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Hematologa

ndice
TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DELERITROCITO.
ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN. ................................................................3
1. 1. Fisiologa del eritrocito. .............................................................................................3
1. 2. Concepto de anemia. ................................................................................................3
1. 3. Evaluacin del enfermo con anemia. .........................................................................3
TEMA 2. ANEMIAS HEMOLTICAS. .......................................................................................4
2. 1. Generalidades. ..........................................................................................................4
2. 2. Anemias hemolticas congnitas. ...............................................................................4
2. 3. Anemias hemolticas adquiridas. ...............................................................................7
2. 4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna. ......................................................................8
TEMA 3. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS. ............................................................................9
3. 1. Concepto y caracteres generales. .............................................................................9
3. 2. Anemia por deficiencia de vitamina B12. ....................................................................9
3. 3. Anemia por deficiencia de folato. ............................................................................10
TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA. ......................................................................................10
4. 1. Metabolismo del hierro. ..........................................................................................10
4. 2. Diagnstico. ............................................................................................................11
4. 3. Tratamiento. ............................................................................................................11
TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O
POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO. .............................................................12
5. 1. Diagnstico. ............................................................................................................12
TEMA 6. SNDROMES MIELODISPLSICOS. .....................................................................12
6. 1. Definicin y clnica. ..................................................................................................12
6. 2. Diagnstico. ............................................................................................................12
TEMA 7. MIELOMA MLTIPLE. ............................................................................................13
7. 1. Clnica ......................................................................................................................13
7. 2. Pruebas complementarias .......................................................................................13
7. 3. Tratamiento. ............................................................................................................14
7. 4. Otros sndromes con paraprotenas monoclonales. ...............................................14
TEMA 8. POLIGLOBULIAS. ...................................................................................................14
8. 1. Etiopatogenia. .........................................................................................................14
TEMA 9. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS. ..........................................15
9. 1. Policitemia vera. ......................................................................................................15
9. 2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica. .........................15
9. 3. Trombocitosis o trombocitemia esencial. ...............................................................16
9. 4. Leucemia mieloide crnica. .....................................................................................16
Pg. 1

miniMANUAL 1 CTO
TEMA 10. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA. ......................................................................17
10.1. Estadiaje de la leucemia linftica crnica. ................................................................17
10. 2. Clnica. .....................................................................................................................17
10.3. Tratamiento. .............................................................................................................17
10. 4. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o reticuloendoteliosis leucmica. .......18
TEMA 11. LEUCEMIAS AGUDAS. .........................................................................................18
11. 1. Definicin y clnica. ..................................................................................................18
11. 2. Clasificacin de las leucemias agudas. .....................................................................18
11. 3. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas. ....................................................19
11. 4. Tratamiento. ............................................................................................................19
TEMA 12. ENFERMEDAD DE HODGKIN. .............................................................................20
12. 1. Anatoma patolgica. ...............................................................................................20
12. 2. Diseminacin y clnica de la enfermedad de Hodgkin. ............................................21
12. 3. Estadiaje. .................................................................................................................21
12. 4. Pruebas de laboratorio. ...........................................................................................21
12. 5. Tratamiento. ............................................................................................................21
TEMA 13. ALTERACIONES PLAQUETARIAS. ......................................................................22
13. 1. Trombopenia o trombocitopenia. ............................................................................22
13. 2. Trombocitopatas. ...................................................................................................23
TEMA 14. ALTERACIONES DE LA COAGULACIN SANGUNEA. ..................................23
14. 1. Hemofilia A. ...........................................................................................................23
14. 2. Trastornos congnitos protrombticos. ...................................................................23
TEMA 15. TERAPIA ANTICOAGULANTE. ...........................................................................23
15. 1. Heparina. .................................................................................................................23
15. 2. Anticoagulantes orales. ...........................................................................................25
TEMA 16. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y
DE CLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYTICAS ........................................25
16. 1. Seleccin de pacientes. ...........................................................................................25
16. 2. Complicaciones. ......................................................................................................25
16. 3. Uso clnico de factores de crecimiento hemopoytico. ..........................................25

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Hematologa
TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL
ERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y
EVALUACIN.
1. 1. Fisiologa del eritrocito.
Los eritrocitos, al igual que el resto de las clulas de la sangre,
proceden de una clula indiferenciada (clula madre o primitiva
pluripotencial). Se diferencian en proeritroblastos, normoblastos,
reticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos. Este proceso
ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el
hgado, bazo y la mdula sea a partir del cuarto mes.
Para cumplir su funcin transportadora de oxgeno, los eritrocitos
necesitan incorporar hemoglobina a su citoplasma. Cada hemoglobina
tiene cuatro grupos hem, donde est incorporado el hierro, y cuatro
cadenas de globina. En los hemates normales del adulto, la hemoglobina
A1 (alfa2-beta2) constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (alfa2delta2) y menos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2).
Los hemates tienen una vida media aproximada de unos 120
das. Es posible que su muerte siolgica se deba a una alteracin de
la membrana, en concreto su exibilidad, que les impide atravesar
los estrechos canales de la microcirculacin del bazo. El bazo, adems de eliminar los eritrocitos defectuosos, tiene otras funciones,
entre las que cabe destacar el secuestro de parte de los hemates
normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesis
extramedular, la eliminacin de microorganismos y la regulacin
de la circulacin portal (MIR 95-96F, 94).
Tras la eliminacin del hemate, la hemoglobina que stos
contienen es fagocitada rpidamente por los macrfagos (principalmente del hgado, bazo y mdula sea) que la catabolizan. Los
aminocidos son liberados por digestin proteoltica, el grupo hem
es catabolizado por un sistema oxidante microsmico, y el anillo
de porrina se convierte en pigmentos biliares que son excretados
casi en su totalidad por el hgado. El hierro es incorporado a la ferritina (protena de depsito que se encuentra principalmente en el
hgado y en la mdula sea), y desde all puede ser transportado a
la mdula por la transferrina, segn las necesidades del organismo
(MIR 98-99, 214; MIR 96-97F, 227).

Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticas


son megaloblsticas. No se debe confundir el concepto de macrocitosis, tamao grande del hemate, con el de megaloblastosis,
tamao grande de precursores hematolgicos en la mdula sea.
Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas,
pero no todas las anemias macrocticas son de causa megaloblstica.
Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasia
de mdula sea, el hipotiroidismo (MIR 03-04, 64), la hepatopata
crnica, los sndromes mielodisplsicos y las anemias sideroblsticas adquiridas pueden tener un tamao grande del hemate.
Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuesta
reticulocitaria puede simular un falso aumento del VCM, puesto
que los reticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate
y la mquina que los contabiliza no lo discrimina.
Tabla 1. VCM en diferentes enfermedades.
VCM
Ferropenia
Enf. crnica (a veces)
Sideroblsticas
Uremia
Talasemias

VCM Normal
Enf. crnica
Hemlisis
(salvo
reticulocitosis)
Mixedema
Hepatopata
(a veces)

VCM
Megaloblsticas
Hipotiroidismo
Aplasia
Mielodisplasia
Hepatopata crnica
Reticulocitosis.
(MIR 96-97F, 129)

RECUERDA

El alcoholismo es la causa ms frecuente de macrocitosis sin


anemia.
La anemia megaloblstica por dcit de cido flico es la
causa ms frecuente de anemia macroctica.

1. 2. Concepto de anemia.
Se dene la anemia como la disminucin de la masa eritrocitaria.
En la prctica clnica hablamos de anemia cuando se produce una
disminucin del volumen de hemates medido en el hemograma
mediante el nmero de hemates, el hematocrito, y mejor an, la
concentracin de hemoglobina.
En el enfermo anmico se produce un aumento del 2-3 DPG
eritrocitario. Esta situacin, al igual que la acidosis sangunea o el
aumento de temperatura, disminuye la anidad de la hemoglobina
por el O2 (desplazamiento de la curva de saturacin a la derecha).

1. 3. Evaluacin del enfermo con anemia.


En el estudio del enfermo anmico, existen tres parmetros bsicos
que ayudan en el diagnstico diferencial: el volumen corpuscular
medio del hemate, porcentaje de reticulocitos, y frotis de sangre
perifrica.
1. VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO DEL HEMATE (VCM).
Segn el tamao del hemate, las anemias se dividen en microcticas
(<80 micras cbicas), normocticas o macrocticas (>100 micras
cbicas).
Anemias microcticas. En general, las anemias microcticas se
suelen acompaar de hipocroma, ya que el tamao del hemate se
encuentra reducido en aquellos casos en los que disminuye la cantidad de hemoglobina (croma). Ya que la hemoglobina est constituida
por una mezcla de hierro, cadenas de globina y pigmento hem, las
enfermedades en las que se produce alteracin de alguno de estos
componentes, en general presentan un tamao pequeo. La causa
ms frecuente de microcitosis es la ferropenia. La anemia de enfermedad crnica, a pesar de que habitualmente es normoctica, puede
ser microctica, al igual que las talasemias, las anemias sideroblsticas
hereditarias y la intoxicacin por plomo (MIR 95-96, 86).
Anemias normocticas. La causa ms frecuente es la denominada anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro
(esta anemia ocasionalmente puede ser microctica).

Figura 1.

Dacriocitos o hemates en lgrima en cuadro de mieloptisis.

2. RETICULOCITOS.
Los reticulocitos son hemates jvenes (ya sin ncleo). Su presencia en la sangre perifrica traduce la funcin de la mdula sea. El
porcentaje de reticulocitos en referencia al total de hemates en
sangre perifrica es del 1% al 2%. Las anemias que presentan elevacin en el nmero de reticulocitos reciben el nombre de anemias
regenerativas, y el prototipo de dichas anemias es la hemlisis o el
sangrado agudo (MIR 00-01, 107). Las anemias que no elevan el
nmero de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido
reciben el nombre de anemias hiporregenerativas, y el prototipo es la
aplasia medular. En general, un nmero no elevado de reticulocitos
suele traducir una enfermedad de la propia mdula sea o bien un
trastorno carencial, que impide que la mdula sea sea capaz de
formar clulas sanguneas. En este sentido, una excepcin sera la
invasin de la mdula sea por metstasis (anemia mieloptsica),
en cuyo caso los reticulocitos pueden estar incrementados a pesar
de presentar la mdula sea una enfermedad.
3. ESTUDIO DE LA EXTENSIN DE LA SANGRE PERIFRICA.
Se trata del estudio de la morfologa de las clulas sanguneas, no
solamente de la serie roja, sino del resto de las otras series.
Ejemplo de hallazgos en la extensin de sangre perifrica y su
correlacin con algunas enfermedades:

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miniMANUAL 1 CTO

Dacriocitos o hemates en lgrima - mieloptisis.


Poiquilocitos (son variaciones en la forma del hemate) - mielodisplasia.
Dianocitos - hemoglobinopatas.
Punteado baslo prominente - intoxicacin por plomo o anemias sideroblsticas, talasemias-.
Policromatlos - hemlisis.

intravascular es severa, se produce un agotamiento de la haptoglobina libre, con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al
llegar al glomrulo renal puede ltrarse en el mismo y aparecer en la
orina. Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria se traduce
siempre en una hemlisis de predominio intravascular, y adems de
caractersticas severas. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta, ya que esta no puede ltrarse en el rin.
Como compensacin a la destruccin de hemates se produce
una respuesta medular, la cual se traduce en un incremento de la
cantidad de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica
(MIR 97-98F, 227).
Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se
suelen caracterizar por la trada anemia, ictericia y frecuentemente
esplenomegalia.

RECUERDA
Anemia hemoltica: aumento de LDH, bilirrubina indirecta,
disminucin de haptoglobina y elevacin de los reticulocitos.

2. 2. Anemias hemolticas congnitas.


Figura 2.

Figura 3.

Dianocitosis.

Esquistocitos o hemates fragmentados.

Se reconocen tres tipos.


1. Defectos de membrana del hemate.
2. Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.
3. Trastorno de la hemoglobina.
1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE.
La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa,
que tiene como nalidad el aislamiento del hemate e impedir la
permeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la capa lipdica se
encuentra un citoesqueleto de protenas, que tiene como nalidad mantener los lpidos en la membrana del hemate y facilitar la
adaptacin de la morfologa del hemate en las diferentes zonas de
la microcirculacin. Entre las protenas de membrana del hemate,
la ms importante recibe el nombre de espectrina.
Esferocitosis Hereditaria. Es la anemia hemoltica congnita
ms frecuente (MIR 99-00F, 126).

Esferocitos - esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis.


Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalizacin de la hemoglobina) - hemlisis por oxidantes en deciencia de glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomizados.
Esquistocitos o hemates fragmentados - hemlisis traumtica.
Cuerpos de Howell-Jolly - hipoesplenismo (MIR 02-03, 71).

TEMA 2. ANEMIAS HEMOLTICAS.


2. 1. Generalidades.
Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates. Si la destruccin de hemates es superior a la velocidad de regeneracin medular,
sobreviene la anemia.
Segn que la causa de la anemia hemoltica corresponda a un
defecto propio del hemate o a una accin externa al mismo, se clasican las anemias en: hemolticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las hemlisis hereditarias son intracorpusculares y las
adquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxstica
nocturna (MIR 94-95, 213). Asimismo se pueden clasicar las anemias
hemolticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la
hemlisis, denominndose entonces hemlisis intravascular aquella
donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el
aparato circulatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo. Como consecuencia de la destruccin
de hemates se produce un incremento de LDH srica y de bilirrubina
indirecta en el suero. En el caso de las hemlisis intravasculares, la
liberacin de hemoglobina desde el interior del hemate produce
una disminucin de una protena srica denominada haptoglobina,
que es la protena a la que se une la hemoglobina liberada, producindose una disminucin de la haptoglobina libre (MIR 94-95, 23).
El pigmento hem de la hemoglobina puede tambin unirse a otra
protena transportadora denominada hemopexina. Si la hemlisis

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Figura 4.

Patogenia de la esferocitosis.

Hematologa
Se trata de un trastorno en la protena de membrana llamada
espectrina, que ocasiona una falta de jacin adecuada de lpidos
a la membrana del hemate. Como consecuencia de la prdida de
lpidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad
de la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazn
del hemate que da lugar a una forma esfrica por la que se reconoce
la enfermedad. Estos esferocitos son clulas que carecen de capacidad de adaptacin a la microcirculacin, con lo cual al llegar a los
sinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapados
en dicha microcirculacin y sufriendo una destruccin.
Desde el punto de vista clnico, la enfermedad cursa con manifestaciones variables, desde las personas asintomticas hasta personas
con grave anemia hemoltica congnita. Como en la mayor parte
de las anemias hemolticas, suele haber ictericia y esplenomegalia
asociada a la anemia (MIR 97-98F, 221). En situaciones especiales se
puede producir un agravamiento de la hemlisis (crisis hemolticas),
generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que producen
una estimulacin del sistema mononuclear fagoctico. Los enfermos
con procesos hemolticos crnicos pueden tener tambin un agravamiento de la anemia como consecuencia de lo que se denominan crisis
aplsicas, producidas por infeccin por el parvovirus B 19, y tambin
lo que se denomina crisis megaloblstica, por la sobreutilizacin de
cido flico como consecuencia de la hiperplasia medular.
Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la
colelitiasis (cualquier enfermo con litiasis biliar y edad joven debe
sugerir hemlisis crnica), mielopata espinal similar a la esclerosis
mltiple, miocardiopata y lceras maleolares.

DIAGNSTICO.
Adems de las caractersticas generales citadas en las generalidades
de anemias hemolticas (elevacin de LDH srica y bilirrubina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica), en esta anemia se objetivan esferocitos. Los esferocitos no
son patognomnicos de esta enfermedad, ya que tambin pueden
objetivarse en las anemias inmunohemolticas. S es caracterstico
de esta enfermedad que los esferocitos presenten un aumento de
la CHCM, ya que la prdida de membrana del hemate ocasiona
una disminucin de la supercie del mismo, y dado que no existe
trastorno en la formacin de hemoglobina, la concentracin de
hemoglobina de cada hemate se encuentra incrementada (esta es
una anemia donde caractersticamente, a pesar de que puede haber
microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada).
El VCM del hemate es normal o disminuido (microesferocitos).
Una prueba caracterstica de esta enfermedad es la denominada
prueba de hemlisis osmtica, que consiste en colocar los hemates
del enfermo en un medio hipoosmolar, y observar cmo se produce
la hemlisis por la alteracin de la permeabilidad citada de la membrana del hemate. Esta hemlisis osmtica se previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las hemlisis mediadas por
enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.

