Fisiopatologa

de la
Diabetes Mellitus Tipo 2

Dr. Guillermo Gonzlez Glvez

Servicio de Endocrinologa
Hospital Civil de Guadalajara Dr. Juan I.Menchaca

Diabetes tipo 2: Un sndrome multifactorial

Obesidad

Vida sedentaria

Vejez

Gentica

Resistencia a la
insulina

Glucotoxicidad

niveles AGL

Funcin cl B

Glucosa

Adecuada

Euglucemia

Respuesta de
la insulina

Inadecuada

DM tipo 2

El Octeto

Disminucin de
Secrecin de Insulina

Disfuncin
Neurotransmisores

Aumento de la
Produccin Heptica
De Glucosa

Disminucin
Efecto Incretina

Incremento en la
Lipolisis

HIPERGLUCEMIA

Incremento en la
Secrecin Glucagon

Incremento en la
Reabsorcin de Glucosa

Disminucin de la
Captacin
de Glucosa

Patognesis de la DMT2 El Triunvirato

Disminucin de
Secrecin de Insulina

HIPERGLUCEMIA

Aumento de la
Produccin Heptica
De Glucosa

Disminucin de la
Captacin
de Glucosa

Fisiopatologa de la DM tipo 2
Resistencia a Insulina

Utilizacin glucosa

Defectos en secrecin
de insulina

Produccin glucosa

Basal y estimulada

Primera Fase
de Secrecin Insulina
Es muy importante para el efecto de la insulina

Es mas notable con glucosa endovenosa

Ac<va rpidamente a los receptores de la insulina
de las clulas efectoras
Regula la excursin glucmica postprandial
Disminuye rpidamente la produccin hep<ca de
glucosa

Absorcin Intestinal
de Carbohidratos

1a Fase
2a Fase

INSULINA
Produccin
Heptica
de Glucosa

Excursin Glucmica
Postprandial

Fenmenos
Postprandiales en
Individuos Normales

Captacin
Heptica
de Glucosa

Captacin Perifrica
de Glucosa
(Msculo y tejido
adiposo)

Efectos Metablicos de la Primera

Fase de la Secrecin Insulina
Causa la rpida ac<vacin prandial del hgado
que deja de producir y comienza a captar glucosa
Inicia el efecto insulnico sistmico
(Impregnacin)
y sensibiliza a los tejidos a su efecto posterior
Disminuye la excursin glucmica postprandial
y la hipersecrecin tarda de insulina

(Mitrakou y col NEJM, 1992; 326:22)

DISFUNCION DE
LA CELULA BETA

Insulinemia mU/ml

100
80

Normales
n = 18

60

Diabticos
n = 15

40
20
0

Glucemia Ayuno = 177 9 mg/dl

Glucemia Ayuno = 98 2 mg/dl

-30

30

-30

30

Minutos
D Porte Jr :
Diabetes 1991; 40:166

Pico de Secrecin Insulnica despus

de una Sobrecarga con Glucosa
60

Controles
Normales

50
40
30
20
10
0
0

30

60

90

120

180

30

60

90

120

180

Minutos

60

Intolerancia
a la Glucosa

50
40
30
20
10
0

D M - 2

Minutos

60
50
40
30
20
10
0
0

30

60

90

120

180

Minutos
Bergstrom y col J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:1447

La prdida de la Fase Inicial

de la secrecin de insulina es
la primera anormalidad
detectable en personas que
van a desarrollar
Diabetes Tipo 2
Ralph A. DeFronzo,MD
Diabetes Reviews 1997; 3:177

Accin de la Insulina en Tejido

Muscular
Insulina

Receptor
de Insulina

Glucosa

Membrana Plasmtica

IRS-1

p85

Transportador
de Glucosa
(GLUT 4)

p110

IRS-2

PI-3-kinasa

Glucosa

Hexokinasa II

Glucgeno
Sintetasa

Cusi et al J Clin Invest, 105, 311-320, 2000

Kashyap/Cusi et al, Amer J Physiol, 287:E537-546, 2004

Glucosa-6-P
PFK

Piruvato

Sntesis de
Glucgeno

PDH

Oxidacin
de Glucosa

Un Aumento en Plasma de Acidos Grasos No-Esterificados (AGNE)

Causa Resistencia a la Insulina en Tejido Muscular
Insulina

AGNE

Membrana Plasmtica

IRS-1

p85

Glucemia

Transportador
de Glucosa
(GLUT 4)

p110

IRS-2

PI-3-kinasa

Glucosa

Hexokinasa II

Glucosa-6-P
grasa intramuscular
ceramida
diacilglicerol
lipidos txicos
Adaptado de:
Cusi/Mandarino et al J Clin Invest, 105, 311-320, 2000
Kashyap/Cusi et al, Amer J Physiol, 287:E537-546, 2004
Belfort/Cusi et al, Diabetes 2005

Glucgeno
Sintetasa

PFK

Piruvato

Sntesis de
Glucgeno

PDH

Oxidacin
de Glucosa

Diabetes <po 2: Principales defectos metablicos

Resistencia perifrica a
la insulina en msculo
Lipolisis
y grasa
depuracin de Tg

depuracin de Tg

captacin de glucosa
utilizacin de glucosa

Resistencia heptica

Deficiencia relativa de
insulina

captacin de glucosa
utilizacin de glucosa

produccin de VLDL
produccin de glucosa
captacin de glucosa
utilizacin de glucosa

La secrecin de insulina no
es suficiente para vencer la
resistencia a la insulina
Adaptado de Tan MH. Int J Clin Prac 2000; Suppl 113:54

Del Cuarteto Armnico al Cuarteto

Disarmnico

Disminucin de Incremento en la
Lipolisis
Secrecin de Insulina

HIPERGLUCEMIA

Aumento de la
Produccin Heptica
De Glucosa

Disminucin de la
Captacin
de Glucosa

Qu tejido es importante en la
Patognesis de la Resistencia a la Insulina?

o est el

en el lugar errneo?

