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ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTAS: DOSIFICACIN Y LOS

EFECTOS ADVERSOS

antagonistas de la vitamina K
El fondaparinux

INTRODUCCIN - Opciones para la anticoagulacin han ido en


aumento de forma constante durante las ltimas dcadas,
proporcionando un mayor nmero de agentes para la prevencin y
tratamiento de la enfermedad tromboemblica. Adems de las
heparinas y los antagonistas de la vitamina K, anticoagulantes que se
dirigen directamente la actividad enzimtica de la trombina y el factor
Xa se han desarrollado. El uso apropiado de estos agentes requiere el
conocimiento de sus caractersticas individuales, los riesgos y
beneficios.

Mecanismos de accin y Terminologa

Esta opinin tema se tratan los aspectos prcticos del uso de


inhibidores directos de la trombina y los inhibidores del factor Xa
directo, junto con una breve mencin de otros anticoagulantes en
desarrollo. Indicaciones y eficacia de estos agentes en entornos
clnicos especficos (por ejemplo, la fibrilacin auricular,
tromboembolismo venoso) se presentan en las revisiones de temas
independientes sobre las condiciones pertinentes:
la profilaxis del tromboembolismo venoso
gestin de tromboembolismo venoso
La fibrilacin auricular
La angina inestable, infarto de miocardio, la colocacin de
stents coronarios
trombocitopenia inducida por heparina Gestin de sangrado y el manejo perioperatorio de los pacientes que
reciben inhibidores directos de la trombina o inhibidores del factor Xa
directo tambin es discutido en detalle por separado.
Los siguientes comentarios en tema discuten otros anticoagulantes en
uso clnico:
Las heparinas

Sitios de accin - Hemostasia implica varios procesos. Estos


incluyen la activacin de plaquetas, la generacin de fibrina por factores
de coagulacin activados, la inhibicin de los factores procoagulantes
para evitar la propagacin excesiva de cogulos, y la fibrinolisis para
disolver el cogulo de fibrina como la superficie endotelial es reparado
( figura 1 y figura 2 ).
Aunque estos procesos se describen a menudo por separado, hay
varios puntos de la superposicin y la diafona entre las plaquetas,
factores procoagulantes, anticoagulantes endgenos y los factores
fibrinolticos, y el endotelio, para promover un nivel adecuado de
formacin de la hemostasia y el lmite de cogulos a los sitios de lesin
de los vasos.
Los inhibidores directos de la trombina e inhibidores del factor Xa
directo bloquean las principales actividades procoagulantes que
participan en la generacin de un cogulo de fibrina (figura 3 ).
trombina - trombina (factor IIa) es la enzima final de la cascada
de coagulacin que produce fibrina; que se forma por la escisin
proteoltica de la protrombina por el factor Xa. La trombina tiene un
papel central en la coagulacin: escinde el fibringeno en
fibrina; activa otros factores procoagulantes, incluyendo los
factores V, VIII, XI y XIII; y activa las plaquetas [1 ]. El sitio activo
de la enzima trombina est enterrado profundamente en una
ranura en un lado de la molcula ( figura 4 ); esta ranura profunda
y aminocidos que rodean mejorar la especificidad de la enzima
[ 2,3 ].
Inhibidores directos de la trombina (EDIC) pueden unirse al sitio
activo de la enzima trombina (DTI univalente) o a dos sitios: el sitio

activo y "exositio I," una regin cargada positivamente de la


molcula de trombina que est separada fsicamente del sitio
activo (divalente DTI) [ 1,4 ]. Exositio I es tambin el sitio de
interaccin de muchos sustratos fisiolgicos de la trombina,
incluyendo el fibringeno, factor V, protena C, la trombomodulina
(un receptor de la trombina en las clulas endoteliales), y los
receptores de trombina (PAR1 y PAR4) en las plaquetas [ 2-6 ].
La trombina es activa tanto en circulante y forma un cogulo de
ruedas. Inhibidores directos de la trombina son capaces de
bloquear la accin de las dos formas de trombina debido a que su
sitio de unin a la trombina no est enmascarado por la fibrina (o
unin no est obstruido). Por el contrario, las heparinas slo son
capaces de inactivar la trombina en la fase fluida, a travs de la
antitrombina (anteriormente llamado antitrombina III) [ 7-10 ].
Factor Xa - Factor Xa acta inmediatamente aguas arriba de la
trombina en la cascada de coagulacin, en el punto de las rutas de
coagulacin intrnseca y extrnseca (convergencia figura 1 ); que
se forma por la escisin proteoltica del factor X por uno de los dos
X-asa (diez-asa) complejos, que se componen de otros factores
procoagulantes. La inhibicin del factor Xa puede impedir la
generacin de trombina amplifica porque una molcula de factor
Xa puede escindir ms de 1.000 molculas de protrombina en
trombina [ 11 ]. Inhibidores del factor Xa directo se unen al sitio
activo del factor Xa e inhiben la actividad del factor Xa sin un
requisito para los cofactores [ 12,13 ].
De manera similar a la trombina, el factor Xa est activo en
circulante y forma un cogulo de ruedas. Inhibidores del factor Xa
directo son capaces de bloquear la accin de las dos formas de
factor Xa, mientras que los inhibidores del factor Xa indirecta tales
como la heparina y fondaparinux (pentasacrido de unin a
antitrombina) slo son capaces de inactivar el factor Xa en la fase
fluida, a travs de la antitrombina.

Terminologa - Terminologa de los anticoagulantes contina


evolucionando a medida que nuevos agentes se encuentren
disponibles. La siguiente terminologa describe agentes en uso clnico:
agente antitrombtico - agentes antitrombticos generalmente
incluyen
tanto
agentes
antiplaquetarios
(por
ejemplo, aspirina , clopidogrel ), as como anticoagulantes.
anticoagulantes - Los anticoagulantes incluyen una variedad de
agentes que inhiben una o ms etapas en la cascada de
coagulacin. Sus mecanismos varan, incluyendo la inhibicin
directa enzimtica, la inhibicin indirecta de la unin a la
antitrombina, y el antagonismo de los factores dependientes de
vitamina K mediante la prevencin de su sntesis en el hgado y /
o modificacin de sus propiedades de unin a calcio. Agentes
disponibles incluyen la heparina no fraccionada , heparinas de bajo
peso molecular, fondaparinux , antagonistas de la vitamina K,
inhibidores directos de la trombina, inhibidores del factor Xa
directo, y otros agentes en diversas etapas de desarrollo.
inhibidor directo de la trombina - inhibidores directos de la
trombina (EDIC) prevenir la escisin de trombina a partir de
fibringeno en fibrina. Se unen a la trombina directamente, en
lugar de mediante la mejora de la actividad de la antitrombina,
como se hace por la heparina.
parenteral
incluyen
DTI bivalirudina (Angiomax), argatroban (Argatra, Novastan,
Arganova, Exembol), y desirudina (Iprivask, Revasc).
La nica DTI oral disponible para uso clnico
es dabigatrn etexilato
(Pradaxa); otro
agente
oral,
ximelagatrn (Exanta), fue retirado del mercado en 2006
debido a la hepatotoxicidad y los eventos cardiovasculares
[ 11 ].