OTROS TRASTORNOS CONGNITOS DE LA MEMBRANA DEL


HEMATE.
Eliptocitosis Hereditaria. Ms frecuente como rasgo que la
esferocitosis hereditaria, pero que habitualmente no produce
manifestaciones clnicas. Consiste tambin en un defecto de la
espectrina.
Otros ejemplos son la Xerocitosis y la Estomatocitosis o
Hidrocitosis.
2. ENZIMOPATAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL
HEMATE.
El hemate obtiene su energa mediante la gluclisis, no por
el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. Adems, por
este ciclo, se genera NADH, que evita la oxidacin del hierro
ferroso de la hemoglobina (el hierro frrico de la hemoglobina o
metahemoglobina impide el transporte adecuado de oxgeno).
Adems, se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que disminuye la anidad de la hemoglobina por el oxgeno, con lo cual el
hemate cede adecuadamente el oxgeno a los tejidos. Mediante
el ciclo denominado de las hexosas-monofosfato, se consigue
un mnimo de energa para el metabolismo del hemate, pero su
utilidad fundamental es la generacin de NADPH, cuya nalidad
es reducir el glutation, el cual a su vez evita la oxidacin de los
grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidacin de los grupos
sulfhidrilo produce tambin metahemoglobina, que precipita en
el interior del hemate, ocasionando los denominados cuerpos de
Heinz, lo cual ocasiona hemlisis intra y extravascular por lesin
de la membrana del hemate).
a. Trastornos de la Va Hexosa-Monofosfato. Deciencia de
Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa ms frecuente
de anemia hemoltica enzimoptica, y se transmite mediante
herencia ligada al cromosoma X (MIR 00-01F, 118).
Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clnica es muy variable, desde casos asintomticos o con hemlisis compensada,
hasta procesos hemolticos neonatales severos. En situaciones
especiales, se puede producir un incremento de la hemlisis
(crisis hemoltica), que generalmente son secundarias a infecciones. Otros factores productores de crisis hemolticas son
las situaciones de acidosis, la ebre, el favismo (ingestin o
inhalacin del polen de habas (MIR 94-95, 97), guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipaldicos, nitrofurantona,
cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o vitamina K.
En el diagnstico, aparte de todas las alteraciones generales de los
procesos hemolticos, debe realizarse una dosicacin enzimtica en
el hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosicacin no
debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las crisis
hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates que presentan
mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.
En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar
cido flico. La esplenectoma no es curativa.
b. Trastornos de la Va Glucoltica. Deciencia de Piruvato-Quinasa. Constituye la causa ms frecuente de trastornos enzimticos
de la va glucoltica.
c. Trastornos del Metabolismo de los Nucletidos. Conviene recordar dos trastornos: La deciencia de pirimidin-5-nucleotidasa,
y el exceso de accin de un enzima denominado adenosindeaminasa.

Figura 5.

Microesferocitosis.

TRATAMIENTO.
En casos en los que exista hemlisis signicativa o anemia importante
se debe realizar esplenectoma (MIR 94-95, 207), que se aconseja retrasar hasta los 5 6 aos de edad, y siempre realizando previamente
vacunacin antineumoccica. La esplenectoma no cura la enfermedad, pero s disminuye la hemlisis y puede hacer desaparecer la
anemia. Adems, como en todas las anemias hemolticas, es preciso
administrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas.

3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA.
La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas globina y cuatro ncleos de hem. En el hemate adulto el 97% de la
hemoglobina est constituida por la denominada hemoglobina A1
formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (alfa 2 beta 2),
un 2% est formada por la hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2) y un 1%
de hemoglobina F (alfa 2 gamma 2). Los genes de la cadena alfa se
encuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11.
Tabla 2. Hemoglobina en las talasemias y .
Talasemia

ALFA

4 (H)
4 (ART)

BETA

A1
A2 y F (MIR 96-97F, 126)

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miniMANUAL 1 CTO
Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina, uno de ellos
motivado por defecto de sntesis de cadenas de globina (talasemias)
y otro por formacin de cadenas de globina anormales (hemoglobinopatas propiamente dichas).
a. Defectos de la Sntesis de Globina. Talasemias. La disminucin
de sntesis de cadenas beta (beta talasemias) es ms frecuente en el
rea mediterrnea (y por tanto en nuestro medio), Oriente prximo y
frica, mientras que la disminucin de sntesis de cadenas alfa (alfa
talasemias) es ms frecuente en Asia.
En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el
exceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no
poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente,
precipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del mismo
y una hemlisis, adems de eritropoyesis inecaz.
La herencia es autosmica recesiva (MIR 96-97, 36; MIR 94-95,
211).
Betatalasemias. Segn la gravedad clnica y la forma gentica,
se reconocen dos tipos de betatalasemias.
1. Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homocigota.
La gran disminucin de sntesis de cadena beta ocasiona un
descenso importante de sntesis de hemoglobina A1, con un
consiguiente aumento de la formacin de hemoglobina A2 y
hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un incremento de
eritropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia
de mdula sea, originando malformaciones seas en el nio,
tales como pseudoquistes en manos y pies y deformidad de
crneo, como crneo en cepillo, alteracin de la neumatizacin
de los senos y mala colocacin dentaria.

6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser


suplida por la hemoglobina A1 del adulto, pero el dcit de cadenas
beta impide su sustitucin.
El tratamiento de eleccin, siempre que sea posible, debe ser
el trasplante de mdula sea, ya que se trata de una enfermedad
gentica.
En casos en los que no se pueda realizar un trasplante de mdula,
la esplenectoma mejora la sintomatologa de la enfermedad.
Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones
sanguneas. Las transfusiones evitan las malformaciones seas al
disminuir el estmulo de la hiperplasia medular por la eritropoyetina. Deben administrarse con un quelante del hierro, tal como la
desferroxamina, para evitar la sobrecarga de hierro.
No existen frmacos que incrementen la formacin de cadena
beta, pero se ha observado que los hemates en los que existe mayor
cantidad de hemoglobina fetal, presentan una vida media ms prolongada y la anemia mejora. Frmacos que incrementan la sntesis
de cadenas gamma (y por tanto hemoglobina fetal) son el butirato,
la 5-azacitidina y la hidroxiurea.

2. Talasemia Minor o Rasgo Talasmico (Heterocigotos Simples).


Estas personas no presentan prcticamente anemia ni sintomatologa, y corresponden a la variante clnica ms frecuente. Debe
sospecharse un rasgo talasmico en un enfermo que presenta
microcitosis importante con un nmero normal o ligeramente
incrementado de hemates (los ndices corpusculares, sobre
todo el VCM, son el mejor mtodo de screening en estas personas) (MIR 97-98F, 219; MIR 96-97, 32). Un rasgo diferencial
con la ferropenia es que, en estos casos, la CHCM es normal, a
diferencia de la ferropenia, en donde est disminuida. Tambin
se detecta un aumento ligero de hemoglobina A2 (MIR 01-02,
144; MIR 95-96F, 243).
Alfa Talasemias. Son formas clnicas mucho ms raras en
nuestro medio.
Su gravedad clnica tambin es variable, al igual que las betatalasemias, variando desde formas congnitas graves hasta rasgos
asintomticos.
La disminucin de sntesis de cadena alfa produce una formacin de tetrmeros de cadena gamma (hemoglobina Bart) y
tetrmeros de cadena beta (hemoglobina H).
Sospechar Talasemia minor o rasgo talasmico en microcitosis
y nmero de hemates normal o aumentado.

Figura 6.

Talasemia: crneo en cepillo.

A su vez, la disminucin de cadena beta ocasiona un aumento de


hemoglobina fetal, que presenta una mayor anidad por el oxgeno,
con lo cual existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia los tejidos,
y por tanto hipoxia tisular crnica, que incrementa la formacin
de eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor hiperplasia
medular y un aumento de absorcin de hierro, con la consiguiente
hemosiderosis secundaria.
Adems de la anemia hemoltica, los enfermos presentan organomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoesplenomegalia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria se
producen anomalas en el funcionamiento del hgado, glndulas
endocrinas y sobre todo, del corazn, causante fundamental del mal
pronstico de la enfermedad y la mortalidad de los nios.
El diagnstico debe sospecharse en un enfermo con hemlisis
congnita severa, microcitosis e hipocroma. Se conrma mediante
electroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglobina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F.
Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clnicas de
las betatalasemias no aparecen en el recin nacido sino hasta los

Pg. 6

b. Defectos Estructurales de la Hemoglobina.


Hemoglobinopatas. Son trastornos genticos en los que por
mutacin se ocasiona una formacin de cadenas anormales de
globina, que tiene una funcin defectuosa de transporte de oxgeno
y habitualmente precipitan en el interior del hemate, ocasionando
su destruccin.
Hemoglobinopata S, Anemia de Clulas Falciformes o Drepanocitosis. Consiste en una sustitucin en la cadena beta de cido
glutmico en la posicin 6 por una molcula de valina.
La gravedad clnica es variable, desde formas asintomticas
(rasgo falciforme) hasta formas homocigotas severas. Cuando la
hemoglobina S pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una polimerizacin de la hemoglobina y una precipitacin
en el interior del hemate, adoptando l mismo una morfologa de
hoz (clula falciforme). Estos hemates colapsan la microcirculacin
sangunea ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, que
producen isquemia de rganos mltiples, y en situaciones prolongadas, infartos. Adems, la alteracin de la deformabilidad del
hemate ocasiona la destruccin del mismo, y por tanto su hemlisis
intravascular. Los infartos subclnicos suelen ser ms frecuentes,
fundamentalmente en la mdula renal, ya que por ser un medio
hipertnico, se produce extraccin de agua del hemate e infartos
en la papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocen
mediante la aparicin de isostenuria y alteraciones en la excrecin
de cido y, a veces, necrosis de papila. Puede haber tambin lesin
glomerular en la forma homocigota. Sobre todo se asocia a GN
membranosa o GN membranoproliferativa. Asimismo puede haber
brotes de hematuria macroscpica. Otros rganos en los que con
frecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmn, rin,
piel, (lceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia
de los infartos de repeticin va perdiendo su funcin, ocasionndose

Hematologa
un hipoesplenismo, tambin denominado autoesplenectoma, que
favorece las infecciones por grmenes encapsulados. De hecho, la
sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de mortalidad en
estos nios. Los infartos seos pueden sobreinfectarse, y es tpica
la infeccin por Salmonella (MIR 97-98, 238).
El diagnstico se basa en una anemia hemoltica acompaada de
crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesis
de hemoglobinas.

4. PARASITOSIS.
Malaria, babesiosis, bartonelosis.
5. TRAUMA ERITROCITARIO.
Existen varias formas clnicas.
a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemlisis intravascular como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar
(carreras, marcha).
b) Patologa cardiovascular: estenosis o insuciencia artica, bypass, prtesis valvulares.
c) Alteracin de la microcirculacin (anemia microangioptica):
coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso
gigante (sndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto
renal, hipertensin maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias
diseminadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombocitopnica trombtica (MIR 04-05, 112).
Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se caracterizan por la presencia en la sangre de hemates fragmentados o
esquistocitos (MIR 95-96F, 248).

Figura 7.

Drepanocitosis: infarto seo.

El tratamiento: durante las crisis vasooclusivas es fundamental


realizar analgesia e hidratacin (los hemates, al perder agua, facilitan
la falciformacin). Debe hacerse vacunacin contra grmenes encapsulados, y a diferencia de otras formas de hemlisis congnitas, la esplenectoma no tiene valor (de hecho, hay hipofuncin esplnica).
Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglobina
fetal en los hemates impide la polimerizacin de hemoglobina S.
En este sentido, frmacos tales como el butirato, la azacitidina,
citarabina o hidroxiurea producen una disminucin de la hemlisis
y de las crisis vasooclusivas.
Otras Hemoglobinopatas. Hay multitud de procesos donde,
por mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produce
una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hemate,
ocasionando los denominados cuerpos de Heinz y causando hemlisis que suele empeorar con frmacos oxidantes.
Hay un subgrupo de hemoglobinopatas, que consisten en
hemoglobinas con un exceso de anidad por el oxgeno, lo que
ocasiona una disminucin de la cesin de oxgeno a los tejidos con
la consiguiente hipoxia tisular crnica, que da lugar a un incremento
de eritropoyetina y esto a su vez una poliglobulia secundaria. Curiosamente, estas hemoglobinopatas no se caracterizan por anemia
sino por poliglobulia.

2. 3. Anemias hemolticas adquiridas.


1. HIPERESPLENISMO.
Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la
destruccin de clulas hematolgicas en el bazo.
2. HEMLISIS QUMICA.
Arsnico, cobre (tambin en la enfermedad de Wilson), anfotericina B, venenos de araas, serpientes y toxina de clostridios, entre
otros, producen lesin directa de membrana del hemate con la
consiguiente hemlisis.
3. ALTERACIONES METABLICAS.
Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los lpidos
plasmticos.
Por alteracin de las lipoprotenas plasmticas se produce un
aumento de depsito de lpidos en la membrana del hemate, que
ocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemlisis.
Una de estas variantes es lo que se denomina sndrome de Zieve,
que aparece en enfermos con hepatopatas alcohlicas.

6. ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS.
Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmunoglobulinas y/o complemento.
Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antgenos extraos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad hemoltica del recin nacido, o bien ser autoanticuerpos que
reaccionan con antgenos eritrocitarios propios, como consecuencia
de la accin directa de agentes externos que modican los antgenos
del hemate, por reacciones cruzadas con similitud antignica con
agentes externos o bien por disfuncin inmunolgica.
La patogenia de la inmunohemlisis: si se produce activacin del
complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produce
una destruccin inmediata de la membrana del hemate, ya que las
ltimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen accin ltica de
membrana. Como la mayor parte de los hemates se encuentran en
la circulacin sangunea, la hemlisis mediada por complemento
suele ser predominantemente intravascular.
La hemlisis que no es mediada por complemento, sino slo por
inmunoglobulinas (habitualmente IgG), tiene su lugar fundamentalmente en el bazo (MIR 97-98, 95), ya que los macrfagos esplnicos
presentan receptores en su membrana para la fraccin constante de
la inmunoglobulina G. La captacin del hemate por el macrfago
da lugar a su destruccin completa o bien parcial, produciendo
una disminucin de la membrana del hemate por la fagocitosis,
lo que ocasiona la aparicin de esferocitos en sangre perifrica
(hay que recordar que los esferocitos no son patognomnicos de
la esferocitosis hereditaria).
La prueba tpica de laboratorio para el diagnstico de la anemia
inmunohemoltica es la prueba de Coombs (MIR 03-04, 68). Dicha
prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la
membrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuerpos en el plasma (Coombs indirecto).

TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS.


1. Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos calientes. Constituyen del 70 al 75% del total de las inmunohemlisis, y son ms
frecuentes en mujeres.
Habitualmente son secundarias a otros procesos o enfermedades, tales como infecciones, procesos linfoproliferativos (fundamentalmente leucemia linftica crnica B), colagenosis (sobre
todo lupus eritematoso diseminado) o frmacos (las anemias por
frmacos se estudiarn posteriormente). (MIR 04-05, 110).
Los enfermos pueden presentar una clnica de hemlisis crnica
o en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente con trombopenia
autoinmune asociada (sndrome de Evans).
El mecanismo de la hemlisis es por IgG habitualmente, por lo que
la mayora de la hemlisis ocurre, conforme antes se ha explicado, en
el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antgenos del sistema Rh.
El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado
a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe
realizarse esplenectoma. Como tercer paso, utilizaramos frmacos
inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida (recuerda
que este esquema teraputico es similar al de la PTI). En el caso de
que la hemlisis sea severa y sea preciso administrar transfusiones,

Pg. 7

miniMANUAL 1 CTO
hay que tener en cuenta que dichas transfusiones sern menos
rentables como consecuencia de la accin de los anticuerpos.
2. Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de
anticuerpos que se jan al hemate a bajas temperaturas y ocasionan
hemlisis clnica a temperaturas inferiores a las siolgicas.
Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmunohemolticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes.
Enfermedad de las aglutininas fras. Casi siempre est mediada
por IgM, con lo cual habitualmente se activa complemento, y por
tanto, la hemlisis es predominantemente intravascular.
Existe una proporcin importante de casos que no estn asociados a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idioptica,
frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasionalmente
con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos asociados
podemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, Mycoplasma, slis, endocarditis), sndromes linfoproliferativos o sarcoma de Kaposi.
La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habitualmente a antgenos de la membrana del hemate, denominados
I-i. (ej; Mycoplasma: I, mononucleosis: i).
Adems de la hemlisis intravascular, existe una proporcin de
hemlisis extravascular que ocurre preferentemente en el hgado, ya
que los macrfagos hepticos presentan en su membrana receptores
para la fraccin constante de la inmunoglobulina M.
Adems de la clnica hemoltica, los enfermos con enfermedad
de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno.

