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Hojas Clnicas de Salud Mental N 2

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BENZODIAZEPINAS
Hernn Martnez Glattli
Mdico Psiquiatra.
Jefe de Trabajos Prcticos de la Ctedra de Psicofarmacologa. Facultad de Psicologa. UBA.

Las
benzodiazepinas
son
sustancias que se utilizan para el
tratamiento de los trastornos de
ansiedad. Pero tambin se indican
en muchas otras situaciones, como
por ejemplo en el insomnio, o
como relajantes musculares, en las
convulsiones, o como medicacin
preanestsica en las cirugas (ver
Indicaciones).
Para ingresar al estudio de las
benzodiazepinas y sus usos,
vamos a transitar por los
conceptos bsicos de la ansiedad
y sus trastornos. Recordaremos
algunos
fundamentos
de
la
neurotransmisin, especialmente
la
gabargica.
Tambin
repasaremos algunos aspectos de
la farmacocintica y de la
farmacodinamia y veremos a las
benzodiazepinas en general y las
particularidades de algunas de
ellas.
Nuestro inters es
centrarnos en la relacin de la
farmacologa con la clnica,
poniendo un cuidado especial en
transmitir conceptos claros que
sean comprensibles para todos los
agentes de salud mental.

Ansiedad normal
Todas las personas pueden sentir
ansiedad. Cuando un individuo
experimenta una situacin que
podra ser considerada exigente
para lo que es habitual en su vida,
necesita una adaptacin. La seal

de que la situacin le demanda un


esfuerzo extra, un ajuste, es la
ansiedad. Se puede decir que la
ansiedad es una advertencia
beneficiosa
que
tenemos
disponible ante la aparicin de un
peligro real. Esta ansiedad normal
tiene la caracterstica de ser
transitoria, dependiente de la
situacin que la causa y de tener
una intensidad acorde al estmulo
que la origina. Es frecuente que la
ansiedad disminuya el umbral al
llanto,
siendo
frecuente
la
aparicin del llorar. As, puede ser
normal y adaptativo reaccionar con
cierto grado de nerviosismo e
intranquilidad ante un examen, o
antes de pasar por una operacin
quirrgica, o cuando vamos a
enfrentar una situacin muy
anhelada.
Pero tambin es
adaptativo llegar a sentir mucho
miedo
o
terror
ante
una
experiencia peligrosa como puede
ser un asalto; o al estar
involucrado en un accidente o al
verlo; o el hecho de encontrarse
en un terremoto o en un tsunami.
Pero en todos los casos en que la
ansiedad es una respuesta normal
adaptativa,
esta
cede
al
desaparecer la exigencia de la
situacin.

Ansiedad patolgica
La ansiedad no es normal cuando
es persistente a travs del tiempo

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Hojas Clnicas de Salud Mental N 2


y se hace independiente de la
existencia o no de los estmulos
externos que pueden provocarla.
Y, adems, su intensidad es muy
alta, quedando desproporcionada
con respecto al peligro real que
amenaza al individuo. La persona
que la sufra va a tratar de alejarse
de determinadas situaciones que
la asustan retrayndose socialmente o teniendo conductas
evitativas. Tambin va a padecer,
asociada a su sufrimiento psquico,
una constelacin persistente de
sntomas fsicos.

TRASTORNOS
ANSIEDAD

DE

Los trastornos de ansiedad son un


conjunto de enfermedades que se
caracterizan por presentar, bsicamente, una excesiva ansiedad,
preocupaciones exageradas, y
miedos y temores desmedidos.
Estos desrdenes se acompaan
de un aumento de la tensin
nerviosa y/o de un incremento de
la activacin o alerta, que estn
generalmente
asociados
a
sntomas fsicos como:
los
que
tiene
estmulo
autonmico
como
la
taquicardia, las palpitaciones, la
transpiracin excesiva, la boca
seca, los temblores o las
sacudidas
musculares,
la
palidez en la piel o el rubor;
las molestias en el trax como
opresin o dolor precordial y
sensacin de nudo en la
garganta;

los sntomas respiratorios como


hiperventilacin,
disnea
(sensacin de falta de aire);
los sntomas gastrointestinales
que van desde molestias
digestivas inespecficas, dolor
de estmago y falta de apetito,
hasta la alteracin del trnsito
intestinal con diarreas, nauseas
y vmitos;
las molestias genitourinarias,
como la poliuria;
las manifestaciones msculoesquelticos, como tensin y
dolores musculares, inquietud
motora, temblores en manos y
cara (latidos en los prpados
o en los labios) o sensacin de
debilidad corporal;
los fenmenos neurolgicos
como las cefaleas, los mareos,
sensacin de inestabilidad,
parestesias (hormigueo).
Adems le causan al individuo que
los padece un malestar notable o
un deterioro significativo en su
actividad en diversas reas de la
vida.
Veremos dos clasificaciones de los
trastornos de ansiedad. Primero
incluiremos el ordenamiento de la
CIE-10 (Clasificacin Internacional
de las Enfermedades de la OMS,
captulo 5:Trastornos mentales y
del comportamiento), y despus la
sistematizacin del DSM-IV-TR
(Manual Diagnstico y Estadstico
de los Trastornos Mentales de la
Asociacin Psiquitrica Americana
-APA-). No nos vamos a explayar
en cada uno de los cuadros
clnicos ya que los veremos en el
captulo de trastornos de ansiedad
y su tratamiento.