inhibidor directo del factor Xa - inhibidores del factor Xa directo


a prevenir el factor Xa de la escisin de la protrombina en
trombina. Se unen directamente al factor Xa, en lugar de mejorar la
actividad de la antitrombina III, como se hace por la heparina.
No hay ningn factor directo inhibidores parenterales Xa en el
uso clnico.
Varios
agentes
orales
estn
disponibles,
incluyendo rivaroxabn (Xarelto), apixaban (Eliquis),
y Edoxabn (Lixiana, Savaysa). Es de destacar que los
nombres genricos de estos agentes en todo terminan en "Xaban" (por ejemplo, Rivaro xaban , api xaban , edo xaban ).
Otros acrnimos que se han creado para hacer referencia a los
inhibidores directos de la trombina que actan por va oral y los
inhibidores del factor directa Xa juntos incluyen los anticoagulantes
orales directos (DOACs), anticoagulantes orales especficos de la diana
(TSOACs), inhibidores directos orales (ODIs), y NOACs, que se sita
para los "nuevos anticoagulantes orales", "nuevo (er), anticoagulantes
orales" y "anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K" [ 1417 ].
COMPARACIN CON heparina y warfarina - Anticoagulantes
difieren en la eficacia en funcin de la situacin clnica; tambin hay
diferencias en la dosificacin, la vigilancia, el costo y los riesgos. Por lo
tanto, las ventajas y desventajas de cada agente debe ser
individualizado para el paciente y entorno clnico ( tabla
1 ). Recomendaciones para cada agente se basan en gran medida de
la eficacia y seguridad de la poblacin especfica de pacientes y las
indicaciones clnicas.
Sin embargo, hay lugares en los que la eficacia y la seguridad de la
administracin oral a largo plazo son similares para los antagonistas de
la vitamina K y anticoagulantes orales directas (DOACs). En tales

casos, puede ser conveniente considerar algunas ventajas adicionales


y desventajas de cada tipo de frmacos en la toma de decisiones [ 18 ].
El cumplimiento del tratamiento - el cumplimiento del tratamiento
parece ser relativamente similar en las poblaciones grandes, aunque
estos pueden diferir en algunos individuos o entornos clnicos. Un
conjunto de estrategias para maximizar la adherencia al tratamiento y
minimizar el sangrado se han publicado [ 19 ]. Estos hacen hincapi en
formas tiles para preguntar sobre el cumplimiento, recordatorios de
almacenamiento de medicamentos, el asesoramiento relativo a la
prdida de dosis, la planificacin de procedimientos quirrgicos, la
evitacin de los medicamentos recetados y de venta libre que
interfieren con la funcin plaquetaria (salvo indicacin en sentido
medial), monitorizacin de la funcin renal, el tratamiento agresivo de la
hipertensin , y enfoques para reducir al mnimo el riesgo de cadas.
La adherencia similar a DOACs frente a la warfarina se demostr en un
meta-anlisis de ensayos aleatorios (18 ensayos, 101,801 pacientes)
que evaluaron las tasas de interrupcin de la droga en pacientes con
tromboembolismo venoso (TEV) o la fibrilacin auricular (FA), que
fueron tratados durante ms de 12 semanas con un DOAC o un
comparador farmacolgicamente activo [ 20 ]. Las personas que
reciben un DOAC tuvieron tasas similares de la interrupcin del
tratamiento con los que recibieron un antagonista de la vitamina K,
tanto de TEV (13 frente a 14 por ciento; riesgo relativo [RR] 0,91; IC del
95% 0,74 a 1,13) y de la FA (22 por ciento para ambos tipos de agente;
RR 1,01; IC del 95%: 0,87 a 1,17).
Una revisin de 4863 pacientes a quienes se prescribi dabigatrn para
la fibrilacin auricular encontr una tasa de adhesin mediana de 74
por ciento (rango intercuartil, de 66 a 80 por ciento) [ 21 ]. La adhesin
fue mayor en las instituciones que los pacientes preseleccionados para
la capacidad de adherirse a la medicacin dos veces al da y en los que
proporcionan la educacin del paciente basada en farmacutico y una

mayor comunicacin relacionadas con la utilizacin del


medicamento. Bajar las tasas de adherencia podra mejorarse mediante
el establecimiento de estas medidas.
Es importante destacar que los pacientes prescritos una DOAC que no
lo hacen o no pueden tomar la medicacin segn lo prescrito puede
tener una mayor cantidad de tiempo durante el cual no son
teraputicamente anticoagulada comparacin con los pacientes que
faltan dosis ocasionales de la warfarina . La capacidad de monitorizar el
grado de adherencia se pierde cuando un DOAC es sustituida por la
warfarina. Como se seala ms adelante, una sola dosis perdida de un
DOAC tiene un mayor potencial para dar lugar a la anticoagulacin
inadecuada que una sola dosis perdida de la warfarina.
Las ventajas sobre la heparina y la warfarina - Los DOACs difieren
significativamente de los antagonistas de la vitamina K en su aparicin
de interacciones de accin, la vida media, frmaco-frmaco, la
necesidad de supervisin, capacidad de monitorear si esto se pone en
cuestin, as como la disponibilidad de antdotos en el caso de un
sangrado excesivo ( tabla 1 ).En algunos casos, estas diferencias
pueden traducirse en una eficacia similar con una mayor facilidad de
administracin y un menor riesgo de hemorragia. Sin embargo, como
se seal anteriormente, la eficacia y el riesgo de hemorragia
dependen de las variables del paciente, tales como el cumplimiento y
los medicamentos que interactan, y todas las decisiones deben ser
individualizados para tomar en cuenta estos factores.
Menor riesgo de sangrado - En general, todas las causas de
mortalidad por DOACs parece ser menor que la de la warfarina ,
impulsado principalmente por una disminucin de los riesgos
mortales hemorragia cerebral [ 22 ]. Sin embargo, la comparacin
directa de riesgo de hemorragia con diferentes agentes es un reto
porque los riesgos parecen variar en diferentes poblaciones de
pacientes y situaciones clnicas, y meta-anlisis a menudo

combina diferentes dosis del mismo anticoagulante [ 23 ]. Este


tema se discute en detalle por separado.
monitoreo de laboratorio - heparina y warfarina ambos tienen
una ventana teraputica relativamente estrecha y relacin dosisrespuesta ms variable que depende de una variedad de
factores; estas caractersticas conducen a un requisito de
seguimiento frecuente de los tiempos de coagulacin para
optimizar el rango de dosis teraputica y prevenir el sangrado
[24,25 ]. La dosis puede ser afectada por diferentes
biodisponibilidad, la dieta y las enfermedades mdicas agudas. En
contraste, los DOACs se utilizan generalmente sin un requisito de
seguimiento de los niveles de frmaco o de coagulacin veces
(coagulacin). Esto puede ser una ventaja para pacientes en los
que la monitorizacin frecuente es una carga mayor. Queda por
determinar si la vigilancia de laboratorio de cualquiera de los
DOACs puede mejorar an ms su eficacia o seguridad.
Farmacocintica - warfarina farmacocintica se ve afectada por
el nivel de la ingesta de vitamina K y la produccin en el tracto
gastrointestinal, as como la induccin de los citocromos
hepticos. Por lo tanto, el efecto de la warfarina puede ser alterada
por cambios en la dieta, la administracin de otros medicamentos,
trastornos gastrointestinales, y la reduccin de la ingesta oral. Los
pacientes con dificultad para controlar la protrombina tiempo /
internacional razn normalizada (PT / INR) pueden beneficiarse de
un DOAC debido a que estos agentes tienen menos variabilidad en
el efecto del frmaco para una dosis dada de antagonistas de la
vitamina K. Los pacientes afectados pueden incluir aquellos con
interacciones frmaco-frmaco inevitables (como necesidad
frecuente de antibiticos o un gran nmero de medicaciones
concomitantes y variables) o un mal control de la warfarina sin
explicacin. Sin embargo, es importante determinar que la
inestabilidad INR con un antagonista de la vitamina K no es debido

a un mal cumplimiento, que puede ser ms fcil de controlar para


los antagonistas de la vitamina K que para los agentes especficos
de la diana.
Biologa - La biologa de los inhibidores directos de la trombina
parenteral (por ejemplo, bivalirudina , argatroban ) les puede dar
ventajas sobre las heparinas en ciertas situaciones clnicas tales
como intervenciones cardiacas percutneas, en los que la
inhibicin de la trombina unida al cogulo podra ser importante; y
trombocitopenia inducida por heparina (HIT), donde la induccin de
un estado de hipercoagulabilidad agresivo (debido a anticuerpos
anti-PF4 de heparina) debe ser evitada. (Ver '' Indicaciones de
abajo.)
Ajustes en el que una heparina o vitamina antagonista de K puede
ser preferible - Hay varias opciones de configuracin en la que la
warfarina puede ser preferible a una de las DOACs, o en el que un
DOAC est contraindicado (por ejemplo, prtesis de vlvula cardaca,
embarazo). Adems, los pacientes que reciben warfarina con un
excelente control de INR estable y efectos secundarios mnimos
sangrado pueden tener poco que ganar por el cambio a un agente
diferente. En muchos pacientes hospitalizados, heparinas son
preferibles debido a una eficacia similar a los inhibidores directos de la
trombina parenterales, la disponibilidad de un antdoto, y costos
sustancialmente menores.
vlvulas cardacas protsicas - Los inhibidores directos de la
trombina y los inhibidores del factor Xa directo se no se utilizan en
pacientes con prtesis valvulares cardacas, debido a un mayor
riesgo de trombosis valvular, que pueden ser fatales.
Embarazo - inhibidores directos de la trombina y los inhibidores
del factor Xa directo se no se utilizan durante el embarazo, debido
a la falta de experiencia clnica en este contexto;Heparina de BPM
es el preferido en la mayora mujeres embarazadas que requieren