Si es imprescindible la realizacin de transfusiones, estas deben


realizarse con hemates lavados (con menor cantidad de antgenos)
y transfundirse a temperatura siolgica (para evitar la unin del
anticuerpo a la membrana del hemate).
Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de Donath-Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que se vea
asociada a la slis terciaria (MIR 97-98, 92) y a algunos virus.
Se caracteriza por ser un anticuerpo fro, pero de tipo IgG, que
activa complemento (hemlisis intravascular, y por tanto, hemoglobinuria), con especicidad contra antgeno P del hemate.
Respecto al tratamiento, debe evitarse el fro, y en algunos casos
existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida.
Tabla 3. Anemias inmunohemolticas adquiridas.
Ac calientes
IgG anti-Rh
Extravascular

Ac fros
1) CRIOAGLUTININAS
IgM + C anti I/i
Intravascular
2) CRIOHEMOGLOBINURIA
PAROXISTICA
IgG + C anti-P
Intravascular

3. Anemias Inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre


el 10 y el 20% de los casos de anemias hemolticas inmunes. Existen
tres mecanismos de hemlisis:
a. Unin de la droga a la membrana del hemate o hemlisis tipo
hapteno. El prototipo es la penicilina, que se ja a la membrana del hemate, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que
reaccionan contra la membrana del hemate. Son de tipo IgG
y no activan complemento. La hemlisis, por tanto, tiene lugar
preferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es positiva
para IgG, pero no para complemento. Habitualmente, como
nico tratamiento se requiere la suspensin de la penicilina;
ocasionalmente deben asociarse esteroides.
b. Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmunocomplejos. Es el mecanismo habitual de la mayora de los medicamentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina. . . ).
Los anticuerpos reaccionan con la droga unida a protenas
plasmticas constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG o
IgM). Se produce activacin del complemento, el cual se ja a la
membrana del hemate, ocasionando su hemlisis. Por tanto se
trata de una hemlisis intravascular, que se caracteriza porque
la prueba de Coombs es positiva slo a complemento, ya que
sobre la membrana del hemate no existe inmunoglobulina
(la inmunoglobulina est circulando en el plasma unida al
medicamento). Respecto al tratamiento, suele precisarse
nicamente la suspensin del frmaco.
c. Formacin de autoanticuerpos. El prototipo es la alfametildopa. Se trata en esta ocasin de verdaderos autoanticuerpos, es
decir, inmunoglobulinas que reaccionan contra antgenos de la
membrana del hemate, y no contra el frmaco directamente.
Suelen ser de tipo IgG y no activan complemento, por lo que la
hemlisis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspensin de la alfametildopa desaparece la hemlisis en un tiempo
comprendido entre una y tres semanas.

2. 4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna.

Figura 8.

Mecanismos de anemia hemoltica.

Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el fro, ya que es


entonces cuando se produce la hemlisis. A diferencia de la enfermedad por anticuerpos calientes, no son tiles los esteroides ni la
esplenectoma. En ocasiones, es til el tratamiento con clorambucil u
otros quimioterpicos, fundamentalmente en la forma idioptica.

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Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata de un


proceso mucho ms complejo, ya que es un trastorno de la clula
madre pluripotencial de la mdula sea (procesos denominados
panmielopatas clonales).
Las clulas derivadas de esta clula madre anormal tienen como
caracterstica un exceso de sensibilidad al complemento (MIR 00-01,
113). Dado que se afectan las tres series hematolgicas, es frecuente
la presencia de pancitopenia. Las clulas hematolgicas son sensibles
al complemento porque carecen de la presencia de sustancias que
inhiben la accin del complemento sobre la membrana del hemate
(CD 55 y CD 59) (MIR 03-04 63). Al faltar dicha sustancia, pequeas
activaciones del complemento, aun siolgicas, pueden ocasionar
destruccin de la membrana, no slo de los hemates, sino tambin
de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemlisis

Hematologa
mediada por el complemento, si esta hemlisis es severa se acompaa
de hemoglobinuria. El nombre de nocturna procede de que la crisis
suele tener preferencia nocturna, ya que por la noche existe una
tendencia a la acidosis que facilita la activacin del complemento.
La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la clula
madre de la mdula sea, tales como la aplasia y la leucemia aguda.

CLNICA DE LA HPN.
Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica de esta enfermedad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen
en las extremidades, cerebro, venas suprahepticas (sndrome de
Budd-Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por
la destruccin plaquetaria, que libera factores procoagulantes.
DIAGNSTICO.
Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las clulas hematolgicas al complemento, lo cual se pone de maniesto
mediante la denominada prueba de la hemlisis cida o prueba de
Ham (MIR 98-99, 119), que es una prueba que produce activacin del
complemento. Otra prueba til es el denominado test de la sacarosa,
que es ms sensible, aunque menos especco (tambin es positivo
en otros trastornos como los sndromes mieloproliferativos). La
citometra de ujo demuestra la ausencia de protenas CD 55 y CD
59 (la ms sensible y especca).
Debe sospecharse HPN en enfermos con hemlisis de causa
poco clara, procesos que cursan con pancitopenia, o trombosis
de repeticin.
Como otras caractersticas, hay que recordar que los neutrlos
tienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situacin que tambin se
ver en la leucemia mieloide crnica), y los hemates una deciencia
de acetil colinesterasa.
TRATAMIENTO.
Dado que se trata de una enfermedad clonal de la clula precursora
hematopoytica, la nica curacin posible, como en el resto de
panmielopatas clonales, la ofrece el trasplante de mdula sea.
TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS.
Seran la hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasionalmente
hay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de las
trombosis se realiza fundamentalmente con anticoagulantes orales
(la heparina, por ser una sustancia muy cida, puede facilitar la
activacin del complemento).
En ocasiones, la hemoglobinuria crnica ocasiona deciencia
de hierro, que debe tratarse con hierro oral. Hay que saber que
dicho tratamiento puede facilitar una crisis hemoltica, ya que al
aumentar la formacin de clulas sanguneas aumenta tambin
la hemlisis.

TEMA 3. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS.


3. 1. Concepto y caracteres generales.
Las anemias megaloblsticas, causadas por deciencia de folato
o vitamina B12, tienen en comn una alteracin en la sntesis del
ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B12, participan en una
reaccin necesaria para la sntesis de dicho ADN, que consiste en la
formacin de timidilato a partir de uridilato.
A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se
produce un retardo en la divisin celular, y esta alteracin provoca
los cambios morfolgicos caractersticos de las anemias megaloblsticas, consistentes en un gran tamao de los precursores de
las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica
(MIR 98-99F, 128). Como el trastorno afecta tambin a otras series
hematolgicas, es frecuente la pancitopenia.
En la mdula sea de las anemias megaloblsticas, adems de
un crecimiento en el tamao de los precursores hematopoyticos, se
produce un aumento de la poblacin hematopoytica, a consecuencia del retardo en la divisin celular. Tambin puede ocasionarse la
destruccin intramedular de las clulas hematopoyticas (situacin
de eritropoyesis inecaz). La sangre perifrica se caracteriza por
hemates de gran tamao (macroovalocitos, con un aumento de
VCM y tambin del HCM), neutrlos hipersegmentados y reticulocitos no aumentados.

Entre las alteraciones bioqumicas, es muy caracterstica de


las anemias megaloblsticas la elevacin de LDH srica, al igual
que en las hemlisis, como consecuencia de la destruccin de las
clulas hematopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis inecaz)
(MIR 94-95, 216).
Una de las caractersticas ms tiles en el diagnstico de las anemias megaloblsticas es la presencia de neutrlos hipersegmentados
(MIR 98-99, 117). Sin embargo, hay que tener en cuenta que dicha
alteracin desaparece cuando el enfermo ha recibido tratamiento.

Figura 9.

Anemia megaloblstica: macroovalocitos.

3. 2. Anemia por deficiencia de vitamina B12.


METABOLISMO.
La vitamina B12, tambin denominada cobalamina por presentar
cobalto en su molcula, aparece en alimentos de origen animal.
Los almacenes de vitamina B12 se sitan fundamentalmente en
el hgado, y su nivel es tan elevado que la deciencia tarda aos en
producirse.
Mediante la accin de los jugos gstricos, se produce una liberacin de la cobalamina de las protenas del alimento. A continuacin,
la vitamina B12 se une al factor intrnseco (elaborado por las clulas
parietales gstricas), que va a transportar a la vitamina B12 a lo largo
del todo el intestino delgado hasta el leon terminal, donde, a partir
de receptores especcos, se produce la absorcin de la vitamina
B12 hacia el plasma. En la sangre, la vitamina B12 est unida a la
transcobalamina. La transcobalamina II es la principal protena de
transporte de la vitamina absorbida de novo, pero presenta una
corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hgado.
La transcobalamina I (sintetizada en los neutrlos) transporta la
mayor parte de la vitamina B12 circulante como consecuencia de su
mayor vida media.

ETIOLOGA.
1. Disminucin de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas.
2. Disminucin de la absorcin.
- Deciencia de factor intrnseco: gastrectoma (MIR 98-99F,
126; MIR 97-98F, 218), anemia perniciosa (de la que se hablar posteriormente).
- Alteracin intestinal, sobre todo del leon terminal.
- Infestacin por bacterias o parsitos (sndrome de sobrecrecimiento bacteriano, Diphyllobothrium latum).
- Deciencia de receptores ileales para factor intrnseco (sndrome de Imerslund).
- Alteraciones pancreticas.
- Frmacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina).
3. Incremento de las necesidades: embarazo, neoplasias, hipertiroidismo.
4. Alteracin en la utilizacin: inactivacin de la vitamina B12 de
almacn mediante el xido nitroso de la anestesia.
La causa habitual de deciencia de cobalamina es la anemia
perniciosa.
La anemia perniciosa suele ser una enfermedad que aparece
en edades avanzadas, en razas nrdicas y que presenta agrupacin
familiar. El trastorno consiste en una gastritis crnica atrca (MIR
97-98F, 226), que ocasiona destruccin de las clulas parietales
gstricas, lo que produce disminucin del factor intrnseco, y como

Pg. 9

miniMANUAL 1 CTO
consecuencia, carencia de absorcin de vitamina B12. Se trata de un
proceso autoinmune, objetivndose en el suero del enfermo anticuerpos contra clulas parietales y contra el factor intrnseco (ms
especcos). Por ello se asocia a otros trastornos autoinmunes, sobre
todo tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por
lo cual es necesario el seguimiento del enfermo para diagnstico
precoz de cncer gstrico (MIR 04-05, 109).
Debe tenerse en cuenta que, por la destruccin de las clulas
parietales, se ocasiona aclorhidria, que puede a su vez ocasionar una
disminucin de la absorcin del hierro de los alimentos.
En su diagnstico se utiliza la prueba de Schilling. Dicha prueba
consta de varias partes:

Cuando hay deciencia de cobalamina, la mdula sea y el


sistema nervioso compiten entre s para aprovechar la escasa vitamina. Por ello, caractersticamente, las alteraciones neurolgicas no
siempre se presentan con alteraciones hematolgicas (MIR 01-02,
116; MIR 00-01F, 109), e incluso los trastornos neurolgicos ms
graves se suelen ver en enfermos con anemias poco importantes
(MIR 99-00, 25).

TRATAMIENTO.
Administracin de vitamina B12 parenteral, que en el caso de la anemia perniciosa debe ser de por vida (MIR 95-96, 85). Se produce una
respuesta reticulocitaria rpida al cuarto o quinto da. Es aconsejable
la administracin de cido flico, ya que la deciencia de cobalamina
ocasiona a su vez un dcit intracelular de folato. Imprescindible
seguir la eventual transformacin de la gastritis crnica de la anemia
perniciosa en carcinoma gstrico.

3. 3. Anemia por deficiencia de folato.


Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica. Las reservas
de folato hepticas son tiles solamente para tres o cuatro meses,
a diferencia de las de vitamina B12 que pueden tardar hasta tres a
seis aos en agotarse. El etilismo puede producir disminucin de
su aporte (MIR 95-96F, 244).

CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO.


La misma que la deciencia de cobalamina, pero sin trastornos
neurolgicos, ya que el cido flico no es necesario para la sntesis
de mielina.
DIAGNSTICO.
Determinacin de folato srico, o mejor, intraeritrocitario.
TRATAMIENTO.
Administracin de cido flico. En el caso de producirse la anemia
por alteracin en las folato reductasas (metotrexate, trimetoprim),
debe administrarse cido folnico.
Se aconseja administrar cido flico a los enfermos con procesos hemolticos crnicos, ya que el incremento de la hemopoyesis
ocasiona hiperconsumo de cido flico y puede ocasionarse una
deciencia de dicho cido (crisis megaloblstica).

Figura 10. Test de Schilling.

DIAGNSTICO DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA.


La forma ms sencilla consiste en determinar la concentracin srica
de vitamina B12, aunque no siempre est disminuida (MIR 00-01,
112). Se puede observar tambin un incremento en la eliminacin
urinaria de metilmalnico (que no se objetiva en la deciencia de
folato) (MIR 00-01F, 111), al igual que los niveles sricos de dicha
sustancia y homocistena (MIR 99-00F, 131).

CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA.


Adems de las citadas alteraciones hematolgicas, que afectan no
solamente a la serie roja, sino tambin al resto de las series hematopoyticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones digestivas (glositis atrca de Hunter y malabsorcin por afectacin de
la mucosa intestinal), alteraciones neurolgicas que son motivadas
por alteracin en la mielinizacin, ya que la vitamina B12 participa
en la formacin de una sustancia imprescindible para la formacin
de mielina (la s-adenosilmetionina). Las alteraciones neurolgicas
ms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracterstica es la denominada degeneracin combinada subaguda medular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales
y posteriores de la mdula espinal, manifestadas por alteracin
de la sensibilidad vibratoria (MIR 96-97F, 127) y propioceptiva. En
fases avanzadas se puede ocasionar demencia (descartar siempre
la deciencia de cobalamina en personas con demencia, ya que,
tratadas precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia
provocada por hipotiroidismo).

Pg. 10

Cmo estudiara a un enfermo con anemia macroctica?


En primer lugar, hay que tener en cuenta que, adems de la anemia
megaloblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodisplsicos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia
macroctica.
Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, en
busca de hallazgos sugestivos de anemia megaloblstica, como la
hipersegmentacin de los neutrlos o los macroovalocitos.
Deben solicitarse niveles sricos de vitamina B12 y cido flico,
y en ltima instancia, la realizacin de un aspirado de mdula sea
para el diagnstico denitivo.

RECUERDA
Que en las anemias megaloblsticas: VCM aumentado >100 ,
recuento de reticulocitos disminuido, y en frotis de sangre perifrica: macrocitos ovales e hipersegmentacin de neutrlos.
En la bioqumica es caracterstica la elevacin de las LDH (al
igual que en la hemlisis).

TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA.


La ferropenia es la causa ms frecuente de anemia. No todos los
enfermos con ferropenia llegan a desarrollar anemia, considerndose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las embarazadas
la pueden presentar.

4. 1. Metabolismo del hierro.


El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 miligramos por Kg de peso en el varn y 35 a 40 en la mujer. El hierro

Hematologa
forma parte de la molcula de hemoglobina, mioglobina y otros
compuestos.
La prdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo, como
consecuencia de la descamacin de las clulas del epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruacin,
el embarazo y la lactancia, la prdida de hierro se incrementa.
La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 miligramos, de los que se absorben aproximadamente un miligramo
en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio. La absorcin de
hierro se incrementa en forma hmica (MIR 00-01, 110) y por la
accin del cido gstrico (MIR 01-02, 117) (la aclorhidria puede
cursar con disminucin de su absorcin (MIR 99-00F, 125)), cido
ascrbico y citrato y disminuye por los tatos y cereales de la dieta
(MIR 03-04 159).
Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre
a travs de la transferrina en forma frrica (la absorcin se realiza
en forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de
la transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir
que una de cada tres molculas de transferrina est capacitada
para transportar hierro en un momento determinado. Una mnima
cantidad se transporta en plasma por la accin de la ferritina, que
presenta muy buena correlacin con los almacenes de hierro del
organismo.
A travs de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides,
pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporrina y formar el pigmento hem. El hierro que no se utiliza para
la hematopoyesis queda en forma de depsito en los macrfagos
en forma de ferritina y hemosiderina.

como consecuencia de un exceso relativo de protoporrina al


descender el hierro, y la IDH, que se encuentra incrementada
(ndice de distribucin de hemates, que es una medida de la
anisocitosis o variacin del tamao de los hemates). La IDH
se encuentra incrementada en la ferropenia, a diferencia de la
talasemia, donde su valor es normal. Aunque no es habitual la
necesidad de realizar estudio de mdula sea en la ferropenia, en
caso de realizarse encontraramos una disminucin o ausencia de
los depsitos de hierro. Adems del diagnstico de ferropenia, es
necesaria la realizacin del diagnstico etiolgico, que suele ser la
prdida crnica de sangre en aparato genital femenino (la causa
habitual en las mujeres) o tubo digestivo (la causa ms frecuente
en el varn).

