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OPIACEOS y DOLOR

ELABORADO POR:
FARMACOLOGIA DEL DOLOR
Objetivo General.
Al finalizar el tema el estudiante conocer los aspectos farmacolgicos, teraputicos y toxicolgicos relativos
al uso de analgsicos opioides y se dar al estudiante de medicina el entrenamiento terico necesario para
entender los fenmenos que acontecen dentro del proceso fisiopatolgico del dolor y los mecanismos tanto
farmacolgicos como no farmacolgicos de la analgesia, preparndolo para el manejo clnico de una de las
condiciones patolgicas ms frecuentes en consulta mdica: el dolor.
ANALGSICOS OPIOIDES
Objetivos Especficos.
Conocer las caractersticas farmacolgicas de los distintos grupos de frmacos analgsicos opioides.
Entender los parmetros farmacocinticos de los distintos agonistas y antagonistas opioides, como paso
previo en el entendimiento de su utilidad teraputica.
Establecer los mecanismos de accin de los distintos compuestos opioides como base para el entendimiento
tanto de sus efectos farmacolgicos como de las complicaciones de su uso y/o abuso. As mismo dejar claro
los distintos niveles de accin de estos compuestos (va nociceptiva, nivel celular, nivel molecular).
Relacionar la Farmacologa y la Teraputica a travs de la discusin de casos clnicos.
Introduccin
La rgida estructura y la estereoqumica esenciales para las acciones analgsicas de la morfina y opioides
relacionados lleva a la teora que ellos producen sus efectos por interaccin con un receptor especfico. El
concepto que hay ms de un tipo de receptor opioide surgi para explicar las acciones duales del opioide
sinttico nalorfina, el cual antagoniza el efecto analgsico de morfina en el hombre pero tiene efecto
analgsico propio. Martin (1967) concluy que la accin analgsica de nalorfina es mediada por un receptor,
luego llamado receptor kopioide, que es diferente del receptor de morfina. Evidencia de mltiples receptores,
m, k and s, surge de demostraciones de diferentes perfiles de actividad farmacolgica en mdula espinal de
perro con agonistas prototipo de morfina, ketazocina y Nallylnormetazocina. La existencia del dreceptor
fue posteriormente propuesto para explicar el perfil de actividad in vitro de las encefalinas (los primeros
pptidos opioides endgenos), y en base a la potencia relativa del antagonista opioide, no selectivo la
naloxona, para revertir la inhibicin de la contraccin de conducto deferente de ratn inducida por pptidos
opioides endgenos. La existencia tanto de receptores como de opioides endgenos fue confirmada por
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estudios de unin a radioligandos en homogenatos de cerebro de rata.


NEUROBIOLOGIA DEL DOLOR
Vas del Dolor
Noxa % Nociceptores % Fibras Mielinizadas A delta o Fibras Desmielinizadas C % Races Dorsales
% Haz Espinotalmico lateral (dolor y temperatura) y Espinorreticular (dolor y tacto) % Formacin
Reticular en Mdula y Mesencfalo % Tlamo % Corteza Sensorial % Mesencfalo % Astas Dorsales
% Sustancia Gelatinosa
NT's: Glutamato y Aspartato
NP's: Sustancia P, Somatostatina, VIP, CCK, PRGCC (pptido relacionado con el gen que codifica la
Calcitonina).
Neuromoduladores: GABA, glicina, 5HT
Las molculas individuales con acciones farmacolgicas duales y mltiples mecanismos de accin con
efecto aditivo o sinrgico aliviaran el dolor sin reacciones adversas graves. [The Lancet 353:16101615,
May 1999]
La teora del dolor basada en el control de la apertura de canales (Melzack & Wall), apunta a explicar algunos
hallazgos clnicos desde un punto de vista funcional. Desde su publicacin, en 1965, el conocimiento de la
neurobiologa del dolor se ha profundizado, mientras que los descubrimientos de la electrofisiologa y la
biologa molecular han conducido a algunos abordajes teraputicos. No obstante, la brecha entre las ciencias
bsicas y clnicas contina aumentando. Con algunas excepciones, slo se dispone actualmente de "molculas
antiguas" para el tratamiento del dolor, en parte debido a los prolongados plazos que exige la investigacin.
Por ende, sostiene el experto, los cientficos que investigan en este campo deberan abordar esta cuestin
desde un punto de vista ms realista.
Modelos Experimentales: la importancia de las principales evaluaciones conductuales para los estados de
dolor clnico ha sido ampliamente debatida. Las pruebas utilizadas para evaluar la actividad antinociceptiva en
el laboratorio, incluyen diversos estmulos dolorosos, que, en general, se aplican a animales sanos, libres de
las alteraciones caractersticas de la hiperalgesia (sensibilidad extrema a los estmulos dolorosos), la alodinia
(dolor en respuesta a estmulos mecnicos) y la hiperestesia (sensibilidad anormal a estmulos sensoriales). La
farmacologa del dolor, est rodeada de aspectos controvertidos debido a la variacin individual de los
resultados, los falsos positivos, la dificultad de la aplicacin de estos modelos a estados de dolor crnico, la
multiplicidad de receptores y la complejidad del sistema nervioso central.