un anticoagulante. Si un paciente que toma uno de estos agentes


se queda embarazada, se debe cambiar a la heparina de BPM
inmediatamente. Este tema se discute en detalle por separado.
Insuficiencia renal - insuficiencia renal es un entorno comn en
el que la heparina o warfarina pueden ser preferibles a los agentes
especficos de la diana. Los inhibidores directos de la trombina y
los inhibidores del factor Xa directo se excretan por va renal en
grados variables. Por lo tanto, la heparina se utiliza generalmente
en pacientes hospitalizados con insuficiencia renal. Para los
pacientes ambulatorios, warfarina o dosis ajustadas de bajo peso
molecular (BPM) de heparina ( tabla 2 ) es preferible a un agente
oral especfica de la diana en pacientes con funcin renal reducida
(por ejemplo, aclaramiento de creatinina 30 ml / min) que
requieren a largo plazo anticoagulacin. Etiquetado de productos
para eldabigatrn y rivaroxabn establece que los agentes no se
van a utilizarse en personas aclaramiento de creatinina <15 ml /
min [ 26,27 ].
El sndrome antifosfolpido - En pacientes con el sndrome
antifosfolipdico (SAF) que requieren anticoagulacin, hay muy
pocos datos sobre la eficacia de DOACs. La heparina seguida
de warfarina es generalmente la terapia preferida. Un ensayo
aleatorio en curso comparando rivaroxaban con warfarina en
pacientes con SAF de alto riesgo [ 28 ].
Cumplimiento - El uso de DOACs puede ser un reto en los
pacientes que no pueden tomar sus medicamentos segn las
indicaciones. La falta de vigilancia rutinaria y cortas vidas medias
de estos agentes hacen que sea ms difcil determinar si un
paciente est tomando de manera apropiada. Adems, la falta de
una o dos dosis puede dejar al paciente anticoagulado
inadecuadamente; Por el contrario, la falta de un par de dosis
de warfarina es poco probable que aumente sustancialmente el
tiempo fuera del rango teraputico.

Trastornos digestivos - Los pacientes con enfermedades


gastrointestinales, especialmente aquellos con un historial de
sangrado, puede preferir evitar los inhibidores directos del factor
Xa, debido a la falta de un antdoto en el contexto de un aumento
del riesgo de sangrado. Los individuos con dispepsia severa
pueden no tolerar dabigatrn . (Ver "Riesgos (dabigatrn) ' abajo.)
cmoda dosificacin - dabigatrn y apixaban requieren dos
dosis al da, lo que puede provocar un aumento de la carga para
los pacientes que valoran ms en tomar una sola dosis diaria de
un anticoagulante. Etiquetado europeo para dabigatrn incluye la
dosificacin una vez al da. Rivaroxabn y Edoxabn tienen un
horario de dosificacin una vez al da, al igual que la warfarina .
Costo - antagonistas de la vitamina K son tpicamente mucho
menos costoso que DOACs.
INDICACIONES - Las indicaciones clnicas para los inhibidores
directos de la trombina y los inhibidores del factor Xa directa se
discuten en detalle en las revisiones de temas mencionados
anteriormente.
Posibles contraindicaciones para la anticoagulacin se enumeran en la
tabla ( tabla 3 ); Sin embargo, esta lista no pretende sustituir el criterio
del mdico tratante, que es capaz de sopesar los riesgos y beneficios
para el paciente individual.
Inhibidores directos de la trombina - inhibidores directos de la
trombina inactivan circulante y unida al cogulo de trombina (factor IIa)
( figura 3 ). Esto puede ser especialmente importante en los individuos
con trombosis coronaria.
A diferencia de la heparina, los inhibidores directos de la trombina no se
unen a factor plaquetario 4 (PF4) y por lo tanto no son capaces de
inducir o reaccionar con el anti-heparina / PF4anticuerpos que causan
trombocitopenia inducida por heparina (HIT). Por lo tanto, los

inhibidores directos de la trombina parenterales son opciones para la


anticoagulacin en pacientes con HIT.
Los inhibidores de trombina directos parenterales - inhibidores
directos de la trombina parenteral incluyen bivalirudina , argatroban ,
y desirudina ( figura 3 ). Lepirudina es una hirudina recombinante que
ha estado disponible desde mayo de 2012, cuando la comercializacin
fabricante descontinuado (no relacionada con las preocupaciones de
seguridad) [ 29-31 ].
Bivalirudina - bivalirudina (Angiomax, anteriormente llamado Hirulog)
es un pptido de 20 aminocidos sinttico que se une al sitio cataltico
de la trombina y exositio I, la inhibicin reversible la actividad
enzimtica de la trombina [ 32 ]. La secuencia del pptido es un
anlogo de hirudina, una protena extrada de la glndula salival de la
sanguijuela medicinal.
Las indicaciones y uso de bivalirudina en pacientes sometidos a
intervenciones coronarias percutneas (PCI) y trombocitopenia inducida
por heparina (HIT) se analizan por separado:
PCI
HIT
La bivalirudina se administra a una dosis de 0,75 mg / kg por va
intravenosa en forma de bolo seguido por 1,75 mg / kg por hora durante
un procedimiento. Los pacientes con insuficiencia renal no requieren un
cambio en la hace el bolo; aquellos con CrCl <30 ml / min puede utilizar
una menor tasa de infusin (por ejemplo, 1 mg / kg por hora) [ 32 ]. La
administracin intravenosa produce un efecto anticoagulante
inmediato. La vida media de la bivalirudina es de aproximadamente 25
minutos; tiempos de coagulacin prolongados vuelven a la normalidad
hora aproximadamente una despus de la interrupcin [ 33 ]. El
frmaco se metaboliza en el rin, el hgado y otros sitios [ 1 ]. La
bivalirudina se puede hemodializados.

Bivalirudina puede ser controlado por el tiempo de coagulacin activado


(ACT); accin es rpida y el efecto puede ser probado en cuestin de
minutos de la administracin. El seguimiento tambin se puede realizar
utilizando el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), con un
objetivo de 1.5 a 2.5 veces el rango normal. Los pacientes con
insuficiencia renal deben ser monitoreados con un tiempo de
coagulacin activado; el rango teraputico vara con el dispositivo
utilizado.
Argatroban - Argatroban (Arganova, Argaron, Argatra, Da Bei,
Exembol, Gartban, Novastan, Slonon) es un inhibidor directo de la
trombina basado en pptido sinttico que interacciona con el sitio activo
de la trombina [ 34 ]. Tiene una corta in vivo la vida media plasmtica
(eliminacin terminal de vida media de aproximadamente 40 a 50
minutos) [ 35 ].
Dosificacin y seguimiento de argatroban difiere en funcin de la
indicacin:
trombocitopenia inducida por heparina (TIH) - Para los
pacientes con HIT que tienen una funcin heptica
normal, argatroban se administra a una dosis inicial de 2 mcg /
kg por minuto por va intravenosa como una infusin continua
[ 35 ]. El seguimiento se realiza por el TTPA; un TTPa lnea de
base debe ser obtenido antes de la administracin, y el TTPa debe
repetirse dos horas despus de comenzar la terapia, y despus de
cualquier cambio de dosis. La dosis se ajusta para lograr un
objetivo TTPa de 1,5 a 3 veces el valor inicial de referencia, que no
exceda los 100 segundos [ 35 ]. Otros detalles de la utilizacin de
argatroban en HIT se presentan por separado.
intervencin coronaria percutnea (ICP) - Para la ICP en
pacientes con HIT o en alto riesgo de HIT, argatroban se da como
un bolo de 350 mcg / kg durante tres a cinco minutos, con una
infusin de 25 mcg / kg por minuto. El seguimiento se realiza por el