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TRASTORNOS DE ANSIEDAD: CLASIFICACIONES DEL CIE-10 Y DEL DSM-IV-TR


CIE-10
F40. TRASTORNOS DE ANSIEDAD FBICA
AGORAFOBIA
SIN TRASTORNO DE PNICO
CON TRASTORNO DE PNICO
FOBIAS SOCIALES
FOBIAS ESPECFICAS
OTROS TRASTORNOS DE ANSIEDAD FBICA
TRASTORNO DE ANSIEDAD FBICA SIN
ESPECIFICACIN
F42. TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO
CON PREDOMINIO DE PENSAMIENTOS O
RUMIACIONES OBSESIVOS
CON PREDOMINIO DE ACTOS COMPULSIVOS
(RITUALES OBSESIVOS)
CON MEZCLA DE PENSAMIENTOS Y ACTOS
OBSESIVOS
OTROS TRASTORNOS OBSESIVOCOMPULSIVOS
TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO SIN
ESPECIFICACIN

F41. OTROS TRASTORNOS DE ANSIEDAD


TRASTORNO DE PNICO
TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA
TRASTORNO MIXTO ANSIOSO-DEPRESIVO
OTRO TRASTORNO MIXTO DE ANSIEDAD
OTROS TRASTORNOS DE ANSIEDAD
ESPECIFICADOS
TRASTORNO DE ANSIEDAD SIN ESPECIFICACIN

F43. REACCIONES A ESTRS GRAVE Y


TRASTORNOS DE ADAPTACIN

REACCIN A ESTRS AGUDO


TRASTORNO DE ESTRS POSTRAUMTICO
REACCIN MIXTA DE ANSIEDAD Y DEPRESIN

DSM-IV-TR
TRASTORNO DE ANGUSTIA SIN AGORAFOBIA
TRASTORNO DE ANGUSTIA CON AGORAFOBIA
AGORAFOBIA SIN HISTORIA DE TRASTORNO
POR ANGUSTIA

FOBIA ESPECFICA
FOBIA SOCIAL
TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO

NEUROTRANSMISIN
GABARGICA
El GABA
El
GABA
(cido
gamaaminobutrico) es el principal
neurotransmisor inhibitorio del
SNC. Se forma en las neuronas a

TRASTORNO POR ESTRS POSTRAUMTICO


TRASTORNO POR ESTRS AGUDO
TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA
TRASTORNOS DE ANSIEDAD DEBIDOS A
ENFERMEDAD MDICA

TRASTORNOS DE ANSIEDAD INDUCIDOS POR


SUSTANCIAS

TRASTORNO DE ANSIEDAD NO ESPECIFICADO

partir de
su
precursor,
el
glutamato,
un
aminocido
excitatorio. Permanece dentro de
las neuronas acumulado en
vesculas.
Cuando aparece un
estmulo nervioso que induce a la
clula a actuar, las vesculas se
acercan
a
la
membrana
presinptica, se adosan a ella y se
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abren hacia el exterior, liberndose
el neurotransmisor GABA. Ya en
el espacio sinptico, va a
interactuar con los receptores
GABA. Y, va a terminar su accin
al ser retirada del espacio sinptico
por efecto de la captacin neuronal
(principalmente postsinptica)), y
no neuronal (clulas de la gla).
Receptores para el GABA
Hay tres receptores para el
neurotransmisor GABA: GABA A,
GABA B y GABA C. Los tres,
distintos
y
de
localizacin
diferente, actan produciendo la
hiperpolarizacin de las clulas
sobre las que actan. Se considera
que a partir de la interaccin de las
benzodiazepinas
con
los
receptores GABA A se producen
los efectos clnicos importantes de
estas drogas.
Los receptores GABA A se
encuentran en el SNC. Son
postsinpticos, y estn localizados
tanto en el cuerpo, como en las
dendritas y en los axones de las
neuronas.
Los receptores GABA A son
estructuras que conforman un
canal de cloro (ionforo del cloro).
El neurotransmisor GABA, que
tiene funcin de agonista al unirse
con el receptor GABA A, produce
una apertura del canal inico con
un aumento del pasaje del cloro
hacia la clula. Esto produce una
hiperpolarizacin
del
interior
celular lo que disminuye la
excitabilidad de la neurona, y as
se inhibe su descarga elctrica.
Los receptores GABA A tienen un
sitio
benzodiazepnico
o
receptor
benzodiazepnico
central (BZ). Es un sitio de unin
para las benzodiazepinas distinto

(alostrico) al sitio en el que se


une el GABA.
Cuando las
benzodiazepinas interactan con el
sitio BZ aumentan el efecto del
neurotransmisor
GABA
acrecentando su unin al receptor
GABA A y aumentando las veces
que el canal inico se abre. Para
que las benzodiazepinas puedan
actuar
debe
estar
siempre
presente en el receptor GABA A el
neurotransmisor GABA.
Tipos de interaccin de las
drogas con los receptores GABA
A:
Cuando una droga tiene afinidad
por el receptor GABA A y se une a
l,
puede
provocarle
varios
efectos. Estos efectos van a ser
distintos
segn
la
actividad
intrnseca (eficacia) del compuesto
sobre ese receptor y de que
manera module al receptor. As
nos vamos a encontrar con
compuestos con actividad de
agonistas completos, de agonistas
parciales, de antagonistas, de
agonistas inversos parciales y de
agonistas inversos completos.
Para todos estos tipos de
interacciones la droga tiene que
tener afinidad por el receptor (ya
que tanto los agonistas como los
antagonistas deben tener afinidad
por el receptor). Pero, slo los
agonistas
tienen
actividad
intrnseca y van a estimular una
respuesta biolgica, es decir, que
van a provocar por s mismos un
cambio en la estructura sobre la
que acten. Los antagonistas, en
cambio, sin actividad intrnseca,
van a funcionar impidiendo la
accin
de
alguna
molcula
agonista.