La Jungla Perifrica Se piensa que no existe una estructura histolgica especfica que acte como receptor
nociceptivo, y que las seales dolorosas surgen de la activacin de ramificaciones de terminales libres no
mielinizadas, localizadas en diversas estructuras (piel, msculo, articulaciones, vsceras). Posteriormente, son
transmitidos mediante fibras mielinizadas o no mielinizadas, si bien no todas ellas son necesariamente
nociceptoras. Ante la reiteracin de un estmulo, los nociceptores exhiben una sensibilizacin, que puede
consistir en: reduccin del umbral para la activacin, aumento de la respuesta al estmulo o aparicin de
actividad espontnea. Esta sensibilizacin resulta de la accin de segundos mensajeros activados por la
liberacin de mediadores inflamatorios (ej. bradiquinina, prostaglandinas, etc.). Estos efectos causaran
algunos aspectos de la hiperalgesia producida por procesos patolgicos. Muchos nociceptores (denominados
"silenciosos") slo se tornan excitables en condiciones patolgicas como la inflamacin; se localizan en
tejidos viscerales y cutneos. A nivel de los nervios perifricos, las drogas que actan sobre determinados
canales de sodio se dirigen nicamente a la actividad relacionada con el dolor. Los agentes que actan sobre
algunos de los mediadores perifricos del dolor pueden controlar la actividad nerviosa perifrica.
Actualmente, se dispone de una nueva generacin de drogas antiinflamatorias no esteroideas (DAINE o
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AINES), los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX2), que reducen los efectos adversos gastrointestinales.
De la Mdula Espinal al Cerebro El asta dorsal de la mdula espinal, contiene mltiples neurotransmisores
y receptores, tanto identificados como putativos. En consecuencia, existen diversas posibilidades teraputicas
para el control farmacolgico de la transmisin de la informacin nociceptiva al cerebro. En la mdula
espinal, la liberacin de pptidos y glutamato produce la activacin de mltiples receptores, especialmente el
receptor NmetilDaspartato (NMDA) para el glutamato que, conjuntamente con otros sistemas espinales,
genera una hipersensibilidad espinal. El bloqueo de la generacin de excitabilidad, es uno de los abordajes
posibles; asimismo, el incremento de la inhibicin tambin puede causar analgesia. Las acciones de los
compuestos opioides se deben a sus efectos inhibitorios presinpticos y postsinpticos sobre las terminales
nerviosas centrales y perifricas, neuronas espinales y mecanismos supraespinales.
Mltiples Vas Ascendentes hacia el Cerebro Actualmente, se utilizan combinaciones de tcnicas
electrofisiolgicas y anatmicas para identificar a las neuronas localizadas en los orgenes de las principales
vas ascendentes y sus terminaciones en los centros ms importantes del cerebro. Dada la multiplicidad de las
vas nociceptivas, no resulta sorprendente el hallazgo (mediante estudios de neuroimgenes) de la activacin
de diversas regiones cerebrales durante la etapa aguda del dolor. Por otra parte, los resultados
correspondientes a estudios realizados en pacientes con dolor crnico son controvertidos. El dolor, no sera
una consecuencia nica de los impulsos localizados en las vas especficas y unidireccionales que se originan
en la periferia y culminan en el SNC.
Conclusiones Si bien el conocimiento de los mecanismos cerebrales del dolor sigue siendo limitado, los
progresos de la biologa molecular y los modelos experimentales de dolor clnico han revelado nuevos blancos
posibles para los abordajes teraputicos. La utilizacin de molculas nicas con acciones farmacolgicas
duales y mltiples mecanismos de accin con efecto aditivo o sinrgico, permitiran el alivio del dolor en
ausencia de efectos adversos importantes.
NEUROBIOQUMICA DE LOS NEUROPPTIDOS
Von Euler 1.936 % Sustancia P
Pptidos neuroactivos se encuentran como:
NT's en neuronas adyacentes a estructuras neuroefectoras.
Sistemas portales locales (hipofisiario).
Como hormonas que actan en tejidos blanco
NEUROPPTIDOS de interes en analgesia
Pptidos Opioides del SNC:
Encefalinas con leucina y metionina
Endorfina beta
Dinorfina
Pptidos del Sistema Digestivo y el SNC:
Colecistocinina
Pptido Intestinal Vasoactivo
Sustancia P
NPY
Pptidos Hipofisarios:
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(Hipfisis Anterior)
Lipotropina Beta
FACILITACIN DE LA RESPUESTA ANALGSICA DE LOS OPIOIDES MEDIANTE EL
EMPLEO DE ANTAGONISTAS DE LA COLECISTOQUININA
La colecistoquinina (CCK) es una importante hormona intestinal y uno de los neuropptidos de mayor
distribucin en el cerebro. Dos tipos de receptores han sido identificados para la CCK: los receptores CCKA
con una principal localizacin en la periferia y los receptores CCKB ubicados mayoritariamente en el sistema
nervioso. La CCK participa en el control de diversas respuestas fisiolgicas en el sistema nervioso central,
entre ellas, la regulacin de la nocicepcin. As, dosis elevadas de agonistas CCK inducen analgesia, mientras
que dosis bajas inducen hiperalgesia. Adems los antagonistas de los receptores CCK facilitan la respuesta
analgsica de los opioides y esta interaccin parece estar selectivamente mediada por los perceptores CCKB.