Accin normal de insulina

Carbohidratos

Estado de resistencia

Produccin heptica de glucosa Glucosa

Utilizacin de glucosa

Hiperinsulinemia

Glucognesis
Lpidos

Protenas
Acido rico

Liplisis

liplisis

AGL y glicerol

AGLy glicerol

Lipognesis

Sntesis heptica de triglicridos

HDL

y de Apo B.

Triglicridos

Triglicridos y HDL

sntesis proteica

sntesis proteica

gluconeognesis

gluconeognesis

depuracin y
formacin de AU.

hiperuricemia

Historia Natural del Sndrome Metablico

Eventos Cardiovasculares

Estadio III
Obesidad
Dislipidemia
DM 2
Hipertensin

IRCT

Macroangiopata

EVC

ICCV

Obesidad
Hipertensin

Horizonte clnico

Estadio II
Obesidad
Dislipidemia
ITG
Normotensin

Estadio I
Obesidad
TG normal

IAM

Microangiopata

Dislipidemia

DM2
Hiperglicemia Postpandrial

Hiperglicemia Postpandrial

Hiperglicemia Postpandrial

Produccin de Glucosa

Produccin de Glucosa

Produccin de Glucosa

Transporte de Glucosa

Transporte de Glucosa

Transporte de Glucosa

Secrecin de Insulina

Secrecin de Insulina

Secrecin de Insulina

Disfuncin de Clulas

Disfuncin de Clulas

Disfuncin de Clulas

Aterognesis
Resistencia a la Insulina e Hiperinsulinemia
Estrs Oxidativo Disfuncin Endotelial Inflamacin
Obesidad Central (Visceral)
Gentica Alterada

El Quinteto Esencial

Disminucin de
Secrecin de Insulina

Disminucin
Efecto Incretina

Incremento en la
Lipolisis

HIPERGLUCEMIA

Aumento de la
Produccin Heptica
De Glucosa

Disminucin de la
Captacin
de Glucosa

Modulacin niveles Insulina/Glucagon:

El Eje Enteroinsular
Seales Hormonales
GLP-1
GIP

Glucagon
(GLP-1)

Seales Neurales

Clulas alpha
Clulas beta

Intes<no

Pancreas

Insulina
(GLP-1,GIP)

Sealizacin por Nutrientes

Adaptado cpn permiso de Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:7585. Copyright 1979 Springer-Verlag.

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940.
Kieer T et al. Endocr Rev. 1999;20:876913.
Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741744.

22

Comida Mixta!
Vaciamiento gstrico
!
*Degradado
por DPP IV

Saciedad
Llenura

Clulas K

Clulas L

* GIP!

+!

GLP-1!
Glucagon

Captacin
glucosa por
msculo

Proceso dependiente
de glucosa

Glucosa
sangunea

+!

+!
Insulina

Produccin
heptica de
glucosa

El efecto increlna en personas con y

sin Diabetes Tipo 2
Sujetos Controles
(n=8)
0.6

Efecto
Incre<na

80

0.4

0.2
20

0.1
0

0
0

60
120
Tiempo, min

180

Carga glucosa oral

60

0.5
0.4
0.3

40

0.2
20

0.1
0

0
0

60
120
Tiempo, min

180

Iinfusin intravenosa glucosa (IV)ucose infusion

Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Permission pending.

24

nmol/L

0.3

40

IR Insulina, mU/L

60

0.6

El efecto incre<na
esta disminuido
en diabetes <po2.

0.5

nmol / L

IR Insulina, mU/L

80

Pacientes con Diabetes Tipo 2

(n=14)

Acciones celulares de GIP y GLP-1 que conducen a

la secrecin de insulina
Canal-tipo L de Calcio

Insulina

Canal-KATP

Metabolismo

Canal-KV

Glucosa

Holst, J. J. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 287: E199-E206 2004;

El Sexteto

Disminucin de
Secrecin de Insulina

Disminucin
Efecto Incretina

Incremento en la
Lipolisis

HIPERGLUCEMIA

Aumento de la
Produccin Heptica
De Glucosa

Incremento en la
Secrecin Glucagon

Disminucin de la
Captacin
de Glucosa

El Septeto

Disminucin de
Secrecin de Insulina

Disminucin
Efecto Incretina

Incremento en la
Lipolisis

HIPERGLUCEMIA

Aumento de la
Produccin Heptica
De Glucosa

Incremento en la
Secrecin Glucagon

Incremento en la
Reabsorcin de Glucosa

Disminucin de la
Captacin
de Glucosa

El Octeto

Disminucin de
Secrecin de Insulina

Disfuncin
Neurotransmisores

Aumento de la
Produccin Heptica
De Glucosa

Disminucin
Efecto Incretina

Incremento en la
Lipolisis

HIPERGLUCEMIA

Incremento en la
Secrecin Glucagon

Incremento en la
Reabsorcin de Glucosa

Disminucin de la
Captacin
de Glucosa

Historia Natural de la DMT2

Obesidad ITG* Diabetes Descontrol Hiperglucmico

Glucosa
(mg/dL)

350
300

Glucemia posprandial

250

Glucemia de ayuno

200
150

Funcin relativa
(%)

100
50
250
200

Resistencia a la Insulina

150
100
50 Disminucin de efecto increlna
Falla de la clula Beta
0
-10
-5
0
5
10

Nivel de Insulina
15

Aos con diabetes

*ITG=intolerancia a la glucosa
Adaptado de International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

20

25

30

Presentacin concluida.