tiempo de coagulacin activado. Los parmetros se discuten en


detalle por separado.
Argatroban se metaboliza en el hgado, y se recomienda ajuste de la
dosis en pacientes con insuficiencia heptica [ 1 ]. El ajuste de dosis no
es necesaria en pacientes con insuficiencia renal [ 35,36 ].
Argatroban prolonga la protrombina tiempo / internacional razn
normalizada (PT / INR) . Por lo tanto, cuando los pacientes reciben
argatroban se la transicin a la warfarina , es necesario el uso de un
objetivo de INR ajustado durante la superposicin, y repetir el INR tras
la interrupcin del argatroban. Directrices institucionales en relacin con
el objetivo de INR adecuada deben ser seguidas.
Desirudina - Desirudina (Iprivask, Revasc) es un derivado de hirudina
recombinante que inhibe libre y unida al cogulo de trombina [ 37 ]. La
vida media es de aproximadamente dos horas; esta se incrementa en
pacientes con insuficiencia renal. Una dosis tpica en pacientes con
funcin renal normal es de 15 mg por va subcutnea cada 12 horas,
con la primera dosis administrada 30 minutos antes de la artroplastia de
cadera o en el postoperatorio [ 38,39 ]. Hay un recuadro de advertencia
sobre el riesgo de epidural / hematoma en pacientes anticoagulados
con desirudina cuando se utiliza anestesia neuroaxial.
Inhibidor directo de la trombina oral - El dabigatrn es el nico
inhibidor directo de la trombina oral disponible para uso clnico. Los
agentes adicionales estn en desarrollo (por ejemplo, AZD-0837) [ 40 ].
dabigatrn
Descripcin general (dabigatrn) - El dabigatrn etexilato (Pradaxa)
es un profrmaco de administracin oral que se convierte en el hgado
en dabigatrn, un inhibidor directo de la trombina activa que inhibe
unida al cogulo y hacer circular la trombina [ 41 ]. La vida media es de

aproximadamente 12 a 17 horas en individuos con funcin renal


normal. La absorcin no se ve afectada por los alimentos.
Es importante destacar que, dabigatrn cpsulas slo deben ser
dispensadas y se almacenan en la botella original (con desecante) o el
paquete de ampolla en la que proceden, debido al potencial para la
descomposicin del producto resultante de la humedad y prdida de
potencia. Los pacientes no deben almacenar o colocar este agente en
cualquier otro recipiente, tales como cajas de pastillas o pldoras
organizadores. Una vez abierta la botella, las pastillas en el interior
debe ser utilizado dentro de los cuatro meses [ 42 ]. Las cpsulas no
deben triturarse o se abren antes de la administracin, como la
eliminacin de los resultados de la cpsula vaca en un aumento
espectacular en la biodisponibilidad oral [ 26 ].
El dabigatrn se utiliza en la prevencin y tratamiento de la enfermedad
tromboemblica venosa, y en la prevencin del ictus en pacientes con
fibrilacin auricular. Estas indicaciones se discuten en detalle por
separado:
Dabigatrn no debe utilizarse en pacientes con prtesis valvulares
cardiacas o durante el embarazo.
Dosificacin (dabigatrn) - El dabigatrn se da generalmente a una
dosis fija sin supervisin. Los efectos mximos se alcanzan
anticoagulantes dentro de dos a tres horas de la ingestin [ 43 ]. La
excrecin renal del frmaco inalterado es la va de eliminacin
predominante, con aproximadamente el 80 por ciento de la dosis
intravenosa se excreta sin cambios en la orina [ 44,45 ]. La dosificacin
vara segn la indicacin clnica y la funcin renal del paciente [ 26 ]:
El tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes quirrgicos: 110
mg de una a cuatro horas despus de la ciruga, seguida de 220
mg una vez al da durante 28 a 35 das (de reemplazo de cadera)
o 10 das (artroplastia de rodilla).

El tratamiento y la prevencin secundaria de VTE: 150 mg por


va oral dos veces al da (aclaramiento de creatinina> 30 ml / min) .
la prevencin del ictus en la fibrilacin auricular (FA): 110 mg por
va oral dos veces al da o 150 mg por va oral dos veces al da
(aclaramiento de creatinina> 30 ml / min) . Etiquetado Europea
sugiere reduccin de la dosis en pacientes mayores de 75 aos
(por ejemplo, 150 mg por va oral una vez al da o 110 mg por va
oral dos veces al da) [ 23,46 ]. Esto se discute en ms detalle por
separado
entornos clnicos en que se fije modificacin de la dosis o la evitacin
de drogas incluyen los siguientes:
Insuficiencia renal - El dabigatrn se metaboliza en el rin, y la
vida media se prolonga en pacientes con insuficiencia renal. A
modo de ejemplo, un estudio en voluntarios con enfermedad renal
crnica leve, moderada y severa y dilisis renal insuficiencia de
recepcin encontr una vida media de aproximadamente 14, 17,
19, 28 y 34 horas, respectivamente [ 44 ]. Reduccin de la dosis ha
sido recomendado para aquellos con un aclaramiento de creatinina
en el intervalo de 15 a 30 ml / min, ya que de lo contrario estos
pacientes han tenido un notable incremento en los eventos de
sangrado cuando se toman dosis completas [ 47 ]. Nos reducir la
dosis en pacientes con CrCl 15 a 30 ml / min (por ejemplo, 75 mg
por va oral dos veces al da en lugar de las dosis mencionadas
anteriormente). Etiquetado de productos en los Estados Unidos
recomienda evitar la dabigatrn en pacientes con aclaramiento de
creatinina <15 ml / min o en aquellos que son dependientes de
hemodilisis; el Canad, Reino Unido, y el etiquetado Agencia
Europea del Medicamento recomienda evitar en pacientes con un
aclaramiento de creatinina <30 ml / min [ 48-50 ] ( tabla 4 ).
inhibidores o inductores de la glicoprotena P - etexilato es un
sustrato de la P-glicoprotena. El uso concomitante de dabigatrn

con inductores de P-glicoprotena (por ejemplo,rifampicina ) reduce


el efecto anticoagulante de dabigatrn y por lo general se debe
evitar. El uso concomitante de dabigatrn con inhibidores de la Pglicoprotena (por ejemplo,ketoconazol , verapamilo ) en pacientes
con insuficiencia renal puede aumentar el efecto anticoagulante de
dabigatrn ( tabla 4 y tabla 5 ) [ 26 ]. Informacin de prescripcin
Oficialy / o un recurso de interacciones de drogas deben ser
consultados para cualquier pregunta.
Por el contrario, dabigatrn no se metaboliza por el sistema del
citocromo P450 (CYP); cambios de dosis no se requiere
generalmente con la administracin concomitante de inductores o
inhibidores del CYP.
Obesidad - Los datos son limitados sobre la eficacia y toxicidad
de dabigatrn en personas obesas. Basado en una revisin de la
literatura disponible 2016, la Sociedad Internacional de Trombosis
y Hemostasia (ISTH) recomienda evitar la dabigatrn en individuos
con un ndice de masa corporal (IMC)> 40 kg / m 2 , o el peso
120 kg [ 51 ]. Ellos recomiendan el uso de dabigatrn (y otros
anticoagulantes orales directas) a dosis estndar para los
pacientes con un IMC 40 kg / m 2 o el peso <120 kg. Esto refleja
nuestra prctica general, a pesar de que no debe sustituir el juicio
clnico se refiere a evitar en individuos con un IMC inferior o utilizar
en aquellos con un IMC superior.
Apoyo para el enfoque de la adaptacin de dosificacin de acuerdo con
las variables del paciente como la edad o la funcin renal proviene de
un estudio de 100 pacientes con fibrilacin auricular, que encontr que
una dosis ms baja de dabigatrn (110 mg dos veces al da) en
pacientes que eran mayores, de menor peso corporal, o tena un menor
aclaramiento de creatinina, dio lugar a concentraciones mnimas que
fueron comparables a la dosis ms alta (150 mg dos veces al da) en
pacientes que carecan de estas caractersticas [ 52 ].