Recientemente ha sido sintetizado un nuevo inhibidor del catabolismo de las encefalinas con capacidad para
atravesar la barrera hematoenceflica, el RB 101. Este compuesto proporciona la posibilidad de investigar la
regulacin fisiolgica de la modulacin de la nocicepcin ejercida por la CCK sobre las encefalinas
endgenas. Los antagonistas selectivos del receptor CCKB como el PD134,308 y el L365,260 inducen una
importante potenciacin sobre la analgesia inducida por las encefalinas endgenas protegidas de su
catabolismo por el RB 101. El tratamiento crnico de RB 101 y PD134,308 durante 5 das no provoc el
desarrollo de tolerancia al efecto.
ADMINISTRACIN INTRACEREBROVENTRICULAR DE ANTICUERPOS FRENTE A
RECEPTORES mu/delta Y ANALGESIA OPIOIDE SUPRAESPINAL
La estructura primaria de los receptores opioides mu, delta y kappa, corresponde a protenas de 398, 372 y
380 aminocidos respectivamente. Anticuerpos generados frente a diferentes secuencias de los receptores mu
y delta han servido para confirmar su distribucin en diferentes estructuras del SNC del ratn as como en
rganos perifricos con significacin farmacolgica en el estudio de los efectos opioides. La incubacin de
membranas cerebrales en presencia de estos anticuerpos redujo la fijacin de los ligandos selectivos de cada
tipo de receptor. El anticuerpo del receptor opioide delta bloque la unin del agonista delta[3H]DPDPE y no
la del agonista mu[3H]DAMGO. Un patrn opuesto se observ al estudiar el efecto del anticuerpo frente al
receptor mu. La administracin intracerebroventricular del anticuerpo delta, redujo la analgesia supraespinal
producida 24 h despus por DPDPE, [DAla2] deltorfina II, DADLE y Bendorfina. Sin embargo, no afect
el efecto antinociceptivo del DAMGO y morfina. El anticuerpo frente al receptor mu antagoniz la potencia
analgsica del DAMGO, morfina y Bendorfina, mientras que el efecto de DPDPE y [DAla2] deltorfina II
se manifest en toda su magnitud.
Estos resultados confirman la participacin de ambos receptores opioides, mu y delta, en la mediacin de los
efectos analgsicos de los opioides a nivel supraespinal, adems, revelan la potencialidad de los anticuerpos
de estos receptores en el estudio de la farmacologa/fisiologa de los opioides endgenos/exgenos.
MECANISMOS NEUROFISIOLGICOS DE LA SENSIBILIZACIN CENTRAL DEL DOLOR
SOMTICO Y VISCERAL: PAPEL DE LOS RECEPTORES NMDA
El fenmeno de la hiperalgesia posee un componente perifrico debido a la sensibilizacin de los nociceptores
y un componente central que induce alteraciones en el procesamiento sensorial conocidas bajo el nombre
genrico de <<Sensibilizacin central>>. Por lo que respecta a la sensibilizacin central se ha propuesto que
los cambios observados en las propiedades funcionales de las neuronas del asta posterior de la mdula espinal,
tales como el aumento de tamao de campos receptores, el aumento de la excitabilidad de los reflejos
espinales y el incremento progresivo de la excitabilidad neuronal inducido por estimulacin repetitiva (wind
up) estn mediados por la activacin de receptores NMDA. Datos recientes muestran que mientras que la
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estimulacin visceral nociceptiva es capaz de evocar aumentos de los campos receptores de las neuronas
viscerosomticas, este tipo de estimulacin es incapaz de inducir wind up o facilitacin refleja, lo que
contrasta con la induccin de wind up muy intenso y de aumentos considerables de la excitabilidad de reflejos
espinales inducidos por la estimulacin nociceptiva somtica.
Por ello concluimos que los mecanismos que median la hiperalgesia somtica son distintos de los que inducen
hiperalgesia provocada por lesiones o inflamaciones viscerales.
Historia de los opiaceos
El Opio era conocido por los Sumerios, Griegos, Egipcios y Romanos.
Teofrasto, siglo III a.C.
Opio = Jugo (Papaver Somniferum)
Medicina rabe, control de la Disentera
Paracelso (1493 1391), uso en Europa
Sydenham (1680) Entre los remedios ...ninguno es tan universal
Siglo XVIII (Oriente fumar Opio)
Abuso Opio < Abuso OH
Opio: 20 Alcaloides
Sertrner (1803) aislamiento de Morfina (Morfeo)
Robiquet 1832 (Codena)
Merck 1848 (Papaverina)
II Guerra Mundial (Meperidina y Metadona)
Nalorfina 1950 (Opiceo + Antagonista)
Naloxona (puro), Pentazocina, Butorfanol, Buprenorfina (mixtos).
Martin et al. 1967, proponen la teora de receptores opioides mltiples.
Goldstein 1973, descubren sitios de unin para opiceos en SNC.
Hughes y Kosterlitz 1975, aislamiento de opioides endgenos.
Terminologa
Opiceo vs Opioide.
Narctico, Estupefaciente.