4. 3. Tratamiento.
Administracin de hierro oral, 100-200 mg/da en forma de sal ferrosa (para facilitar su absorcin) (MIR 97-98, 98). Esta administracin
de hierro debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitos
de hierro (MIR 96-97, 31), que ocurre de 3 a 6 meses despus de
corregir la anemia. El tratamiento con hierro oral puede producir
molestias gstricas. El primer signo de respuesta al hierro suele ser
un incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamente
a los 10 das de tratamiento, mientras que la normalizacin de la
hemoglobina suele aparecer hacia los dos meses.
En casos excepcionales es precisa la administracin de hierro
parenteral, en forma de complejo dextrano-hierro, administrado
intramuscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento
parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcin
oral, la prdida del hierro a velocidad superior a la reposicin por va
oral o la enfermedad inamatoria intestinal o enfermedad celaca
(MIR 99-00, 18).

RECUERDA

El mejor parmetro analtico bioqumico para detectar


ferropenia es la ferritina (valores normales 20-300 mcg/l).
La forma de hierro que se absorbe es la sal ferrosa (ferrOSO
es ms sabrOSO).

Figura 11. Metabolismo del hierro.

4. 2. Diagnstico.
La anemia ferropnica es una anemia caractersticamente microctica (disminucin de VCM) e hipocroma (disminucin de HCM,
CHCM).
Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan: disminucin
de sideremia, incremento de la concentracin de transferrina
del suero (tambin denominada capacidad ligadora de hierro)
y disminucin de la saturacin de transferrina, adems de una
disminucin de la ferritina srica y de la Hb A2. El descenso de la
ferritina srica es la primera alteracin analtica que aparece y el
mejor parmetro a la hora de detectar ferropenia, despus de la
biopsia de mdula sea (MIR 97-98, 90; MIR 97-98, 97; MIR 95-96F,
246).
Puede haber descenso del nmero de leucocitos e incremento
de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis).
Otros parmetros que tambin se alteran en la ferropenia son:
protoporrina libre del hemate, que se encuentra incrementada

Figura 12. Algoritmo diagnstico de las anemias microcticas.

Pg. 11

miniMANUAL 1 CTO
TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA
O POR MALA UTILIZACIN
DEL HIERRO.
Dicha anemia es la segunda causa en orden de frecuencia de anemia,
tras la ferropenia.
Generalmente es una anemia normoctica y normocrmica,
pero en ocasiones puede ser microctica e hipocroma, establecindose entonces la necesidad del diagnstico diferencial con la
anemia ferropnica.

5. 1. Diagnstico.
Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crnica
existe hiposideremia. Uno de los mecanismos por el que se produce
anemia en las enfermedades crnicas, consiste en una disminucin
de la utilizacin del hierro de los macrfagos de depsito, el cual no
pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionndose
como consecuencia una disminucin del hierro plasmtico (hiposideremia) y una falta de utilizacin del hierro por los precursores
eritroides.
A diferencia de la situacin de ferropenia, existe una disminucin de la concentracin de transferrina y una saturacin de
transferrina que puede ser normal o disminuida (MIR 96-97, 37;
MIR 94-95, 209).
Si hiciramos un estudio de mdula sea, encontraramos un
incremento del hierro de depsito.
Esto tambin puede ponerse de maniesto mediante la determinacin de ferritina srica, que se encuentra incrementada, a
diferencia de la ferropenia (MIR 02-03, 70; MIR 97-98F, 222).
Cmo estudiar a un enfermo con anemia microctica hipocrmica?
Hay que tener en cuenta que las dos causas ms frecuentes de dicho
tipo de anemia son, en primer lugar, la ferropenia, y en segundo
lugar, la anemia de enfermedad crnica.
Entre los parmetros del propio hemograma, una elevacin del
IDH es sugestiva de ferropenia.
A continuacin deberan solicitarse pruebas de laboratorio, tales
como sideremia, transferrina y ferritina. La disminucin de hierro
srico no sirve, como acabamos de ver, para diferenciar ambos procesos. Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugieren
ferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferritina srica
incrementada sugieren anemia de enfermedad crnica.
En ltimo caso, el estudio de la mdula sea servira para diferenciar ambos procesos (hierro de depsito incrementado en la
anemia de enfermedad crnica y disminuido en la ferropenia) (MIR
99-00, 24; MIR 99-00F, 132).

ocasiona un incremento en la captacin celular de hierro y da lugar


a precursores eritroides anormales en mdula sea, como son los
sideroblastos en anillo, que se pueden observar con la tincin de
Perls (MIR 00-01F, 115).
Generalmente son enfermedades que comienzan con un curso
clnico indolente y progresivo. Tpicamente aparece en personas de
edad avanzada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia
progresiva que se caracteriza por ser refractaria a la mayora de los
tratamientos (MIR 99-00, 21).
En fases avanzadas, adems de la anemia existen infecciones
derivadas de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por la
trombopenia.
Hasta en un tercio de los casos, la clnica nal es de leucemia
aguda (metamorfosis blstica lenta), de peor pronstico que las
leucemias que surgen de novo. Habitualmente son del tipo leucemia aguda mieloblstica y, muy excepcionalmente, leucemia
aguda linfoblstica.
CLASIFICACIN DE LA FAB:
1. Anemia refractaria simple.
2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo.
3. Anemia refractaria con exceso de blastos.
4. Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin (la
de peor pronstico (MIR 99-00, 27).
5. Leucemia mielomonoctica crnica.
Tabla 5. Tipos de sndromes mielodisplsicos.
Tipo SMD FAB

ARS
ARSA
AREB
AREB en
transf.
LMMC

% Blastos M.O.

% SIDER. Anillo

<5%
<5%
5-20%

<15%
>15%
Variable

20-30%
1-20%

Variable
Variable

% Monocitos

Incrementados

6. 2. Diagnstico.
Debe sospecharse sndrome mielodisplsico en aquellos casos de
anemias que no responden al tratamiento.
Tambin debe considerarse el diagnstico del sndrome mielodisplsico del tipo anemia sideroblstica en aquellos casos en los
que la anemia se acompaa de un exceso de hierro en sangre y un
aumento de la saturacin de transferrina.

Tabla 4. Ferropenia y enfermedad de trastornos crnicos.


Ferropenia Enf. crnica

VCM
Sideremia
C. transferrina
Saturacin
Ferritina srica

No

No
(puede ser N)

TEMA 6. SNDROMES MIELODISPLSICOS.


6. 1. Definicin y clnica.
Los sndromes mielodisplsicos son panmielopatas, por probable mutacin de la clula germinal pluripotencial mieloide, que
ocasiona una expansin clonal con eritropoyesis inecaz (MIR 9798F, 225), dando lugar a citopenias en sangre perifrica, con gran
frecuencia pancitopenia.
Una caracterstica fundamental de los sndromes mielodisplsicos, conforme indica su nombre, es la anomala morfolgica de
los precursores de la mdula sea (displasia medular).
Un porcentaje importante de estos sndromes mielodisplsicos
son trastornos en la biosntesis del hem y las porrinas, lo que

Pg. 12

Figura 13. Neutrfilo hiposegmentado:anomala pseudo-Pelger.


En la sangre perifrica, como datos caractersticos, nos encontramos (MIR 98-99, 118):
Respecto a la serie roja, anemia normoctica o macroctica, con
reticulocitos disminuidos, o al menos, no elevados (MIR 99-00, 28),
junto con alteraciones funcionales de dichos eritrocitos (trastornos
enzimticos del tipo de deciencia de acetil colinesterasa, que
tambin se vean en la hemoglobinuria paroxstica nocturna).
Respecto a la serie blanca, nos encontramos con leucopenia,
alteraciones en la morfologa de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomala de pseudopelger, dcits enzimticos
como deciencia de fosfatasa alcalina leucocitaria y otras).

Hematologa

Ocasionalmente nos encontramos leucocitosis, como ocurre


en la leucemia mielomonoctica crnica.
En la serie plaquetaria habitualmente hay trombopenia (MIR 0304; 72) con anomalas morfolgicas y funcionales de las mismas
(micromegacariocitos) (MIR 98-99F, 131). Existe una variante de
sndrome mielodisplsico, asociado a un trastorno citogentico,
que es la delecin parcial del brazo largo del cromosoma 5 (sndrome 5 q-), en donde existe habitualmente trombocitosis.

MEDULA SEA.
Nos podemos encontrar una mdula normocelular, hipercelular o
hipocelular (relacin con las aplasias).
Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogenticas en la mdula sea, lo que conere un mal pronstico a la
enfermedad.

3.

4.

RECUERDA
Snd. Mielodisplsicos: edad avanzada, anemia refractaria a
los tratamientos, VCM normal o aumentado, reticulocitos
no elevados, neutrlos hiposegmentados, hipogranulares, leucopenia (leucocitosis en LMMC), trombopenia
(trombocitosis en snd. 5q-).

TEMA 7. MIELOMA MLTIPLE.


Es una neoplasia de clulas plasmticas, que presenta una incidencia similar a la enfermedad de Hodgkin, constituyendo un 1% de
todos los cnceres y un 10% de las neoplasias hematolgicas.
Es ms frecuente en varones de edad media o avanzada. Su
etiologa es desconocida.

7. 1. Clnica (MIR 99-00, 29; MIR 99-00F, 215; MIR 9697, 103; MIR 96-97, 163; MIR 00-01, 255).
1. Del 20 al 30% de las personas con mieloma estn asintomticas y su diagnstico es casual, al encontrarse una velocidad de
sedimentacin globular elevada, anemia leve o la presencia de
una paraprotena monoclonal en la sangre. En algunos casos el
mieloma no progresa con el paso del tiempo, denominndose
entonces mieloma indolente o quiescente.
2. Enfermedad sea. El dolor seo es el sntoma ms frecuente del
mieloma mltiple, correspondiente a ostelisis como consecuencia de la accin de factores estimulantes de los osteoclastos
segregados por las clulas tumorales. Las lesiones osteolticas
del mieloma predominan en huesos hematopoyticos, tales
como el crneo, costillas, vrtebras, pelvis y epsis de huesos
largos. Ocasionalmente no existen lesiones osteolticas, sino
una osteoporosis difusa, por lo que el mieloma mltiple debe
estar en el diagnstico diferencial de las osteoporosis de causa
desconocida.

5.
6.

7.

Como consecuencia de las lesiones seas puede haber compresin radicular o medular por aplastamientos vertebrales.
En ocasiones puede existir lesin sea esclertica, fundamentalmente en una variedad de mieloma que se conoce con el nombre
de sndrome POEMS (polineuropata, organomegalias, endocrinopata, pico monoclonal srico, alteraciones cutneas).
Infecciones. Fundamentalmente por grmenes encapsulados,
y sobre todo en el pulmn y en rin, consecuencia de la alteracin de la inmunidad humoral y disminucin de la concentracin de inmunoglobulinas normales.
Afeccin renal. Hasta en el 50% de los casos de mieloma existe
insuciencia renal, que es la segunda causa de muerte despus de
las infecciones (MIR 03-04, 62). La maniesta insuciencia renal
depende fundamentalmente de la excrecin de cadenas ligeras y
la hipercalcemia. Otros factores como la hiperuricemia, amiloidosis, pielonefritis de repeticin y sndrome de hiperviscosidad
aceleran la insuciencia renal. Hay mayor sensibilidad a contrastes yodados (MIR 98-99, 130). La caracterstica histolgica del
mieloma en el rin recibe el nombre de rin de mieloma, que
presenta cilindros eosinlos en los tbulos contorneados distales y colectores, consecuencia de la precipitacin de protenas de
Bence-Jones (cadenas ligeras kappa o lambda) obstruyndolos y
causando fracaso renal agudo (MIR 03-04, 255).
Tambin puede causar sndrome de Fanconi por intoxicacin de
las clulas del tbulo proximal por protenas de Bence-Jones, sin
precipitacin de las mismas. Fallan los transportes de glucosa,
aminocidos y fosfato. Puede haber tambin acidosis tubular
proximal. En caso de amiloidosis, esta es de tipo AL (primaria), y
cursa con sndrome nefrtico. Otras formas de afectacin renal
son la enfermedad por depsito de cadenas ligeras, donde se
produce un depsito granular de cadenas ligeras en el rea mesangial, formando ndulos. Hay engrosamiento de la membrana
basal. Recuerda a la glomeruloesclerosis nodular diabtica.
Raras veces se produce afectacin glomerular, se han descrito
GN extracapilares, mesangiocapilares o crioglobulinemias.
Habitualmente los glomrulos del mieloma no estn afectados.
En un 2% de los mielomas se produce invasin renal por clulas
plasmticas. A diferencia de la inltracin linfocitaria, que suele
ser difusa, la inltracin renal del mieloma ocurre predominantemente en el seno del hilio.
Insuciencia de mdula sea. Se produce anemia como consecuencia del proceso mieloptsico de ocupacin de la mdula
sea por las clulas plasmticas.
Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con
gran masa tumoral. La hipercalcemia produce sntomas tales
como astenia, anorexia, nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia,
estreimiento y confusin.
Hiperviscosidad. Es menos frecuente que en la enfermedad de
la macroglobulinemia. Aparece fundamentalmente en mielomas
IgM (que son excepcionales) y en mielomas de tipo IgG 3 y con
menos frecuencia mieloma IgA. El sndrome de hiperviscosidad
se caracteriza por la presencia de alteraciones neurolgicas,
visuales (fondo de ojo con venas tortuosas y dilatadas), alteraciones hemorrgicas, insuciencia cardaca y circulatoria.

Los plasmocitomas extramedulares son masas tumorales que


aparecen fuera de la mdula sea, y son especialmente frecuentes
en el tejido linfoide ORL.

7. 2. Pruebas complementarias (MIR 98-99, 124; MIR


04-05, 118).

Figura 14. Mieloma mltiple. Lesiones osteolticas en crneo.

Desde el punto de vista hematolgico, es caracterstica la anemia


normoctica normocrmica con una gran elevacin de la velocidad
de sedimentacin globular (recordad que, en personas ancianas,
anemia y velocidad de sedimentacin elevada tambin puede signicar arteritis de clulas gigantes).
La mdula sea presenta un porcentaje de clulas plasmticas
superior al 10%, siendo diagnstico cuando es ms del 30% (MIR
02-03, 72).
En sangre y en orina se puede encontrar una paraprotena (protena monoclonal). En orden de frecuencia, en sangre se objetiva
IgG, IgA y cadenas ligeras. Alrededor del 1% de los mielomas no son
secretores de paraprotena. En orina se objetivan cadenas ligeras, lo
que recibe el nombre de proteinuria de Bence-Jones.