Las pruebas de laboratorio y monitoreo (dabigatrn) - Las pruebas


de laboratorio antes de iniciar el dabigatrn debe incluir el recuento de
plaquetas, tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina
parcial activada (TTPa), para evaluar y documentar el estado de
coagulacin antes de la anticoagulacin; y la medicin de la creatinina
srica, como una lnea de base y para ajustar la dosis de potencial en
el caso de insuficiencia renal.
No se requiere monitoreo de laboratorio de rutina de los tiempos de
coagulacin en pacientes que tomaban dabigatrn , ya que los niveles
del frmaco son relativamente predecible para una dosis dada. Sin
embargo, las posibles mejoras en la eficacia y / o seguridad con la
vigilancia de las concentraciones plasmticas de dabigatrn se han
sugerido, y las recomendaciones de vigilancia se pueden cambiar [ 5357 ].
mbitos en los que las pruebas de coagulacin para dabigatrn efecto
puede ser tiles incluyen los siguientes:
El sangrado en un paciente que recibe dabigatrn , o con
sospecha de sobredosis de dabigatrn
Necesidad de ciruga urgente o urgente en un paciente que
recibe dabigatrn
En tales casos, el tiempo de coagulacin de ecarina es el mejor mtodo
para evaluar el riesgo de sangrado, pero esta prueba no est
ampliamente disponible. Otras pruebas de coagulacin que se
prolongan en presencia de dosis teraputicas de dabigatran incluyen el
tiempo diluida de trombina (TT diluir), el tiempo de tromboplastina
parcial (aPTT), y el tiempo de coagulacin activado (ACT). En
contraste, el tiempo de protrombina (PT) no se puede utilizar como una
medida fiable de la actividad dabigatrn. Un estudio que compar el PT,
aPTT y TT en el plasma al que se haba aadido dabigatrn encontrado
que el TT fue la prueba ms sensible para la deteccin de niveles bajos

de dabigatrn [ 58 ]. Hubo kit de ensayo variabilidad para todos estos


ensayos, haciendo hincapi en la necesidad de cautela al comparar las
pruebas de diferentes estudios y / o fabricantes. Algunos clnicos
encontrar el TT demasiado sensible y prefieren utilizar el TTPA para
valorar la presencia de dabigatrn. Punto de atencin dispositivos para
la medicin de la protrombina tiempo / internacional razn
normalizada(PT / INR) no deben ser utilizados [ 59 ].
Riesgos (dabigatrn) - Al igual que con todos los
anticoagulantes, dabigatrn aumenta el riesgo de hemorragia. Sin
embargo, un antdoto ha sido desarrollado. Etiquetado de productos
para el dabigatrn tiene un recuadro de advertencia sobre el riesgo
de epidural / hematoma en pacientes sometidos a anestesia neuroaxial
o puncin espinal [ 60 ].
Sangrado riesgos de dabigatrn en comparacin con otros
anticoagulantes orales han sido evaluadas en varios metaanlisis y
grandes series de observacin. En general, estos han demostrado que
las tasas globales de sangrado son similares, con dabigatrn en
comparacin con la warfarina . Dabigatrn puede estar asociado con
una tasa ligeramente inferior de hemorragia intracraneal y muerte, con
un ligero aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal a los 150
mg en dosis dos veces al da (pero no 110 mg dos veces al da) [ 23,6164 ].Una discusin de los riesgos de hemorragia y comparacin con
otros anticoagulantes orales, como los antagonistas de la vitamina K,
en diversos entornos clnicos se presenta por separado.
El manejo del sangrado y el manejo perioperatorio en pacientes que
reciben dabigatrn tambin se discute en detalle por separado.
Al igual que con todos los anticoagulantes, dabigatrn se administra en
el establecimiento de un mayor riesgo tromboemblico. Dabigatrn
tiene un recuadro de advertencia sobre el riesgo de eventos
trombticos despus de la interrupcin prematura [ 60 ].

La dispepsia es un efecto secundario comn de dabigatrn , con una


aparicin entre 12 a 33 por ciento en algunos estudios [ 65-67 ]. En el
ensayo RE-LY, que aleatoriz a 18.113 individuos con AF para
dabigatrn o warfarina , no sangrado-eventos gastrointestinales (por
ejemplo, dispepsia, alteracin de la motilidad, reflujo gastrointestinal)
eran dos veces ms comn en aquellos que recibieron dabigatrn (16,9
frente a 9,4 por ciento; riesgo relativo [RR] 1,81; IC del 95% 1,66 a 1,97
por ciento) [ 68 ]. Esto puede limitar el uso de dabigatrn en algunos
pacientes.
Factor directo INHIBIDORES Xa
Temas generales de los inhibidores del factor Xa
directo - inhibidores directos del factor Xa inactivan circulante y unida
al cogulo factor Xa ( figura 3 ). Varios inhibidores del factor Xa que
actan directa por va oral son clnicamente disponibles; agentes
adicionales tales como betrixabn estn en desarrollo [ 69 ].
No hay inhibidores parenterales de factor Xa directo disponibles para
uso clnico. Otamixabn fue desarrollado como un inhibidor del factor
Xa por va intravenosa, pero el desarrollo se suspendi debido a un
aumento del riesgo de hemorragia en comparacin con la heparina no
fraccionada en pacientes con sndromes coronarios agudos [ 70,71 ].
inhibidores del factor Xa directo se metabolizan en el rin
(aproximadamente 25 a 35 por ciento) y el hgado, insuficiencia
heptica grave y podra dar lugar a la acumulacin de estos agentes.
Los datos son limitados sobre la eficacia y la toxicidad de los
inhibidores del factor Xa directo en individuos obesos. Basado en una
revisin de la literatura disponible 2016, la Sociedad Internacional de
Trombosis y Hemostasia (ISTH) recomienda la evitacin de estos
agentes en los individuos con un ndice de masa corporal (IMC)>
40 kg / m 2 , o el peso 120 kg [ 51 ].Ellos recomiendan el uso de estos
agentes en dosis estndar para los pacientes con un IMC 40 kg /

m 2 . Esto refleja nuestra prctica general, a pesar de que no debe


sustituir el juicio clnico se refiere a evitar en individuos con un IMC
inferior o utilizar en aquellos con un IMC superior.
Inhibidores del factor Xa directo carecen de un antdoto especfico,
comparable a la vitamina K, plasma, o complejo de protrombina
concentrados para la warfarina o protamina de heparina.El manejo del
sangrado y el manejo perioperatorio en pacientes que reciben estos
agentes se discuten en detalle por separado.
rivaroxaban
Descripcin general (rivaroxaban) - El rivaroxabn (Xarelto) es un
inhibidor del factor Xa disponible por va oral directa con una vida media
de 7 a 17 horas.
Rivaroxaban se utiliza en la prevencin y tratamiento de la enfermedad
tromboemblica venosa, y en la prevencin del ictus en pacientes con
fibrilacin auricular. Estas indicaciones se discuten en detalle por
separado:
Rivaroxaban no debe utilizarse durante el embarazo.
La administracin, la supervisin, los riesgos (rivaroxaban) - El
rivaroxabn se da generalmente a una dosis fija sin supervisin. Los 15
y 20 mg comprimidos deben tomarse con alimentos [ 72,73 ]. La
dosificacin vara segn la indicacin clnica y la funcin renal del
paciente.
El tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes quirrgicos: 10
mg al da durante 35 das (de reemplazo de cadera) o 12 das
(artroplastia de rodilla).
El tratamiento y la prevencin secundaria de VTE: 15 mg dos
veces al da (con alimentos) durante 21 das, seguido de 20 mg
una vez al da (con alimentos).