Opioides:
alcaloides naturales sintticos o semisintticos del opio, agonistas de receptores opioides y sustancias
morfinosmiles que sean antagonizadas por Naloxona. Se incluyen los pptidos endgenos
sintetizados por neuronas y adrenales
Fuentes
Amapola Opio alcaloides (morfina, papaverina, thebana, codena) ethorfina y Naloxona.
Papaverina Verapamil
Pptidos Opioides Endgenos
Preproencefalinas Encefalinas
Proopiomelanocortina Endorfinas
Preprodinorfina Dinorfinas
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Pueden actuar como: Neurotransmisores, Neuromoduladores , cotransmisores y/o Neurohormonas.


Origen y Distribucin Pptidos Opioides Endgenos
Varias hormonas peptdicas derivan de un precursor comn, la proopiomelanocortina (POMC), que origina la
ACTH, la lipotropina (LPH), las hormonas estimulantes de los melanocitos (MSH), las encefalinas y las
endorfinas. La POMC est presente en el lbulo anterior y en las clulas derivadas del lbulo intermedio, as
como en el hipotlamo, pero las hormonas activas formadas a partir de la POMC difieren en cada lugar donde
la POMC est presente en funcin del procesamiento enzimtico. As, la ACTH y la LPH (con una pequea
cantidad de procesamiento adicional para formar la alfaLPH y la endorfina) son las hormonas
predominantes sintetizadas en el lbulo anterior. Casi toda la LPH es escindida para formar alfaLPH y
endorfina, y la ACTH es escindida para formar el pptido del lbulo intermedio anlogo a corticotropina
(correspondiente a los aminocidos 1839 de la ACTH) y alfaMSH (correspondiente a los aminocidos
113 de la ACTH) en las clulas derivadas del lbulo intermedio. Adems, la formacin de POMC por las
clulas del lbulo intermedio parece estar regulada principalmente por la dopamina y la serotonina, mientras
que la CRH es el agente regulador importante en el lbulo anterior. La POMC y la MSH pueden causar
hiperpigmentacin de la piel y slo son importantes clnicamente en trastornos en los que los niveles de
ACTH estn notablemente elevados (p. ej., enfermedad de Addison y sndrome de Nelson). Las encefalinas y
las endorfinas se consideran opioides endgenos y se unen y activan a los receptores opioides distribuidos por
todo el SNC.
Proopiomelanocortina y derivados:
ncleo arcuato
reas cerebrales cuya respuesta elctrica es alivio del dolor.
pars intermedia y pars distalis de la hipfisis.
islotes pancreticos
Prodinorfina y proencefalina:
ampliamente en todo SNC
reas relacionadas con percepcin del dolor (proencefalina):
lminas I y II de mdula espinal
ncleo trigmino espinal
Proopiomelanocortina y derivados:
ncleo arcuato
reas cerebrales cuya respuesta elctrica es alivio del dolor.
pars intermedia y pars distalis de la hipfisis.
islotes pancreticos
RELACIN ESTRUCTURA ACTIVIDAD
compuestos estructuralmente diferentes tienen acciones similares a la morfina:
morfinanos
benzomorfanos
metadonas
fenilpiperidinas
propionanilidas
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Farmacocintica de Analgsicos Opoides


Absorcin:
Buena SC e IM, mucosas nasal y oral, transdrmica (Fentanyl). GI limitada por efecto 1er paso.
Distribucin:
Concentraciones altas en tejidos perfundidos (cerebro, pulmn, hgado, rin y bazo). Msculo y
tejido adiposo: efecto Reservorio. BHH limita acceso a cerebro (Morfina) con excepcin de neonatos.
Metabolismo:
Conversin a metabolitos polares (excrecin renal).
Glucuronizacin (morfina y levorfanol)
Hidrolizacin por esterasas (herona)
N Desmetilacin u O Desmetilacin (codena)
Acumulacin metabolitos desmetilados en dao renal (Meperidina)
Metabolismo oxidativo heptico (Fentanyl)
Excrecin:
Metabolitos polares (excrecin urinaria)
Poca excrecin entrica
Mecanismos de algunos opioides sobre los subtipos de receptores
RECEPTORES , , :
Diferentes pero comparten caractersticas.
Actan por modulacin inhibitoria de transmisin sinptica en SNC y plexo mientrico.
Localizacin en terminales nerviosas presinpticas y actan disminuyendo la liberacin de
neurotransmisores excitadores.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G.
AGONISTAS , :
Inhibicin de ADC en encfalo y disminucin AMPc
En Hipocampo () median inhibicin presinptica GABArgica
(Sx. Abstinencia a Morfina)
AGONISTAS :
inhibicin de canales de Ca ++ tipo n (voltaje dependientes) en plexo mientrico y ganglios de races
dorsales (terminal presinptico)
AGONISTAS :
aumento conductancia K+ (salida extracelular) y prolongacin de potenciales de accin
(postsinptico).