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Las
benzodiazepinas
son
estimulando
la
unin
del
agonistas completos del receptor
neurotransmisor GABA sobre el
GABA A. Esto quiere decir que
receptor, aumentando la frecuentienen afinidad por l y que tienen
cia de aperturas del canal inico, lo
actividad intrnseca sobre ese
que produce el incremento de la
receptor.
A la vez, son
entrada de cloro a la clula.
moduladores alostricos positivos,
_____________________________________________________________

Flujo de cloro hacia las neuronas en las


interacciones de drogas con el receptor GABA A
IN CLORO

EXTRACELULAR

Agonista
Inverso
Completo

Agonista
Inverso
Parcial

Antagonista

Agonista
Parcial

Agonista
Completo

INTRACELULAR

El flumazenil es una molcula que


se utiliza para antagonizar el
efecto de las benzodiazepinas.
Como
es
un
antagonista
benzodiazepnico, tiene afinidad
por el receptor GABA A pero no
tiene sobre l actividad intrnseca.
No produce cambios por s mismo
en la actividad del receptor sino
que su efecto se evidencia cuando
impide
la
accin
de
las
benzodiazepinas. Es decir que si
las benzodiazepinas incrementan
la funcin que tiene el GABA de
abrir los canales de cloro, al incluir
flumazenil las benzodiazepinas
dejan de tener efecto sobre el
receptor GABA A y estos canales

vuelven a presentar la frecuencia


de
apertura
producida
exclusivamente
por
el
neurotransmisor GABA (ver al final:
Flumazenil).
Un agonista parcial, por ser agonista
tiene actividad intrnseca, pero es
menor que la de un agonista
completo. Es decir que si ambos
estn actuando, va a disminuir el
efecto con respecto al agonista
completo puro. Pero si acta solo, va
a tener actividad agonista por s
mismo, aunque sea menor que la del
agonista completo.
Ejemplos de
agonistas
parciales
para
los
receptores GABA A son el imidazenil
y el bretazenil.
Por otro lado tenemos los agonistas
inversos que son aquellas molculas
que tiene actividad intrnseca negativa
y que son moduladores alostricos
negativos del receptor GABA A. Un

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ejemplo
de
agonista
inverso
completo son las beta carbolinas.
Estas tienen afinidad por el receptor y
le producen con su actividad
intrnseca negativa una modulacin
negativa. As disminuye la unin del
neurotransmisor GABA al receptor por
lo cual se atena la frecuencia de
apertura del ionforo y se restringe la
entrada de cloro a la neurona a
niveles menores a los que producira
el GABA solo. Las beta carbolinas
producen por s mismas ansiedad y
.

convulsiones, efectos contrarios a las


benzodiazepinas. Por su parte, un
agonista inverso parcial como el
sarmazenil (produce sntomas de
abstinencia en monos de laboratorio
que consumen benzodiazepinas)
tiene una actividad intrnseca negativa
menor que el agonista inverso
completo siendo un modulador
alostrico negativo parcial.
As,
produce una accin intermedia entre
el agonista inverso completo y el
antagonista

TABLA: TIPOS DE INTERACCIN DE MOLCULAS CON EL RECEPTOR GABA A,


EN PRESENCIA DE GABA
AGONISTA
INVERSO
COMPLETO
EJEMPLO
AFINIDAD

ACTIVIDAD
INTRNSECA

MODULADOR
ALOSTRICO
UNIN DE
GABA AL
RECEPTOR
FRECUENCIA
DE
APERTURA
DEL
IONFORO
(PASAJE DE
CLORO)

AGONISTA
INVERSO
PARCIAL

ANTAGONISTA

BETACARBOLINAS SARMAZENIL FLUMAZENIL


SI

SI

SI

SI

SI
MENOR QUE

NO

NEGATIVA

AGONISTA
INVERSO
COMPLETO

NEGATIVO

PARCIAL
NEGATIVO

DISMINUYE

DISMINUYE
MENOS QUE
AGONISTA
INVERSO
COMPLETO

DISMINUYE

DISMINUYE
MENOS QUE
AGONISTA
INVERSO
COMPLETO

BENZODIAZEPINAS
Mecanismo de accin de las
Benzodiazepinas
Cuando las benzodiazepinas se
unen,
en
una
neurona

ANTAGONIZA LA

AGONISTA
PARCIAL

AGONISTA
COMPLETO

IMIDAZENIL

BENZODIAZEPINAS

BRETAZENIL
SI

SI

SI
MENOR QUE

SI

AGONISTA
COMPLETO

POSITIVA

PARCIAL
POSITIVO

POSITIVO

NO LO INFLUYE

AUMENTA
MENOS QUE
AGONISTA
COMPLETO

AUMENTA

IGUAL QUE EN
PRESENCIA DEL
NEUROTRANSMISOR
SOLO

AUMENTA
MENOS QUE
AGONISTA
COMPLETO

AUMENTA

ACCIN DE LOS
AGONISTAS

postsinptica, al Rc GABA A (que


es un canal inico controlado por
ligando), este permite la entrada
de mayor cantidad del anin cloro
(Cl - : es un elemento de carga
negativa) a la clula. Al entrar