la prevencin del ictus en la fibrilacin auricular (FA): 20 mg una


vez al da con la cena (aclaramiento de creatinina> 50 ml / min); o
15 mg una vez al da con la cena (depuracin de creatinina 50 ml
/ min) .
Rivaroxaban no se recomienda para la profilaxis de la ETV, el
tratamiento o la prevencin secundaria en pacientes con un
aclaramiento de creatinina <30 ml / min . El medicamento no debe
utilizarse en personas con un aclaramiento de creatinina <15 ml /
min, as como en aquellos con insuficiencia heptica significativa (clase
B y C de Child-Pugh con coagulopata) [ 74 ].Rivaroxaban no ha sido
probado en nios menores de 18 aos [ 75 ]. Recomendaciones para
las personas obesas se enumeran ms arriba.
Rivaroxaban interacta con medicamentos que son inhibidores duales
potentes del CYP 3A4 y P-glicoprotena (por ejemplo,
sistmica ketoconazol , itraconazol , voriconazol , posaconazolo ritonavi
r ), y el uso concomitante est contraindicada por la informacin
producto canadiense ( tabla 4 y la tabla 6 y la tabla 5 ) [ 48 ]. Los
frmacos que inhiben o bien CYP 3A4 o P-glicoprotena, a diferencia
de los dos, no parecen alterar significativamente rivaroxaban [ 76 ]. Los
inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, rifamicinas, la
carbamazepina , la hierba de San Juan) puede reducir los efectos de
rivaroxaban ( tabla 6 ) [ 76-78 ].
Las pruebas de laboratorio antes de iniciar rivaroxaban debe incluir el
recuento de plaquetas, tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de
tromboplastina parcial (aPTT), para evaluar y estado del documento de
coagulacin antes de anticoagulacin; y la medicin de las pruebas de
creatinina en suero y funcin heptica, como una lnea de base y para
ajustar la dosis de potencial en el caso de insuficiencia renal o heptica.
No se requiere una monitorizacin rutinaria de los tiempos de
coagulacin en pacientes que toman rivaroxaban , debido a los niveles

de frmacos son relativamente predecible para una dosis dada. Sin


embargo, las posibles mejoras en la eficacia y / o seguridad con
monitorizacin se han sugerido [ 57 ].

Apixaban se utiliza en la prevencin de la enfermedad tromboemblica


venosa y en la prevencin del ictus en pacientes con fibrilacin
auricular.

mbitos en los que las pruebas de coagulacin de rivaroxaban efecto


puede ser tiles incluyen los siguientes:
El sangrado en un paciente que recibe rivaroxaban , o con
sospecha de sobredosis de rivaroxaban
Necesidad de ciruga urgente o urgente en un paciente que
recibe rivaroxaban

Apixaban no debe utilizarse en pacientes con prtesis valvulares


cardiacas o durante el embarazo.

En tales casos, la monitorizacin se puede lograr a travs del tiempo de


protrombina (PT), la el tiempo de tromboplastina parcial (aPTT), o la
medicin de la actividad anti-Xa, aunque en un estudio sus alteraciones
mal reflejan las concentraciones circulantes como se determina por
enfoques funcionales ( por ejemplo, la generacin de trombina) [ 79 ]. El
TTPa puede ser la prueba ms fiable [ 80-82 ].
Casos de dao heptico siguientes rivaroxaban administracin han sido
reportados, aunque esto no se observ en ensayos ms grandes
[ 83,84 ]. La incidencia de esta complicacin es desconocido.
Al igual que con todos los anticoagulantes, rivaroxaban aumenta el
riesgo de sangrado y se administra en el contexto de un aumento del
riesgo trombtico. Etiquetado de productos de rivaroxaban tiene en caja
advertencias sobre el riesgo de epidural / hematoma en pacientes
sometidos a anestesia neuroaxial o puncin espinal y el riesgo de
eventos trombticos despus de la interrupcin prematura [ 27 ].
apixaban
Descripcin general (apixaban) - apixaban (Eliquis) es un inhibidor
activo por va oral del factor Xa con una vida media de cinco a nueve
horas.

La
administracin,
la
supervisin,
los
riesgos
(apixaban) - apixaban se da generalmente a una dosis fija sin
supervisin.
La dosificacin de apixaban difiere de acuerdo con la indicacin clnica
y la edad del paciente, el peso, y la funcin renal [ 85 ].
El tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes quirrgicos: 2,5
mg dos veces al da durante 35 das (de reemplazo de cadera) o
12 das (artroplastia de rodilla).
Tratamiento y prevencin secundaria de VTE: 10 mg dos veces
al da durante siete das, seguido de 5 mg dos veces al da.
la prevencin del ictus en la fibrilacin auricular (FA): 5 mg dos
veces al da (aclaramiento de creatinina> 50 ml / min); o 2,5 mg
dos veces al da para aquellos con dos cualquiera de los
siguientes: edad 80 aos, peso corporal 60 kg, o suero
creatinina 1.5 mg / dl .
Apixaban reduccin de la dosis se recomienda para pacientes que
estn recibiendo fuertes inhibidores duales de la CYP 3A4 y Pglicoprotena ( tabla 4 y la tabla 6 y la tabla 5 ) [ 85 ].Recomendaciones
para las personas obesas se enumeran ms arriba.
Las pruebas de laboratorio antes de iniciar apixaban debe incluir el
recuento de plaquetas, tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de
tromboplastina parcial (aPTT), para evaluar y estado del documento de
coagulacin antes de anticoagulacin; y la medicin de las pruebas de

creatinina en suero y funcin heptica, como una lnea de base y para


ajustar la dosis de potencial en el caso de insuficiencia renal o heptica.
No se requiere una monitorizacin rutinaria de los tiempos de
coagulacin en pacientes que toman apixaban , debido a los niveles de
frmacos son relativamente predecible para una dosis dada. Sin
embargo, las posibles mejoras en la eficacia y / o seguridad con
monitorizacin se han sugerido [ 57 ].
mbitos en los que las pruebas de coagulacin para apixaban efecto
pueden ser tiles incluyen los siguientes:
El sangrado en un paciente que recibe apixaban , o con
sospecha de sobredosis de apixaban
Necesidad de emergencia o ciruga urgente en un paciente que
recibe apixaban
En tales casos, la monitorizacin se puede lograr a travs de la
medicin de la actividad anti-Xa [ 86 ].
Al igual que con todos los anticoagulantes, apixaban aumenta el riesgo
de sangrado y se administra en el contexto de un aumento del riesgo
tromboemblico. Etiquetado de productos para el apixaban tiene en
caja advertencias sobre el riesgo de epidural / hematoma en pacientes
sometidos a anestesia neuroaxial o puncin espinal y el riesgo de
eventos trombticos despus de la interrupcin prematura [ 85 ].
Edoxaban - Edoxaban (Lixiana, Savaysa) es un inhibidor activo por
va oral del factor Xa con una vida media en el intervalo de 6 a 11
horas.
Edoxabn se utiliza en la prevencin de la enfermedad tromboemblica
venosa y en la prevencin del ictus en pacientes con fibrilacin
auricular.
Edoxabn no debe utilizarse en pacientes con prtesis valvulares
cardiacas o durante el embarazo.

Edoxabn generalmente se administra a una dosis fija sin


supervisin. Dosificacin tpica es de 30 60 mg por va oral una vez al
da [ 87-90 ]. Recomendaciones para las personas obesas se
enumeran ms arriba. (vase 'Cuestiones generales de los inhibidores
del factor Xa directo' por encima). La absorcin no se ve afectada por
los alimentos. Edoxaban es por va renal excretado y es un sustrato
para la P glicoprotena. Posibles mejoras en la eficacia y / o seguridad
con monitoreo se han sugerido [ 57 ].
Al igual que con todos los anticoagulantes, Edoxabn aumenta el riesgo
de sangrado y se administra en el contexto de un aumento del riesgo
trombtico. Etiquetado de productos para Edoxabn tiene en caja
advertencias sobre el riesgo de epidural / hematoma en pacientes
sometidos a anestesia neuroaxial o puncin espinal, el riesgo de
eventos trombticos despus de la interrupcin prematura, y la
reduccin de la eficacia en la fibrilacin auricular no valvular en
pacientes con un aclaramiento de creatinina alta (aclaramiento de
creatinina; por ejemplo,> 95 mL / minuto) [ 91 ]. CrCL puede estimarse
a partir de sexo, edad, peso, y la creatinina srica del paciente
( calculadora 1 y calculadora 2 ).
TRANSICIN entre los anticoagulantes - La meta al realizar la
transicin entre los anticoagulantes es mantener la anticoagulacin
estable. Por lo tanto, al realizar la transicin desde un DOAC a un
antagonista de la vitamina K (AVK), es importante tener en cuenta que
el efecto completo de la AVK no se produce durante los primeros das,
a pesar de la prolongacin de la protrombina tiempo /
internacional razn normalizada ( PT / INR). Del mismo modo, durante
la transicin de la warfarina a un DOAC, la resolucin del efecto de la
warfarina puede tardar varios das.
Los siguientes enfoques son razonables durante la transicin de un
DOAC a la warfarina , pero no sustituyen el juicio clnico respecto a los
factores individuales del paciente.