OTROS SITIOS DE FIJACIN:


FENILCICLIDINA (PCP). Receptor tipo s siendo la fenilciclidina un potente bloqueador de canales inicos
unidos a NMDA
SIGMA ()
interacciones dopaminrgicas d2
efectos psicomimticos
Receptores opioides mltiples
Cuatro tipos con subtipos en cada categora y alta fijacin con Naloxona:
Mu (): 1, 2
Kappa (): , ,
Delta (): ,
ORL1 (opioid receptorlike), tambin conocido como nociceptina u orfanina.
Otros no tan bien caracterizados: e, l, i, z, s.
Analgesia est relacionada con receptores mu () de localizacin supraespinal y kappa () en mdula
espinal.
Un compuesto opioide puede actuar sobre cualquiera de los receptores como agonista o antagonista.
Estructura general de los receptores opioides: 7 dominios transmembrana, un Nterminal extracelular
y un Cterminal intracelular.
PROPIEDADES FARMACOLGICAS DE LA MORFINA Y OPIOIDES RELACIONADOS
agonistas receptores con cierta afinidad por , .
SNC:
de conciencia, somnolencia y euforia.
nuseas, vmitos, depresin respiratoria a dosis altas
Analgesia. Cambios en la respuesta ante el dolor
selectiva.
mayor efectividad en el alivio del dolor continuo que del intermitente.
mayor en dolor nociceptivo que en dolor neuroptico.
Dos subtipos de receptores mu:
(mayor afinidad)
(menor afinidad)
Agonistas :
Pentazocina, etilcetociclozocina, butazocina y Butorfanol
Menor intensidad de miosis y depresin respiratoria
Desorientacin, despersonalizacin y alucinaciones
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COMPUESTOS OPIOIDES
agonistas opioides morfinosmiles % ()
antagonistas opioides (naloxona)
opioides con acciones mixtas:
agonistas antagonistas:
nalorfina, pentazocina
efectos disfricos o psicomimticos poco antagonizados por naloxona.
agonistas parciales:
buprenorfina
afinidad por :
endorfina > morfina > metencefalina > leuencefalina.
afinidad de sufentanilo por > 200 veces que y .
activacin de ():
depresin respiratoria
miosis
hipomotilidad intestinal
euforia
ms sensible al bloqueo por naloxona
Pptidos Opioides:
Encefalinas (Mu, Delta)
BetaEndorfinas (Mu, Delta)
Dinorfinas (Mu dbil, Kappa)
Agonistas:
Codena (Mu y Delta dbil)
Etorfina (Mu, Delta, Kappa)
Fentanyl (Mu)
Meperidina (Mu)
Metadona (Mu)
Morfina (Mu, Delta y Kappa dbiles)
Agonistas antagonistas:
Buprenorfina (Mu parcial)
Dezocina (Mu parcial, Delta)
Nalbufina (Mu ant., Kappa)
Pentazocina (Mu ant., Mu parcial, Kappa)
Antagonistas:
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Naloxona (Mu antagonista, Delta antagonista, Kappa antagonista)


_ Naltrexona.
MECANISMO DE ACCIN
La familia de los receptores opioides tiene en comn con la familia de los receptores de somatostatina el
acoplamiento a protenas G. En general actan aumentando la conductancia extracelular al potasio e
inhibiendo la conductancia intracelular al calcio, produciendo una serie de respuestas celulares:
inhibicin de adenilciclasa (ADC)
activacin de PLA2
activacin de PLC b
activacin de MAPKinasa
activacin de conductancia al calcio dependiente de potasio
activacin de canales de calcio voltaje dependientes tipo L
inhibicin de canales de calcio voltaje dependientes tipo T
inhibicin directa de exocitosis del neurotransmisor
Respuestas que son consecuencia de cambios evocados por opioides en otras vas:
activacin de canales de potasio voltaje sensibles (activacin de PLA2)
inhibicin de canales M (activacin de PLA2)
elevacin de niveles de calcio libre intracelular (activacin de PLCb, activacin de conductancia al calcio por
canales tipo L)
potenciacin de corrientes NMDA (activacin de protein kinasa C)
inhibicin de liberacin del neurotransmisor (inhibicin de ADC, activacin de canales de potasio e
inhibicin canales de calcio operados por voltaje)
descenso de la excitabilidad neuronal (activacin de canales de potasio)
incremento en la tasa de disparo neuronal (inhibicin de liberacin de neurotransmisores inhibitorios
desinhibicin)
cambios en la expresin gentica (cambios a largo plazo en la actividad de ADC, elevacin de niveles de
calcio intracelular, activacin de CREB (cAMP response element binding protein)
RECEPTORES , , :
diferentes pero comparten caractersticas.
actan por modulacin inhibitoria de transmisin sinptica en SNC y plexo mientrico.
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localizacin en terminales nerviosas presinpticas y actan disminuyendo la liberacin de neurotransmisores


excitadores.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G.
AGONISTAS , :
Inhibicin de ADC en encfalo y disminucin AMPc
En Hipocampo () median inhibicin presinptica GABArgica (Sx. Abstinencia a Morfina).
AGONISTAS :
inhibicin de canales de Ca ++ tipo n (voltaje dependientes) en plexo mientrico y ganglios de races
dorsales (terminal presinptico)
AGONISTAS :
aumento conductancia K+ (salida extracelular) y prolongacin de potenciales de accin
(postsinptico).
Mecanismo de accin analgsica
Sitios Espinales y Supraespinales.