Pg. 13

miniMANUAL 1 CTO
Un pico monoclonal srico superior a 3,5 g/dl, si es IgG, 2 si es
IgA o una proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al da, se
considera como un criterio mayor de diagnstico de mieloma.
Puede existir asimismo hipercalcemia, hiperuricemia, elevacin
de la viscosidad srica. Un parmetro fundamental es la elevacin de
la beta 2-microglobulina, cuya concentracin reeja directamente
la masa tumoral de mieloma (dicha protena no es patognomnica
del mieloma mltiple, apareciendo tambin en otras neoplasias del
sistema linftico tales como linfomas, e incluso en procesos linfoides
no neoplsicos, como ocurre en el SIDA).
En el estudio de la lesin sea del mieloma es fundamental la
realizacin de radiografas. La gammagrafa sea tiene menos utilidad, a consecuencia de la supresin de la actividad osteoblstica
asociada a mieloma, que impide la captacin de istopos por el
hueso (MIR 95-96F, 245).
Para el estadiaje del Mieloma Mltiple segn DURIE-SALMON
se tiene en cuenta los valores de hemoglobina, de calcemia, de
paraprotena monoclonal, de creatinina srica y la radiologa sea.
(MIR 99-00F, 129)

En fases iniciales, cuando el enfermo no presenta sintomatologa,


no es imprescindible el tratamiento, ya que este no prolonga la
supervivencia (MIR 98-99, 116). Tampoco requiere tratamiento el
denominado mieloma latente o quiescente, forma poco frecuente
de mieloma en estadio I, generalmente asintomtico, de muy lenta evolucin y largusima supervivencia, comportndose en este
sentido de forma parecida a la gammapata monoclonal idioptica
(MIR 98-99F, 134).
Cuando hay manifestaciones clnicas, debe empezarse
tratamiento quimioterpico, siendo la asociacin melfaln o
ciclofosfamida con prednisona el tratamiento clsico. Existen
otros ciclos de poliquimioterapia ms agresiva y autotrasplante
de progenitores de sangre perifrica en casos seleccionados
menores de 70 aos.
El interfern es tambin un tratamiento til de mantenimiento.
Los factores pronsticos ms importantes son: respuesta
teraputica (el principal) (MIR 99-00, 19), funcin renal, nivel
de beta 2 microglobulina, ndice de proliferacin celular y citogentica.

REGLA MNEMOTCNICA

ieloma
elfaln

7. 4. Otros sndromes con paraprotenas monoclonales.


1. Enfermedad de Waldenstrm. Se trata de un linfoma linfoplasmocitario secretor de IgM.
Presenta sndrome de hiperviscosidad con ms frecuencia
que el mieloma mltiple, as como adenopatas y esplenomegalia,
rasgos que no presentan mieloma. Tambin puede existir anemia
inmunohemoltica por crioaglutininas (MIR 99-00F, 133).
Respecto al tratamiento, se realiza plasmafresis si existe hiperviscosidad y udarabina o cladribina.
2. Enfermedad de las Cadenas Pesadas.
a. Enfermedad de las cadenas pesadas gamma o enfermedad de
Franklin. Se trata de un linfoma con frecuente participacin del
anillo linftico de Waldeyer.
Presentan cadenas pesadas gamma en sangre y en orina.
b. Enfermedad de las cadenas pesadas alfa o enfermedad de Seligman. Denominado tambin linfoma mediterrneo, es dos veces
ms frecuente que la enfermedad de Franklin.
Ocasiona malabsorcin con frecuencia y no suele presentar un
pico monoclonal llamativo en sangre, ya que la paraprotena
queda fundamentalmente localizada en la pared intestinal, con
lo cual el diagnstico suele ser difcil.
c. Enfermedad de las cadenas pesadas mu. Se trata de casos excepcionales de leucemia linftica crnica B. Presenta cadenas
ligeras en orina, a diferencia de los procesos anteriores.

Pg. 14

4. Gammapata Monoclonal Idioptica o de Signicado Incierto.


Afecta al 1% de la poblacin mayor de 50 aos y 3% de los mayores
de 70 aos. A diferencia del resto de paraprotenas, la persona se
encuentra asintomtica. Hay que recordar que hasta un 25% de los
casos desarrollan otras enfermedades asociadas a paraprotenas, tales como el mieloma mltiple, la macroglobulinemia o amiloidosis.
No requiere tratamiento (MIR 01-02, 112).

RECUERDA

7. 3. Tratamiento.

3. Amiloidosis Primaria. Depsito de amiloide AL, constituido por


cadenas ligeras, que se tien con la tincin del rojo Congo.
Existe inltracin de hgado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua,
rin con sndrome nefrtico (MIR 99-00, 30), corazn y alteraciones
de la coagulacin por lesin del factor X.

Sospechar Mieloma Mltiple en: pacientes con VSG elevada,


anemia, dolor seo (lesiones osteolticas), hipercalcemia,
insuciencia renal.
No suele tener adenopatas.

TEMA 8. POLIGLOBULIAS.
El trmino poliglobulia se reere a un incremento de masa eritrocitaria, que habitualmente en clnica se reconoce por el incremento del
hematocrito. Un hematocrito por encima del 55% en mujeres y 60% en
varones implica casi siempre un aumento de la masa eritrocitaria.

8. 1. Etiopatogenia.
1. ERITROCITOSIS RELATIVA O FALSA ERITROCITOSIS.
Como su nombre indica, no se trata de un incremento real de la
masa eritrocitaria, sino de un aumento de la concentracin de los
hemates como consecuencia de la disminucin del volumen del
plasma. Esta situacin se suele ver en el seno de la hipertensin
arterial, ya que el aumento de presin hidrosttica intravascular
ocasiona una salida de plasma al espacio intersticial. Esta situacin
se agrava en aquellos enfermos con hipertensin que se trata con
diurticos. A esta enfermedad se le ha denominado tambin poliglobulia de estrs o sndrome de Gaisbock.
2. ERITROCITOSIS ABSOLUTA.
Se trata realmente de un aumento de la masa de hemates, que
puede ser producida por un incremento de eritropoyetina (eritrocitosis secundaria), o bien ser independiente de la eritropoyetina
(eritrocitosis primaria o policitemia).
a. Eritrocitosis primaria: se trata de un trastorno mieloproliferativo
no dependiente de la eritropoyetina (MIR 98-99, 121), denominada policitemia vera, que estudiaremos con los denominados
sndromes mieloproliferativos crnicos.
b. Eritrocitosis o poliglobulia secundaria a un incremento de eritropoyetina. Este aumento de eritropoyetina puede ser de dos
tipos:
1. Fisiolgico. Como ocurre en situaciones de hipoxemia
arterial (saturacin de oxihemoglobina inferior al 92%)
tales como la altura, enfermedades cardiovasculares o pulmonares, el tabaco (el tabaco produce un aumento de la
concentracin de carboxihemoglobina (MIR 99-00, 22), que
no es til para el transporte de oxgeno, lo que ocasiona un
aumento de la formacin de eritropoyetina), o bien hemoglobinopatas con exceso de anidad de hemoglobina por
el oxgeno, lo que ocasiona a su vez tambin hipoxia tisular
y aumento secundario de la eritropoyetina.
2. Eritrocitosis secundaria por aumento inapropiado de eritropoyetina:
Neoplasias. La ms frecuente es el hipernefroma o carcinoma
de clula renal (MIR 03-04, 256), seguido por el hemangioblastoma cerebeloso y el hepatocarcinoma. Mioma uterino,
carcinoma de ovario, feocromocitoma, carcinoma adrenal
o prosttico son otras neoplasias.
Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, rechazo
de trasplante renal, estenosis de arteria renal.
Andrgenos (MIR 02-03, 68).

Hematologa
TEMA 9. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS
CRNICOS.

Se denominan as panmielopatas clonales, en las que la mutacin


de la clula germinal pluripotencial tiene como caracterstica la
proliferacin excesiva, dando lugar a un incremento de las series
hematopoyticas, tanto en sangre perifrica como en la mdula
sea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre
las otras.
Bsicamente se reconocen cuatro sndromes mieloproliferativos
crnicos.
1. Policitemia vera. Es un sndrome mieloproliferativo crnico en
el que predomina la serie roja.
2. Leucemia mieloide o granuloctica crnica. Sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie blanca.
3. Trombocitemia esencial. Sndrome mieloproliferativo crnico
en el que predomina la serie megacarioctica-plaquetaria.
4. Mielobrosis con metaplasia mieloide o mielobrosis agnognica. Sndrome mieloproliferativo crnico con predominio de
proceso formador de tejido broso.
Debe tenerse en cuenta que todos estos procesos, que son
procesos proliferativos y clonales, son autnticas neoplasias de la
mdula sea.
Tabla 6. Sndromes mieloproliferativos crnicos.

Hemates
Leucocitos
Plaquetas
Fosfatasa alcalina
leucocitaria
Fibrosis M.O.
Esplenomegalia
Cromosoma Ph.

PV

MF

TE

LMC

o
o
oN

N
N

oN

No

+
-

+++
+++
-

+
-

+++
+

9. 1. Policitemia vera.
Aunque tradicionalmente se ha considerado autnoma de la secrecin de eritropoyetina, realmente se trata de un exceso de sensibilidad de los precursores de la mdula sea a mnimas cantidades
de eritropoyetina. En cualquier caso, la diferencia fundamental con
el resto de situaciones en las que se incrementan los glbulos rojos
(poliglobulia secundaria) es que en estas ltimas entidades existe
un exceso sanguneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23).
La policitemia vera es un proceso bifsico en el que en la primera
fase existe una mieloproliferacin, a expensas fundamentalmente
de serie roja, y en la segunda fase existe una formacin de tejido
broso en la mdula (esta fase nal recuerda a la mielobrosis con
metaplasia mieloide).
Se trata de un trastorno que aparece habitualmente en varones
de edad media y de causa desconocida.

CLNICA.
1. Fase proliferativa o de pltora eritrocitaria. Se caracteriza por
signos y sntomas tales como la rubicundez cutnea o mucosa,
cefaleas, acfenos, mareos, parestesias, trastornos neurolgicos
derivados de la dicultad de la circulacin sangunea en el cerebro,
hiperviscosidad, trombosis , hemorragias (por alteracin de la funcin plaquetaria por hiperviscosidad), sntomas de hipermetabolismo tales como la disminucin de peso y la sudoracin nocturna,
hipersensibilidad sea, prurito (por incremento de la secrecin de
histamina al incrementarse la cantidad de baslos) e hipertensin
arterial por el aumento de la viscosidad de la sangre.
Como caractersticas propias de todos los sndromes mieloproliferativos, la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia en el
75% de los casos y hepatomegalia, hasta en la tercera parte.
Como anomalas de laboratorio, encontraremos:

Incremento del nmero de hemates, disminucin del volumen


corpuscular medio (por disminucin del hierro en cada hemate).
Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos,
fundamentalmente neutrlos, que, a diferencia de la leucemia

mieloide crnica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina


leucocitaria.
Existe una disminucin de la eritropoyetina srica y un aumento
de la vitamina B12 srica (por el aumento de las transcobalaminas
I y III derivadas de los neutrlos).
Hay tambin trombocitosis con alteracin del funcionamiento
plaquetario.
En la mdula sea nos encontraremos una hiperplasia de las tres
series, predominantemente de la serie roja.

CRITERIOS DIAGNSTICOS DE POLICITEMIA VERA (MIR 97-98, 93; MIR


96-97F, 124).
Existen unos criterios mayores (reconocidos con la letra A) y unos
criterios menores (reconocidos con la letra B). Se hace el diagnstico cuando se cumplen los tres criterios A o los dos primeros A y
dos parmetros B.
A 1 Aumento de la masa eritrocitaria medida por hemates marcados
con cromo 51 (MIR 95-96, 89):
En varones >36 ml/Kg y en mujeres >32 ml/Kg.
A 2 Saturacin arterial de oxgeno igual o superior al 92% (MIR 9596F, 249).
A3 Esplenomegalia (MIR 97-98, 89).
B1 Trombocitosis superior a 400. 000 por mm3.
B2 Leucocitosis superior a 12. 000 por mm3 en ausencia de ebre o
infeccin.
B3 Fosfatasa alcalina leucocitaria superior a 100 en ausencia de
ebre o infeccin.
B4 Vitamina B 12 srica superior a 900 picogramos por ml.

2. Fase de metamorfosis. Se produce una disminucin progresiva


de proliferacin clonal, lo que se traduce en una disminucin progresiva del hematocrito, hasta incluso ocasionarse anemia, y una
tendencia progresiva a la brosis medular. A esta fase se la conoce
tambin con el nombre de policitemia vera gastada. La transformacin puede ocurrir de varios meses a varios aos despus del
diagnstico de policitemia vera.
Excepcionalmente existe una transformacin hacia leucemia
aguda (entre el 2 y el 4% de los casos no tratados desarrollan leucemia aguda mieloblstica), muy excepcionalmente, leucemia aguda
linfoblstica. Con tratamiento citosttico, la incidencia de leucemias
agudas puede incrementarse.

PRONSTICO.
Sin tratamiento, la vida media de la policitemia vera es de un ao y
medio; con tratamiento, puede llegar a vivirse hasta 10 aos. Como
todos los procesos de la clula germinal pluripotencial, se trata de
enfermedades incurables, a menos que se realice un trasplante de
mdula sea.
La causa ms frecuente de muerte en la policitemia vera son las
trombosis (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados
por trombosis).
TRATAMIENTO.
En casos en los que existe poco incremento de la masa de hemates y
escasos sntomas pueden bastar las sangras, para intentar mantener
un hematocrito alrededor del 45% (MIR 96-97, 38).
Cuando hay gran sintomatologa, hay que realizar tratamiento
quimioterpico. Aunque se han utilizado diferentes frmacos
citostticos, tales como el fsforo 32, alquilantes como el busulfn o clorambucil, el tratamiento de eleccin actual entre
los citostticos es la hidroxiurea, por ser menos leucemgena.
Otros frmacos son el interfern, la anagrelida y la medicacin
antitrombtica.

9. 2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o


mielofibrosis agnognica.
Se trata de una panmielopata clonal que se acompaa de mielobrosis reactiva, hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide)
y mieloptisis.
El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferacin
de megacariocitos en la mdula sea, con su muerte intramedular
y liberacin local de varios factores estimuladores de los broblastos, y por tanto de la formacin de tejido broso, apareciendo la
brosis medular.

Pg. 15

miniMANUAL 1 CTO
lugar a la unin del oncogn abl del cromosoma 9 con el oncogn
bcr del cromosoma 22, originando un hbrido anormal bcr/abl,
que es el causante de la enfermedad (MIR 02-03, 73). Esta regin
codica una protena tirosina-cinasa, que es la diana teraputica
del mesilato de imatinib.
Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en las
clulas precursoras de la serie blanca, sino tambin en precursores
eritroides y megacariocitos y hasta en el 20% de los casos en linfocitos, fundamentalmente de la serie B (MIR 98-99F, 127).
Durante la fase acelerada o blstica (que se tratar posteriormente) se retiene el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros
trastornos cromosmicos con frecuencia.

Figura 15. Metaplasia mieloide con mielofibrosis: biopsia de mdila sea.


Cuando la brosis medular es extensa, se produce la emigracin
de las clulas germinales pluripotenciales de la mdula sea, produciendo hematopoyesis extramedular principalmente en el bazo y
en el hgado. Encontraremos esplenomegalia en casi todos los casos
(MIR 02-03, 257) y hepatomegalia hasta en el 50%.
Dado que la enfermedad se caracteriza por una brosis medular
y mieloptisis (ocupacin de la mdula normal), es caracterstica la
presencia en sangre perifrica de la denominada reaccin leucoeritroblstica (formas jvenes de todas las series hematopoyticas) y
dacriocitos o hemates en forma de lgrima.
El diagnstico se conrma mediante el estudio de la mdula
sea, que presenta un aspirado seco, en virtud de la brosis medular
y una biopsia que pone de maniesto la brosis tanto reticulnica
como colagnica.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS MIELOFIBROSIS.


Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con brosis medular importante. Entre los ms frecuentes cabe destacar la llamada
mielobrosis aguda o leucemia aguda megacarioblstica (LAMM7), la tricoleucemia o leucemia de clulas peludas, sndromes
mieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la
enfermedad de Hodgkin), metstasis medulares, tuberculosis, Paget
seo, mastocitosis.

9. 3. Trombocitosis o trombocitemia esencial.


Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que predomina la proliferacin megacarioctica-plaquetaria.
El diagnstico de trombocitemia esencial es de exclusin. Se
basa en una cifra de plaquetas elevada (trombocitosis superior a
500. 000 plaquetas por milmetro cbico), en ausencia de otra causa
identicable de trombocitosis (MIR 99-00F, 124) (como neoplasias,
infeccin, inamacin crnica, esplenectoma). Para su diagnstico debemos descartar los dems sndromes mieloproliferativos
crnicos (la policitemia vera, la mielobrosis agnognica y la
LMC, todos ellos pueden cursar con trombocitosis), as como la
ferropenia (recordar que la ferropenia es causa de trombocitosis
secundaria).
Se maniesta fundamentalmente por fenmenos hemorrgicos
y/o trombticos (la manifestacin ms frecuente de oclusin microvascular es un dolor como de quemazn en manos, pies y dedos,
denominado eritromelalgia).

9. 4. Leucemia mieloide crnica.


Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que predomina la proliferacin de la serie mieloide.
Como otros sndromes mieloproliferativos, aparece en personas
de edad media y sin causa aparente conocida.

PATOGENIA.
La leucemia mieloide crnica est claramente relacionada con un
marcador citogentico, el cromosoma Philadelphia (MIR 03-04,
67), que aparece hasta en el 95% de los casos. Dicho cromosoma
Philadelphia consiste en una translocacin del material gentico
entre los cromosomas 9 y 22. Dicha translocacin cromosmica da

Pg. 16

CLNICA.
Como otros sndromes mieloproliferativos crnicos, se caracteriza
por un sndrome hipermetablico acompaado de hepatoesplenomegalia y un sndrome anmico progresivo.
DIAGNSTICO.
Sangre perifrica. Nos encontramos con incremento de los
glbulos blancos en todas sus manifestaciones (neutrlos predominantemente, pero tambin eosinlos, baslos, algunos blastos
e incluso monocitos) (MIR 95-96, 87).
Respecto a la serie roja, suele existir una anemia normoctica
normocrmica con un nmero no elevado de reticulocitos.
La serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta
trombocitosis.
Es caracterstica la disminucin de algunos enzimas de los
neutrlos, tales como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mieloperoxidasa o lactoferrina.
Mdula sea. Caractersticamente es hipercelular, con un incremento de la relacin mieloide/eritroide.
FASE DE TRANSFORMACIN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA.
Se trata de una progresin de la enfermedad, con un aumento
progresivo de la proliferacin de serie blanca, acompaada de
desdiferenciacin, o aparicin de clulas inmaduras en sangre
perifrica. Todo ello se acompaa de una anemia progresiva y
un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia, al mismo
tiempo que inltracin de rganos por las clulas leucmicas.
Cuando se aumenta el porcentaje de clulas blsticas, tanto en
la mdula sea como en la sangre perifrica, se denomina a esta
manifestacin fase acelerada, que quiere decir que la leucemia
mieloide crnica se est aproximando hacia la fase blstica o fase
de leucemia aguda, denida cuando el porcentaje de blastos en
mdula sea es superior al 20% (mayor o igual a 15% en sangre
perifrica).
Durante la fase de transformacin, que ocurre en el 80% de
los enfermos, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide o
mieloblstica. En un 25% de los casos esta transformacin puede
ser en leucemia aguda linfoblstica. Una caracterstica morfolgica llamativa de la transformacin blstica o leucemia aguda que
deriva de una leucemia mieloide crnica es que la leucemia aguda
mieloblstica no cursa con cuerpos de Auer, y la leucemia presenta
peor pronstico que las leucemias agudas de novo.
Aunque la fase blstica o transformacin en leucemia aguda
ocurre casi siempre en la mdula sea, excepcionalmente pueden
malignizarse las clulas leucmicas localizadas en otros rganos,
originndose tumores que reciben el nombre de sarcomas granulocticos o cloromas.
TRATAMIENTO.
Solamente es curativo el trasplante de mdula sea, que presenta
mejores resultados en los dos primeros aos de enfermedad (MIR
02-03, 74). Si no puede realizarse trasplante, el tratamiento de
eleccin es el mesilato imatinib (MIR 04-05, 116), un inhibidor de
la protena tirosina-cinasa bcr/abl, o el interfern alfa.
El resto de tratamientos son tratamientos paliativos que no
evitan ni retrasan la aparicin de la fase blstica, y consisten
en citostticos tales como el busulfn, ciclofosfamida o preferentemente hidroxiurea, irradiacin esplnica, leucoafresis
si existe gran cantidad de leucocitos y transfusiones si existe
anemia severa.
El tratamiento de la fase blstica es habitualmente insatisfactorio, dado el mal pronstico de la leucemia aguda.

Hematologa
Esta fase blstica tiene peor pronstico si es de tipo mieloblstico, mientras que si es de tipo linfoblstico el pronstico no
es tan malo.

FACTORES PRONSTICOS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA.


Son factores de peor pronstico la edad avanzada, un recuento
muy elevado de clulas blancas en sangre perifrica, anemia severa, esplenomegalia gigante, alto porcentaje de blastos en mdula
y sangre, trombocitosis severa y aparicin de nuevas alteraciones
citogenticas.

RECUERDA

Sospechar LMC en leucocitosis a partir de granulocitos en


todos los estadios madurativos.
Recordar en la LMC: cromosoma Ph t(9;22) cuya alteracin
molecular es el oncogn BCR/ABL, el cual sintetiza una
tirosincinasa (p210) con actividad aumentada que regula
el crecimiento celular. El mesilato imatinib inhibe esta
protena.

ESQUEMA GENERAL DEL TRATAMIENTO DE LOS SMPC:


Tratamiento general de los sndromes mieloproliferativos: - curativo:
trasplante de mdula sea.
Quimiterapia: hidroxiurea, busulfn.
Tratamiento especco:
Policitemia vera: sangras.
LMC: mesilato imatinib, interfern a.
Trombocitosis esencial: anagrelide (disminuye la proliferacin
megacarioctica).
Metaplasma mieloide con mielobrosis: esplenectoma.

TEMA 10. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA.


Es una neoplasia monoclonal (MIR 98-99F, 125) de linfocitos, habitualmente B, inmunolgicamente defectuosos. Se le considera
una forma de linfoma no hodgkiniano de baja agresividad, con
participacin medular y de sangre perifrica (de ah el trmino
leucemia).
Es la forma ms frecuente de leucemia crnica en los pases
occidentales y la forma ms frecuente de leucemia en ancianos.
Habitualmente se maniesta en personas de edades entre 50 y 70
aos y se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta
de pequeo tamao y morfologa normal. A pesar de que el enfermo
presenta una gran cantidad de linfocitos B, clnicamente se caracteriza por inmunodeciencia humoral.
Una caracterstica citolgica de las clulas de la leucemia
linftica crnica es la presencia de las denominadas manchas
de Gumprecht y la presencia de marcadores CD5, CD20 y CD19
positivos.

10.1. Estadiaje de la leucemia linftica crnica.


Hemos dicho que la leucemia linftica crnica es una forma de linfoma no hodgkiniano. Si utilizsemos la clasicacin de estadiaje de
los linfomas para la leucemia linftica crnica, nos encontraramos
que por la participacin medular de la leucemia linftica crnica,
todas las leucemias linfticas crnicas estaran en estadio IV. Esto
ha hecho que se utilicen formas de estadiaje especcas para esta
enfermedad, de las cuales existen fundamentalmente dos.
Estadiaje de Rai.
Estadio 0: linfocitosis absoluta en sangre perifrica superior a
15.000 por milmetro cbico.
Estadio I: linfocitosis ms adenopatas.
Estadio II: linfocitosis ms hepato y/o esplenomegalia (con o
sin adenopatas).
Estadio III: linfocitosis ms anemia inferior a 11 g/DL de hemoglobina en varones y 10 en mujeres.
Estadio IV: linfocitosis ms trombopenia inferior a 100.000 por
milmetro cbico.

Sistema de estadiaje internacional.


Estadio A: leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos
de tres reas linfoides afectas.
Estadio B: leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres
o ms reas linfoides afectas.
Estadio C: leucemia con anemia y/o trombopenia (MIR 96-97F,
122).
En esta ltima clasicacin, el estadio A tiene un pronstico de
vida media superior a 10 aos, el B de unos 7 aos y el C de unos
2 aos.

10. 2. Clnica.
Inicialmente, los enfermos estn asintomticos, y puede hacerse
el diagnstico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre
perifrica (MIR 99-00, 20; MIR 98-99F, 133; MIR 95-96, 90). En esta
fase asintomtica es preferible la observacin de los enfermos sin
realizar tratamientos (MIR 00-01F, 112).
Conforme progresa la enfermedad, se producen sntomas de
anemia, hepatoesplenomegalia e inltracin de rganos, fundamentalmente adenopatas (MIR 02-03, 67).
En etapas terminales los enfermos desarrollan trombopenia
(estadio C del sistema de estadiaje internacional o IV de Rai (MIR
96-97F, 122; MIR 04-05, 117)) e infecciones de repeticin como
consecuencia de la inmunodeciencia humoral.
Ocasionalmente podemos encontrarnos anemias inmunohemolticas o trombopenias autoinmunes, dado que la leucemia
linftica crnica es un trastorno en el que aparecen con frecuencia
fenmenos inmunolgicos (MIR 94-95, 212; MIR 00-01, 108).
Manifestacin de la inmunodeciencia humoral es la hipogammaglobulinemia progresiva que presentan los enfermos (MIR
97-98, 260). Casi nunca aparecer una gammapata monoclonal
en la sangre, ya que la clula de la que deriva la leucemia linftica
crnica es una clula todava bastante inmadura para secretar la
inmunoglobulina al plasma.
Como alteraciones citogenticas podemos encontrarnos la
trisoma del cromosoma 12, aunque este hallazgo es inconstante.
A diferencia de la leucemia mieloide crnica, donde la fase
de transformacin es la regla, la transformacin en la leucemia
linftica crnica es poco habitual. La mayora de los enfermos
fallecen por el propio tumor y la situacin de inmunodeciencia
humoral.
En algunos casos, sin embargo, existe transformacin de la
leucemia linftica crnica en otra entidad, habitualmente linfoma de clula grande (linfoma de alta agresividad, generalmente
inmunoblstico), situacin que recibe el nombre de sndrome
de Richter.
Otras transformaciones son la denominada leucemia prolinfoctica (la ms frecuente), leucemia aguda linfoblstica y mieloma
mltiple, estas dos ltimas muy infrecuentes.
La leucemia prolinfoctica suele ser ms frecuente en personas
ancianas, cursa con una gran esplenomegalia, con linfocitos de gran
tamao en sangre perifrica, y tiene peor pronstico.

RECUERDA

Sospechar una leucemia linftica crnica en pacientes de


edad avanzada con linfocitosis en sangre perifrica.
Las leucemias crnicas siempre cursan con leucocitosis (LLC,
LMC y LMMC), a diferencia de las leucemias agudas, que en
ocasiones pueden no tenerla.

10.3. Tratamiento.
En fase asintomtica es preferible la observacin de los enfermos
sin realizar tratamientos (MIR 00-01F, 112).
Cuando el enfermo comienza a desarrollar sntomas, el tratamiento tradicional ha sido la administracin de citostticos,
generalmente clorambucil y, con menos frecuencia, ciclofosfamida,
asociados a corticoides si desarrollan procesos inmunolgicos tales
como anemia o trombopenia autoinmune. La poliquimioterapia ha
sido tambin una opcin.

Pg. 17

miniMANUAL 1 CTO
Tabla 8. Caractersticas de las leucemias agudas.

2-3

20

25

10

20

20

+++

++

CD 33, 41

+++

LAL pre B CD10


(CALLA+) TDT+

t (9; 22) y otras

+++

LAL T
FA+, TDT+,
CALLA

t (9; 22) y otras

20

CD 13, 33

+++

CD 13, 15, 33, 34, HLADR

t (8; 21)

+++

+++

CD 13, 15, 33

t (15, 17)

+++

CD 11b, 13, 14, 15, 33,


HLA-DR

M4Eo: inv (16)

+++

CD 11b, 13, 14, 15, 33,


HLA-DR

t (11, 23)

CID

Infiltracin de piel y encas

CD 33, HLA-DR
Fibrosis de mdula sea

Hepatoesplenomegalia.
Infiltracin de SNC y
testiculos.
Adenopatas

t (8; 14)

10. 4. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o


reticuloendoteliosis leucmica.
Es una forma especial de leucemia linftica crnica, habitualmente
B, que presenta muchas caractersticas especiales.
Desde el punto de vista morfolgico, las clulas presentan unas
proyecciones citoplsmicas en forma de pelos, que dan nombre a
la entidad (clula peluda o tricoleucocito).
Desde el punto de vista citoqumico, las clulas presentan como
caracterstica la tincin para fosfatasa cida resistente al tartrato y
marcador CD 25.
Desde el punto de vista clnico, se trata de personas de edad
media que cursan con pancitopenia (a diferencia de la mayora de
las leucemias, que cursan con incremento de clulas sanguneas), y
esplenomegalia progresiva hasta hacerse masiva. (MIR 04-05, 115).
El aspirado medular es seco, como consecuencia de la intensa
brosis medular acompaante al tumor. Por este motivo es imprescindible la realizacin de biopsia.

MUY IMPORTANTE
Es tpica la esplenomegalia masiva.
No suelen existir adenopatas.
Se asocia a PAN y a neumona por Legionella.
El tratamiento de eleccin es la cladribina.

Tabla 7. Marcadores en los sndromes Linfo y Mieloproliferativos.


Pre-B y linfoma folicular.

LAM-M4 y M5

Tricoleucemia

LAM-M2 y M3 y enfermedad de Hodgkin.

Tricoleucemia, leucemia T del adulto.

Enfermedad de Hodgkin, linfoma anaplsico.

Marcador de clula madre


LAM-M1 y M2

Pg. 18

CD 13, 33, 34, HLA-DR

Como modernos tratamientos encontramos los frmacos que


reciben el nombre de udarabina y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina), que pueden producir remisiones completas, incluso en
casos resistentes a quimioterapia.

75

TEMA 11.

LEUCEMIAS AGUDAS.

11. 1. Definicin y clnica.


Son enfermedades malignas clonales de la mdula sea, caracterizadas por predominio de blastos, que sustituyen progresivamente el
tejido hematopoytico normal, ocasionando un descenso progresivo
de las clulas normales de las tres series hematopoyticas (MIR 95-96,
88). Esto conlleva sndrome anmico, neutropenia progresiva con infecciones de repeticin y trombopenia progresiva con hemorragias.
Esta panmielopata se caracteriza por una mutacin de la clula
germinal pluripotencial, que se expresa como incapacidad de las
clulas precursoras para madurar, con la consiguiente persistencia
de estadios en forma de blastos.
Otro conjunto de caractersticas clnicas derivan de la inltracin provocada por las clulas leucmicas en diferentes tejidos.
As podemos encontrar hepatoesplenomegalia, adenopatas, dolor
seo, inltracin del sistema nervioso central (fundamentalmente
en las leucemias agudas linfoblsticas y las variantes M4 y M5), masa
mediastnica por crecimiento del timo (sobre todo en la leucemia
aguda linfoblstica T) (MIR 97-98, 248), inltracin de piel y encas
(bsicamente en las variantes M4 y M5) e inltracin testicular en
las leucemias agudas linfoblsticas.

DATOS DE LABORATORIO.
Hay que tener en cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las
leucemias pueden presentar un hemograma normal. A veces no se
objetivan blastos en sangre perifrica (leucemia aleucmica).
Lo habitual es que encontremos un nmero progresivamente
mayor de blastos en sangre perifrica y mdula sea.
El diagnstico se basa en la puncin medular, objetivando la
inltracin por blastos superior al 20% de la celularidad medular.

11. 2. Clasificacin de las leucemias agudas.


Desde el punto de vista morfolgico, existe una subdivisin entre
leucemias agudas mieloblsticas o no linfoides y leucemias agudas
linfoblsticas.
CLASIFICACIN DE LA FAB. LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLSTICAS.
M0: Leucemia aguda mieloblstica con mnima diferenciacin.
M1: Leucemia aguda mieloblstica sin maduracin.
M2: Leucemia aguda mieloblstica con maduracin mieloblstica.
M3: Leucemia aguda promieloctica.
M4: Leucemia aguda mielomonoctica.

Hematologa

M5: Leucemia aguda monoctica.


M6: Eritroleucemia.
M7: Leucemia aguda megacarioblstica.

Dentro de las leucemias agudas no linfoides o mieloblsticas,


existe una caracterstica citolgica, que son los cuerpos o bastones de
Auer, que son especialmente frecuentes en las variantes M2 y M3.
LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLSTICAS.
L1: Leucemia aguda de blastos pequeos.
L2: Leucemia aguda de blastos grandes.
L3: Leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado.

Figura 16. Leucemia aguda linfoblstica tipo Burkitt (vacuolas).

11. 3. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas.


Hasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones
cromosmicas en las leucemias agudas, y lo ms frecuente son
las translocaciones que provocan activacin de proto-oncogenes (MIR 03-04, 71). Como caractersticas: t (8;21), propia de la
leucemia aguda mieloblstica M2 (MIR 98-99, 125); t (11;14) es
propia de la leucemia aguda linfoblstica T; t (8;14) es propia de la
leucemia tipo Burkitt y la t (15;17) es propia de la leucemia aguda
promieloctica.