El dabigatrn a la warfarina - Los dos agentes se superponen


[ 94 ]. El nmero de das de solapamiento depende de la funcin
renal del paciente:
o El aclaramiento de creatinina (CrCl) 50 ml / min - Inicio
AVK tres das antes de suspender dabigatrn .
o depuracin de creatinina de 30 a 50 ml / min - Comienza
AVK dos das antes de suspender dabigatrn .
o depuracin de creatinina de 15 a 30 ml / min - Inicio AVK
un da antes de la interrupcin de dabigatrn .
El rivaroxaban a la warfarina - informacin de prescripcin
sugiere parar rivaroxaban y proporcionar un agente parenteral
durante la iniciacin de la warfarina debido a que el INR no se
puede controlar adecuadamente durante la administracin de un
inhibidor del factor Xa directo [ 72 ].
apixaban con warfarina - informacin de prescripcin sugiere
parar apixaban y proporcionar un agente parenteral durante la
iniciacin de la warfarina debido a que el INR no se puede
controlar adecuadamente durante la administracin de un
inhibidor directo del factor Xa [ 95 ].
Edoxabn a la warfarina - Para los pacientes que tomaron 60
mg de Edoxabn, reducir las conejas a 30 mg y comenzar el
AVK concomitante [ 96 ]. Para los pacientes que recibieron 30
mg de edoxabn, reducir la dosis a 15 mg y comenzar el AVK
concomitantemente. El INR se debe medir al menos
semanalmente y justo antes de la dosis diaria de edoxabn para
minimizar el efecto de edoxabn en mediciones de
INR. Descontinuar edoxabn una vez al aumento de INR estable
(es decir, 2.0 INR durante al menos dos das) se alcanza.
Enfoques alternativos para la transicin de un inhibidor directo del
factor Xa de la warfarina basan en la farmacodinamia de la warfarina y
el anticoagulante podra ser razonable. Sin embargo, las direcciones de

la informacin de prescripcin son similares a los que se utilizaron en


los ensayos clnicos seal.
Los
inhibidores
del
factor
Xa
directa
(por
ejemplo, rivaroxaban , apixaban , Edoxabn ) tambin prolongan el PT /
INR, lo que puede hacer el seguimiento durante la transicin ms difcil.
Cuando se cambia de un AVK a un DOAC, los prospectos especficos
del producto difieren ligeramente, pero en general, pensamos que es
razonable suspender el AVK e iniciar la DOAC cuando el INR es 2.0:
La warfarina a argatroban - Comienza argatroban cuando el INR
es <2,0.
La warfarina a dabigatrn - Suspenda el AVK, vigilar el TP /
INR, y empezar a dabigatrn cuando el PT / INR es <2,0 [ 94 ].
La warfarina a rivaroxaban - Suspenda el AVK, vigilar el TP /
INR, y empezar a rivaroxaban cuando el PT / INR es <3,0 [ 97 ].
La warfarina para apixaban - Suspenda el AVK, vigilar el TP /
INR, y empezar a apixaban cuando el PT / INR es <2,0 [ 98 ].
La warfarina a Edoxabn - Suspenda el AVK, vigilar el TP / INR, y
empezar a Edoxabn cuando el PT / INR es 2.5 [ 96 ].
Aspectos de anticoagulante transicin particular a entornos clnicos
individuales se tratan en detalle por separado:
La fibrilacin auricular
vlvula cardiaca protsica
El tromboembolismo venoso
perioperatoria gestin
procedimientos gastrointestinales
Anticoagulantes en DESARROLLO - Una variedad de estrategias
anticoagulantes dirigidas a otras etapas de la coagulacin estn en
desarrollo:

inhibidores de la va del factor tisular - La forma recombinante


del inhibidor de la va del factor tisular (TFPI), el inhibidor fisiolgico
de la TF / FVIIa complejo, est siendo probado;especfica TF /
FVIIa e inhibidores del factor VIIa (por ejemplo, la protena
anticoagulante de nematodos) tambin estn en desarrollo [ 99102 ].
Factor inhibidor VIII - TB-402 es un anticuerpo monoclonal IgG4
humano que es un inhibidor parcial del factor VIII. Como resultado
de su larga vida media (aproximadamente tres semanas), este
agente puede proporcionar un efecto antitrombtico prolongado
despus de una sola dosis. Esto se demostr en un ensayo
aleatorizado de fase II en pacientes despus del reemplazo total de
rodilla, en la que se encontr una nica inyeccin intravenosa
postoperatoria de la TB-402 para ser tan eficaz y segura como 10
das de la heparina de BPM enoxaparina (40 mg / da durante por lo
menos de 10 das) en la prevencin de la ETV postoperatoria
[ 103 ].
trombomodulina - Cuando la trombina se une a la trombomodulina
en la superficie de las clulas endoteliales, que se convierte de una
enzima procoagulante en una enzima anticoagulante por su
capacidad para activar la protena C [ 104 ]. La forma recombinante
del dominio extracelular de la trombomodulina fue desarrollado
como un nuevo anticoagulante (ART-123), y ha sido aprobado en
Japn para el tratamiento de la CID. Tiene un plasma de larga vida
media de dos a tres das despus de una inyeccin subcutnea, de
manera que se puede administrar una vez cada cinco a seis das
con mantenimiento de la actividad anticoagulante [ 105 ]. En un
ensayo de fase II, ART-123 ha demostrado ser eficaz para la
profilaxis de TEV despus de la ciruga de reemplazo total de
cadera [ 106 ].

Factor inhibidor IXa - REG1 consiste en pegnivacogin (RB006), un


aptmero de ARN inyectable que se une especficamente e inhibe el
factor IXa, y anivamersen (RB007), el oligonucletido
complementario que neutraliza su anti-IXa actividad si y cuando sea
necesario (es decir, como una antdoto). Las pruebas iniciales de
este agente combinan con el tratamiento antiplaquetario en
pacientes con enfermedad arterial coronaria aparecido prometedora
[ 107,108 ]. Sin embargo, un ensayo aleatorio que compara REG1
con bivalirudinaen pacientes sometidos a intervencin coronaria
percutnea (ICP) se termin antes de tiempo, despus de la
inscripcin de 3232 pacientes, debido a reacciones alrgicas graves
con REG1 en 10 de 1616 pacientes (1 por ciento), en comparacin
con 1 de 1616 pacientes (0,1 por ciento) dado bivalirudina
[ 109 ]. REG1 se asoci con una reduccin de la trombosis del stent
y el aumento de sangrado en relacin con bivalirudina, sino un
criterio de valoracin primario compuesto de muerte, infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular y revascularizacin no
planificada fue similar entre los dos grupos.
inhibidor del Factor XI - Un oligonucletido antisentido de factor XI
(FXI-ASO) que reduce el factor XI a niveles indetectables ha sido
desarrollado [ 110 ]. En un ensayo abierto, 300 pacientes sometidos
a reemplazo de rodilla electiva fueron asignados al azar para recibir
FXI-ASO en una de dos dosis (200 o 300 mg) o la heparina de bajo
peso molecular,enoxaparina (40 mg) una vez al da [ 111 ]. La tasa
de tromboembolismo venoso, evaluada por la venografa en todos
los pacientes, se redujo drsticamente en los que recibieron la dosis
ms alta de FXI-ASO (3 de 71 pacientes; 3 por ciento), en
comparacin con la dosis ms baja de FXI-ASO o enoxaparina (27 y
30 por ciento, respectivamente). El sangrado no aument con la
dosis ms alta FXI-ASO (3 por ciento, en comparacin con 3 y 8 por
ciento
para
FXI-ASO
200
mg
y
enoxaparina,
respectivamente). Estos resultados plantean la hiptesis interesante

