones perjudiciales. Por
ejemplo, MRSA y B permiten la recuperacin de la funcin de las protenas en
casos especficos, y su sobreexpresin confiere proteccin contra el dao oxidativo en la levadura, Drosophila y fibroblastos humanos. Adems de la inactivacin funcional de las protenas, los radicales libres pueden tener un efecto local en las cadenas laterales cargadas, o provocar la escisin de la cadena principal del polipptido, lo que lleva a un espectro de consecuencias, de ser completo despliegue, a cambios conformacionales locales, para la orientacin para su eliminacin. Si no degradado, protenas modificadas a menudo se convierten reticulado, lo que lleva a la acumulacin de material agregado no especfica, tales como lipofuscina, las ceras y pigmentos que contiene la edad. protenas nucleares y citoslicas oxidado se han demostrado para ser degradado por un ATP y ubiquitina-proteasoma 20S independiente, as como por el sistema de ubiquitina proteasoma 26S-clsica, mientras que las protenas oxidadas mitocondriales son degradados por la proteasa Lon dependiente de ATP. Curiosamente, el proteasoma 20S parece ser resistente al dao oxidativo, mientras que proteasoma 26S no lo es. autofagia mediada por chaperona representa una va de degradacin de protena alternativa que se induce en condiciones de estrs oxidativo. En condiciones de estrs oxidativo crnico, parece que hay una cascada de daos, por lo que la aparicin inicial de protenas modificadas, lo que significa la insuficiencia del brazo de reparacin y degradacin de la maquinaria Proteostasis, resulta en una inhibicin adicional de ambas funciones proteasomal y lisosomales (revisado en) , y por lo tanto en una mayor acumulacin de dao a las protenas. Las fuentes de protenas daadas mal plegamiento Una fuente de dao - a menudo mal plegadas, mislocalized, o agregados protenas son los errores inherentes a la biosntesis de protenas y la rotacin. Las variaciones en la secuencia de aminocidos, que pueden resultar de mutaciones genticas y polimorfismos, la inestabilidad genmica, error de traduccin, o la incorporacin de anlogos de aminocidos (tales como ciertos antibiticos o metabolitos vegetales, Figura 1), tienen el potencial de afectar las vas plegables y la estabilidad de el estado nativo (2, 31-35). Por ejemplo, los polimorfismos de codificacin no son raras y se estima que ocurren en un promedio de dos por la secuencia de codificacin, mientras que la incorporacin errnea durante la traduccin podra causar hasta el 18% de las protenas expresadas para contener una sustitucin de aminocidos. Nuestra capacidad de comprender, y mucho menos para predecir las consecuencias de las mutaciones sin sentido en el plegamiento, estabilidad o funcionalidad de una determinada protena in vivo sigue siendo muy limitada, con datos limitados a unas pocas protenas modelo estudiado in vitro, o modelos computacionales. Esto se complica an ms por el hecho de que la expresin fenotpica de polimorfismos de protenas ligeramente desestabilizadores
parece depender de la robustez del medio ambiente el plegamiento de
protenas (1, 4, 38) y la capacidad de la red Proteostasis. Los trabajos recientes sobre la evolucin de las secuencias de protenas sugiere que la seleccin contra la toxicidad del mal plegamiento debido a la mala traduccin puede representar una importante presin evolutiva, al considerar muy protenas expresadas. Desde un punto de vista fisiolgico, esto puede ser interpretado para indicar que el flujo de protenas mal plegadas o desestabilizadas en una clula tiene un costo de fitness importante, no slo a travs de la prdida de la funcin de las protenas mal plegadas, pero tambin a causa de los efectos txicos de la agregacin inducida y las consecuencias de las interacciones intermoleculares inapropiadas (2, 7, 39,40), as como la participacin anormal de chaperones moleculares y maquinaria de degradacin. Debido a estas propiedades ganancia de la funcin de las protenas desestabilizadas, su presencia crnica puede exceder la capacidad de la maquinaria Proteostasis para hacer frente, lo que lleva a la alteracin de la homeostasis de plegado y la disfuncin celular. De hecho, la introduccin de una sola protena con una fuerte tendencia a plegarse inadecuadamente en una clula se ha demostrado que interfiere con el plegamiento y la funcin de las protenas que albergan sustituciones de aminocidos ligeramente desestabilizadores (Figura 4) (3, 38). alteracin progresiva de la capacidad de plegado celular por protenas mal plegadas consecuencias del organismo de plegamiento anmalo debido a los errores de biosntesis se puede extraer de modelo de ratn Asti, en el que los bajos niveles de ARN de transferencia mischarged debido a un defecto en la edicin alanil-ARNt sintetasa plomo a la neurodegeneracin, con prdida de clulas de Purkinje del cerebelo y ataxia (41). La neurodegeneracin es tambin una consecuencia de una mutacin de la sintetasa tirosil-ARNt en un subtipo de la neuropata de Charcot-Marie-Tooth (42). La estimulacin de ratn conduce a la produccin de protenas mal plegadas heterogneos, acompaado por aumento de la expresin de chaperonas en el citoplasma y el ER (41). Este aumento de los componentes de la maquinaria Proteostasis indica que las respuestas transcripcionales de adaptacin - la respuesta de choque trmico y la respuesta de la protena desplegada - se activan en la cara del mal plegamiento de la protena, como las clulas intentan mantener la homeostasis de plegado (7). Sin embargo, la disfuncin celular y la degeneracin en este modelo de ratn en conjunto indican que Proteostasis se siente abrumado por la elevacin crnica de las protenas mal plegadas. Una provocativa pregunta, entonces, es si todos mal plegada y protenas daadas se reconocen, se repliegan o se despeja con la misma eficacia, o si ciertas protenas, tales como los implicados en enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades misfolding del envejecimiento, son particularmente desafiante para las maquinarias de control de calidad .
La falta de solidez de la homeostasis celular plegable al mal plegamiento
crnica tiene consecuencias importantes para el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. En primer lugar, el envejecimiento de un organismo se acompaa de un aumento de la acumulacin de protenas daadas, con contribuciones de ambos esfuerzos externos y los procesos fisiolgicos (Figura 1). En segundo lugar, la fidelidad de procesos biosintticos disminuye, exacerbada por una disminucin de la funcionalidad de las enzimas de reparacin (revisado en (43)) y la amortiguacin de la respuesta del electrodo de descarga de calor para el compromiso de control de calidad de la protena (revisado en (44)). Como las protenas mal plegadas acumulados agotan componentes esenciales de la maquinaria Proteostasis (45-47), y los mecanismos de control de calidad y de reparacin no responden y mantener las protenas daadas en cheque, el mantenimiento del proteoma se convierte en peligro an ms. Con tanto como 70% de los alelos de sentido errneo raros predichas para ser ligeramente perjudicial en los seres humanos (48), y aproximadamente la mitad de los cambios genticos que causan enfermedad hereditaria (en bases de datos OMIM y HGMD) ser debido a cambios no sinnimos (33), tales compromiso debe manifestarse en aumento gradual en la disfuncin celular y la aparicin de la enfermedad. En este escenario, la fuerza y la composicin del tampn proteostatic, el complemento especfico de mutaciones y polimorfismos en los genes expresados, y la acumulacin de dao molecular, todos sirven para establecer un umbral dinmico para el comienzo de la disfuncin, tanto en una clula especfica y de manera individual organismo especfico.