En cualquier caso, hay que tener en cuenta que el pronstico


de la leucemia aguda mieloblstica es siempre peor que el de la
leucemia aguda linfoblstica. La edad superior a 60 aos, alteraciones citogenticas distintas de la t (8,21), t (15,17) e inv (16) y las
formas de leucemia secundaria tienen muy mal pronstico (MIR
99-00, 17).
Tabla 9. Criterios pronsticos de la LAL (MIR 98-99, 120).

Edad

Nios 1-9 aos.


Adultos 16-35 aos.

Nios < 1 y >10 aos


Adultos >35 aos.

Sexo

Femenino

Masculino

Presencia de
adenopatas, masas o
visceromegalias

No

Infiltracin SNC

No

S
3

>50.000/mm3

Leucocitos

10.000-50.000/mm

Inmunofenotipo

Pre-B, comn.
Existencia de
CD 10 (CALLA +)

L3 tipo Burkitt.
Ausencia de
CD 10 (CALLA )

Citogentica

Hiperploidia > 50

Hipodiploida
t(9, 22)-cromosoma
Philadelfia t(4, 11)

Blastos en MO a las
dos semanas de
tratamiento

< 5%

> 25%

Remisin completa
en 4-5 semanas

No

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLSTICA.


Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de induccin a la
remisin, consistente en la asociacin de vincristina, prednisona,
L-asparaginasa y daunoblastina.
Para conseguir la remisin completa, es imprescindible la realizacin de neuroprolaxis junto con cada ciclo de quimioterapia
(MIR 03-04, 69), ya que sin ella se produce recidiva menngea hasta
en el 50% de los casos, al persistir las clulas leucmicas dentro del
sistema nervioso por la dicultad de la quimioterapia para atravesar
la barrera hematoenceflica. Realizando neuroprolaxis, el porcentaje actual de recidivas menngeas es de alrededor del 5%.
La neuroprolaxis se realiza con quimioterapia intratecal con
metotrexate, Ara-C y esteroides y a veces, radioterapia.
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO.
Consiste en la asociacin de 6-mercaptopurina y metotrexate para
mantener la remisin completa, junto con vincristina y prednisona
durante unos dos aos.

REGLA MNEMOTCNICA
Regla de las tres M:
Mantenimiento
Mercaptopurina
Metotrexate

Figura 17. Leucemia aguda: infiltracin gingival.

11. 4. Tratamiento.
El tratamiento de las leucemias agudas tiene como nalidad la remisin completa de la enfermedad. Se considera remisin completa
la desaparicin de signos y sntomas de enfermedad, normalizacin
de las tres series de la sangre perifrica, y presencia de un porcentaje
de blastos en mdula sea normal (inferior al 5%).
Las variantes M0, M5, M6 y M7 presentan peor pronstico.
A pesar de que la variante promieloctica tiene el problema de la
coagulacin intravascular diseminada, cuando el enfermo entra en
remisin completa esta variante parece tener mejor supervivencia
que otros subgrupos de leucemias agudas mieloblsticas.

En los casos de mal pronstico en los que se pueda realizar, es


conveniente el trasplante de mdula sea.
Son criterios de mal pronstico de la leucemia aguda linfoblstica (ver tabla 9).

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA MIELOBLSTICA.


Tratamiento de induccin. Se basa en la asociacin de arabinsido de citosina con daunoblastina.
En los casos de mal pronstico en los que se pueda realizar, se
aconseja trasplante de mdula sea.
El pronstico es siempre peor que en las leucemias agudas linfoblsticas, sobre todo en aquellas formas de leucemia que surgen
a partir de otros procesos hematolgicos previos, tales como los
sndromes mielodisplsicos.

Pg. 19

miniMANUAL 1 CTO
Un moderno tratamiento de la variante promieloctica (M3)
es un derivado del cido transretinoico, denominado tretinona o
cido todo-transretinico (ATRA), que induce remisiones completas
aunque precisa asociarse a quimioterapia (MIR 97-98, 94; MIR 0001F, 114; MIR 00-01, 106; MIR 01-02, 110; MIR 0-05, 119).

RECUERDA

Leucemia aguda promieloctica (M3), t(15;17), mejor pronstico, tratamiento con cido todo-transretinoico (ATRA)
asociado a quimioterapia.
Otras traslocaciones que debes memorizar son la t(14, 18) del
linfoma folicular, donde se ve implicado el oncogn BCL2, y
la t(8, 14) del linfoma de Burkitt (MIR 04-05, 114).

TEMA 12.

2. Esclerosis nodular. Constituye la variedad histolgica ms frecuente (del 40 al 75% de los casos), y es el segundo en mejor pronstico
tras la anterior. Se caracteriza por la presencia de bandas de brosis
rodeando ndulos tumorales. Es propio de mujeres jvenes, con
frecuencia afecta al mediastino y se acompaa de prurito y recidiva
siempre con la misma histologa (MIR 00-01F, 217).
3. Celularidad mixta. Entre el 20 y el 40% de los casos. Como
su nombre indica, existen proporciones similares de clulas
reactivas y clulas neoplsicas (MIR 02-03, 145). Aparece sobre
todo en personas de edad media, frecuentemente con sntomas
sistmicos y con enfermedad extendida.
4. Deplecin linfoctica. Del 5 al 15% de los casos. Indica el peor
pronstico (MIR 03-04, 65). Se suele acompaar de sntomas B,
diseminacin y edad avanzada.

ENFERMEDAD DE HODGKIN.

Es una forma de linfoma, en donde la clula neoplsica caracterstica


es la denominada clula de Sternberg-Reed.
Es ms frecuente en varones. Presenta una curva bimodal para la
edad, con un primer pico de incidencia entre la segunda y la tercera
dcada y segundo pico hacia los 60 aos.

12. 1. Anatoma patolgica.


La enfermedad de Hodgkin se dene por la presencia de clulas de
Sternberg en biopsia (MIR 95-96F, 250), si bien hay que tener en cuenta que esta clula no es patognomnica de la enfermedad, pudiendo
verse tambin en linfoma T y en la mononucleosis infecciosa.
El origen de la clula de Sternberg es discutido, se considera que es
un linfocito activado habitualmente B (MIR 99-00, 9). Presentan como
marcadores caractersticos el denominado CD 15 y el CD 30 o Ki-1.
Como variantes de las clulas de Sternberg encontramos la clula de Hodgkin, que es la variante mononuclear de la anterior, y la
clula lacunar, que es la variante en la enfermedad de tipo esclerosis
nodular (MIR 00-01, 230).
Adems de stas clulas, en la biopsia de la enfermedad de
Hodgkin se encuentran linfocitos reactivos, histiocitos, clulas
plasmticas, leucocitos neutrlos y eosinlos.
Segn la relacin de estos diferentes tipos de clulas, se reconocen cuatro variantes histolgicas (clasicacin de Rye):
1. Predominio linfoctico. Entre el 5 y el 15% de los casos. Es el de
mejor pronstico, generalmente afecta a personas jvenes, no
se suele acompaar de sntomas B y se presenta en estadios
localizados.

Figura 19. Clula de Reed-Sternberg (arriba) y clula lacunar (abajo).

Figura 18. Clasificacin histolgica en la enfermedad de Hodgkin.

Pg. 20

Hematologa
Las variantes 1 y 2 reciben tambin el nombre de histologas
favorables, por su buen pronstico, y las variantes 3 y 4, histologas
desfavorables por su mal pronstico.

12. 2. Diseminacin y clnica de la enfermedad de


Hodgkin.
La forma habitual de diseminacin es por va linftica, siguiendo
una diseminacin de zonas linfticas a zonas linfticas vecinas, y
de ah a las siguientes en vecindad. Este patrn de diseminacin
es caracterstico de la enfermedad de Hodgkin, y lo diferencia del
resto de linfomas (MIR 00-01, 115).
Adems de la va linftica, la enfermedad puede diseminarse por
contigidad a estructuras vecinas y por va hematgena.
La mayora de los enfermos se presentan con la aparicin de
adenopatas, fundamentalmente cervicales, y en segundo lugar
mediastnicas, no dolorosas, a veces incluso con uctuacin
espontnea. Se describe como tpico el sndrome de Hoster, que
consiste en el dolor de las adenopatas tras el consumo de alcohol
en pacientes con esta enfermedad.
Existe afeccin esplnica en el 30% de los casos y heptica en el
5%, siempre con afeccin esplnica previa.
Los pacientes presentan infecciones de repeticin propias de
enfermos con inmunodeciencia celular (herpes zoster, hongos,
Pneumocystis, Toxoplasma).

12. 4. Pruebas de laboratorio.


Segn progresa la enfermedad, suele aparecer anemia, del tipo
de enfermedad crnica, puede haber leucocitosis con eosinolia,
y en fases avanzadas, linfopenia. La velocidad de sedimentacin
globular se encuentra incrementada, y es un parmetro til para
la valoracin de recidivas.
Si existe afeccin sea, lo ms frecuente es que sta sea de tipo
osteoltico, si bien en algunas ocasiones es osteoblstica o mixta.
Entre las tcnicas de imagen, actualmente la ms utilizada es
la TC, si bien presenta el inconveniente de que los ganglios que no
han aumentado de tamao, pero que se encuentran inltrados, no
son detectados mediante esta tcnica.

12. 3. Estadiaje.
CLASIFICACIN DE ANN-ARBOR. Ver gura 21 (MIR 00-01, 105).
Estadio I. Afeccin de una sola rea ganglionar u rgano o localizacin extralinftica localizada (E).
Estadio II. Dos o ms reas ganglionares en el mismo lado del
diafragma u rgano extralinftico localizado, ms una o ms
reas ganglionares al mismo lado del diafragma.
Estadio III. reas ganglionares a ambos lados del diafragma,
que puede acompaarse de afeccin esplnica (III-s) u rganos
extralinfticos localizados (III-E) o ambas. Dentro del III A se
subdividen:
III A1: limitado a abdomen superior (ganglios portales, celacos,
esplnicos y bazo).
III A2: ganglios abdominales inferiores (paraarticos, ilacos,
inguinales, mesentricos, con o sin afeccin de abdomen
superior).
Estadio IV. Afeccin difusa o diseminada de uno o ms rganos
extralinfticos, con o sin afeccin ganglionar.
Adems del estadiaje, se aade la letra A o B, segn haya respectivamente ausencia o presencia de sntomas B. Se denominan
sntomas B la presencia de ebre tumoral, sudoracin nocturna y
prdida de peso inexplicada superior al 10% del peso previo en los
6 ltimos meses. El prurito, que con frecuencia acompaa a los
sntomas B, por s solo no se considera un sntoma B.
Debe diferenciarse siempre si el estadiaje de la enfermedad de
Hodgkin ha sido realizado sin laparotoma (estadio clnico) o con
laparotoma (estadio patolgico).

Figura 21. Enfermedad de Hodgkin. Clasificacin de Ann-Arbor.


Laparotoma de estadiaje (laparotoma tipo Kaplan). La laparotoma de estadiaje se realizaba antiguamente con gran frecuencia.
En la actualidad solamente est indicada su realizacin cuando el
enfermo presente una enfermedad localizada (estadios I o II), y sea
susceptible de tratamiento exclusivamente radioterpico (MIR 9900, 26; MIR 99-00F, 123; MIR 96-97F, 123). La explicacin es que el
tratamiento radioterpico precisa de un conocimiento exacto de las
zonas sanas y enfermas. En cambio, en estadios diseminados (III y
IV), que ya precisan de tratamiento quimioterpico, no es necesario
laparotoma, ya que la quimioterapia no se aplica especcamente
a las zonas enfermas.
La laparotoma de estadiaje consta de esplenectoma, biopsias ganglionares mltiples del abdomen, biopsia de ambos lbulos hepticos,
ooforopexia y biopsia bilateral de cresta ilaca (no obstante, antes de
la laparotoma es obligada la biopsia de mdula sea, ya que si esta es
positiva, el enfermo se encuentra en un estadio IV y ya precisa quimioterapia, con lo cual no es necesario laparotoma de estadiaje).

12. 5. Tratamiento.
1. Radioterapia. Se puede realizar radioterapia en enfermos con
estadios localizados (I y II).
En la actualidad hay tendencia al tratamiento con quimioterapia en estadios localizados, con el n de evitar las complicaciones
derivadas de la esplenectoma y la radioterapia.

Figura 20. Enfermedad de Hodgkin. ensanchamiento mediastnico.

2. Quimioterapia. Debe aplicarse en casos de estadios diseminados


(III y IV).
Existen dos protocolos quimioterpicos bsicos. Se conocen
con las iniciales ABVD y MOPP. Ambos protocolos no tienen resistencia cruzada. El MOPP presenta mayor frecuencia de esterilidad
permanente, fundamentalmente en varones donde la azoospermia
aparece en el 100% de los casos, y de segundas neoplasias, por lo
que es preferible la administracin de ABVD.
El nmero mnimo de ciclos de quimioterapia para conseguir
la remisin completa mantenida es de 6 ciclos.
En determinadas ocasiones se puede utilizar la asociacin
MOPP ms ABVD, fundamentalmente en casos con criterios de
mal pronstico.

Pg. 21

miniMANUAL 1 CTO
3. Tratamiento combinado (radioterapia ms quimioterapia).
Esta forma de tratamiento se aplica en casos en los que exista una
gran masa tumoral. Se denomina gran masa tumoral (Bulky) la presencia de una masa de ms de 10 cm de dimetro, o la aparicin en
la radiografa de trax de una masa que ocupe ms de un tercio del
dimetro de la radiografa. Tambin se puede emplear tratamiento
combinado en estadios localizados con sntomas B.
Como complicaciones del tratamiento podemos encontrarnos
con segundas neoplasias (leucemia aguda mieloblstica o sndromes mielodisplsicos (MIR 03-04, 70) tras radioterapia o quimioterapia, que aparece tras cuatro u ocho aos del tratamiento; esta
posibilidad se multiplica por 3, si existe tratamiento combinado;
otras segundas neoplasias frecuentes son los linfomas).
El principal factor pronstico de la enfermedad de Hodgkin es
el estadio (a diferencia del resto de linfomas, donde el factor pronstico fundamental es el tipo histolgico).

RECUERDA

Las adenopatas son propias de los sndromes linfoproliferativos (LLA, LLC y linfomas).
Son raras, por tanto, en la LMC y otros sndromes mieloproliferativos, tricoleucemia y mieloma.

TEMA 13.

ALTERACIONES PLAQUETARIAS.

13. 1. Trombopenia o trombocitopenia.


Se considera trombopenia la disminucin del nmero de plaquetas por
debajo de aproximadamente 100. 000 plaquetas por milmetro cbico.
Disminuciones inferiores a 50. 000 plaquetas por milmetro cbico
facilitan el sangrado postraumtico, y por debajo de 20. 000 plaquetas
se facilita la aparicin del denominado sangrado espontneo.

1. ETIOPATOGENIA DE LA TROMBOPENIA.
A. HIPOPRODUCCIN DE PLAQUETAS (TROMBOPENIAS CENTRALES).
Disminucin en el nmero de megacariocitos. Inltracin de
la mdula sea, aplasia, enfermedad de Fanconi, sndrome TAR
(trombopenia y ausencia de radio), trombopenia cclica, rubola
congnita.
Trombopoyesis inecaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias megaloblsticas, sndromes mielodisplsicos.
B.

D ISMINUCIN DE S UPERVIVENCIA P LAQUETARIA (T ROMBOPENIAS


PERIFRICAS).
Destruccin incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria
normal es de alrededor de 10 das): frmacos, prpura trombopnica idioptica, prpura postransfusional, prpura inmunolgica
secundaria (sobre todo en el lupus eritematoso sistmico y los
linfomas), infeccin por VIH.
Prpura trombopnica inducida por drogas. Se produce una
destruccin perifrica de plaquetas, que ocasiona un incremento
en la formacin de las mismas mediante un aumento del nmero
de megacariocitos (MIR 03-04, 61; MIR 98-99F, 130).
Es la trombopenia habitual encontrada en los adultos.
Como frmacos causantes de trombopenia encontramos: heparina, etanol, quinidina, difenilhidantona, sales de oro (estas dos
ltimas tienen una duracin prolongada, a pesar de la suspensin
del frmaco, ya que estos frmacos tardan tiempo en eliminarse
del organismo).
La trombopenia puede ser producida por inhibicin directa de la
formacin plaquetaria (etanol, tiacidas (MIR 96-97, 39), estrgenos,
quimioterapia) o por mecanismos autoinmunes. Las tiacidas son la
causa ms frecuente de trombopenia por frmacos.
El tratamiento consiste en la suspensin del medicamento, y si
la trombopenia es severa, la administracin de esteroides.
Hiperconsumo plaquetario: prpura trombopnica trombtica,
coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso,
sndrome hemoltico urmico, infecciones agudas.
Secuestro Plaquetario: hiperesplenismo.
2. PRPURA TROMBOPNICA IDIOPTICA (PTI).
Como su nombre indica, se trata de una trombopenia idioptica
de origen inmunolgico.