Inhibicin selectiva de Reflejos Nociceptivos.
Inhibicin presinptica de liberacin de Neurotransmisores (incluyendo Sustancia P).
Inhibicin postsinptica sobre interneuronas y sobre Tracto Espino Talmico.
Estimulacin elctrica de Mesencfalo, Sustancia Gris Periacueductal, Ncleo Magno del Rafe
FRMACOS DISPONIBLES
Codena: amp. 10 20 mg
Fentanyl: transdrmico y parenteral
Tramadol: opioide atpico
Propoxifeno
Nalbufina
Clorhidrato de Morfina
Alfentanyl
TRATAMIENTO DEL DOLOR
DOLOR: Definicin (ASOCIACIN INTERNACIONAL PARA EL ESTUDIO DEL DOLOR)
Vivencia sensorial y afectiva desagradable asociada a lesin tisular real o potencial, que se describe en
trminos de dicha lesin.
TIPOS Y CLNICA DEL DOLOR
A SEGN SU LOCALIZACIN
Somtico
Visceral

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B EN FUNCIN DE SU DURACIN
Agudo
Crnico
C POR SU CAUSA DESENCADENANTE
Nociceptivo
Neurognico
Psicgeno
D DOLOR ONCOLGICO
Invasin directa del tumor
Secundario al tratamiento
SISTEMAS DE EVALUACIN
ANAMNESIS: Modo de inicio, Antecedentes patolgicos, Evolucin inicial, Caractersticas clnicas,
Tratamientos anteriores, Evolucin funcional, Evolucin psicosocial
EXAMEN CLNICO: Verificacin del dolor agudo vs. crnico. Mecanismo generador. Evaluacin
del dficit funcional.
ESCALAS DE AUTOEVALUACIN: Ordinal de Keele, Huskinsson, Andersen, Test de Lee, VAS,
Facial de Wong, Grises de Luesher.
CUESTIONARIOS: McGill, Lattinen
ESCALAS DE COMPORTAMIENTO
TEST PSICOLGICOS
MEDICIN DE PARMETROS FUNCIONALES
REGLAS GENERALES
La dosis de un analgsico se debe determinar a ttulo individual.
La va oral es preferible.
El insomnio debe tratarse enrgicamente.
Hay que tratar sistemticamente los efectos secundarios
En ciertos casos se necesitan medicamentos coadyuvantes
Hay que vigilar cuidadosamente la evolucin del paciente
LOS MITOS DE LA MORFINA: Se har un drogadicto. La morfina por va oral es inefectiva. El paciente
usar la morfina para suicidarse. Si tiene la morfina en casa se la robarn. La morfina provoca euforia. La
tolerancia se desarrolla rpidamente y al final ya no ser efectiva. La morfina provoca depresin respiratoria.
TRATAMIENTO ADYUVANTE:
ANTIDEPRESIVOS: Tricclicos: Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina, Inhibidores de la MAO,
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina: Fluoxetina
NEUROLPTICOS: Fenotiacinas: Clorpromacina, Levomepromacina, Butirofenonas: Haloperidol. Otros:
Sulpiride, Tioridacina.
ANSIOLTICOS

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Midazolan
Triazolan
Alprazolan
Flunitrazepan
Lorazepan
Nitrazepan
Bromazepan
Clorazepato dipotsico
Clordiazepxido
Diazepan
Buspirona
D ANTICONVULSIVANTES
Carbamazepina
Fenitona
Valproato sdico
E CORTICOIDES
F OTROS
Calcitonina
Bisfosfonatos
TCNICAS INVASIVAS:
Bloqueos nerviosos, bloqueo esplcnico, simpatectoma qumica lumbar, bloqueo neuroltico
subaracnoideo.
Morfina subcutnea en infusin continua.
Morfina espinal.
ALIVIO DEL DOLOR EN EL PACIENTE ONCOLGICO
Podemos curar solo algunas veces.
Podemos paliar el dolor y otros sntomas la mayora de las veces
Podemos y debemos saber acompaar y consolar siempre.
.
Control del dolor agudo postoperatorio

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En los ltimos tiempos el inters general en el control del dolor agudo ha crecido exponencialmente. Esto ha
motivado la aparicin de las Unidades para Manejo de Dolor Agudo, y desde 1992 organizaciones como la del
U.S. Department of Health and Human Services y la Sociedad Americana de Anestesilogos ha publicado
normativa tendiente a sistematizar el manejo del dolor agudo de diverso origen. Estas organizaciones
coinciden en algunos objetivos prioritarios comunes. Estos son: (a) la reduccin de la incidencia y severidad
del dolor agudo posquirrgico y postraumtico; (b) la educacin a los pacientes sobre la necesidad de
comunicar la presencia de dolor no aliviado para que puedan recibir evaluacin y tratamiento oportunos; (c) el
aumento de la comodidad y satisfaccin del paciente y (d) la reduccin e incidencia de las complicaciones
postoperatorias. Asimismo entre los efectos negativos de este problema se citan que contribuye a incomodidad
del paciente, contribuye a perodos de recuperacin ms prolongados y genera mayores costos sanitarios. El
dolor agudo postoperatorio es un problema de una prevalencia muy importante en todo el mundo. Se reporta
que hasta un 75% de los pacientes han referido dolor en el postoperatorio por causa de prescripcin
insuficiente, recibiendo nicamente un 21.5% de la dosis prescrita. Adems de sto, el dolor en cuestin se
considera agudo, intenso e irreversible. Otro hecho no menos importante es que es totalmente predecible. Es
decir, es axiomtico que todo procedimiento quirrgico va a ir acompaado de dolor en el postoperatorio, de
intensidad variable. Dados estos hechos, qu encontramos detrs de una prevalencia tan elevada del dolor
agudo postoperatorio? Cmo podemos explicar la utilizacin de esquemas tan variados como inefectivos en
controlar el dolor?