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Hojas Clnicas de Salud Mental N 2


cloro a la neurona, esta se
hiperpolariza (se vuelve ms
negativa) y se aleja de la carga
que necesita para poder comenzar
su actividad elctrica como manera
de llevar la informacin hacia la
siguiente sinpsis. Otra manera
de
decirlo
es
que
la
hiperpolarizacin
aleja
a
la
neurona de su umbral de disparo.
As se inhibe la descarga elctrica
de la neurona postsinptica.
Potencias relativas de distintas
benzodiazepinas
Cuando vamos a indicar una
benzodiazepina
tenemos
que
saber cul es la potencia que tiene
en comparacin con otras drogas
del mismo grupo. As sabremos

aproximadamente cul es la dosis


que tendremos que administrarle al
paciente si queremos lograr el
mismo efecto. Una droga es ms
potente que otra cuando en una
curva
dosis/efecto
o
dosis/respuesta (farmacodinamia)
alcanza
una
respuesta
determinada con menor dosis.
Vamos a ubicar a distintas
benzodiazepinas
en
orden
creciente de dosis, pero con la
requisito de que las dosis sean
equivalentes en cuanto a producir
el mismo efecto. Esto determina
un orden decreciente de potencia
relativa (las menos potentes
necesitan mayor dosis para lograr
el mismo efecto)

DOSIS EQUIVALENTES Y POTENCIAS RELATIVAS DE LAS BENZODIAZEPINAS


POTENCIA
RELATIVA
MAYOR

MENOR

BENZODIAZEPINA
CLONAZEPM
ALPRAZOLM
LORAZEPM
MIDAZOLM
BROMAZEPM
DIAZEPM
CLORDIAZEPXIDO
OXAZEPM

Farmacocintica
benzodiazepinas:

de

las

Vas de administracin:
Oral: es la va ms utilizada para
las benzodiazepinas, ya que son
molculas con buena absorcin en
el tubo digestivo.

DOSIS EN MG.
0.25
0.50
1
1.50
3
5
10
15

DOSIS
MENOR

MAYOR

Sublingual: es una va ms directa


para la llegada a la circulacin
sistmica. Las drogas utilizadas
en esta va son lorazepm,
alprazolm y clonazepm
Intramuscular: La benzodiazepina
de
eleccin
para
el
uso
intramuscular es el lorazepm.
Tambin se utiliza el midazolm
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como hipntico. El resto tiene una
absorcin imprecisa por esta va.
Endovenosa:
Se
utiliza
en
situaciones de agitacin extrema
para lograr una sedacin rpida:
diazepm, lorazepm, midazolm

Absorcin: Las benzodiazepinas


tienen buena absorcin cuando
son utilizadas por va oral. El
tiempo que tardan en absorberse
es distinto para las distintas
benzodiazepinas.

TIEMPO DE ABSORCIN DE LAS


BENZODIAZEPINAS
(LLEGADA AL PICO MXIMO, EN HORAS)

FLUNITRAZEPM
CLONAZEPM
LORAZEPM
ALPRAZOLM
BROMAZEPM
DIAZEPM
MIDAZOLM
TRIAZOLM
FLURAZEPM
PRAZEPM
Este tiempo de absorcin nos va a
dar la velocidad de inicio de la
accin. De esta manera podremos
elegir la molcula ms adecuada
teniendo en cuenta el efecto
principal que queremos lograr.
As, si buscamos un frmaco
inductor del sueo o que tenga un
efecto sedativo en una urgencia,
necesitaremos una molcula que
tenga una absorcin rpida.
Representado
en
la
curva
farmacocintica, veramos que en
poco tiempo aumenta mucho la
concentracin
del
frmaco,
formando un pico hacia arriba. Si
el paciente puede quedarse
dormido pero tiene dificultades
para mantener el sueo, podremos
dar una benzodiazepina cuyo
efecto tarde ms tiempo en

2 A 3
1 A 3
2
1 A 2
1 A 4
A 1
A 1
1
1A2
1A2

aparecer, sabiendo que en general


los frmacos que tardan ms
tiempo en ser absorbidos adems
tienen sus picos de concentracin
ms extendidos. Haramos una
eleccin similar si quisiramos que
la persona no sienta el efecto
sedativo o el hipntico, pero s el
ansioltico (mayor tiempo de
absorcin, pico de concentracin
menos pronunciado, concentracin
ms estable).
Distribucin.
Una vez que entran en los vasos
sanguneos
y,
como
las
benzodiazepinas
son
muy
liposolubes,
necesitan
ser
transportadas por las protenas
plasmticas, a las que se unen en
una proporcin importante.