Pg. 22

FORMAS CLNICAS.
1. PTI aguda. Suele ser una enfermedad infantil, que afecta a ambos sexos y suele aparecer tras procesos vricos de va respiratoria alta (hasta en el 80% de los casos es el antecedente). La mayor
parte de los casos tienen una recuperacin espontnea y existe
escasa recurrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinolia y
linfocitosis sangunea. Habitualmente no precisan tratamiento
(MIR 99-00F, 130).
2. PTI crnica o enfermedad de Werlhof. Es tpica de adultos
jvenes, generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no
presentan recuperacin espontnea y suelen existir recidivas
de la enfermedad.
Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas, tales
como el lupus eritematoso sistmico o los linfomas. Slo en el caso
de no encontrarse una causa aparente, una trombopenia inmunolgica debe recibir el nombre de idioptica.

PATOGENIA.
Se trata de la aparicin de anticuerpos de tipo IgG sobre la membrana plaquetaria, ya que van dirigidos a antgenos de dicha membrana,
tales como las glucoprotenas Ib y IIb/IIIa. La destruccin de las
plaquetas ocurre en los macrfagos esplnicos, como consecuencia
de la presencia de receptores para la fraccin constante de IgG en
la membrana de dichos macrfagos esplnicos.
DIAGNSTICO.
Se basa en la demostracin de trombopenia de origen inmunolgico,
descartando otras causas posibles de trombopenia autoinmune (en
la actualidad, es importante siempre descartar la infeccin por VIH,
ya que produce un cuadro clnico similar).
TRATAMIENTO (MIR 96-97F, 125).
El primer paso consiste en la administracin de esteroides si la
trombopenia es importante. Suelen administrarse a razn de 1
miligramo por Kg de peso y da de prednisona, con lo cual se produce una disminucin de la fagocitosis por los macrfagos y una
disminucin de la sntesis de autoanticuerpos. A pesar de que se
produce respuesta entre el 70 y el 90% de los casos, un porcentaje
importante de personas presentan recidiva de la trombopenia
cuando se disminuye progresivamente la dosis de esteroides.
Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo
debe administrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados,
con la consiguiente aparicin de efectos secundarios, est justicada la realizacin de esplenectoma como segundo paso en el
tratamiento de la PTI (MIR 97-98F, 223). Por la esplenectoma se
produce eliminacin del principal lugar de destruccin plaquetaria
y de sntesis de anticuerpos. Hasta el 80% de los enfermos esplenectomizados tienen una mejora de la trombopenia. En caso de
que tras esplenectoma recidive la trombopenia, puede volver a
administrarse esteroides.
Como tercer paso, en el caso de que no exista buena respuesta
a los dos primeros, se pueden administrar frmacos inmunosupresores como la ciclofosfamida, azatioprina o vincristina.

RECUERDA

No tiene esplenomegalia.
La secuencia de tratamiento es similar a la anemia inmunohemoltica por anticuerpos calientes:
1. Prednisona, 2. Esplenectoma y 3. Inmunosupresores.

OTROS TRATAMIENTOS.
Gammaglobulina intravenosa en dosis elevadas. Realiza un bloqueo
de los receptores de la fraccin constante de inmunoglobulina G en
los macrfagos esplnicos, con lo cual la plaqueta no puede unirse
al receptor macrofgico y no es destruida. Ya que la gammaglobulina
tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no es duradero.
Sin embargo, es el frmaco que consigue un aumento plaquetario ms
rpidamente (MIR 99-00F, 240; MIR 98-99F, 247; MIR 04-05, 113).
Danazol. Produce disminucin de la destruccin plaquetaria al
disminuir la expresin de receptores de la fraccin constante de la
inmunoglobulina G en la membrana de los macrfagos.
Plasmafresis. Elimina los autoanticuerpos.

Hematologa
3. PRPURA TROMBOPNICA O SNDROME DE MOSCHCOWITZ
(PTT).
ver NEFROLOGA.

13. 2. Trombocitopatas.
Debe sospecharse una alteracin de la funcin plaquetaria cuando
el tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el nmero de
plaquetas es normal. Las trombocitopatas congnitas son trastornos infrecuentes, y dentro de los trastornos adquiridos de la funcin
plaquetaria hay que recordar a la uremia.
1. Enfermedad de Bernard-Soulier. Tambin se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes.
Consiste en una alteracin de las plaquetas para adherirse al
endotelio vascular, por ausencia de la glucoprotena Ib, que es el
receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vw.
2. Trombastenia o Enfermedad de Glanzmann. Es un trastorno
con morfologa plaquetaria normal, a diferencia de la enfermedad
anterior.
Se trata de un fracaso de la agregacin de una plaqueta con otra,
por ausencia del complejo de membrana GPIIb/GPIIIa, que es el
receptor para el bringeno.
3. Enfermedad de von Willebrand. Es la ditesis hemorrgica
hereditaria ms frecuente.
Se debe a anomalas cuantitativas y/o cualitativas del factor vw
(sintetizado en el endotelio y los megacariocitos, es una glucoprotena que circula en plasma ligada al factor VIII coagulante).
En los casos leves la hemorragia solamente aparece tras ciruga o traumatismos, siendo caracterstico un tiempo de sangra
prolongado con plaquetas normales (MIR 98-99, 123; MIR 96-97F,
128), disminucin de la concentracin de factor von Willebrand y
actividad reducida del factor VIII.

Figura 22. Enfermedad de Rendu-Osler.


4. Telangiectasia hemorrgica hereditaria (enfermedad de
Rendu-Osler-Weber). Aunque no se trata de una trombocitopata,
tambin afecta a la hemostasia primaria, ya que es un trastorno
vascular. Consiste en una malformacin vascular congnita, con
vasos reducidos a un simple endotelio, producindose dilataciones
vasculares, telangiectasias y fstulas arteriovenosas, que sangran
espontneamente o tras traumatismo mnimo.
Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encas, lengua,
boca (a veces no visibles hasta la edad adulta), tracto gastrointestinal, genitourinario, traqueobronquial.
La enfermedad se caracteriza por sangrados mltiples de repeticin de todas estas diferentes localizaciones, que pueden manifestarse como anemia ferropnica si el sangrado no es aparente.

TEMA 14. ALTERACIONES DE LA COAGULACIN


SANGUNEA.
14. 1. Hemofilia A.
Se trata de la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente dentro
de las carencias de los factores de coagulacin.

Es un trastorno ligado al cromosoma X (MIR 94-95, 215), ya que


el cromosoma X presenta los genes para la sntesis del factor VIII
(la hemolia B o enfermedad de Christmas tambin est ligada al
cromosoma X, a diferencia de la deciencia del resto de factores,
que suelen ser trastornos autosmicos recesivos).
Dado que las mujeres portadoras (al tener dos cromosomas X,
uno de ellos afecto) objetivan una actividad del factor VIII de alrededor del 50%, estas personas no presentan sintomatologa (hace
falta un descenso al 25% para presentar sntomas).
La clnica predominante son hematomas de tejidos blandos, hemartros, hemorragias internas de otros tipos, sangrado tras ciruga.
En el laboratorio se caracteriza por presentar un tiempo de
tromboplastina parcial alargada con un tiempo de protrombina
normal. El diagnstico lo da la dosicacin del factor VIII.

TRATAMIENTO.
Consiste en la administracin de crioprecipitado o concentrado
liolizado (el primero es de una persona donante y el segundo de varias), del factor VIII, o factor VIII recombinante, preferiblemente.

14. 2. Trastornos congnitos protrombticos.


Casi todos ellos son autosmicos dominantes.
Pueden ocasionarse procesos protrombticos primarios (MIR
98-99F, 129) en las disbrinogenemias, displasminogenemias, deciencia de protena C y S, deciencia de antitrombina III, factor V
Leiden (MIR 02-03, 65), dcit de tPA y exceso de PAI-I (MIR 01-02,
119) y la alteracin gentica Protrombina 20210 (MIR 03-04, 66). En
la deciencia de ATIII hay que tener en cuenta que, durante la fase
aguda de la trombosis, el paciente puede ser resistente a la heparina
(ya que la heparina realiza su accin a travs de la antitrombina
III), en cuyo caso habra que asociar concentrado de antitrombina
III a la heparina.
El factor V de Leiden consiste en una mutacin del factor V que
lo hace resistente a la accin de la protena C y puede justicar hasta
un 25% de casos de trombosis de repeticin (MIR 00-01F, 116; MIR
00-01, 111; MIR 04-05, 120).
Existe un trastorno protrombtico que es adquirido y que recibe
el nombre de sndrome antifosfolpido o anticoagulante lpico, por
ser en el lupus donde primeramente se describi. La enfermedad
se caracteriza por la aparicin de anticuerpos contra fosfolpidos,
con lo cual en el laboratorio existe una prolongacin de los tiempos
de coagulacin, fundamentalmente el tiempo de tromboplastina
parcial, ya que los fosfolpidos estn inhibidos por la accin del
anticuerpo. Curiosamente, en el enfermo no se maniesta el proceso por hemorragia sino por trombosis, ya que las plaquetas, en
vez de los fosfolpidos, sirven para activar la coagulacin, y adems
los anticuerpos reaccionan con el endotelio vascular provocando
lesin endotelial y activando la coagulacin sangunea. Produce
tambin trombopenia.

TEMA 15.

TERAPIA ANTICOAGULANTE.

15. 1. Heparina.
Presenta un efecto anticoagulante en relacin con la antitrombina
III.
El tratamiento con heparina se debe controlar mediante el
tiempo de tromboplastina parcial activada, que debe mantenerse
entre 1,5 y 2 veces el control (MIR 95-96F, 247).

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS PARA EL TRATAMIENTO CON HEPARINA.


Hipertensin arterial maligna.
Sangrado activo.
Hemorragia cerebral o subaracnoidea.
Ciruga ocular, cerebral o de mdula espinal reciente.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LA HEPARINA.
El ms frecuente es el sangrado por exceso de dosis. Una localizacin peculiar de la hemorragia es el retroperitoneo (MIR
97-98F, 224). Esta posee un cuadro clnico caracterstico con
dolor lumbar, sudoracin, signos de mala perfusin perifrica,
disminucin de la presin arterial, palidez, taquicardia y anemia
que corrige con transfusiones.

Pg. 23

miniMANUAL 1 CTO

Figura 23. Diagnstico diferencial de los trastornos de la coagulacin.

Pg. 24

Hematologa

Trombopenia (MIR 94-95, 214). Este efecto es mediado por


inmunocomplejos IgG-heparina. La trombopenia suele aparecer alrededor de la semana del tratamiento con heparina y se
presenta entre un 1 y un 5% de los casos (porcentajes menores
con heparina de bajo peso molecular).
Trombosis asociada a trombopenia. Aparece entre el 10 y el 20%
de los casos que tienen trombopenia. La trombopenia es mediada
por agregacin plaquetaria inducida por la heparina. Como consecuencia de la agregacin plaquetaria se libera factor plaquetario IV,
que es un inhibidor de la heparina, con lo cual se desarrolla trombosis, que se trata con danaparoide, un anlogo de heparina.
Osteoporosis.
Hipersensibilidad.
Necrosis cutnea.
Alopecia.
Hipoaldosteronismo por disminucin de sntesis suprarrenal
de aldosterona.

El antdoto de la heparina es el sulfato de protamina, administrado a razn de 1 miligramo por cada 100 unidades de heparina.
Las denominadas heparinas de bajo peso molecular tienen un
menor riesgo hemorrgico, al no presentar accin antitrombina, sino
solamente anti-X activado. Tambin tienen menos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. No necesitan control de tiempo de coagulacin (MIR 00-01, 110; MIR 01-02, 120).

RECUERDA
Las caractersticas que diferencian la HBPM de la heparina no
fraccionada son:
Tienen menos efectos adversos.
Tambin estn admitidas en el tratamiento del TEP.
Poco indicadas en la insuciencia renal.
No alteran los tiempos de coagulacin.
Administracin subcutnea.
Su efecto revierte slo parcialmente con sulfato de protamina.

15. 2. Anticoagulantes orales.


Los anticoagulantes orales inhiben el efecto de la vitamina K, y por
tanto la sntesis heptica de los factores II, VII, IX y X, dando lugar a
molculas sin efecto coagulante denominadas PIVKA, que presentan falta de carboxilacin del cido glutmico. Los anticoagulantes
tambin alteran la sntesis de protena anticoagulante C y S, que
tambin dependen de la vitamina K. Debe tenerse en cuenta que,
dado su mecanismo de accin, el tiempo necesario para una anticoagulacin ecaz es alrededor de una semana y que, por la misma
razn, la recuperacin de la funcin coagulante se demora unos das
tras la suspensin del tratamiento (MIR 99-00F, 128) a diferencia de la
heparina intravenosa, que lo hace en horas (MIR 01-02, 118).
El control de la medicacin anticoagulante se realiza por el tiempo de protrombina (MIR 98-99F, 241), que debe mantenerse entre
1,5 y 2 veces el valor control. El INR es una medida de normalizacin
del tiempo de protrombina internacional, y debe mantenerse entre
2 a 3 veces (MIR 96-97, 34; MIR 97-98, 96).
El INR debe estar entre 3 y 4 en caso de vlvulas protsicas,
embolias de repeticin y trombosis por la presencia de anticoagulante lpico.

TEMA 16. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE


CLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOYTICAS.
16. 1. Seleccin de pacientes.
En general no se trasplanta a personas de ms de 60 aos, por presentar mayor incidencia y gravedad de enfermedad injerto contra
husped. La edad se puede ampliar hasta 70 aos en casos seleccionados de trasplante autlogo de progenitores hematopoytico
de sangre perifrica.
Debe haber histocompatibilidad con el paciente segn el
sistema HLA (MIR 01-02, 111); no es necesaria la compatibilidad
eritrocitaria (MIR 04-05, 111).

16. 2. Complicaciones.
1.
2.
3.
4.

Rechazo del injerto.


Infecciones.
Enfermedad venooclusiva heptica.
Enfermedad injerto contra husped aguda. Por accin de linfocitos T del injerto contra tejidos del receptor en el trasplante
alognico (MIR 02-03, 63). Se maniesta inicialmente por afeccin cutnea y luego intestinal y heptica.
5. Enfermedad injerto contra husped crnica. Aparece en la cuarta
parte de los pacientes y afecta a piel, ojo, boca, esfago, intestino,
hgado y pulmn, con alteraciones histolgicas similares a las
conectivopatas.
6. Recurrencia de la leucemia. Es ms frecuente en pacientes que
no sufren manifestaciones de enfermedad injerto contra husped, lo que habla a favor de un efecto antileucmico del injerto
(MIR 96-97, 35).

16. 3. Uso clnico de factores de crecimiento


hemopoytico.
1. G-CSF y GM-CSF (Factores de crecimiento granulocitario y
grnulo-monocitario)
Movilizacin de clulas madre de mdula sea a sangre
perifrica.
Neutropenia post-QT y otras (neutropenia cclica, sndrome
de Kostmann, SMD).
SIDA.
Reduccin del tiempo de recuperacin de la mdula sea tras
trasplante de progenitores hematopoyticos (MIR 96-97, 33).
2. Eritropoyetina (MIR 00-01, 103; MIR 01-02, 115).
Anemia de la insuciencia renal.
Anemia del cncer.
Anemia por QT.
SMD.
Para disminuir necesidad transfusional.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES.


El ms frecuente es el sangrado por exceso de actividad.
Necrosis cutnea. Tiene lugar entre el tercer y octavo da de
tratamiento, como consecuencia de una trombosis extensa
de vnulas y capilares en el tejido celular subcutneo. Es ms
frecuente en personas con deciencia de protena C y S, pero
tambin aparecen sin estos defectos.
Malformaciones fetales. seas, microcefalia, ceguera, retraso
mental (denominada embriopata por warfarina).
El antdoto de los anticoagulantes orales es la administracin
de vitamina K y plasma cuando existen efectos secundarios graves
como la hemorragia.

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