La variabilidad en las respuestas a dichas preguntas son, en buena parte, ms un problema de actitud que falta
de medios para enfrentarlo. Esta afirmacin es claramente aplicable a nuestro medio, ya que la disponibilidad
de analgsicos potentes y de grupos farmacolgicos diferentes es una realidad a nivel nacional. Es cierto que
existen limitaciones tecnolgicas importante an en los hospitales nacionales, pero los resultados sugieren un
desconocimiento de aspectos elementales de la farmacologa de dichos medicamentos, aplicada
especficamente al control del dolor agudo postoperatorio. El desarrollo de esta actitud debe iniciarse en la
educacin universitaria de medicina y enfermera, y debe orientarse a inculcar la necesidad de elaborar un
plan bien fundamentado por parte de los involucrados en el manejo perioperatorio del paciente quirrgico en
cuanto al control adecuado del dolor. En busca de razones para la utilizacin de los diferentes esquemas de
tratamiento analgsico cabe considerar el temor histrico (desconocimiento farmacolgico) al uso de los
analgsicos opioides por sus efectos secundarios (adiccin, depresin respiratoria, nuseas, vmitos,
liberacin de histamina, retencin urinaria, hipotensin). Otra razn puede ser la intencin de utilizar una
tcnica de "analgesia balanceada", en la cual se mezclan analgsicos de dos grupos farmacolgico diferentes
(opiodes y AINES) disminuyendo la dosis total de ambos, con el objeto de disminuir la incidencia de los
efectos secundarios. Otros problemas citados como frecuentes son los problemas de dosificacin (intervalo
y/o dosificacin inadecuados), la tendencia a subestimar la intensidad del dolor por parte del personal mdico
y paramdico, falta de responsabilidad hacia un manejo adecuado del dolor, y la dependencia de tcnicas
unimodales para control del dolor (solo la administracin parenteral, p. ej).
ALGIAS CRANEALES PRIMARIAS
La cefalea ocupa una situacin singular dentro del conjunto de las manifestaciones dolorosas que se presentan
en la patologa humana. Las estructuras del encfalo no tienen prcticamente capacidad de dar una respuesta
dolorosa. En su caso el dolor visceral no se origina a partir del propio parnquima sino que se vehiculiza a
travs de su estructura vascular, la cual es activada por el trigmino vascular. El dolor somtico a nivel craneal
responde al mismo mecanismo fisiopatolgico que se da en general para este tipo de manifestacin lgida por
la estimulacin de terminales sensibles al dolor en msculos, estructuras conjuntivas y seas (periostio) y es
conducida a travs de la va espinotalmica. El dolor neurlgico corresponde a la alteracin del cdigo
informtico del mensaje por afeccin funcional o estructural de los nervios que poseen entre sus fibras un
contingente sensitivo.
Otras cefaleas que entran tambin dentro del concepto de primarias, son las cefaleas en racimos, la
hemicrnea crnica, la cefalea de esfuerzo, las cefaleas a la actividad sexual y la cefalea del estmulo fro.
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ANASTOMOSIS CENTROCENTRAL: UNA ALTERNATIVA EN EL TRATAMIENTO DEL


DOLOR DEL NEUROMA DE AMPUTACIN
En este estudio se evalan los resultados de la anastomosis centrocentral (ACC) en 43 pacientes con dolor
debido a neuroma de amputacin. No se utiliz la ACC para tratar el miembro doloroso fantasma. Al operar
sobre grandes nervios mixtos, se extirp el neuroma y se separaron entre cuatro y ocho fascculos. Los
extremos de cada par de fascculos se unieron entre s, interponiendo un injerto tomado del propio nervio
seccionado. En el caso de amputacin de un nervio digital se realiz la ACC entre los dos nervios digitales del
mismo lado. Se utiliz un adhesivo de fibrina para evitar reacciones a cuerpo extrao, que aumentaran el
neuroma terminal. El perodo de seguimiento postoperatorio fue de 5 meses de promedio. Se consigui una
supresin total del dolor en el 90% de los casos. Si exista la sensacin fantasma previa, esta no se alter tras
la operacin. Consideramos que la eficacia de la tcnica radica en que evita la reproduccin del neuroma,
deteniendo la regeneracin nerviosa en el interior del injerto, como se ha demostrado experimentalmente.
PERSPECTIVAS FARMACOTERAPEUTICAS RELACIONADAS CON EL PAPEL CENTRAL
DEL SISTEMA OPIOIDE ENDOGENO EN LA FRMACOEPENDENCIA.