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Hojas Clnicas de Salud Mental N 2


Recordemos que las molculas
que estn unidas a las protenas
plasmticas siguen circulando por
los vasos sanguneos y que las
molculas libres son las que
pasan a los tejidos.
Estas
molculas libres son las activas.
La importancia de esto es que en
cualquier
situacin
dnde
disminuyan las protenas que
transportan a las benzodiazepinas
(por
ejemplo
en
la
hipoalbuminemia
(cirrosis,
sndrome nefrtico, sndromes de
malnutricin,
enfermedades
inflamatorias del intestino) o en
las que estas molculas sean
desplazadas de su unin a las
protenas plasmticas (como en
las
interacciones
medicamentosas), aumentar la
proporcin de la droga libre. Y
como esta es la droga activa, va a
provocar
una
accin
farmacolgica mayor, pudiendo
llegar
a
producirse
una
intoxicacin.

La
distribucin
de
las
benzodiazepinas es amplia, por lo
cual llegan a la mayor parte del
cuerpo.
Veremos qu sucede cuando se
da
una
dosis
nica
de
benzodiazepinas a una persona
directamente en la sangre, es decir
por va intravascular: al inyectar
directamente en la sangre una
dosis de benzodiazepinas, vemos
que luego de su inmediata llegada
a la concentracin mxima, su
concentracin cae de manera
rpida: esto es producto de que la
droga
pasa
gilmente
del
compartimiento vascular (llamado
compartimiento central), a los
tejidos (al SNC y a otros rganos
muy prefundidos como el corazn,
el hgado y los riones). Si lo
expresamos en la curva de

concentracin/tiempo
(farmacocintica) veremos que la
concentracin
de
la
benzodiazepina baja rpidamente,
expresando
la
desaparicin
importante de la molcula del
plasma en poco tiempo. Esta es la
fase alfa, que es la expresin de la
primera parte del camino que
hacen las benzodiazepinas una
vez que entran en la circulacin.
Esta fase depende de la vida
media de distribucin. Pero, por el
pasaje de las molculas desde la
sangre en direccin a los tejidos,
llega un momento en que la
concentracin de benzodiazepinas
en estos es mayor que en el
plasma.
Y para volver a
equilibrarse salen las molculas,
en sentido contrario, desde los
tejidos
hacia
los
vasos
sanguneos.
Es la etapa de
redistribucin. Esta tiende a que
las concentraciones en los tejidos
y en el plasma lleguen a ser
iguales.
Y
en
la
curva
farmacocintica de concentracin
tiempo,
se
ver
que
la
concentracin
de
la
benzodiazepina disminuye pero
ms lentamente. Lo que sucede
en este caso, es que la droga
vuelve al plasma, aumentando su
concentracin y va a ser eliminada
del
plasma
por
la
biotransformacin y la excrecin,
que es una manera ms lenta de
desalojar a la droga de la
circulacin
que
cuando
se
distribuye rpidamente hacia los
tejidos. Se llama a esta etapa, la
fase beta, y depende de la vida
media de eliminacin.

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Hojas Clnicas de Salud Mental N 2

MAYOR
CONCENTRACIN

FASE DE DISTRIBUCIN (ALFA)


CONCENTRACIN
PLASMTICA DE LA
DROGA

MENOR
CONCENTRACIN

FASE DE ELIMINACIN (BETA)

TIEMPO

FASE ALFA: FASE DE DISTRIBUCIN. CADA MUY ACUSADA EN LOS NIVELES PLASMTICOS.
FASE BETA: FASE DE ELIMINACIN. CADA DE LOS NIVELES PLASMTICOS MENOS
PRONUNCIADA QUE LA FASE ALFA.

As, los tejidos se convierten en


reservorio de la droga y la
mantiene en niveles parejos que
van descendiendo lentamente.
Este pasaje desde los tejidos a la
sangre, permite que la droga que
previamente se haba acumulado
en los tejidos llegue ahora al SNC,
sitio de accin de la droga.
Cul es su implicancia clnica?
Supongamos
que
en
una
situacin de urgencia se utiliza un
frmaco para lograr un efecto
ansioltico y sedante, por ejemplo
para una crisis de angustia. Se
elige una benzodiazepina que
tiene una fase de distribucin
rpida y una fase de eliminacin
lenta (como el diazepm). Con la
primera
dosis
aparece,
al
principio, el efecto ansioltico,
pero con una corta duracin por la
rpida distribucin en los tejidos.
En este momento la duracin de
la accin depende de la fase de
distribucin (alfa). En cambio, si
indicamos una droga con menor
distribucin en los tejidos (en este
caso la fase alfa no va a hacer
disminuir
la
droga
tan
velozmente), como el lorazepm,

su efecto, con una sola dosis va a


ser ms prolongado. Si indicamos
estos mismos frmacos en dosis
repetidas hasta que se produzca
su equilibrio plasmtico, veremos
que el lorazepm que tiene una
vida media de eliminacin (fase
beta) ms corta, va a tener menor
duracin de accin que el
diazepm.
Este tiene, como
dijimos, una fase de eliminacin
ms prolongada, a lo que se
agrega que tiene un metabolito
activo que extiende muchas horas
su efecto. Estamos en la fase de
eliminacin y el tiempo de accin,
va a depender del metabolismo y
de la excrecin. Es decir, que el
tiempo de accin de las
benzodiazepinas no depende
exclusivamente de su vida media
sino tambin de su distribucin y
de la manera en que se
administren.

Las benzodiazepinas atraviesan la


barrera hematoenceflica, ya que
deben actuar sobre el SNC. En las
mujeres, durante el embarazo,
atraviesan la placenta y llegan al
feto.