que la actividad antitrombtica puede ser desacoplado de la


hemostasis normal, por la orientacin FXIa y la inhibicin de la va
de amplificacin terciario en la cascada de coagulacin ( Figura 2 ),
lo que permite la anticoagulacin mxima sin incurrir en ms riesgo
de hemorragia. Muchas advertencias para esta estrategia siguen
siendo, sin embargo, incluyendo una larga duracin de la
anticoagulacin debido a la prolongada vida media de la terapia
antisentido (hasta tres meses), reacciones en el sitio de inyeccin, y
el coste potencial [ 112 ].
Factor XIIa inhibidor - El factor selectivo XIIa inhibidor de rHAInfestin-4 (albmina humana recombinante fusionado con el factor
XIIa inhibidor Infestin-4) es altamente activo en el plasma humano y
profundamente protege a los ratones y las ratas de la formacin de
trombos patolgica mientras que no afecta la hemostasia
[ 113 ]. Este agente est siendo considerado para la prevencin y
tratamiento de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares
isqumicos agudos en los seres humanos.
polifosfato inhibidores - polifosfato (liberado de plaquetas sobre
su activacin o de una fuente microbiana) puede iniciar y /
o acelerar la coagulacin a travs de factores de coagulacin de la
va intrnseca. Una variedad de compuestos que inhiben polifosfato
y reducir la trombosis en modelos preclnicos estn bajo
investigacin [ 114 ].
Los detalles adicionales de los procesos hemostticos dirigidos por
estas estrategias anticoagulantes se analizan por separado.
ANTDOTOS / sangrado / procedimientos invasivos - La falta de un
antdoto especfico para algunos de estos frmacos ha sido una
preocupacin y pueden tener en cuenta en las decisiones con respecto
a su uso. Separados opiniones tema discuten el riesgo de sangrado en
pacientes que reciben uno de estos medicamentos, antdotos

disponibles o en desarrollo, manejo de la hemorragia, y de gestin de


las personas que requieren un procedimiento invasivo:
riesgo de hemorragia
Antdotos
Gestin de sangrado
Gestin de invasivo procedimiento / ciruga
INFORMACIN PARA PACIENTES - Dia ofrece dos tipos de
materiales educativos para el paciente, "lo bsico" y "Ms all de lo
bsico." Las piezas de la educacin del paciente Basics estn escritos
en un lenguaje sencillo, en el 5 a 6 grado de lectura, y que responda
a las cuatro o cinco preguntas clave que un paciente podra tener sobre
una condicin dada. Estos artculos son las mejores para los pacientes
que desean una visin general y que prefieren, materiales de lectura
corta y fcil de. Ms all de que el paciente Fundamentos piezas de
educacin son ms largos, ms sofisticado y ms detallada. Estos
artculos estn escritos en el 10 a 12 grado de lectura y son los
mejores para los pacientes que quieren informacin en profundidad y
se sienten cmodos con la jerga mdica.
Estos son los artculos de educacin del paciente que son relevantes
para este tema. Le animamos a imprimir o correo electrnico estos
temas a sus pacientes. (Tambin puede localizar artculos de educacin
del paciente sobre una variedad de temas mediante la bsqueda en
"informacin del paciente" y la palabra clave (s) de inters.)
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
Los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores del
factor Xa directo actan en los principales puntos de la cascada
de la coagulacin que parecen ser limitante de la velocidad en la
formacin de cogulos ( figura 3 ). Estos medicamentos
inactivan ambos circulantes y unida al cogulo factores de
coagulacin activados, y que no inducen anticuerpos

antiplaquetarios, caractersticas que pueden tener ventajas en


entornos clnicos especficos. Una ventaja importante de estos
agentes es la falta de un requisito de seguimiento, debido a la
menor variabilidad en el efecto del frmaco para una dosis
dada. Si bien los riesgos generales de sangrado son similares a
los antagonistas de la vitamina K, los riesgos de hemorragia
intracraneal son menores con los anticoagulantes orales directas
(DOACs). Sin embargo, los DOACs son caros, y el cumplimiento
es ms difcil de controlar que los antagonistas de la vitamina
K. (Ver "Mecanismos de accin y la terminologa ' arriba y ' La
comparacin con la heparina y la warfarina" ms arriba).
Las indicaciones clnicas para estos agentes se discuten en
detalle en las revisiones de temas independientes, que se
enumeran ms arriba. Su uso no es apropiado en pacientes con
insuficiencia renal grave, embarazo o vlvulas cardacas
protsicas.
Inhibidores directos de la trombina parenterales (EDIC)
incluyen bivalirudina (Angiomax)
y argatroban (Argatra,
Novastan, Arganova, Exembol). Estos agentes tienen muy corta
vida media y las indicaciones clnicas especficas tales como la
intervencin coronaria percutnea (ICP) y la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH). No hay inhibidores del factor Xa
directo parenterales.
Los inhibidores directos de la trombina orales o inhibidores del
factor Xa oral directo generalmente se administran en dosis fijas
y sin la vigilancia de laboratorio. Las pruebas de laboratorio
antes de la administracin de estos agentes debe incluir el
tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial
activada (TTPa), para evaluar y documentar el estado de
coagulacin antes de la anticoagulacin; y la medicin de la
creatinina srica, como una lnea de base y para ajustar la dosis
de potencial en el caso de insuficiencia renal.Los pacientes con

insuficiencia renal deben tener reduccin de la dosis apropiada o


la evitacin de drogas en funcin del aclaramiento de
creatinina. Estos agentes deben evitarse en individuos con un
ndice de masa corporal (IMC)> 40 kg / m 2 o peso> 120 kg.
o El dabigatrn (Pradaxa) es el DTI slo se activa por va
oral disponible para uso clnico. Debe ser almacenado en
el paquete blister original con el desecante y no
aplastado. La dosificacin difiere en los Estados Unidos
frente a Europa. Las reducciones de dosis se utilizan en
la insuficiencia renal y con inductores concomitantes Pglicoprotena o inhibidores ( tabla 4 y la tabla 7 y la tabla
5 ). Los riesgos incluyen hemorragia, trombosis tras la
interrupcin, y dispepsia. (Ver 'dabigatrn' ms arriba).
o inhibidores Varios factor directo activo por va oral Xa
estn
disponibles,
incluyendo rivaroxabn (Xarelto), apixaban (Eliquis),
y Edoxabn (Lixiana,
Savaysa). Rivaroxaban
se
administra una vez al da y apixaban dos veces al
da; que interactan con los frmacos que son potentes
inhibidores de ambas CYP 3A4 y P-glicoprotena ( tabla
4 y la tabla 6 yla tabla 5 ). Edoxabn se administra una
vez al da; se excreta por va renal y es un sustrato para
la P glicoprotena. Los riesgos de estos agentes incluyen
hemorragia y trombosis tras la interrupcin.
El objetivo al realizar la transicin entre los anticoagulantes es
mantener la anticoagulacin estable. Cuando la transicin entre
DOACs y un antagonista de la vitamina K (AVK; por
ejemplo, warfarina ), es importante tener en cuenta que el efecto
completo de la AVK no se produce durante los primeros das, y
durante la transicin de un AVK a un DOAC, es importante tener
en cuenta que la resolucin del efecto de los AVK puede tardar
varios das. Las combinaciones especficas de los

anticoagulantes
se
discuten
anteriormente.
Los
anticoagulantes que inhiben otros factores procoagulantes se
encuentran en desarrollo.
Todos los anticoagulantes aumentan el riesgo de
hemorragia. Los agentes discutidos aqu en general, no parecen
aumentar el riesgo de sangrado ms que los antagonistas de la
vitamina K o heparinas. Un antdoto especfico contra
el dabigatrn , idarucizumab (Praxbind), est disponible. La falta
de un antdoto especfico para los inhibidores del factor Xa
directo
es
una
preocupacin; Sin
embargo,
sus
vidas medias son
cortos, y
agentes de inversin
estn en
desarrollo. Riesgos
de
sangrado, antdotos
en fase
de desarrollo, la
gestin
de la hemorragia, y
el
manejo

perioperatorio de los pacientes que reciben estos agentes se


presentan en detalle por separado.