La fisiologa y farmacologa del sistema opioide endgeno comenzaron a conocerse en profundidad a partir de
la dcada de los 70, cuando se descubrieron los primeros pptidos opioides y sus receptores. Los estudios
realizados desde entonces, amparados muchas veces por avances tcnicos notables en campos como la
biologa molecular, han permitido caracterizar nuevos receptores y ligandos endgenos, mapear su
distribucin, dilucidar su papel en distintos procesos fisiolgicos y fisiopatolgicos o conocer los mecanismos
moleculares implicados en su accin. Actualmente se conocen cuatro precursores de opioides endgenos: la
preproencefalina, precursor de las encefalinas; la preproopiomelanocortina, precursor de la betaendorfina;
la preprodinorfina, precursor de las dinorfinas y la prepronociceptina/orfanina FQ, precursor de la nociceptina.
En 1997 se aadieron a esta lista las endomorfinas, que a diferencia de los anteriores son ligandos altamente
selectivos por un tipo determinado de receptor opioide, el denominado receptor m. En cuanto a estos
receptores opioides, hoy se admite la existencia de cuatro tipos principales: mu, delta, kappa y ORL1.
Pptidos y receptores se hallan profusamente distribuidos en el sistema nervioso central, lo que evidentemente
indica un importante papel fisiolgico de este sistema opioide. Centrndonos en el campo de las
drogodependencias, obviamente el sistema opioide endgeno est profundamente implicado en el abuso de
opioides exgenos como la herona, morfina, metadona, fentanilo, etc. Los estudios farmacolgicos clsicos
coinciden en este sentido con los trabajos ms novedosos en los que la utilizacin de animales transgnicos
muestra que el abuso de opioides est ntimamente relacionado con su capacidad de estimular el receptor mu,
mientras que su accin sobre otro tipo de receptores es en este sentido secundaria o incluso puede limitar en
parte el potencial adictivo. Desde un punto de vista psicobiolgico, hoy se admite tambin que las
neuroadaptaciones responsables de los fenmenos de tolerancia y dependencia fsica, tan caractersticas de los
opiceos, contribuyen al uso compulsivo de estas sustancias pero no son determinantes a la hora de explicar su
potencial adictivo; esto ha conducido a estudiar en profundidad y de forma preferente cul es la relacin del
sistema opioide endgeno con los procesos de refuerzo y motivacin, ya que stos s estn ntimamente
relacionados con los fenmenos centrales de las drogodependencias. La utilizacin combinada de tcnicas
comportamentales y neuroqumicas ha permitido establecer que el sistema opioide regula efectivamente la
funcin de las vas nerviosas implicadas en dichos procesos, tales como la va dopaminrgica
mesocorticolmbica Area Ventral Tegmental, Ncleo Accumbens, Corteza Prefrontal. Los agonistas del
receptor mu activan la funcin dopaminrgica en esta va, lo que se relaciona con sus efectos euforizantes y
adictivos; es importante tener en cuenta que esta accin no es exclusiva de los opioides, ya que otras drogas de
abuso tambin activan dicha funcin de una u otra manera. Sistema opioide endgeno y otras drogas. En
relacin con este ltimo punto se han obtenido en los ltimos aos evidencias claras de que el funcionalismo
del sistema opioide endgeno no solamente est implicado en el abuso de sustancias como la herona, sino que
tambin juega un papel importante en las propiedades reforzadoras de otras drogas. De forma resumida
podramos decir que se ha propuesto la existencia de un sistema opioide endgeno de recompensa que sera
activado por las drogas de abuso, de forma que al menos parte del potencial adictivo de las mismas podra
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modularse farmacolgicamente mediante la utilizacin de frmacos activos sobre receptores opioides. Existen
evidencias preclnicas de que sto podra ser as en el caso de los psicoestimulantes, cannabinoides, nicotina y
alcohol; con esta ltima droga de abuso se ha podido demostrar la utilidad clnica de esta estrategia
teraputica, ya que es bien conocida la disminucin del consumo de alcohol que puede obtenerse en pacientes
tratados con el antagonista opioide naltrexona. No sera extrao por tanto que en un futuro nos encontremos
con una utilizacin ms extendida de ligandos opioides (posiblemente agonistas parciales o antagonistas) en
tratamientos de deshabituacin a diversas drogas de abuso, o bien con sustancias activas sobre el sistema
opioide endgeno en virtud de otros mecanismos de actuacin. La vulnerabilidad individual al consumo de
drogas es otro de los fenmenos en los que el sistema opioide endgeno parece estar significativamente
implicado. Trabajos realizados con cepas de ratas especialmente susceptibles al efecto reforzador de distintas
drogas muestran que estos animales exhiben diferencias en cuanto a su tono opioide basal o a la respuesta del
sistema opioide tras la exposicin a una droga. Tambin en el caso del alcohol nos encontramos con datos
clnicos concordantes, ya que se ha demostrado que la predisposicin gentica al consumo de dicha sustancia
se correlaciona positivamente con el incremento que produce sobre la liberacin de bendorfina y encefalinas.
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UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA


FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA JOS MARA VARGAS
CTEDRA DE FARMACOLOGA

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