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Hojas Clnicas de Salud Mental N 2


Metabolismo.
Vida
media.
Duracin de accin.
Como vimos, la vida media de
eliminacin
(t
)
de
las
benzodiazepinas va a producir
diferencias significativas en el
comportamiento de las distintas

molculas cuando se administren


en dosis repetidas. As, la t
influye tanto en la duracin de la
accin como en la acumulacin del
frmaco
en
el
organismo.
Vemoslo en el siguiente cuadro:

IMPORTANCIA CLNICA DE LA VIDA MEDIA DE ELIMINACIN EN LA ADMINISTRACIN PROLONGADA DE BENZODIAZEPINAS

VIDA MEDIA

DROGA

DIAZEPAM
CLORDIAZEPOXIDO
PROLONGADA
(MS DE 24 HORAS)
CLONAZEPAM
CLORAZEPATO
INTERMEDIA
(12 A 24 HORAS)

CORTA
(6 A 12 HORAS)

ULTRACORTA
(MENOS DE 6 HORAS)

CARACTERSTICAS
MENOR NMERO DE TOMAS
ACUMULACIN CON DOSIS MLTIPLES
SEDACIN DIURNA CUANDO SE USAN COMO HIPNTICO
MENOR POSIBILIDAD DE PRODUCIR SNDROME DE
ABSTINENCIA
NO PRODUCEN ANSIEDAD E INSOMNIO DE REBOTE

FLUNITRAZEPAM
LORAZEPAM
BROMAZEPAM
ALPRAZOLAM

MENOR ACUMULACIN Y SEDACIN DIURNA QUE LAS


ANTERIORES

OXAZEPAM

MENOR ACUMULACIN Y SEDACIN DIURNA QUE LAS


ANTERIORES

MIDAZOLAM
TRIAZOLAM

MAYOR NMERO DE TOMAS


NO SE ACUMULAN
MENOR POSIBILIDAD DE SEDACIN DIURNA AL USARLAS
COMO HIPNTICO

PRODUCEN SNDROME DE ABSTINENCIA


PUEDEN PRODUCIR ANSIEDAD E INSOMNIO DE REBOTE
USO: HIPNOTICOS E INDUCTORES ANESTESICOS.

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Hojas Clnicas de Salud Mental N 2


Eliminacin: se realiza por
medio del metabolismo y de la
excrecin
Metabolismo:
Todas
las
benzodiazepinas
tienen
que
transformarse
en
molculas
hidrosolubles para que puedan
ser eliminadas del organismo por
medio de la excrecin renal. El
cuerpo lo realiza en casi todas
las benzodiazepinas a travs de
la
conjugacin
de
estas
molculas
con
el
cido
glucurnico. A esta modificacin
se la llama reaccin de fase II,
de conjugacin. Para algunas
molculas, como el lorazepm y
el oxazepm, este es el nico
paso metablico que van a sufrir
para ser eliminadas.
Otras
molculas, en cambio, van a
tener que pasar por dos o por
tres transformaciones, de las
cuales la conjugacin ser la
ltima.
Las
otras
dos
transformaciones
se
llaman
reacciones de fase I, de
oxidorreduccin.
As,
por
ejemplo, hay benzodiazepinas
como
el
bromazepm,
el
alprazolm, el midazolm o el
triazolm, que utilizan dos pasos
metablicos. La primera de las
conversiones
es
una
oxidorreduccin, que va a dar
como producto otro compuesto,
con actividad de benzodiazepina
(metabolito activo) y la segunda
una conjugacin con cido
glucurnico, que inactiva a la
molcula y la hace hidrosoluble
para poder ser eliminada por el
rin con la orina. Y hay otras
benzodiazepinas que utilizan tres
pasos metablicos antes de ser
eliminadas. Este es el caso del
diazepm,
del
clorazepato
(prodroga que se convierte en
desmetildiazepm)
y
del
clordiazepxido que en el primer

paso
se
transforman
generalmente en una molcula
con actividad de benzodiazepina
como es el nordiazepm, de
larga vida media. En el segundo
paso (ambos son fase I), se
convierten en otro metabolito
activo (oxazepm) que se
conjugar
con
el
cido
glucurnico para poder ser
inactivado y eliminado.
La
conjugacin
con
el
cido
glucurnico
es
el
paso
metablico menos afectado por la
edad y por las enfermedades
hepticas. Por esto es que es de
preferencia utilizar el lorazepm
en pacientes ancianos o con
cirrosis.
Por su parte, el clonazepm se
inactiva por una va diferente
(hidroxilacin
oxidativa
y
nitroreduccin), no conjugndose
con el cido glucurnico.
Excrecin: Como vimos, es por
orina a travs del mecanismo de
filtrado renal.
Por esto la
molcula
es
previamente
transformada en hidrosoluble.

Acciones farmacolgicas
de las benzodiazepinas
Describiremos
las
acciones
farmacolgicas
de
las
benzodiazepinas para despus
sealar sus indicaciones, ya que
ambas
estn
en
estrecha
relacin.
1. Ansioltica:
disminuye
o
suprime la ansiedad. Da
sensacin de tranquilidad y
disminuye la tensin psquica
y fsica.
2. Sedante: es la accin por la
cual el individuo ve mermar su
actividad
general,
donde
disminuye su tiempo de
reaccin, con limitacin de las
funciones psicomotoras y
mentales (como la atencin y
34

Hojas Clnicas de Salud Mental N 2

3.

4.

5.

6.

la concentracin) y dificultad
para la coordinacin motora
(ataxia). Esta accin es las
que provoca la sedacin
diurna o efecto resaca.
Hipntica: Disminuyen el
tiempo que tarda la persona
en dormirse; facilitan el
permanecer
dormido
y
aumentan el umbral
para
despertarse (es decir que se
necesita un estmulo mayor
para que pase del sueo a la
vigilia). As, proporcionan una
menor
cantidad
de
despertares.
Reducen los
terrores nocturnos y las
pesadillas (porque disminuye
la etapa 4 del sueo). Con
respecto al tiempo global del
sueo, lo aumenta.
Anticonvulsivante: El efecto
de las benzodiazepinas sobre
las convulsiones se ejerce
impidiendo la difusin de la
actividad
epilptica.
Las
benzodiazepinas
ms
anticonvulsivas
son
el
flunitrazepm, el clonazepm,
el
bromazepam
y
el
niitrazepm. Se utilizan ms
frecuentemente
el
clonazepm
en
los
tratamientos a largo plazo, y
en casos de urgencia por
convulsiones que no ceden
(estado epilptico), sobre todo
el diazepm endovenoso.
Relajante muscular: La droga
ms
utilizada
para
la
miorrelajacin es el diazepm.
Por otro lado, el clonazepm
produce relajacin muscular
en dosis no sedantes, no as
el diazepm.
Antipnico: Se llama as a la
accin de algunas benzodiazepinas que evitan los
sntomas del ataque de
pnico como el clonazepm y

el alprazolm principalmente,
y tambin el lorazepm.

Indicaciones
de
benzodiazepinas

las

1 Ansiedad :
a) Trastorno de ansiedad
generalizada.
b) Ansiedad anticipatoria en
trastornos
de
pnico.
Crisis de pnico
c) Ansiedad
debida
a
factores
estresantes
vitales. Reaccin aguda al
estrs
d) Ansiedad
debida
a
condiciones
mdicas:
Endoscopias,
cateterismos; preanestesia
y
postquirrgicos;
ansiedad por retirada del
respirador;
sndromes
dolorosos
de
corta
duracin; infarto agudo del
miocardio.
2 Insomnio:
Induccin
y/o
mantenimiento del sueo
3 Fobia social
4 Depresin con ansiedad
5 Abstinencia alcohlica
6 Agitacin psicomotriz
a) Agitacin psictica
b) Agitacin psicomotriz senil
c) Delirium
d) Agitacin manaca
7 Movimientos
anormales
producidos
por
antipsicticos:
a) Reacciones
distnicas
agudas o mioclnicas
b) Acatisia
c) Disquinesias tardas
8 Sndromes convulsivos:
a) Epilepsia
b) Estatus epilptico

35

Hojas Clnicas de Salud Mental N 2


Efectos adversos

Sobredosis

1. Hipersedacin
2. Efecto
resaca,
con
somnolencia diurna
3. Relajacin muscular excesiva
4. Sequedad de boca
5. Astenia
6. Cefaleas
7. Visin borrosa
8. Aumento de peso
9. Alteraciones
gastrointestinales
10. Alteraciones de memoria:
puede
aparecer amnesia
antergrada (la alteracin de
la memoria de fijacin)
principalmente
con
benzodiazepinas de accin
corta (se ve especialmente
con el triazolm, despus de
1 a 3 horas de tomarlo). Este
efecto se produce porque
puede impedir la llegada de
los datos nuevos a la regin
de la corteza cerebral donde
deberan ser almacenados
(hipocampo). Como no altera
otros
mecanismos
de
memoria no se ven afectadas
las memorias inmediata ni
retrgrada
11. Disminucin de la agudeza
mental y de las habilidades
motoras
(enlentecimiento
psicomotriz)
12. Ataxia, disartria y vertigos con
dosis altas o en ancianos
(estos presentan un mayor
riesgo de caidas)
13. Efectos paradojales: efectos
que se producen en dosis
habituales
y
que
son
contrarios al propsito por el
cual se indica la droga:
irritabilidad,
agresividad,
lablidad emocional, agitacin.
Es ms frecuente en nios y
ancianos y en personas con
lesiones en el SNC.

Las benzodiazepinas son muy


seguras an en dosis muy altas,
siendo sus dosis letales muy
lejanas de las dosis teraputicas.
A diferencia de otros depresores
del SNC (por ejemplo los
barbitricos o los narcticos), a
dosis terapeuticas no producen
depresin cardio respiratoria. Y,
an en sobredosis no suelen
producir depresin respiratoria
por s solas.
Flumazenil: Es un antagonista
de las benzodiazepinas en el sitio
benzodiazepnico del receptor
GABA A, pero no acta
directamente sobre el flujo de
cloro porque no tiene actividad
intrnseca o eficacia. En una
intoxicacin con benzodiazepinas
se presenta un deterioro de la
conciencia por el efecto sedante
e hipntico de estas drogas
(recordemos
que
las
benzodiazepinas
actan
potenciando al GABA).
Al
suministrar
flumazenil
se
antagoniza el efecto de la
benzodiazepina y se suprime el
efecto sedante e hipntico
provocando que la persona
vuelva al estado de vigilia. Si su
deterioro de la conciencia no fue
por benzodiazepinas no se
despertar porque el flumazenil
no es antagonista de otras
drogas.

Contraindicaciones
absolutas del uso de las
benzodiazepinas
Intoxicacin alcohlica aguda
Miastenia gravis
Pacientes en shock o en coma

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Hojas Clnicas de Salud Mental N 2


Contraindicaciones
relativas
(hay que evaluar con mucho
cuidado
la
relacin
riesgo/beneficio)
Sndrome de apnea obstructiva
del sueo
Insuficiencia
respiratoria;
Enfermedad pulmonar obstructiva
crnica
Hepatopata. Insuficiencia renal.
Hipoalbuminemia (disminuir la
dosis).
Glaucoma de ngulo estrecho
Sindromes cerebrales organicos
Embarazo y lactancia (Categora
D)
Menores de 18 aos
Dependencia o antecedentes de
consumo de drogas y alcohol

Tolerancia
Es la disminucin del efecto
manteniendo la misma dosis, o la
necesidad de aumentar la dosis
para lograr el mismo efecto.
Las BZD de vida media larga
prcticamente no presentan el
fenmeno de tolerancia. El riesgo
de abuso y dependencia es
mayor en BZD de alta potencia,
de accin corta administradas a
dosis elevadas y por mucho
tiempo. Las de mayor riesgo son
el lorazepam, el alprazolam y el
triazolam y los de menos riesgo
el oxazepm, el clorazepato y el
clonazepm.

Dependencia
Es la dificultad para dejar una
droga debido al cuadro de
abstinencia que se produce. Las
benzodiazepinas
presentan
riesgo de abuso y dependencia
pero estos disminuyen si son
utilizadas
racionalmente.
La
dependencia es tanto psquica
como fsica.

Al retirar las benzodiazepinas se


pueden producir la recurrencia
del trastorno primitivo, el rebote
con los sntomas originales con
mayor
intensidad
y
la
abstinencia que se presenta
como el rebote pero con
sntomas nuevos asociados.

Abstinencia
Se produce por la suspensin
brusca de las benzodiazepinas.
Las manifestaciones clnicas son:
ansiedad, irritabilidad, insomnio,
disforia,
cefaleas,
foto
y
audiosensibilidad,
dolores
y
contracturas
musculares,
temblor, sudoracin, nuseas,
anorexia, molestias abdominales,
taquicardia
e
hipertensin
sistlica leve.
Cuando se
produce
un
sndrome
de
abstinencia grave se presentan
alteraciones
sensoperceptivas,
crisis
de
pnico,
ideas
paranoides, despersonalizacin,
delirios, sndrome confusional y
convulsiones.

Embarazo
y
Embriotoxicidad:

Parto.

Se
trata
de
no
indicar
benzodiazepinas en el embarazo,
pero siempre hay que tener en
cuenta la relacin que existe
entre el riesgo y la necesidad de
indicarlas.
Con
respecto
a
las
malformaciones congnitas, no
pudo ser comprobada una
relacin causal entre el diazepm
y la aparicin de labio leporino y
paladar hendido en el recin
nacido. Tampoco hay estudios
que
descarten
que
las
benzodiazepinas
sean
teratognicas, por lo cual se trata
de no administrarlas en el

37

Hojas Clnicas de Salud Mental N 2


embarazo, principalmente en el
primer trimestre.
En el momento del parto hay que
tener en cuenta:
1. si
se
administran
benzodiazepinas en el
momento del parto, el
recin
nacido
puede
presentar
hipotona
muscular y dificultades
respiratorias (apneas)
2. si la parturienta recibi
benzodiazepinas durante
el embarazo, tambin las
recibi el hijo. Al cortar el
cordn se suprime la
llegada de sangre materna
y por lo tanto de
benzodiazepinas al recin
nacido.
Esto puede
producir un sndrome de
abstinencia en el beb con
sntomas de irritabilidad,
insomnio,
temblores,
hipertona
muscular y
convulsiones.
En la lactancia, hay que evaluar
junto al neonatlogo o al pediatra
la
indicacin
porque
son
secretadas por la leche materna

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Hojas Clnicas de Salud Mental N 2

Bibliografa:
1. Arana, George; Rosembaum, Jerrol. Drogas Psiquiatricas. Cuarta Edicin. Marbn
Libros. Madrid. 2002
2. CIE 10. Trastornos Mentales y del Comportamiento. OMS. Madrid. 1992
3. DSM-IV TR. Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales American
Psychiatric Association. Editorial Masson. Barcelona. 2001
4. Goodman y Gilman. Las bases farmacolgicas de la terapeutica. 6 edicin. Editorial
Mdica Panamericana. Buenos Aires. 1982.
5. Moizeszowicz, Julio. Psicofarmacologa Psicodinmica IV. Editorial Paidos. Buenos
Aires. 1998
6. Schatzberg, Alan; Cole,Jonathan; DeBattista, Charles. Manual of Clinical
Psychopharmacology. Third edition. American Psychiatric Press. Washington. 1997
7. Stahl, Stephen M. Essential Psychopharmacology. Neuroscientific basis and clinical
applications. Cambridge University Press. UK. 1997.
Zieher, Luis M. Psiconeurofarmacologa Clnica y sus bases neurocientficas. Tercera
edicin. Grfica Siltor. Buenos Aires. 2003

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